Злокачественные новообразования почек, почечных лоханок, мочеточника, других и неуточненных мочевых органов

Международная классификация опухолей у детей ВОЗ, разработанная в 2022 году, выделяет различные типы опухолей почек на основании гистологических и молекулярных характеристик (табл. 1) [37]

Таблица 1. Классификация опухолей почек (ВОЗ, 2022 г.)

Нефробластические и родственные опухоли — Кистозная нефрома у детей Нефробластома

Опухоли почек с изученными молекулярными характеристиками — Почечно-клеточный рак с транслокациями MIT ALK -зависимый почечно-клеточный рак Эозинофильный, солидный и кистозный (ESC) почечно-клеточный рак (связанный с TSC ) Медуллярная карцинома почки с дефицитом SMARCB1

Метанефральные опухоли — Метанефральная аденома Метанефральная аденофиброма Метанефральная стромальная опухоль

Мезенхимальные опухоли почек — Оссифицирующая опухоль почки у младенцев Мезобластная нефрома Светлоклеточная саркома почек Злокачественная рабдоидная опухоль почки Анапластическая саркома почки Саркома Юинга почки

НБ классифицируется по гистологическому типу опухоли (см. раздел 1.5.1 Международная гистологическая классификация НБ), по стадиям в зависимости от радикальности оперативного вмешательства (см. раздел 1.5.2 Классификация послеоперационного стадирования), по группам риска согласно гистологическому варианту опухоли (см. раздел 1.5.3 Группы риска согласно гистологическому варианту опухоли). Классификации основаны на рекомендациях SIOP [33, 38].

ЗРО почки классифицируется по стадиям в зависимости от радикальности оперативного вмешательства (см. раздел 1.5.2 Классификация послеоперационного стадирования), как опухоль высокой группы риска согласно гистологическому варианту (см. раздел 1.5.3 Группы риска согласно гистологическому варианту опухоли). Классификации основаны на рекомендациях SIOP [9, 33].

СКС почки классифицируется по стадиям в зависимости от радикальности оперативного вмешательства (см. раздел 1.5.2 Классификация послеоперационного стадирования), как опухоль высокой группы риска согласно гистологическому варианту (см. раздел 1.5.3 Группы риска согласно гистологическому варианту опухоли). Классификации основаны на рекомендациях SIOP [9, 33].

ВМН почки классифицируется по стадиям в зависимости от радикальности оперативного вмешательства (см. раздел 1.5.2 Классификация послеоперационного стадирования), как опухоль низкой группы риска согласно гистологическому варианту (см. раздел 1.5.3 Группы риска согласно гистологическому варианту опухоли). Классификации основаны на рекомендациях SIOP [9, 33].

Гистологическая классификация основана на результатах патолого-анатомического исследования ткани опухоли (таб. 2).

Таблица 2. Гистологическая классификация НБ

Гистологические особенности (в % от объема опухоли)

Классификация основана на радикальности оперативного вмешательства, а также на распространенности процесса. При метастатической форме или билатеральной форме, локальная стадия может не совпадать с клинической (например, стадия IV, локальная стадия III).

Стадия I:
Опухоль ограничена почкой или окружена капсулой/псевдокапсулой, если выходит за контуры почки. Капсула/псевдокапсула могут быть инфильтрированы опухолью, но неопластическая ткань не достигает наружной ее границы;
Опухоль может пролабировать в лоханку (так называемое «выпячивание») или «провисать» в мочеточник, не инфильтрируя его стенки;
Сосуды почечного синуса интактны;
Возможны инвазия и опухолевые эмболы в сосудах паренхимы почки.

Для НБ наличие зрелых тубулярных структур в мягких тканях почечного синуса не свидетельствует о его инфильтрации и представляет собой структуры интралобарных остатков нефрогенной стромы. Перилобарные остатки нефрогенной стромы могут так же быть иногда обнаружены в мягких тканях почечного синуса. Истинной инфильтрацией мягких тканей почечного синуса/ворот почки является обнаружение очагов бластемы в непосредственной близости к нервным стволикам.

Аспирационная или игольная («tru-cut», трепан-биопсия) биопсия в анамнезе не повышает стадию.

Наличие некроза или признаков терапевтического патоморфоза (гемосидероз, инфильтрация пенистыми макрофагами) в мягких тканях почечного синуса, почечной вене и/или в периренальной жировой ткани не повышает стадию.

Инфильтрация надпочечника не повышает стадию, если наружная поверхность капсулы его не вовлечена в опухолевый процесс.

Опухоль может прилежать к капсуле печени, что не является инфильтрацией прилежащих органов. Только наличие истинной инфильтрации паренхимы печени должно быть расценено как стадия III.

Стадия II:
Витальная опухоль визуализируется в периренальной жировой ткани и не покрыта капсулой/псевдокапсулой, но удалена радикально («чистые» края резекции);
Витальная опухоль инфильтрирует мягкие ткани почечного синуса;
Витальная опухоль инфильтрирует кровеносные и лимфатические сосуды почечного синуса или почечной вены, или визуализируется в периренальных мягких тканях, но удалена радикально;
Витальная опухоль инфильтрирует стенку мочеточника;
Витальная опухоль инфильтрирует прилежащие органы или нижнюю полую вену, но удалена радикально.

Только наличие нервов в мягких тканях, наряду с сосудами, дает основание считать визуализируемые структуры почечным синусом.

Стадия III :
Витальная опухоль визуализируется в маркированных краях резекции («опухоль в краске»). При наличии опухоли с патоморфозом в крае резекции стадия III выставляется при условии обнаружения витальной опухоли менее чем в 5мм от маркированного краской края резекции. При наличии витальной опухоли более чем в 5мм от маркированного краской края резекции стадия не повышается до III. Расстояние минимум 5мм от витальной опухоли до края резекции с патоморфозом должно быть подтверждено несколькими блоками фрагментов, выделенных из этой области;
Любые абдоминальные лимфатические узлы поражены витальной опухолью или опухолью с терапевтическим патоморфозом;
Пре- или интраоперационый разрыв опухоли, видимый при патоморфологическом исследовании, вне зависимости от остальных критериев стадирования;
Наличие опухолевого тромба в крае резекции мочеточника, почечной вены или нижней полой вены (края резекции в этом случае всегда обсуждаются с хирургом);
Опухолевый тромб, вплотную прилежащий к стенке нижней полой вены, удален хирургом частями;
Открытая/клиновидная биопсия опухоли до предоперационной химиотерапии или хирургического этапа лечения;
Витальная опухоль или опухоль с патоморфозом проникают за пределы забрюшинного пространства;
Опухолевые импланты (витальные или с патоморфозом) найдены в любом месте брюшной полости/забрюшинного пространства.

Сокращение почечной вены: зачастую опухолевый тромб пролабирует в почечную вену и выходит за макроскопические края резекции. Это в большей степени заметно после хирургической резекции с последующей фиксацией. Такие случаи в обязательном порядке обсуждаются с хирургом, для того, чтобы выяснить, легко ли тромб был им выделен и удален или же вплотную был прикреплен к стенке нижней полой вены; прилагал ли хирург дополнительные усилия для его отделения или даже инструменты. Если хирург лишь с легкостью вытянул тромб, то пролабирующий в краях резекции тромб не означает стадию III. Стадия III выставляется только при условии фрагментации тромба в процессе выделения или же если выделение вызвало значительные затруднения со стороны хирурга.

Наличие некротизированной опухоли или опухоли с патоморфозом в лимфатических узлах расценивается как предсуществовавший витальный метастаз и выставляется стадия III (возможно витальная опухоль имеет место быть за пределами исследуемого лимфатического узла). Регрессивные (терапевтически индуцированные) изменения в лимфатическом узле должны иметь форму предсуществовавшего метастаза. Интрасинусоидальное распределение пенистых макрофагов не расценивается как опухоль с патоморфозом.

Иногда в ткани лимфатического узла могут быть обнаружены зрелые тубулярные структуры, что ассоциировано с депозитами белка Тамм-Хорсфалла, но также встречается и без него. Данное явление не расценивается как метастаз.

Наличие повреждения/разрыва опухоли расценивается как значимое для стадии III только если визуализируется при нефрэктомии. Если нет, то стадирование проводится согласно остальным критериям, а случай обязательно обсуждается на междисциплинарной конференции/консилиуме.

Стадия IV:

Гематогенные метастазы (лёгкие, печень, кости, головной мозг и др.) или метастазы в отдалённые лимфатические узлы (вне брюшной полости и полости таза).

Стадия V:

Двустороннее поражение почек.

Опухоль с каждой стороны стадируется согласно описанным критериям отдельно.

Гистологическое разделение на группы риска для НБ зависит от факта наличия или отсутствия предоперационной химиотерапии; ЗРО почки и СКС почки в любом случае относятся к высокой гистологической группе риска.

Гистологическая классификация в случае проведения предоперационной химиотерапии:

Группа низкого риска:
Кистозная частично дифференцированная НБ;
Полностью некротизированная НБ;
Врожденная мезобластная нефрома.

Группа промежуточного риска:
Эпителиальный тип;
Стромальный тип;
Смешанный тип;
Регрессивный тип;
Фокальная анаплазия.

Группа высокого риска:
Бластемный тип;
Диффузная анаплазия;
ЗРО почки;
СКС почки.

Гистологическая классификация в случае нефрэктомии на первом этапе лечения :

Группа низкого риска:
Кистозная частично дифференцированная НБ;
Врожденная мезобластная нефрома.

Группа промежуточного риска:
НБ без анаплазии и ее варианты;
Фокальной анаплазия.

Группа высокого риска:
Диффузная анаплазия;
ЗРО почки;
СКС почки.

В дополнении к анаплазированным типам НБ, для последующей терапии необходимо выделять три основных типа: тотально некротизированный (группа низкого риска), бластемный тип (группа высокого риска) и остальные типы (промежуточный риск). Тем не менее, прогностически важно указывать соотношение каждого компонента опухоли в процентном соотношении. Кистозная частично дифференцированная нефробластома диагностируется методами визуализации и единственным методом лечения является хирургический.

R0: Интактная паренхима почки по краю опухоли (исключая нефробластоматоз);

R1: Интактная псевдокапсула по краю опухоли;

R2: Опухоль в крае резекции.

В данных случаях необходимо аккуратно и прицельно исследовать края резекции, так как зачастую очаги удаляются с небольшим ободком почечной паренхимы по краю (особенно в случаях мультинодулярного поражения почки).

Используемые хирургические термины:
резекция/частичная нефрэктомия – удаление очага с ободком почечной паренхимы;
энуклеация – выделение опухолевого узла без паренхимы почки;

Должно быть выполнено патолого-анатомическое исследование всего края резекции по почке. В случае небольшого объема узла, он забирается в работу полностью. Должно быть указано минимальное расстояние до края резекции. Интактный край (паренхима почки) не должен быть меньше 1мм. В случае обнаружения остатков нефрогенной стромы в крае резекции такой край не считается вовлеченным в опухолевый процесс и стадия не повышается [33; 38].

Пациентам с подозрением на НБ рекомендовано проведение биопсии с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала в случае невозможности исключения других опухолей почки/экстрапочечной этиологии на основании данных визуализации и клинической картины, а именно в следующих случаях [33; 58; 59]:
наблюдается необычная клиническая картина: Возраст >6 лет (риск опухолей почки другой этиологии); имеется инфекция мочеполовых путей или септицемия (подозрение на абсцесс); инфильтрация поясничной мышцы (подозрение на нейробластому); наличие метастазов в легких у пациентов младше 2 лет, экстрапеченочные и экстрапульмональные метастазы (подозрение на ЗРО почки);
есть необычные находки по результатам визуализации: многочисленные кальцинаты (подозрение на нейробластому); обширная лимфаденопатия (подозрение на ЗРО), паренхима почек не визуализируется; практически полностью экстраренальный процесс.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: трепан-биопсия не должна применяться в случаях, если возраст пациента 6 месяцев и младше, в данной ситуации предусмотрена первичная хирургическая операция, а также при наличии опухоли, представленной только кистозным компонентом (следует рассмотреть возможность проведения первичной хирургической операции, высок риск разрыва капсулы опухоли в процессе биопсии). Проведение открытой биопсии не рекомендовано. Открытая биопсия опухоли почки в постхирургическом стадировании трактуется как 3 стадия и требует проведения локальной лучевой терапии (см. раздел 3.3 Лучевая терапия).

У пациентов с кистозным вариантом опухоли высок риск разрыва капсулы опухоли в процессе биопсии.

Сводные рекомендации к проведению диагностической пункционной биопсии новообразований почек у пациентов без генетической предрасположенности представлены в таблице 3 [60].

Таблица 3. Сводные рекомендации к проведению диагностической пункционной биопсии новообразований почек у пациентов без генетической предрасположенности [60]

Рекомендовано в целях подтверждения диагноза и для принятия решения о тактике адъювантной терапии выполнение патолого-анатомического исследования операционного материала во всех случаях [33; 39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: референс должен осуществляться в сроки до 2-х недель от оперативного вмешательства для принятия решения о тактике адъювантной терапии.

Всем пациентам с ЗНО почки рекомендована консультация врача-диетолога с последующей коррекцией основного рациона и возможным назначением дополнительно лечебных питательных смесей в целях обеспечения адекватной и своевременной нутритивной поддержки (см. раздел 7.2) [61]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

При наличии у пациента с ЗНО почки стигм дисэмбриогенеза и врождённых пороков развития, особенно урогенитального тракта, аниридии, макросомии, гемигипертрофии, а также при подозрении на билатеральное поражение, рекомендована консультация врача-генетика (прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный), так как генетические синдромы встречаются в 5-10% случаев НБ и в основном представляют собой сочетание опухоли с пороками развития мочеполовой системы, нефропатию, макросомию [10; 11; 12; 39; 41].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам с ЗРО почки рекомендована консультация врача-генетика для определения показаний и объема проведения молекулярно-генетического обследования, так как в 30% случаев ЗРО почки развивается на фоне синдромов предрасположенности (СПЗРО1 и СПЗРО2 типов) [16; 17; 18]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам с ЗНО почки с коморбидностью, которая может повлиять на выбор тактики противоопухолевого лечения, перед началом терапии рекомендуется прием (осмотр, консультация) первичная соответствующего врача-специалиста (врача-детского кардиолога, врача-невролога, врача-офтальмолога и др.) [41; 44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациенты с подозрением на генетические синдромы должны быть осмотрены узкими специалистами в зависимости от органов-мишеней (например, пациенты с подозрением на WAGR-синдром и аниридией должны быть консультированы врачом-офтальмологом) [41].

Терапия ЗНО почки базируется на химиотерапии и оперативном лечении. Очень небольшая часть пациентов нуждается в лучевой терапии. Выбор тактики лечения зависит от гистологического типа опухоли и группы риска, стадии заболевания и возраста пациента [33; 64].

Пациентам с ЗНО почки младше 7 месяцев или пациентам старше 16 лет, а также пациентам с кистозным вариантам опухоли в качестве первого этапа лечения рекомендовано хирургическое вмешательство [33; 6433].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : У детей младше 7 месяцев чаще всего наблюдается врожденная мезобластная нефрома, для излечения которой достаточно лишь хирургического вмешательства.

У пациентов старше 16 лет необходимо исключить почечно-клеточную карциному, требующую проведения первичной операции во всех случаях, когда это возможно.

У пациентов с кистозным вариантом опухоли высок риск разрыва капсулы опухоли в процессе биопсии.

Всем пациентам младше 18 лет с ЗНО почки в период лечения при развитии анемического синдрома, кровотечения, высокого риска геморрагического синдрома рекомендуется проведение гемотрансфузионной поддержки препаратами крови [62].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам младше 18 лет с ЗНО почки на период лечения в целях лечения и профилактики тошноты и рвоты, обусловленных проведением противоопухолевой терапии, рекомендуется оценивать уровень эметогенности лекарственных препаратов, проводить лечение и профилактику тошноты и рвоты с использованием лекарственных препаратов (см. раздел 5.1) [63].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Всем пациентам с верифицированным ЗНО почки, которым на первом этапе лечения не была показана операция, рекомендовано проведение предоперационной (неоадъюватной) химиотерапии [33; 64; 65].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

При локализованной форме ЗНО почки (стадии I-III) рекомендована неоадъювантная химиотерапия в режиме AV, 4 недели: #винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4 недели; # дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 1, 3 недели (см. приложение А3.1) [33; 64; 66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: максимальная разовая доза #винкристина** 2 мг. #Дактиномицин не применяется у детей весом менее 5 кг и менее 3 месяцев жизни. Редукция доз препаратов в зависимости от возраста представлена в таблицах 15 и 16. Хирургическое лечение проводится на 5-6-й неделе. В случае задержки операции, рекомендуется введение дополнительного #винкристина** [9; 38].

При метастатической форме ЗНО почки (стадия IV) рекомендована неоадъювантная химиотерапия в режиме AVD, 6 недель: #винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5 и 6 недели; #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 1, 3 и 5 недели; доксорубицин** 50 мг/м 2 /сут, 2-6 часовая инфузия – 1, 5 недели (см. приложение А3.1) [33; 64; 6633].

Для опухоли Вильмса – Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Для злокачественной рабдоидной опухоли почки (ЗРО почки), светлоклеточной саркомы почки (СКС почки), мезобластной нефромы (ВМН) – Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Максимальная разовая доза #винкристина** 2 мг. #Дактиномицин не применяется у детей весом менее 5 кг и менее 3 месяцев жизни. Редукция доз препаратов в зависимости от возраста представлена в таблицах 15 и 16. Хирургическое лечение проводится на 7-8-й неделе. В случае задержки операции, рекомендуется введение дополнительного #винкристина** [9; 38].

Пациентам, у которых диагноз ЗРО почки или СКС почки был поставлен на основании результатов толстоигольной биопсии, показано начало неоадъювантной химиотерапии в рамках схем лечения в соответствии с гистологическим типом (см. раздел 3.3) [16; 33; 51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Редукция доз препаратов в зависимости от возраста представлена в таблице 16. Хирургическое лечение проводится через 1-2 курса терапии.

Всем пациентам с унилатеральной ЗНО почки после неоадъювантной терапии рекомендовано проведение нефруретерэктомии [33; 65; 67; 68; 69];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам, у которых диагноз ЗРО почки или СКС почки был поставлен на основании результатов толстоигольной биопсии, показано проведение хирургического лечения через 1-2 курса неоадъювантной химиотерапии в рамках схем лечения в соответствии с гистологическим типом [16; 33; 51];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам с предположительным диагнозом ВМН почки полная нефрэктомия является предпочтительным методом лечения при локализованном заболевании и должна проводиться согласно общим рекомендациям по хирургическому лечению, приведенным выше. Необходимо всегда удалять околопочечный жир, поскольку врожденная мезобластная нефрома имеет склонность к инфильтрации окружающих тканей. В случае неполной резекции опухоли или неполного удаления околопочечного жира необходимо провести повторную резекцию. Метастазэктомия рекомендуется в исключительных случаях при наличии солитарных метастазов [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при проведении нефрэктомии руководствоваться следующими принципами:

Проведение ревизии брюшной полости выполняется до нефрэктомии. Необходимо исследовать печень, лимфатические узлы и брюшину на предмет метастатического поражения и внутрибрюшных метастазов. Любое подозрительное в отношении опухоли новообразование иссекается или выполняется биопсия при её нерезектабельности. Это касается и биопсии лимфатических узлов, даже, если они макроскопически выглядят непоражёнными.
Нефрэктомию целесообразно начинать с лигирования почечных сосудов. Почечная артерия перевязывается первой с целью предотвращения разрыва опухоли из-за её хрупкости и возможности диссеминации через перинефральные перфорантные вены. В протоколе операции регистрируются этапы мобилизации. Если опухоль больших размеров и доступ к сосудам затруднен, то вначале производят её выделение из окружающих тканей, а сосуды лигируются по возможности.
Пересечение мочеточника производится максимально близко к мочевому пузырю;
Удалять опухоль почки целесообразно с окружающей клетчаткой и поражёнными структурами;
Необходимо тщательное исследование контралатерального ретроперитонеального пространства при билатеральном поражении;
Необходима тщательная ревизия почечной вены и нижней полой вены (НПВ) во время операции – непротяжённый тромб почечной вены резецируется вместе с веной. Тромбы инфрапеченочного сегмента НПВ удаляются через венотомию. При наличии большого тромба и инфильтрации стенки НПВ выполнение радикального удаления невозможно, в послеоперационном периоде эта область должна быть включена в поле облучения [65; 68].
Всем пациентам с ЗНО почки рекомендована биопсия лимфатических узлов с последующим патолого-анатомическим исследованием для корректного стадирования и назначения адекватной последующей терапии [33; 65; 69; 70].

Для опухоли Вильмса (НБ) – Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Для злокачественной рабдоидной опухоли почки (ЗРО почки), светлоклеточной саркомы почки (СКС почки), мезобластной нефромы (ВМН) – Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: лимфатические узлы ворот почки, почечной артерии у места ее отхождения от аорты (регионарные узлы), верхние и нижние парааортальные (экстрарегионарные) должны быть направлены на патолого-анатомическое исследование даже если выглядят неизмененными. Лимфатические узлы должны быть удалены без нарушения их целостности. Каждый удаленный лимфоузел должен быть маркирован с описанием точного расположения и послан врачу-патологоанатому отдельно. На исследование должно быть взято не менее 7 лимфатических узлов.

Всем пациентам с ЗНО почки нефруретерэктомия с использованием видеоэндоскопических технологий рекомендована при соблюдении следующих критериев [33; 65; 67; 71; 74; 75]:
объемные образования в почке, размерами не превышающие объем здоровой почки, без видимых на МРТ/КТ увеличенных контралатеральных лимфоузлов;
резекция должна быть проведена в соответствии с онкологическими принципами и включать биопсию лимфатических узлов;
наличие центрально расположенных опухолей с четкой границей с «нормальной» тканью почки, окружающей опухоль;
извлечение опухоли должно быть произведено посредством мешка без повреждения капсулы опухоли через адекватное отверстие в брюшной стенке не только для профилактики диссеминации опухоли, но и для обеспечения адекватного стадирования;
если возможно проведение органосохраняющей операции – необходимо ее проведение путем лапаротомии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Малоинвазивные и органосохраняющие операции должны проводиться в федеральных центрах, имеющих опыт проведения подобных операций [65; 72]!

Во всех возможных случаях проведения лапароскопической радикальной нефрэктомии необходимо получение мнения специалиста референсного хирургического центра, так же подтверждающего необходимость направления пациента для проведения лапароскопической операции в центр, сотрудники которого имеют соответствующий опыт.

Противопоказания к проведению лапароскопической нефрэктомии [33]:
Опухоль, инфильтрирующая экстраренальные структуры или распространяющаяся за ипсилатеральную границу позвоночного столба;
Тромб в почечной или полой вене;
Расположение опухоли на периферии почки, при которой невозможно проведение органосохраняющей операции;
Опухоль, не отвечающая на химиотерапию, ввиду риска разрыва капсулы опухоли;
Отсутствие достаточного опыта проведения лапароскопической нефрэктомии.
Проведение органосохраняющего хирургического вмешательства рекомендовано при унилатеральной нефробластоме, без генетической предрасположенности, при соблюдении следующих критериев [33; 65; 67; 72;73]:
Опухоль, ограниченная одним полюсом почки или расположенная на периферии почки;
Объем опухоли менее 300 мл на момент постановки диагноза (риск наличия метастатического поражения регионарных лимфоузлов около 2%);
Отсутствие данных за инициальный разрыв капсулы опухоли;
Отсутствие вовлечения в процесс лоханки;
Отсутствие инвазии в окружающие органы;
Отсутствие тромба в почечной или полой венах;
Отсутствие мультифокального характера опухоли;
Органосохраняющая операция возможна только с соблюдением онкологических правил безопасного отступа от края опухоли;
Ожидается, что остаточная паренхима почки будет достаточной для адекватного функционирования;
Необходимо сохранить не менее 66% почечной паренхимы после резекции опухоли для исключения гиперперфузии. Для определения функционального резерва почки необходимо проведение предоперационного радиоизотопного исследования.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Резекция почки возможна и при унилатеральном поражении почки, однако необходимо четко оценивать преимущества данного хирургического метода (процент оставшейся паренхимы почки, риск возникновения локального рецидива).

Преимущества от проведения органосохраняющих операций могут быть получены при наличии урологических и нефрологических нарушений в контралатеральной почке, а также при наличии генетических синдромов, ассоциированных с риском развития НБ (что повышает риск возможной операции на контрлатеральной почке в случае развития метахронной опухоли).

Энуклеация (резекция опухоли без неизмененной почечной паренхимы) не является надлежащей локальной терапией. В случае неполной резекции с микроскопической остаточной опухолью проведение дальнейшей локальной терапии зависит от ряда факторов и должно быть вынесено на обсуждение с многопрофильной группой специалистов. Однако, полная нефрэктомия при неблагоприятных подтипах ренальных опухолей (в частности, ЗРО почки и СКС почки) представляется необходимой.

Положительные ЛУ при патологическом исследовании после проведения органосохраняющих операций указывают на необходимость проведения лучевой терапии, но не обязательно нефрэктомии.

После резекции почки следует осуществлять тщательный последующий мониторинг функционального состояния (краткосрочный и долгосрочный): допплерография почечных сосудов через 2 дня после операции. Спустя 6 месяцев следует оценить функциональный резерв сохраненной почечной ткани по реносцинтиграфии. Необходимо проводить оценку клиренса креатинина, исключение ренальной гипертензии, признаков почечной недостаточности. Эта информация важна для определения наличия или отсутствия потенциальных преимуществ органосохраняющей операции для функции почек в отсроченном периоде.

Нефробластоматоз в почечной паренхиме в препарате, полученном при органосохраняющей операции, может способствовать развитию метахронной нефробластомы в оставшейся почке. Следует осуществлять тщательное наблюдение за этими пациентами.

Всем пациентам с ЗНО почки метастазэктомия рекомендуется проводить после нефрэктомии и после 1-2 курсов послеоперационной ПХТ [65; 71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам с ЗНО почки при метастазировании опухоли в легкие при наличии возможности рекомендуется хирургическое удаление метастазов [33; 65; 71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: торакоскопия может быть применима только при субплевральном расположении метастазов. Предпочтение отдается торакотомии. Предпочтительно – клиновидная резекция с достижением «чистых» краев резекции. Если путем клиновидной резекции не достичь радикального удаления, возможно проведение сегмент- или лобэктомии. Пульмонэктомия не оправдана.

Метастазы в печень

Всем пациентам с ЗНО почки для изолированных метастазов в печень рекомендуется проведение клиновидной резекции [40; 65; 71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Не рекомендуется проведение обширных и потенциально калечащих резекций до изучения вопроса о возможности проведения дальнейшей химиотерапии [33; 65; 71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: метастазы в других местах должны быть радикально удалены без калечащих операций.

Послеоперационное лечение зависит от гистологического типа и объема опухоли после неоадъювантной химиотерапии, стадии процесса, и основано на рекомендациях SIOP (НБ, СКС почки) и EU-RHAB (ЗРО почки) [16; 33; 64].

Послеоперационную ХТ целесообразно начать в течение 2-х недель после оперативного лечения. Объем послеоперационной терапии при локализованной форме заболевания – см. табл. 4.

Таблица 4. Объем послеоперационной терапии при локализованной форме заболевания

ТН – тотальный некроз; А – #Дактиномицин; V- Винкристин**; D – Доксорубицин** (кумулятивная доза 250 мг/м 2 ); HR – блоковая химиотерапия; ЛТ – лучевая терапия.

– кроме стромального и эпителиального подтипов (лечение не зависит от размера опухоли: AV1 – при стадии I и AV2 при стадии II); + – фланк – половина брюшной полости

Адъювантная терапия рекомендована следующим категориям пациентов с локализованной НБ (режимы терапии – см. приложение А3.1) [33; 40; 64]:
I стадия, группа промежуточного риска – по режиму AV1, 4 недели химиотерапии: винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4 недели; #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2 неделя.
I стадия, группа высокого риска – по режиму AVD - 27 недель химиотерапии: винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели; #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели; доксорубицин** 50 мг/м 2 /сут, в/в капельно 2-6 часовая инфузия – 2, 8, 14, 20, 26 недели;
II/III стадии, группы низкого и промежуточного риска – по режиму AV-2: винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели; #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели или AVD – 27 недель химиотерапии: винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели; #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели; доксорубицин** 50 мг/м 2 /сут, в/в капельно 2-6 часовая инфузия – 2, 8, 14, 20, 26 недели (см. комментарии);
II/III стадии, группа высокого риска – по режиму HR-1 - 34 недели химиотерапии: 1 курс – циклофосфамид** + доксорубицин** (всего 6 курсов): циклофосфамид** 450 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 1, 7, 13, 19, 25, 31; доксорубицин** 50 мг/м 2 /сут в/в капельно за 2-6 часов – 1 день, в недели 1, 7, 13, 19, 25, 31; 2 курс – #этопозид** + #карбоплатин** (всего 6 курсов): #этопозид** 150 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 4, 10, 16, 22, 28, 34; #карбоплатин** 200 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 4, 10, 16, 22, 28, 34.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: адъювантная терапия не проводится для пациентов I стадии из группы низкого риска (тотальный некроз). Наличие тотально-некротизированного типа должно быть подтверждено пересмотром гистологического материала в условиях референс-центра.

Большая часть пациентов II/III стадии, группы низкого и промежуточного риска получает терапию по схеме AV-2, у пациентов, имеющих гистологический тип опухоли фокальная анаплазия, смешанный или регрессивный, и объем опухоли после завершения неоадъювантной химиотерапии >500 мл, в режим AV-2 добавляют доксорубицин** (лечение по режиму AVD, как для опухолей стадии I высокого риска).

Максимальная разовая доза винкристина** 2 мг. Первое введение винкристина** – после восстановления перистальтики кишечника в послеоперационном периоде, в срок до 21 дня от последнего введения неоадъювантной химиотерапии. #Дактиномицин не применяется у детей весом менее 5 кг и до 3 месяцев жизни. Редукция доз препаратов в зависимости от возраста представлена в таблицах 15 и 16.

Циклофосфамид** вводится на фоне введения Месны**, дозы которой рассчитываются согласно инструкциям ГРЛС, а именно, для данной дозы химиопрепарата – 90мг/м 2 /сут в/в болюсно непосредственно перед введением циклофосфамида** и 360мг/м 2 /сут в/в капельно за 24 часа – 1, 2, 3 дни в недели 1, 7, 13, 19, 25, 31.

Послеоперационная химиотерапия проводится в зависимости от гистологического типа опухоли и ответа первичного очага и метастазов на предоперационное лечение – см. табл. 5.

Таблица 5. Оценка метастазов перед проведением операции

В случае с целевыми поражениями размером 3-5 мм, единственными вариантами ответа являются полный ответ (ПО) и неполный ответ (не-ПО).

Сокращения: ПО – полный ответ, ЧО – частичный ответ, ОХЧО – очень хороший частичный ответ, ПРЗ – прогрессирование заболевания, СБЗ – стабилизация заболевания.

Послеоперационная химиотерапия при размерах легочных очагов менее 3 мм:
Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными очагами менее 3 мм в случае исчезновения очагов (на КТ) после предоперационной ХТ лечение рекомендовано проводить в соответствии с локальной стадией и гистологическим подтипом [33; 64].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными очагами менее 3 мм в случае сохранения очагов в легких рекомендовано их полное хирургическое удаление (если возможно), или хотя бы резекция наиболее крупного очага для последующего патолого-анатомического исследования и принятие решения о дальнейшей тактике лечения (схемы терапии – см. приложение А3.1) [33; 64]:
если при патолого-анатомическом исследовании удаленных метастазов не выявляется живой опухолевой ткани или тотального некроза – проводится лечение в соответствии с локальной стадией и гистологическим подтипом;
если по гистологии сохраняется витальная опухоль или отмечается тотальный некроз – лечение по программе AVD 250 (см. приложение А3.1). При сохранении микрометастазов на 10 неделе послеоперационного лечения – показано тотальное облучение обоих легких;
при выявлении диффузной анаплазии – показано тотальное облучение легких в случае, если метастазы гистологически подтверждены;
если биопсия невозможна – продолжение химиотерапии в соответствии с гистологическим подтипом (как минимум, AV2), независимо от стадии. Оценка динамики очагов в легких на 10 неделе послеоперационной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными очагами менее 3 мм в случае увеличения размеров метастазов по КТ, рекомендована резекция хотя бы одного узла для последующего патолого-анатомического исследования операционного материала и принятие решения о дальнейшей тактике лечения (схемы терапии – см. приложение А3.1) [33; 64]:
Если при гистологическом исследовании удаленных метастазов не выявляется живой опухолевой ткани или тотального некроза – проводится лечение в соответствии с локальной стадией и гистологическим подтипом (минимум AV2);
Если по гистологии сохраняется витальная опухоль или выявляется тотальный некроз – лечение по программе AVD. При сохранении микрометастазов на 10 неделе послеоперационного лечения – показано тотальное облучение обоих легких;
При выявлении диффузной анаплазии – показано тотальное облучение легких в случае, если метастазы гистологически подтверждены;
Если биопсия невозможна – продолжение химиотерапии в соответствии с гистологическим подтипом (не менее AVD), независимо от стадии. Контрольное обследование на 10 неделе.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Послеоперационная химиотерапия при наличии легочных очагов более 3 мм :
Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными метастазами более 3 мм группы А (метастазы (очаги) отсутствуют или полностью удалены) с гистологическими подтипами низкого и промежуточного риска рекомендованы следующие терапевтических подходы, в зависимости от размеров метастазов и гистологического подтипа опухоли (схемы терапии – см. приложение А3.1) [33; 64]:
А1. Легочные узлы более 3 мм, но менее 5 мм в момент диагностики с гистологией низкого или промежуточного риска: лечение режимом AVD 150. Если при гистологическом исследовании выявляется живая опухолевая ткань – показано тотальное облучение легких;
А2. Легочные узлы более 5 мм в момент диагностики и с гистологией низкого или промежуточного риска: лечение режимом AVD 250. Если при гистологическом исследовании выявляется живая опухолевая ткань – показано облучение легких;
А3. Полное хирургическое удаление узлов и не получено гистологического подтверждения о наличии метастазов (не выявлена витальная опухоль или тотальный некроз) – лечение по локальной стадии и в соответствии с гистологическим подтипом.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными метастазами более 3 мм группы В (локальной стадии I/II/III с гистологией низкого риска с множественными нерезектабельными очагами или неполностью удаленными хирургически очагами) рекомендованы следующие терапевтических подходы, в зависимости от результатов оперативного вмешательства и патолого-анатомического исследования (схемы терапии – см. приложение А3.1) [33; 64]:
Если гистологически не доказано наличие метастазов (исключены витальные метастазы и тотальный некроз) – лечение по локальной стадии;
Если гистологически нет живой опухолевой ткани, но выявлен тотальный некроз – лечение по режиму AVD 250, 27 недель химиотерапии: винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели; #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели; доксорубицин** 50 мг/м 2 /сут, в/в капельно 2-6 часовая инфузия – 2, 8, 14 недели. Оценка динамики по данным КТ ОГП проводится на 10 неделе. В случае сохранения очагов – рекомендуется полное хирургическое удаление. Тотальное облучение легких не проводится;
Если гистологически выявляется живая опухолевая ткань – лечение по режиму AVD 250, 27 недель химиотерапии: винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели; #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели; доксорубицин** 50 мг/м 2 /сут, в/в капельно 2-6 часовая инфузия – 2, 8, 14 недели, c облучением легких;
Если легочные очаги не могут быть резецированы – лечение по режиму AVD 250. Если при обследовании на 10 неделе послеоперационной ХТ легочные очаги все еще определяются – повторная биопсия. Дополнительно – облучение легких, поскольку легочные узлы могут быть с гистологией не низкого риска.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: редукция доз препаратов в зависимости от возраста представлена в таблице 16. При необходимости облучения ложа опухоли и легких целесообразно проводить лучевую терапию одновременно для предотвращения перекрытия полей облучения. В связи с этим лучевая терапия может быть отложена до 10 недели. #Дактиномицин не применяется у детей весом менее 5 кг и до 3 месяцев жизни. Редукция доз препаратов в зависимости от возраста представлена в таблице 16.

Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными метастазами более 3 мм группы С (локальной стадии I/II/III с гистологией промежуточного риска с множественными нерезектабельными очагами или неполностью удаленными хирургически очагами) рекомендованы следующие терапевтических подходы, в зависимости от результатов оперативного вмешательства и патолого-анатомического исследования (схемы терапии – см. приложение А3.1) [33; 64]:
Если гистологически не доказано наличие метастазов (отсутствуют витальные метастазы или тотальный некроз) – лечение в соответствии с локальной стадией, но, если множественные узлы в легких исчезли после предоперационной химиотерапии AVD, а оставшиеся узлы признаны незлокачественными – продолжение терапии по режиму AVD 250;
Если гистологически не найдено живой опухолевой ткани, но присутствует тотальный некроз – лечение по режиму AVD 250 в течение 27 недель. Если на 10 неделе послеоперационной ХТ легочные узлы персистируют – повторная резекция или облучение легких. При выявлении жизнеспособной опухолевой ткани – облучение легких;
Если гистологически в удаленных узлах выявляется живая опухолевая ткань – переход на лечение по HR2, 34 недели химиотерапии: 1 курс – циклофосфамид** + доксорубицин** (всего 4 курса): циклофосфамид** 450 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 1, 7, 19, 31; доксорубицин** 50 мг/м 2 /сут в/в капельно за 2-6 часов – 1 день, в недели 1, 7, 19, 31; 2 курс – #этопозид** + #карбоплатин** (всего 8 курсов): #этопозид** 150 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 4, 10, 13, 16, 22, 25, 28, 34; #карбоплатин** 200 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 4, 10, 13, 16, 22, 25, 28, 34, с тотальным облучением легких, независимо от состояния легких на 10 неделе лечения;
Если легочные узлы не могут быть резецированы – проведение терапии по HR2 и облучение легких, при сохранении очагов на 10 неделе;
Если метастатические очаги в других кроме легких и печени местах не могут быть радикально удалены, они должны подвергнуться облучению, независимо от ответа на химиотерапию;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Редукция доз препаратов в зависимости от возраста представлена в таблицах 15 и 16. Циклофосфамид** вводится на фоне введения Месны ** 90мг/м 2 /сут в/в болюсно непосредственно перед введением циклофосфамида** и 360мг/м 2 /сут в/в капельно за 24 часа – 1, 2, 3 дни в недели 1, 7, 13, 19, 25, 31. Данная схема введения месны и дозы рассчитаны согласно инструкциям ГРЛС, а именно, для данной дозы химиопрепарата.

Пациенты с локальной стадией III получают лучевую терапию на соответствующую половину брюшной полости. Лучевая терапия может быть отложена до 10 недели (оценка персистирующих очагов) для комбинации с тотальным облучение легких, если это необходимо (для избежания наложения полей облучения).

Пациентам с генерализованной НБ с исходными легочными метастазами более 3 мм группы D (с гистологией высокого риска независимо от степени распространения) рекомендована консультация с экспертами федерального профильного центра для индивидуального подбора терапии пациента [33; 64].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам с НБ низкого гистологического риска , которым по тем или иным причинам было выполнено первичное оперативное вмешательство без предоперационной химиотерапии, не рекомендовано проведение послеоперационной химиотерапии [33; 76; 77; 78; 79; 80].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в случае стадии III необходима консультация федерального/национального центра для получения дальнейших рекомендаций.

Пациентам с НБ промежуточного гистологического риска (за исключением фокальной анаплазии), стадия I , которым по тем или иным причинам было выполнено первичное оперативное вмешательство без предоперационной химиотерапии, рекомендовано проведение послеоперационной химиотерапии по схеме Режим 1 (интенсивный VCR): винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 недели (всего 10 доз) – см. приложение А3.1 [76; 77; 78; 79; 80].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Максимальная разовая доза винкристина** 2 мг. Первое введение винкристина** – после восстановления перистальтики кишечника в послеоперационном периоде, в срок до 14 дней от оперативного вмешательства. Младенцам и детям весом <12 кг следует вводить полную дозу винкристина**, если используется только один этот препарат и не наблюдается признаков токсичности. В случае токсических явлений последующая доза должна быть уменьшена на 50%, после чего дозы можно осторожно увеличивать (при хорошей переносимости).

Пациентам с НБ промежуточного гистологического риска (фокальная анаплазия), стадия I и промежуточного гистологического риска стадия II , которым по тем или иным причинам было выполнено первичное оперативное вмешательство без предоперационной химиотерапии, рекомендовано проведение послеоперационной химиотерапии по схеме Режим 2 (AV): винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, далее 14, 17, 20, 23 и 26 недели (всего 16 доз); #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в в 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23 и 26 недели (всего 9 доз) – см. приложение А3.1 [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Максимальная разовая доза винкристина** 2 мг. Первое введение винкристина** – после восстановления перистальтики кишечника в послеоперационном периоде, в срок до 14 дней от оперативного вмешательства. Младенцы и дети весом <12 кг получают терапию в возрастных дозировках (Редукция доз препаратов в зависимости от возраста представлена в таблицах 15 и 16). Приминение #дактиномицина должно быть обсужлено в этой группе с федеральным центром.

Пациентам с НБ промежуточного гистологического риска стадия III , которым по тем или иным причинам было выполнено первичное оперативное вмешательство без предоперационной химиотерапии, рекомендовано проведение послеоперационной химиотерапии по схеме Режим 3 (AVD): винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, далее 13, 16, 19, 22, 25 и 28 недель (всего 16 доз); #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2/3 дозы на неделе 2, затем полная доза на неделях 10, 16, 22, 28 (всего 5 доз); доксорубицин** 50 мг/м 2 /сут, в/в капельно 4-6 часовая инфузия – на 7, 13, 19, 25 неделе) – см. приложение А3.1 [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Максимальная разовая доза винкристина** 2 мг. Первое введение винкристина** – после восстановления перистальтики кишечника в послеоперационном периоде, в срок до 14 дней от оперативного вмешательства. Младенцы и дети весом <12 кг получают терапию в возрастных дозировках ( Редукция доз препаратов в зависимости от возраста представлена в таблицах 15 и 16 ). Приминение #дактиномицина должно быть обсужлено в этой группе с федеральным центром. .

Пациентам с НБ стадии IV , которым по тем или иным причинам было выполнено первичное оперативное вмешательство без предоперационной химиотерапии, рекомендовано проведение терапии по следующей схеме [33]:
послеоперационная химиотерапия согласно "предоперационной" химиотерапии, схема AVD 6 недель – см. приложение А3.1;
оценка ответа со стороны метастазов на неделе 6 с помощью КТ органов грудной полости;
последующая химиотерапия в зависимости от того, была ли достигнута полная ремиссия со стороны метастазов с помощью химиотерапии +/- хирургического вмешательства, в соответствии с основными рекомендациями по адъювантной терапии для генерализованной НБ, см. приложение А3.3.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Опухоли с преобладанием бластемного компонента после первичной хирургической операции относятся к группе промежуточного риска.

Пациентам с НБ I-IV стадии с гистологическим типом «диффузная анаплазия», группы высокого риска, независимо от локальной стадии процесса рекомендовано проведение послеоперационной химиотерапии в соответствии с рекомендациями по адъювантной терапии для высокой группы риска (для пациентов с локализованной стадией – режим HR-1 – 34 недели химиотерапии, для пациентов с генерализованной стадией – режим HR-2 – 34 недели химиотерапии) – см. приложение А3.1 [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лучевая терапия брюшной полости назначается пациентам с локальными абдоминальными стадиями II и III. Лучевая терапия легких проводится всем пациентам с опухолями IV стадии с легочными метастазами, независимо от ответа метастазов на химиотерапию/хирургическое вмешательство.

Всем пациентам с ЗРО почки независимо от формы и стадии процесса показано проведение адъювантной химиотерапии согласно рекомендациям EU-RHAB [16] .

Всем пациентам показано проведение: 9 курсов интенсивной химиотерапии с интервалом в 14 дней: 1 курс – #доксорубицин** (всего 3 курса): #доксорубицин** 37,5 мг/м 2 /сут в/в капельно за 24 часа – 1, 2 дни, в недели 1, 7, 13; 2 курс – #ифосфамид** + #карбоплатин** + #этопозид** (всего 3 курса): #ифосфамид** 2000мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 3, 9, 15; #карбоплатин** 500 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1 день, в недели 3, 9, 15; #этопозид** 100 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 3, 9, 15; 3 курс – #винкристин** + #циклофосфамид** + #дактиномицин (всего 3 курса): #винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут в/в болюсно – 1, 8 дни, в недели 5, 11, 17; #дактиномицин 25 мкг/кг/сут в/в болюсно – 1, 2 дни, в недели 5, 11, 17; #циклофосфамид** 1500 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1 день, в недели 5, 11, 17 – схемы терапии – см. приложение А3.1.
Пациентам с локализованной формой заболевания в случае невозможности проведения радикального хирургического вмешательства (стадия III) с сохранением макроскопически остаточной опухоли после 9 курсов интенсивной химиотерапии рекомендована консультация в Федеральных национальных центрах с определением показаний к проведению метрономной химиотерапии, 6 курсов по 28 дней [50]: #циклофосфамид** 25мг/м 2 /сут перорально – дни 1-28 без перерыва, недели 1, 5, 9, 13, 17, 21; #винорелбин** 25мг/м 2 /сут в/в за 5-10 минут, недели 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23 – см. приложение А3.1.
Пациентам с метастатической формой заболевания после 9 курсов интенсивной химиотерапии рекомендована консультация в Федеральных национальных центрах с определением показаний к проведению метрономной химиотерапии, 6 курсов по 28 дней [50]: #циклофосфамид** 25мг/м 2 /сут перорально – дни 1-28 без перерыва, недели 1, 5, 9, 13, 17, 21; #винорелбин** 25мг/м 2 /сут в/в за 5-10 минут, недели 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23 – см. приложение А3.1.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

Максимальная разовая доза #винкристина** 2 мг. Первое введение #винкристина** – после восстановления перистальтики кишечника в послеоперационном периоде, в срок до 21 дня от последнего введения неоадъювантной химиотерапии.

Доза # Дактиномицина у детей младше 1 года и/или весом менее 10 кг редуцируется на 1/3. В случае хорошей переносимости, в последующих курса доза препарата может быть увеличена до долженствующей. Редукция доз препаратов в зависимости от возраста представлена в таблицах 15 и 16.

#Ифосфамид** вводится на фоне введения Месны** 400мг/м 2 /сут в/в болюсно непосредственно перед введением #ифосфамида** – 1,2,3 дни, в недели 3, 9, 15; 1600мг/м 2 /сут в/в капельно за 24 часа – 1, 2, 3 дни, в недели 3, 9, 15. Данная схема введения месны и дозы рассчитаны согласно инструкциям ГРЛС, а именно, для данной дозы химиопрепарата.

#Циклофосфамид** вводится на фоне введения Месны** 500мг/м 2 /сут в/в болюсно непосредственно перед введением #циклофосфамида** – 1 день, в недели 5, 11, 17; 1500мг/м 2 /сут в/в капельно за 24 часа – 1, 2 дни, в недели 5, 11, 17. Данная схема введения месны и дозы рассчитаны согласно инструкциям ГРЛС, а именно, для данной дозы химиопрепарата.

Метрономная химиотерапия начинается через 2 недели от последнего курса интенсивной химиотерапии. При невозможности перорального приема таблеток #циклофосфамида** возможно применение препарата #циклофосфамид** в дозировке 87,5мг/м 2 /сут внутривенно капельно за 1 час – 1 и 4 дни, недели 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24. В случае внутривенного приминения препарата #циклофосфамид**, в дни его введения проводится профилактика геморрагического цистита с введением препарата Месна** в дозировке 30 мг/м 2 /сут внутривенно струйно или перорально в 0, 4 и 8 часы от начала введения #циклофосфамида**. Данная схема введения месны и дозы рассчитаны согласно инструкциям ГРЛС, а именно, для данной дозы химиопрепарата.

Всем пациентам со СКС почки независимо от формы и стадии процесса показано проведение адъювантной химиотерапии согласно рекомендациям SIOP [33].

Всем пациентам со СКСП с I-IV стадией заболевания показано проведение: 12 курсов интенсивной химиотерапии с интервалом в 21 день: 1 курс – циклофосфамид** + доксорубицин** (всего 3 курса): циклофосфамид** 450 мг/м 2 /сутки в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в 1, 13, 25 недели; доксорубицин** 50 мг/м 2 /сутки в/в капельно за 4-6 часов – 1 день в 1 неделю; 2 курс – #этопозид** + #карбоплатин** (всего 6 курса): #этопозид** 150 мг/м 2 /сутки в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни в недели 4, 16, 28; #карбоплатин** 200 мг/м 2 /сутки в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни в недели 4, 16, 28; 3 курс – ифосфамид** + доксорубицин** (всего 3 курса): ифосфамид** 2000мг/м 2 /сутки в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни в недели 7, 19, 31; доксорубицин** 50 мг/м 2 /сутки в/в капельно за 4-6 часов – 1 день в недели 7, 19, 31; – см. приложение А3.1 [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

Ифосфамид** вводится на фоне введения Месны** 400мг/м 2 /сут в/в болюсно непосредственно перед введением ифосфамида** – 1, 2, 3 дни, в недели 7, 19, 31; 1600мг/м 2 /сут в/в капельно за 24 часа – 1, 2, 3, 4 дни, в недели 7, 19, 31. Данная схема введения месны и дозы рассчитаны согласно инструкциям ГРЛС, а именно, для данной дозы химиопрепарата.

Циклофосфамид** вводится на фоне введения Месны** 90 мг/м 2 /сут в/в болюсно непосредственно перед введением циклофосфамида** – 1, 2, 3 день, в 1 неделю; 360 мг/м 2 /сут в/в капельно за 24 часа – 1, 2, 3 дни, в 1 неделю. Данная схема введения месны и дозы рассчитаны согласно инструкциям ГРЛС, а именно, для данной дозы химиопрепарата.

Доксорубицин** 50 мг/м2/сутки в/в капельно за 4-6 часов – 1 день в 1 неделю непосредственно перед введением первой дозы циклофосфамида**. (Всего 5 курса, максимальная кумулятивная доза доксорубицина** не должна превышать 250 мг/м2 при I-III стадии заболевания (при IV стадии максимальная кумулятивная доза доксорубицина** 300 мг/м2; в случае превышения кумулятивной дозы доксорубицина** более 300 мг/м2 необходимо заменить введение дозы доксорубицина** на введение дозы #винкристина** 1,5 мг/м2 в/в болюсно 1 день, максимальная доза #винкристина** 2 мг/м2).

Показано ведение пациентов с ВМН согласно рекомендациям SIOP.

Рекомендуется пациентам с ВМН, у которых было осуществлено оперативное вмешательство с достижением чистых краев резекции (I стадия, II стадия) или наличие хотя бы одного свободного от опухоли края резекции (III стадия) не проводить адъювантную химиотерапию [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам с III стадией ВМН без свободных от опухоли краев резекции рассмотрение повторного оперативного вмешательства [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам с ВМН в случае невозможности достижения чистых краев резекции у пациентов с III стадией без свободных от опухоли краев резекции после повторного оперативного вмешательства, рассмотрение проведения адъювантной химиотерапии согласно рекомендациям SIOP после согласования с федеральным/национальным центром по схеме AV-2: #винкристин** 1,5 мг/м2/сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели; #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели – см. приложение А3.1 [33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

При локализованной НБ, стадии II (диффузная анаплазия) и III (промежуточная и высокая группы гистологического риска) стадии, после органосохраняющих оперативных вмешательств, целесообразна консультация в специализированном федеральном/национальном медицинском центре для определения показаний и объема лучевой терапии.

Суммарные рекомендации по лучевой терапии брюшной полости представлены в таблице 6 [33; 64].

Таблица 6. Суммарные рекомендации по лучевой терапии брюшной полости НБ

Комментарии: # дактиномицин и доксорубицин** не вводятся 1 неделю до ЛТ и 2 недели после ЛТ.

Локальное послеоперационное облучение или облучение половины брюшной полости (фланк) рекомендовано проводить через 2-4 недели после операции следующим группам пациентов с локализованной формой НБ [33; 64]:
НБ промежуточного гистологического риска, стадия III (пораженные парааортальные лимфатические узлы, наличие остаточной опухоли после операции, разрывы опухоли): локальное облучение в СОД 14.4 Гр на половину брюшной полости, буст на макроскопическую резидуальную опухоль 10,8 Гр;
НБ высокого гистологического риска (кроме бластемного типа), стадия II: локальное облучение в СОД 25,2 Гр на половину брюшной полости, буст на макроскопически остаточную опухоль 10,8 Гр;
НБ высокого гистологического риска, стадия III (все гистологические подтипы): локальное облучение в СОД 25,2 Гр на половину брюшной полости, буст на макроскопически остаточную опухоль 10,8 Гр.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при планируемой ЛТ на легкие, облучение живота можно отложить, чтобы проводить ЛТ на живот и легкие одним полем.

У пациентов с двухсторонней НБ рекомендовано проведение лучевой терапии в соответствии с локальной стадией [33; 64].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Не рекомендовано проведение облучения парааортальных лимфоузлов у пациентов без макроскопически значимых увеличенных лимфоузлов [33; 64].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Послеоперационное облучение всей брюшной полости рекомендовано проводить через 2-4 недели после операции следующим группам пациентов с локализованной формой НБ [33; 64]:
диффузное интраабдоминальное распространение (стадия III ввиду макроскопических метастазов по брюшине): облучение всей брюшной полости в СОД 19,5 Гр, на ограниченные зоны макроскопического метастазирования возможен буст до СОД 25 Гр (гистологическая промежуточная группа риска) или 30,6 Гр (гистологическая высокая группа риска);
массивный пре- или интраоперационный разрыв опухоли (cтадия III ввиду разрыва опухоли): облучение всей брюшной полости в дозе 15 Гр (гистологическая промежуточная группа риска) или 19.5 Гр (гистологическая высокая группа риска);

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у детей до 2-х лет предусмотрена редукция дозы до 12 Гр.

Пациентам с локализованной НБ, стадии II (диффузная анаплазия) и III (промежуточная и высокая группы гистологического риска) стадии после органосохраняющих оперативных вмешательств рекомендовано обращение в федеральные/национальные центры для определения показаний и объема лучевой терапии [33; 64].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: необходимо помнить о функциональной асплении и рассматривать возможность вакцинации перед облучением селезенки, а также антибиотикопрофилактику в случаях, когда на селезенку приходится более 10 Гр средней дозы [81].

Суммарные рекомендации по лучевой терапии брюшной полости представлены в таблице 7.

Таблица 7. Суммарные рекомендации по лучевой терапии брюшной полости

Комментарии: у пациентов с ЗРО почки перед и после лучевой терапии: исключается #дактиномицин за 2 недели до и 2 недели после ЛТ; исключается #доксорубицин** за 2 недели до и 4 недели после ЛТ. На фоне ЛТ дозировка #циклофосфамида** может быть редуцирована на 35% с последующим повышением дозы до 100% в зависимости от предыдущей переносимости. В курсе ICE: дозировка #ифосфамида** рассчитывается 1500мг/м2/сут в 1 и 2 дни, в 3 день препарат не вводится; дозировка #карбоплатина** редуцируется на 50% – 250мг/м2/сут в 1 день; дозировка #этопозида** редуцируется на 30% – 75мг/м2/сут в 1 и 2 дни, в 3 день препарат не вводится.

Локальное послеоперационное облучение или облучение половины брюшной полости (фланк) рекомендовано проводить через 2-4 недели после операции всем пациентам с ЗРО почки [16; 33; 64]:
Пациентам ≥12 мес показано локальное облучение в СОД 19.8 Гр на половину брюшной полости, буст на макроскопически остаточную опухоль 10,8 Гр;
Пациентам <12 мес показано локальное облучение в СОД 10.8 Гр на половину брюшной полости, буст на макроскопически остаточную опухоль 10,8 Гр;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Послеоперационное облучение всей брюшной полости рекомендовано проводить через 2-4 недели после операции следующим группам пациентов с ЗРО почки [16; 64]:
Пациентам ≥12 мес с диффузное интраабдоминальным распространением или массивным разрывом опухоли: облучение всей брюшной полости в СОД 19,5 Гр, на ограниченные зоны макроскопического метастазирования возможен буст 10,8Гр;
Пациентам <12 мес с диффузное интраабдоминальным распространением или массивным разрывом опухоли: облучение всей брюшной полости в СОД 10,5 Гр, на ограниченные зоны макроскопического метастазирования возможен буст 10,8Гр;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при планируемой ЛТ на легкие, облучение живота можно отложить, чтобы проводить ЛТ на живот и легкие одним полем.

Локальное послеоперационное облучение или облучение половины брюшной полости (фланк) рекомендовано проводить через 2-4 недели после операции следующим группам пациентов с локализованной формой СКС почки [33]:
Рекомендуется пациентам со СКС почки II стадии локальное облучение в СОД 10,8 Гр на половину брюшной полости, буст на макроскопически остаточную опухоль 10,8 Гр;
Рекомендуется пациентам со СКС почки III стадии локальное облучение в СОД 10.8 Гр на половину брюшной полости, буст на макроскопически остаточную опухоль 10,8 Гр;
Рекомендуется пациентам с диффузным внутрибрюшным опухолевым поражением и/или массивным интраоперационным разрывом опухоли: облучение всей брюшной полости в СОД 10,5 Гр, на ограниченные зоны макроскопического метастазирования возможен буст 10,8 Гр;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

При наличии НБ низкой группы гистологического риска, а также в случае, если пациент меньше 2 лет с метастазами в легкие или метастазы НБ представлены жизнеспособной опухолевой тканью (после ХТ и операции), при генерализованной форме НБ, стадии II (диффузная анаплазия) и III (промежуточная и высокая группы гистологического риска) стадии, после органосохраняющих оперативных вмешательств, целесообразна консультация в специализированном федеральном/национальном медицинском центре для определения показаний и объема лучевой терапии [33; 64].

Все случаи ЗРО почки с первичными метастазами в легких, вне зависимости от ответа на химиотерапию или хирургическое лечение, должны получать ЛТ в объеме тотального облучения легких, СОД 15 Гр [16].

Суммарные рекомендации по лучевой терапии метастазов НБ и ЗРО почки представлены в таблице 8.

Таблица 8. Суммарные рекомендации по лучевой терапии метастазов [16; 33; 51; 64].

ТО – тотальное облучение

Комментарии: для пациентов с НБ #дактиномицин и доксорубицин** не вводятся 1 неделю до ЛТ и 2 недели после ЛТ .

У пациентов с ЗРО почки перед и после лучевой терапией: исключается #дактиномицин за 2 недели до и 2 недели после ЛТ; исключается #доксорубицин** за 2 недели до и 4 недели после ЛТ. На фоне ЛТ дозировка #циклофосфамида** может быть редуцирована на 35% с последующим повышением дозы до 100% в зависимости от предыдущей переносимости. В курсе ICE: дозировка #ифосфамида** рассчитывается 1500мг/м2/сут в 1 и 2 дни, в 3 день препарат не вводится; дозировка #карбоплатина** редуцируется на 50% – 250мг/м2/сут в 1 день; дозировка #этопозида** редуцируется на 30% – 75мг/м2/сут в 1 и 2 дни, в 3 день препарат не вводится.

У пациентов с генерализованной формой НБ рекомендовано проводить облучение легких в следующих случаях [33; 64]:
отсутствие полной санации метастазов в легких по результатам КТ грудной клетки на 10 неделе послеоперационной терапии;
если метастазы НБ представлены жизнеспособной опухолевой тканью (после ХТ и операции) гистологической промежуточной группы риска, показано проведение ЛТ в объеме тотального облучения легких в СОД 12 Гр;
все случаи НБ с первичными метастазами в легких, вне зависимости от ответа на химиотерапию или хирургическое лечение, гистологической высокой группы риска, должны получать ЛТ в объеме тотального облучения легких, СОД 15 Гр;
в случае необходимости проведения облучения брюшной полости и легких, рекомендуется проводить облучение грудной клетки и брюшной полости одновременно в рамках одной процедуры планирования (с одного поля) во избежание возникновения перерыва в лечении или наложения обоих полей;
в случае стадии III (макроскопически остаточная опухоль), с высокой вероятностью локального рецидива, как случаи с гистологическим вариантом диффузной анаплазии, облучение брюшной полости может проводиться после операции, а облучение легких – позднее, с отдельного поля.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам после инициальной нефрэктомии с гистологическим типом опухоли «диффузная анаплазия», при наличии метастатитического поражения легких рекомендовано выполнение лучевой терапии легких независимо от ответа метастазов на химиотерапию/хирургическое вмешательство [33; 64].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Все случаи ЗРО почки с первичными метастазами в легких, вне зависимости от ответа на химиотерапию или хирургическое лечение, должны получать ЛТ в объеме тотального облучения легких, СОД 15 Гр [16; 33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Все случаи СКС почки с первичными метастазами в легких, вне зависимости от ответа на химиотерапию или хирургическое лечение, должны получать ЛТ в объеме тотального облучения легких, СОД 12 Гр [33; 51].
Облучение печени у пациентов с генерализованной формой ЗНО почки рекомендовано в следующих случаях [16; 33; 64]:
Наличие метастазов в печени, которые сохранились после ХТ и которые не могут быть радикально удалены;
Для пациентов с НБ гистологической группой промежуточного риска в СОД 14,4 Гр на всю печень и буст на остаточные метастазы до 25,2 Гр;
Для пациентов с НБ гистологической группой высокого риска и ЗРО почки в СОД 19,8 Гр на всю печень и буст на остаточные метастазы до 30,6 Гр.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: СОД на область всей печени не должна превышать 20 Гр.

У пациентов с генерализованной формой НБ или ЗРО почки при наличии отдаленного гематогенного метастазирования в другие органы, кроме печени и легких, рекомендовано проведение лучевой терапии в следующих случаях [16; 33; 64]:
метастазирование в головной мозг, вне зависимости от ответа на химиотерапию в СОД при тотальном облучении головного мозга 15.0 Гр для НБ гистологической группы промежуточного риска с бустом до 25.2 Гр и в СОД при тотальном облучении головного мозга 25,2 Гр для НБ гистологической группы высокого риска и ЗРО почки с бустом до 30,6 Гр;
Метастазирование в кости, вне зависимости от ответа на химиотерапию. Доза облучения костных метастазов составляет 30 или 30.6 Гр.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: учитывая редкость наличия гематогенного метастазирования вне печени и головного мозга, ситуация требует обсуждения с федеральным/национальным центром.

Тактика терапии двухсторонней нефробластомы базируется на 3 пунктах:

1. Предоперационная ХТ для уменьшения опухолевого объема насколько это возможно;
2. Органосохраняющая операция, насколько возможно;
3. Послеоперационная ХТ – по наивысшей стадии и наихудшей гистологии [33; 64].

Пациентам с билатеральной нефробластомой рекомендована следующая тактика лечения [33; 51; 64; 82-85]:
длительность предоперационной ХТ должна составлять не более 12 недель;
первоначальное лечение: неоадъювантная терапия в режиме VA, 6 недель – винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5, 6 недели; # дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 1, 3, 5 недели (см. приложение А3.1);
первая оценка ответа с использованием МРТ (КТ) ОБП с к/у;
если возможно по результатам оценки ответа – оперативное лечение (органосохраняющая операция) хотя бы на одной почке;
при частичной ремиссии – продолжение ХТ по той же программе – 6 недель в режиме VA (см. приложение А3.1);
при отсутствии ответа или прогрессировании, если органосохраняющая операция невозможна - рекомендовано изменить схему ХТ на режим #Карбоплатин**/#Этопозид**: #этопозид** 150 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час 1, 2, 3 дни, 1 и 4 недели; #карбоплатин** 200 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час 1, 2, 3 дни, 1 и 4 недели (см. приложение А3.1) – 2 цикла
вторая оценка ответа: МРТ (КТ) ОБП с к/у после еще 6 недель VA или 2 циклов #карбоплатин**/#этопозид**;
обсуждение возможности проведения 2 этапа операции;
послеоперационное лечение – по наивысшей стадии и наихудшей гистологии (см. раздел 3.3. Послеоперационная терапия).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : у пациентов с генерализованным заболеванием, предоперационная терапия проходит по схеме AVD. (см. раздел 3.1. неоадъювантная химиотерапия для метастатической формы заболевания). Требуется консультация в федеральном/национальном центре для определения последующей тактики ведения пациента.

Пациентам с односторонней нефробластомой и контрлатеральным нефробластоматозом рекомендована следующая тактика лечения [33; 51; 64; 82-85]:
Неоадъювантная терапия в режиме VA, 6 недель – винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5, 6 недели; # дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 1, 3, 5 недели; (см. приложение А3.1);
Первая оценка ответа: МРТ (КТ) ОБП с к/у после 6 недель ХТ;
Если возможно – оперативное лечение (органосохраняющая операция) хотя бы на одной почке;
При частичной ремиссии – продолжение ХТ по той же программе – 6 недель в режиме VA (см. приложение А3.1);
При отсутствии ответа или прогрессировании, если органосохраняющая операция невозможна – рекомендовано изменить схему ХТ на режим #карбоплатин**/#этопозид**: #этопозид** 150 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час 1, 2, 3 дни, 1 и 4 недели; #карбоплатин** 200 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час 1, 2, 3 дни, 1 и 4 недели (см. приложение А3.1) – 2 цикла;
Вторая оценка ответа: МРТ (КТ) ОБП с к/у после еще 6 недель VA или 2 циклов #Карбоплатин**/#Этопозид**;
Обсуждение возможности проведения 2 этапа операции;
Послеоперационное лечение – по наивысшей стадии и наихудшей гистологии (см. Раздел 3.3. Послеоперационная терапия).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам с односторонним или двухсторонним нефробластоматозом рекомендована следующая тактика лечения [33; 51; 64; 82-85]:
Неоадъювантная терапия в режиме VA, 6 недель: – винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно - 1, 2, 3, 4, 5, 6 недели; # дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 1, 3, 5 недели (см. приложение А3.1);
Первая оценка ответа: МРТ (КТ) ОБП с к/у после 6 недель VA;
Дальнейшая терапия зависит от ответа на индукционную химиотерапию и подробно представлена на схеме алгоритма терапии пациентов с односторонним или двухсторонним нефробластоматозом, см. приложение Б5 [33; 64].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов с односторонней нефробластомой и контрлатеральным нефробластоматозом с IV стадией процесса, предоперационная терапия проходит по схеме AVD (см. раздел 3.1. неоадъювантная химиотерапия для метастатической формы заболевания). Требуется консультация в федеральном/национальном центре для определения последующей тактики ведения пациента.

Пациентам с односторонней нефробластомой и синдромом предрасположенности к развитию опухоли рекомендована следующая тактика лечения [33; 51; 64; 82-85]:
Неоадъювантная терапия в режиме VA, 6 недель – винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5, 6 недели; # дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 1, 3, 5 недели (см. приложение А3.1);
Первая оценка ответа: МРТ (КТ) ОБП с к/у после 6 недель ХТ;
Если возможно – оперативное лечение (органосохраняющая операция) хотя бы на одной почке;
При частичной ремиссии – продолжение ХТ по той же программе – 6 недель в режиме VA (см. приложение А3.1);
При отсутствии ответа или прогрессировании, если органосохраняющая операция невозможна – рекомендовано изменить схему ХТ на режим #Карбоплатин**/#Этопозид** – #этопозид** 150 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час 1, 2, 3 дни, 1 и 4 недели; #карбоплатин** 200 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час 1, 2, 3 дни, 1 и 4 недели (см. приложение А3.1) – 2 цикла;
Вторая оценка ответа: МРТ (КТ) ОБП с к/у после 6 еще недель VA или 2 циклов #Карбоплатин**/#Этопозид**;
Обсуждение возможности проведения 2 этапа операции;
Послеоперационное лечение – согласно локальной стадии и группы риска (см. Раздел 3.3. Послеоперационная терапия).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: эти пациенты относятся к группе высокого риска развития метахронной двусторонней опухоли, и им должна помочь стратегия лечения, подразумевающая проведение по возможности нефронсохраняющей операции. Поэтому к ним применимы варианты лечения, предусмотренные для двустороннего заболевания.

Лечение таких пациентов требует индивидуального подхода. Хирургическое лечение должно проводиться опытной хирургической командой после консультации в федеральном/национальном центре [82-85].

При билатеральной нефробластоме рекомендовано проведение органосохраняющей операции после ответа опухолей на химиотерапию: при уменьшении размеров или визуализирующих признаках наличия некроза в опухолях [33; 82-85];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: хирургическое лечение должно проводиться в отделениях, имеющих опыт органосохраняющих операций. Цель лечения – максимальное сохранение функционирующей почечной паренхимы. Первый оперативный этап проводится на наименее пораженной почке, второй оперативный этап – на наиболее пораженной почке. Допускается проведение полной нефрэктомии на одной стороне и резекция почки - на другой, при условии, что будет сохранен достаточный объем функциональной почечной ткани. При необходимости можно проводить несколько операций с целью достижения полной резекции.

Рекомендации по дозам и области облучения аналогичны рекомендациям для одностороннего заболевания. По показаниям лучевая терапия может быть начата одновременно с началом адъювантной терапии (см. раздел 3.4 Лучевая терапия) [33; 64] .

Лечебное питание является неотъемлемым компонентом лечебного процесса и профилактических мероприятий и включает в себя пищевые рационы, которые имеют установленный химический состав, энергетическую ценность, состоят из определенных продуктов, в т.ч. специализированных продуктов лечебного питания, включая смеси белковые композитные сухие и витаминно-минеральные комплексы, подвергаемых соответствующей технологической обработке, а также лечебные продукты энтерального питания (лечебные питательные смеси).

Лечебное питание рекомендуется к назначению пациентам с ЗНО при поступлении в медицинскую организацию для оказания медицинской помощи в стационарных условиях. Лечебное питание назначается лечащим врачом или дежурным врачом медицинской организации в соответствии с нозологической формой заболевания по основному и/или сопутствующему диагнозу [61].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Вариант диеты зависит от состояния пациента, гастро-интестинальных и метаболических нарушений, основной или сопутствующей патологии и регламентируется приложением №3 «К порядку обеспечения пациентов лечебным питанием», утвержденному приказом Министерства здравоохранения РФ от 23.09.2020г № 1008н

Всем пациентам с белково-энергетической недостаточностью или высоким риском ее развития (независимо от нутритивного статуса) рекомендуется проведение нутритивной поддержки (НП) [61, 86, 87].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: наличие белково-энергетической недостаточности или высокого риска ее развития у детей с ЗНО в процессе противоопухолевого лечения обуславливает связанные с этим риски увеличения инвалидизации, увеличения длительности и объема основного и сопроводительного лечения, низкой успешности проводимого лечения, увеличения смертности и общих финансовых затрат на лечебно-реабилитационные мероприятия – в процессе активного противоопухолевого лечения и после его окончания. Скрытая БЭН (например, скрытая избытком жировой массы на фоне длительного приема глюкокортикостероидов системного действия) сопровождается такими же рисками. Поэтому, учитывая высокую вероятность усугубления нутритивных проблем на фоне лечения, пациентам целесообразно назначать нутритивную поддержку в дополнение к существующему рациону или заменяя его.

Нутритивный скрининг и мониторинг (оценка нутритивного статуса)

Рекомендуется всем пациентам при поступлении в стационар и далее регулярно проводить нутритивный скрининг (скрининговую оценку нутритивного статуса) с целью выявления белково-энергетической недостаточности либо риска ее развития [88; 89].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: выявление нутритивных нарушений на ранних этапах их развития, особенно до начала противоопухолевой терапии позволяет своевременно начать нутритивную коррекцию. Первичный скрининг проводится либо с помощью оценки антропометрических показателей и выявления риска, либо с использованием стандартных шкал/инструментов для проведения нутритивного скрининга [90]. Нутритивный скрининг заключается в первичной и затем регулярной оценке нутритивного статуса и риска развития белково-энергетической недостаточности, в том числе скрытой, у каждого пациента, с момента поступления в стационар. Частота должна определяться конкретной клинической ситуацией и особенностями проводимого лечения [91].

Рекомендуется для проведения нутритивного скрининга использовать специальные валидированные опросники, особенно актуальным их использование является на этапе первичного поступления в стационар и/или на (очередном) этапе поступления в клиническое отделение [61; 92].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: в своем большинстве скрининговые инструменты (опросники) ориентированы на объединение данных об основном диагнозе, клиническом статусе, антропометрических показателях, динамике массы тела, состоянии питания и интеграции этих данных в общий балл с последующим разделением пациентов на 2 или 3 когорты: не нуждаются в нутритивной коррекции (поддержке); требуют повторного скрининга в динамике («тревожная» группа); нуждаются в нутритивной коррекции (поддержке). Клиническое подразделение (или учреждение) вправе использовать тот инструмент, или комбинацию инструментов, которую посчитает наиболее приемлемой для проведения нутритивного скрининга среди своих пациентов. Необходимо помнить, что существующие скрининговые инструменты не предназначены для ответа на вопрос об объеме и способе необходимой нутритивной поддержки, не несут в себе прогностической информации для конкретного пациента, поскольку их применение нацелено исключительно на медицинскую сортировку. К тому же, универсального инструмента для скрининга в педиатрии не существует

Рекомендуется для первичной (общей) оценки нутритивного статуса и выявления нутритивного риска учитывать антропометрические показатели, изменение массы тела за определенный период (3, 6 или 12 месяцев), данные о питании (режим, привычный состав питания, особенности приема пищи, возможные нарушения приема пищи, наличие непереносимости/аллергии на компоненты пищи), об эндокринном статусе (данные о выявленных эндокринных нарушениях у ребенка), данные о выявленных гастроинтестинальных нарушениях [91; 92]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется в качестве обязательного минимума основных антропометрических параметров для первичной и регулярной оценки нутритивного статуса использовать следующие: измерение массы тела, измерение роста (длины тела), вычисление индекса массы тела [61; 88].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

В случае потребности в детальном антропометрическом исследовании для первичной и регулярной оценки нутритивного статуса в качестве дополнительных антропометрических параметров рекомендуется использовать следующие: измерение основных антропометрических окружностей, длин, толщины кожной складки (пликометрия) кистевая динамометрия (измерение силы мышц кисти) [61; 88; 92].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется для соотнесения полученных данных антропометрии (измерение роста, массы тела, индекс массы тела, окружность плеча) с нормативными значениями по педиатрической популяции использовать референсные значения (шкалы), либо локальных (отечественных) референсов, либо мировых общеиспользуемых номограмм: центильные значения/перцентили, либо величина отклонения полученного значения от среднего по популяции (SDS или z-score) [88; 92].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий : Часто используемыми «по умолчанию» в РФ являются референсы ВОЗ (WHO growth charts), для удобства работы с которыми существуют свободно доступные программы (WHO anthro и WHO anthro plus), которые быстро позволяют высчитать ключевые антропометрические параметры в соотнесении их с референсными данными ВОЗ. Однако возможно использование и других референтных данных для соотнесения данных пациента с нормативами – в таком случае необходимо указывать, какие конкретно референсы применялись.

Пациентам с нутритивными нарушениями или пациентам с высоким нутритивным риском, выявленными при первичном скрининге, рекомендуется более детальное обследование нутритивного статуса: анализ питания, оценка лабораторных показателей, а также детальный физикальный осмотр и опрос на предмет выявления нутритивно-метаболических нарушений и их предикторов [91-93].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется в виду высокой распространенности в детской популяции с онкологическими заболеваниями нарушений состава тела, тканевого дисбаланса в виде скрытой белково-энергетической недостаточности (саркопении), скрытого ожирения (накопления жировой массы), в виду распространенности отеков (в том числе и скрытых), а также нарушений распределения компартментов жидкости, в качестве дополнительного уточняющего метода оценки нутритивного статусаоценка состава тела различными имеющимися методами: биоимпедансный анализ (определение процентного соотношения воды, мышечной и жировой ткани с помощью биоимпедансметра), двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (рентгеновская денситометрия всего тела), МРТ, КТ – для уточняющей и углубленной оценки состава тела в группах риска. Эти группы следующие: хроническая белково-энергетическая недостаточность, длительная, более 2 месяцев, необходимость в парентеральном питании, включение в терапию гормональных препаратов, опухоли ЦНС, хронические расстройства приема пищи (пищевого поведения), реципиенты ГСК при выявленных антропометрически нутритивных нарушениях [89; 92]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам, получающим нутритивную поддержку, рекомендуется проводить нутритивный мониторинг, который включает опрос, антропометрию, и при необходимости – анализ тканевого состава тела (определение процентного соотношения воды, мышечной и жировой ткани с помощью биоимпедансметра), лабораторные показатели (анализ крови биохимический общетерапевтический, копрологическое исследование) [61; 89; 93]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Нутритивная поддержка

Нутритивная поддержка проводится посредством назначения специализированных продуктов энтерального питания. Пищевая продукция энтерального питания или лечебная питательная смесь – жидкая или сухая (восстановленная до готовой к употреблению) пищевая продукция диетического лечебного или диетического профилактического питания, предназначенная для перорального употребления непосредственно или введения через зонд при невозможности обеспечения организма в пищевых веществах и энергии обычным способом [94]. Лечебные смеси – специально разработанные пищевые продукты с заданным химическим составом, энергетической ценностью, физическими свойствами и доказанным лечебным эффектом, отвечающие физиологическим потребностям организма, учитывающие нарушения процессов метаболизма больного человека [95]. При выборе формы, метода, вида и объема нутритивной поддержки рекомендуется руководствоваться, в первую очередь, принципом индивидуального пациент-ориентированного подхода – сообразно клинической ситуации и логике [61; 96]

У пациентов с ожирением (избытком жировой массы) возможно развитие скрытой белково-энергетической недостаточности, определяемой дефицитом безжировой массы тела и критическим уменьшением ее скелетно-мышечного компартмента, в связи с чем рекомендуется проведение коррекции данного вида дефицита, наличие ожирения само по себе не является противопоказанием для проведения нутритивной поддержки энтеральным или парентеральным путем [92; 96; 97].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Расчет объема нутритивной поддержки рекомендуется осуществлять посредством расчета нутритивной потребности, или тотального расхода энергии (ТРЭ) [61; 98]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: расчет тотального расхода энергии (ТРЭ) проводится по формуле: ТРЭ = ЭОО × КК, где ЭОО – энергия основного обмена, КК – конверсионный коэффициент. Золотым стандартом для определения ЭОО является непрямая калориметрия. При невозможности проведения непрямой калориметрии, ЭОО возможно вычислять по формуле (например, Schofield) [98]. Во избежание гипералиментации на начальных этапах нутритивной поддержки детям с хронической белково-энергетической недостаточностью и/или с предполагаемым дефицитом поступления нутриентов 3 и более месяцев подряд в анамнезе для вычисления ТРЭ используется КК=0,85-1,4. Точный объем нутритивного вмешательства определяется в зависимости от конкретной клинической ситуации.

При выборе пути нутритивной поддержки рекомендуется в качестве приоритетного использование энтерального питания (ЭП) [87; 99]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: ЭП является наиболее физиологичным, обеспечивая внутрипросветную трофику слизистой оболочки ЖКТ, препятствует микробной транслокации из просвета кишечника в кровь, является экономически более выгодным, чем парентеральное питание

В случае если пациент не может/не хочет/не готов принимать назначенный объем смеси в необходимом режиме самостоятельно рекомендуется использование для энтерального питания назогастрального (-еюнального) зонда или гастростомы [87; 96; 99]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: отсутствие аппетита, нежелание принимать пищу и смеси для ЭП, нарушение глотательной функции, невозможность перорального восполнения потребности в нутриентах и энергии – показания для проведения ЭП через назогастральный зонд. Наличие патологических состояний, при которых пациент не должен принимать пищу естественным путем (острый панкреатит, стеноз выходного отдела желудка, высокие проксимальные свищи) – в этих случаях показана реализация ЭП через назоеюнальный зонд.

При текущей или потенциальной необходимости проведения зондового питания продолжительностью более 6 недель, рекомендуется наложение гастростомы [99]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: в случае, когда выявляется необходимость длительного проведения энтерального питания и прогнозируется риск развития нутритивной недостаточности (в т.ч. при проведении химиолучевого лечения), возможно превентивное наложение гастростомы, минуя этап зондового питания

Рекомендуется постановка гастростомы в случае невозможности адекватной алиментации другими методами ЭП, при отсутствии противопоказаний для проведения ЭП и самой гастростомии [96; 100]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

В случаях наличия у ребенка тяжелой хронической белково-энергетической недостаточности, с высоким риском ее усугубления в дальнейшем, особенно если ему еще предстоит продолжение противоопухолевого лечения рекомендуется постановка гастростомы, минуя этап зондового питания и даже сипинга [96; 100]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам с гастроинтестинальными нарушениями начинать энтеральную нутритивную поддержку рекомендуется со специализированной лечебной питательной смеси для энтерального питания с калорической плотностью 1 ккал/мл (изокалорическая смесь), и, если необходимо, с последующим переходом на лечебную питательную смесь для энтерального питания с калорической плотностью более 1 ккал/мл (гиперкалорической) – под контролем переносимости [87]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: смеси по своей энергетической плотности делятся на изокалорические (1 ккал/мл для детей старше года и 0,67-0,69 ккал/мл для детей до года) и гиперкалорические (более 1 ккал/мл для детей старше года, и 1 ккал/мл для детей до года). Начинать нутритивную поддержку, особенно детям с имеющимися в анамнезе или в настоящее время гастроинтестинальными нарушениями и/или никогда до этого не получавшими энтерального питания, целесообразно с изокалорических формул

При наличии явлений мальабсорбции/тяжелых гастроинтестинальных нарушений (но отсутствии противопоказаний для проведения ЭП), тяжелой пищевой аллергии (или аллергии к белкам коровьего молока) рекомендуется назначение полуэлементной/олигомерной (или, по показаниям, элементной) специализированной лечебной питательной смеси для энтерального питания [87; 101]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: смеси по своему химическому составу делятся на полимерные (в своей основе содержат цельный белок) и олигомерные (содержат гидролизат белка) или полуэлементные. Элементные смеси не содержат белок как таковой: белковый компонент в них представлен аминокислотами. Обычно элементные смеси назначаются при установленной аллергии к белкам коровьего молока

Всем пациентам, которым невозможно обеспечить расчетную нутритивную потребность энтеральным путем и/или в случаях, когда ЭП не может обеспечить потребности энергии основного обмена, рекомендуется назначение парентерального питания (при отсутствии противопоказаний для проведения парентерального питания). В числе этих пациентов особое внимание должно уделяться детям с имеющейся белково-энергетической недостаточностью, особенно умеренной и тяжелой степени [98; 102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: ключевым показанием для назначения парентерального питания (ПП) является невозможность обеспечить расчетную нутритивную потребность (как минимум, на уровне энергопотребности основного обмена) пациента энтеральным путем – текущая или потенциально возможная в краткосрочной перспективе.

Начало парентерального питания рекомендуется производить постепенно, ступенчато увеличивая объем (и скорость) суточной инфузии, начиная от трети/половины расчетного целевого объема и, под мониторингом показателей анализа крови биохимического общетерапевтического (прежде всего, глюкоза, прямой билирубин, мочевина) и кислотно-основного состояния и газов крови, за несколько суток (скорость достижения целевого объема определяется индивидуально по клинической ситуации) довести объем до целевого. Отмену парентерального питания рекомендуется производить также постепенно, ступенчато, в обратном порядке [61; 87; 100]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: крайне нежелательно назначение парентерального питания сразу в полном объеме, равно как разовая («со следующих суток») отмена полного парентерального питания. Особенно опасным является назначение полного парентерального питания больным с длительным отсутствием алиментации – в виду возможного развития рефидинг-синдрома. Объем ПП должно постепенно (ступенчато) увеличивать под параллельным контролем КЩС, электролитов, глюкозы, мочевины, прямого билирубина в крови. При необходимости, объем и состав ПП должны корректироваться.

Таблица 3.6.1. Интерпретация нутритивного статуса на основании Z-score согласно референсным данным ВОЗ [115,119]

Примечания: нутритивный статус в онкопедиатрии оценивается по совокупным данным (клинические, лабораторные, инструментальные), с учетом нутритивного риска, антропометрические показатели позволяют критериально ориентироваться в определении нутритивного статуса и не могут быть единственно определяющими [119]; *– в определении нутритивного статуса используется показатель с минимальным SDS; SDS – standard deviation score (величина стандартного отклонения)

Таблица 3.6.2. Факторы высокого риска развития нарушений нутритивного статуса детей с ЗНО [119]

Критерии

Нарушения аппетита в течение ближайшей недели или особенности аппетита (избирательность, привередливость в питании, нестабильный и непостоянный аппетит и др.), выявленные анамнестически, свойственные данному ребенку с раннего возраста Снижение объема потребления пищи на 1/3-1/2 и более от рекомендуемых возрастных норм (или снижение частоты/ объема питания в динамике за неделю по данным опроса или данным пищевого дневника) Потеря более 2% массы тела за неделю или более 5% за месяц Исходная гастроинтестинальная дисфункция (хронические заболевания ЖКТ, непереносимость компонентов пищи и пищевая аллергия) или сформировавшаяся на фоне противоопухолевого лечения Сопутствующие нарушения обмена веществ и/или эндокринные заболевания Опухоли брюшной полости, малого таза, локализованные забрюшинно, опухоли головы и шеи Предстоящая ТГСК и ранний – до 3-х месяцев – посттрансплантационный период Возраст менее 3 лет

При наличии минимум двух вышеперечисленных критериев пациент относится к группе высокого нутритивного риска – вне зависимости от текущего нутритивного статуса, его текущего питания и клинической ситуации

Методов профилактики НБ , ЗРО почки и СКС почки в настоящее время не существует, поскольку большинство случаев развития имеет спорадический характер.

Пациентам у которых проводилось/проводится лечение по поводу НБ, ЗРО почки и СКС почки рекомендуется проведение регулярных плановых скрининговых обследований из-за риска развития рецидива, вторых опухолей (см. таблицу 9, таблицу 10, таблицу 11) [16; 33; 64].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Таблица 9. Лабораторная и инструментальная диагностика на этапе динамического наблюдения НБ, ВМН

Обследование

Обследование для выявления рецидива

Обследование для выявления осложнений и последствий лечения

Таблица 10. Лабораторная и инструментальная диагностика на этапе динамического наблюдения ЗРО почки

Обследование

Обследование для выявления рецидива

Обследование для выявления осложнений и последствий лечения

Таблица 11. Лабораторная и инструментальная диагностика на этапе динамического наблюдения СКС почки [33].

Обследование

Обследование для выявления рецидива

Обследование для выявления осложнений и последствий лечения

Всем пациентам с ЗНО почки для определения уровня эметогенности и варианта профилактики тошноты и рвоты (ТИР) д ля выбора адекватного режима профилактики ТИР на первом этапе необходимо определение уровня эметогенности (риска развития ТИР) режима противоопухолевой терапии, который планируется использовать у пациента. Уровень эметогенности влияет на выбор препаратов для профилактики ТИР, их дозы и длительность применения [63].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: в Приложении А3.4 представлена общая классификация эметогенности препаратов химиотерапии согласно рекомендациям ASCO (American Society of Clinical Oncology) и рекомендациям COG (Children Oncology Group) [63; 103] .

Всем пациентам с ЗНО почки на фоне высокоэметогенной химиотерапии для оптимальной профилактики острой ТИР , возникающих в день/дни введения препаратов химиотерапии, для детей в возрасте от 5 лет и/или массой 15 кг и более показано использование четырехкомпонентной схемы, включающей блокатор серотониновых 5HT3-рецепторов, антагонист NK 1 -рецепторов (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты), #дексаметазон**, и #оланзапин** [104-106]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.4

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Если в режим противоопухолевой терапии входит глюкокортикоид в дозе равной или превышающей дозу, показанную к использованию с противорвотной целью, дополнительного (к режиму противоопухолевой терапии) введения глюкокортикоида для профилактики ТИР в этот день не требуется. Использование #оланзапина** у детей в возрасте менее 5 лет и/или массой тела менее 15 кг не исследовалось и не может быть рекомендовано.

Всем пациентам с ЗНО почки на фоне высокоэметогенной химиотерапии для оптимальной профилактики отсроченной ТИР , проводимой в течение 3-х дней после завершения введения препаратов химиотерапии, показано использование комбинации #дексаметазона** и #оланзапина** [104; 107]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.4.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в случае отсутствия возможности назначения антагониста NK 1 -рецепторов (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты) использование комбинации, состоящей из любого блокатора серотониновых 5HT3-рецепторов, #дексаметазона** и #оланзапина** [103; 104; 106]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.4 .

В случае отсутствия возможности назначения #дексаметазона** в качестве предпочтительного блокатора серотониновых 5HT 3 -рецепторов используется палоносетрона в комбинации с антагонистом NK 1 -рецепторов (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты) (при возможности назначения) и #оланзапином** [63; 108]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.4

Всем пациентам с ЗНО почки на фоне умеренноэметогенной химиотерапии для оптимальной профилактики острой ТИР , возникающей в день/дни введения препаратов химиотерапии, показано использование двухкомпонентной схемы, включающей блокатор серотониновых 5HT3-рецепторов и #дексаметазон** [63; 105]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.4.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: если в режим противоопухолевой терапии входит глюкокортикоид в дозе равной или превышающей дозу, показанную к использованию с противорвотной целью, дополнительного (к режиму противоопухолевой терапии) введения глюкокортикоида для профилактики ТИР в этот день не требуется.

Всем пациентам с ЗНО почки на фоне умеренноэметогенной химиотерапии для оптимальной профилактики отсроченной ТИР , проводимой в течение 1 дня после завершения введения цитостатиков (по АТХ классификации L: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы), показано использование #дексаметазона** [63; 105]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.4.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в случае отсутствия возможности назначения #дексаметазона** использование комбинации, состоящей из любого блокатора серотониновых 5HT3-рецепторови антагониста NK 1 -рецептора (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты) [63; 105]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.4 .

В случае отсутствия возможности назначения и #дексаметазона**, и антагониста NK 1 -рецепторов (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты), в качестве предпочтительного блокатора серотониновых 5HT3-рецепторовиспользование палоносетрона [63; 105]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.4 .

Всем пациентам с ЗНО почки на фоне низко- и минимально эметогенной химиотерапии для оптимальной профилактики показана однокомпонентная терапия, включающей блокатор серотониновых 5HT3-рецепторов, при низкоэметогенной терапии или же вовсе отсутствие ее в случае химиотерапии с минимальной эметогенной активностью [63]. Режимы и дозы представлены в Приложении А3.4.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам с ЗНО почки с прорывной и рефрактерной рвотой на фоне цитостатической терапии рекомендовано [63; 109] :

1. использование препаратов, предусмотренных следующим, более высоким уровнем профилактики если прорывная ТИР возникла на фоне цитостатической терапии (и соответственно профилактики), относящейся к минимально, низко- или среднеэметогенному уровню;
2. рассмотреть вопрос о добавлении #оланзапина** (если он не применялся ранее в связи с неподходящим возрастом или массой тела) если пациент и так получает профилактику, предусмотренную для высокоэметогенной терапии. При невозможности использовать #оланзапин** в качестве альтернативы может быть применен метоклопрамид**;
3. Провести эскалацию противорвотной терапии в случае, если у пациента наблюдается рефрактерная ТИР, и он еще не получает максимальный уровень профилактики.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Если рефрактерная ТИР наблюдется на фоне максимального уровня профилактики, возможна замена использующегося блокатора серотониновых 5HT3-рецепторовна палоносетрон, введение дополнительных доз блокаторов серотониновых 5HT3-рецепторов. При неудаче этих подходов к профилактике рекомендуется на постоянной основе добавить #оланзапин**, метоклопрамид** или другие препараты, показавшие у пациента эффективность при лечении прорывной рвоты [105; 109]

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

1. Клинические онкологи:

Белогурова Маргарита Борисовна (руководитель) , д.м.н., проф., член РОДОГ, зав. отделением химиотерапии (противоопухолевой лекарственной терапии) и комбинированного лечения опухолей у детей ГБУЗ СПб КНпЦСВМП(о) им. Н.П.Напалкова, профессор кафедры педиатрии ФГБУ ФНОЦ МСЭ и Р им.Г.А.Альбрехта

Варфоломеева Светлана Рафаэлевна , д.м.н., проф., заместитель директора по научной и лечебной работе – директор НИИ ДОиГ им. Л.А. Дурнова ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, президент РОДОГ

Грачев Николай Сергеевич, д.м.н., проф., генеральный директор ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

Качанов Денис Юрьевич , д.м.н., член РОДОГ, заведующий отделением клинической онкологии ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, зам. директора Института онкологии, радиологии и ядерной медицины ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

Киргизов Кирилл Игоревич, к.м.н., член РОДОГ, заместитель директора по научной работе НИИ ДОиГ имени академика РАМН Л.А. Дурнова, и.о. заведующего отделением, ведущий научный сотрудник отделения детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Новичкова Галина Анатольевна, д.м.н., проф., главный внештатный детский специалист онколог-гематолог Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Рубанская Марина Владимировна, кандидат медицинских наук, заведующая детским онкологическим отделением №1 (химиотерапии опухолей торакоабдоминальной локализации) НИИ детской онкологии и гематологии имени академика РАМН Л.А. Дурнова (НИИ ДОиГ) ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России

Сагоян Гарик Барисович, врач-детский онколог, старший научный сотрудник детского онкологического отделения №1 (химиотерапии опухолей торакоабдоминальной локализации) НИИ детской онкологии и гематологии имени академика РАМН Л.А. Дурнова (НИИ ДОиГ) ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России

Смирнова Лилия Андреевна, врач-детский онколог отделения клинической онкологии ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

Сулейманова Амина Магомедовна, врач-детский онколог, старший научный сотрудник детского онкологического отделения №1 (химиотерапии опухолей торакоабдоминальной локализации) НИИ детской онкологии и гематологии имени академика РАМН Л.А. Дурнова (НИИ ДОиГ) ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России

Телешова Маргарита Викторовна , член РОДОГ, врач-детский онколог отделения клинической онкологии ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

2. Хирургическая группа:

Меркулов Николай Николаевич , член РОДОГ, врач-детский хирург отделения онкологии и детской хирургии ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

Рубанский Михаил Александрович , к.м.н., член РОДОГ, врач-детский онколог хирургического отделения № 2 НИИ ДОиГ им. Л.А. Дурнова НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина

3.Лучевые терапевты:

Григоренко Василий Андреевич, заведующий отделением радиотерапевтическим НИИ ДОиГ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина

Канестри Франческа Янисовна , врач-радиотерапевт отделения лучевой терапии ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

Нечеснюк Алексей Владимирович , к.м.н., заведующий отделением лучевой терапии ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

4. Лаборатория патологической анатомии

Митрофанова Анна Михайловна, член РОДОГ, врач отделения патологической анатомии ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

5. Профилактика и лечение тошноты и рвоты:

Жуков Николай Владимирович , д.м.н., руководитель отдела междисциплинаной онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им.Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Литвинов Дмитрий Витальевич , д.м.н., главный врач ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им.Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Рабаева Лилия Леонидовна , к.м.н., врач-детский онколог отделения гематологии/онкологии старшего возраста и нейроонкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им.Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

6. Нутритивная поддержка:

Вашура Андрей Юрьевич , к.м.н., врач-диетолог, заведующий отделом научных основ питания и нутритивно-метаболической терапии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Коровина Ирина Васильевна , врач-диетолог ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
Врачи-детские онкологи;
Врачи-педиатры;
Врачи-генетики;
Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы, аспиранты.

В данных клинических рекомендациях все сведения ранжированы по уровню достоверности (доказательности) в зависимости от количества и качества исследований по данной проблеме.

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором >0,3.

Поиск в электронных базах данных.

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрейновскую библиотеку, базы данных PubMed и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:
обзоры опубликованных метаанализов;
истематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:
консенсус экспертов;
оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. 12-14).

Таблица 12. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа

2 — Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа

3 — Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 13. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа

2 — Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа

3 — Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Таблица 14. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР — Расшифровка

A — Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)

B — Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

C — Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы

Схема неоадъювантной химиотерапии AV у пациентов с локализованной формой НБ [33; 64] :

VCR – винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – 1-4 недели;

ACT – #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 1, 3 недели.

Схема неоадъювантной химиотерапии AVD у пациентов с метастатической формой НБ [33; 64] :

VCR – винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5 и 6 недели;

ACT – #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 1, 3 и 5 недели;

DOX – доксорубицин** 50 мг/м 2 /сут, 2-6 часовая инфузия – 1, 5 недели.

Схема AV1 адъювантной химиотерапии у пациентов с локализованной формой НБ, I стадия, группа промежуточного риска [33; 40; 64] :

VCR – винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно в 1-4 недели;

ACT – #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 1 неделя.

Схема AVD адъювантной химиотерапии у пациентов с локализованной формой НБ, I стадия, группа высокого риска [33; 64] :

VCR – винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – еженедельно в течение 8 недель (8 доз), а затем в первый день недели 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 (в общем 20 доз)

ACT – #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели;

DOX – доксорубицин** 50 мг/м 2 /сут, в/в капельно 2-6 часовая инфузия – 2, 8, 14, 20, 26 недели.

Примечание: доксорубицин** – всего 5 доз, общая кумулятивная доза: 250 мг/м 2 .

Схема AV-2 адъювантной химиотерапии у пациентов с локализованной формой НБ, II/III стадия, группа промежуточного риска (кроме опухолей с фокальной анаплазией, смешанным или регрессивным типом при объем опухоли после завершения неоадъювантной химиотерапии >500 мл) [33; 64] :

VCR – винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели;

ACT – #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели.

Схема AVD 250 адъювантной химиотерапии у пациентов с локализованной формой НБ, II/III стадия, группа промежуточного риска (для опухолей с фокальной анаплазией, смешанным или регрессивным типом при объем опухоли после завершения неоадъювантной химиотерапии >500 мл) [33; 64] :

VCR – винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели;

ACT – #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели;

DOX – доксорубицин** 50 мг/м 2 /сут, в/в капельно 2-6 часовая инфузия – 2, 8, 14 недели.

Примечание: максимальная разовая доза винкристина** 2 мг. Первое введение винкристина** – после восстановления перистальтики кишечника в послеоперационном периоде, в срок до 21 дня от последнего введения неоадъювантной химиотерапии; #дактиномицин не применяется у детей весом менее 5 кг; с учетом предоперационной ХТ кумулятивная доза доксорубицина** составляет 250 мг/м2; во время проведения лучевой терапии доксорубицин** не вводится, доза #дактиномицина снижается на 1/3.

Схема HR-1 – адъювантной химиотерапии у пациентов с локализованной формой НБ, II/III стадия, группа высокого риска [33; 64] :

CYCLO – циклофосфамид** 450 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 1, 7, 13, 19, 25, 31;

DOX – доксорубицин** 50 мг/м 2 /сут в/в капельно за 2-6 часов – 1 день, в недели 1, 7, 13, 19, 25, 31;

VP16 – #этопозид** 150 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 4, 10, 16, 22, 28, 34;

CARBO – #карбоплатин** 200 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 4, 10, 16, 22, 28, 34 ;

Эхокардиография: в начале лечения, перед неделями 19, 31 и в конце лечения;

скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (измерять при проведении каждого третьего курса или чаще при наличии признаков ренальной дисфункции).

Примечание: первый курс должен быть начат не позднее 21 дня после окончания предоперационной химиотерапии. Доксорубицин** вводится в 1 день после циклофосфамида**

Схема AVD 150 – 27 недель химиотерапии [33; 64] :

VCR – винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели;

ACT – #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели;

DOX – доксорубицин** 50 мг/м 2 /сут, в/в капельно 2-6 часовая инфузия – 2 неделя.

Примечание: максимальная разовая доза винкристина** 2мг. Первое введение винкристина** – после восстановления перистальтики кишечника в послеоперационном периоде, в срок до 21 дня от последнего введения неоадъювантной химиотерапии; # дактиномицин не применяется у детей весом менее 5 кг и возрастом до 3 месяцев; с учетом предоперационной ХТ кумулятивная доза доксорубицина** составляет 150 мг/м 2 ; во время проведения лучевой терапии доксорубицин** не вводится, доза #дактиномицина снижается на 1/3.

Схема AVD 250 – 27 недель химиотерапии [33; 64] :

VCR – винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 недели;

ACT – #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 недели;

DOX – доксорубицин** 50 мг/м 2 /сут, в/в капельно 2-6 часовая инфузия – 2, 8, 14 недели.

Примечание: максимальная разовая доза винкристина** 2 мг. Первое введение винкристина** – после восстановления перистальтики кишечника в послеоперационном периоде, в срок до 21 дня от последнего введения неоадъювантной химиотерапии; # дактиномицин не применяется у детей весом менее 5 кг; с учетом предоперационной ХТ кумулятивная доза доксорубицина** составляет 250 мг/м 2 ; во время проведения лучевой терапии доксорубицин** не вводится, доза #Дактиномицина снижается на 1/3.

Схема HR-2 – 34 недели химиотерапии [33; 64] :

CYCLO – циклофосфамид** 450 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 1, 7, 19, 31;

DOX – доксорубицин** 50 мг/м 2 /сут в/в капельно за 2-6 часов – 1 день (после циклофосфамида**), в недели 1, 7, 19, 31;

VP16 - #этопозид** 150 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 4, 10, 13, 16, 22, 25, 28, 34;

CARBO – #карбоплатин** 200 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 4, 10, 13, 16, 22, 25, 28, 34.

Режим 1 (интенсивный VCR) [33] :

VCR – винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 недели (всего 10 доз)

Примечание: максимальная разовая доза винкристина** 2 мг. Младенцам и детям весом <12 кг следует вводить полную дозу винкристина

Режим 2 (AV) [33] :

VCR – винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, далее 14, 17, 20, 23 и 26 недели (всего 16 доз);

ACT-D – #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в в 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23 и 26 недели (всего 9 доз)

Примечание: максимальная разовая доза винкристина** 2 мг.

Режим 3 (AVD) [33] :

VCR – винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, далее 13, 16, 19, 22, 25 и 28 недель (всего 16 доз);

ACT-D – #дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 2/3 дозы на неделе 2, затем полная доза на неделях 10, 16, 22, 28 (всего 5 доз);

DOX – доксорубицин** 50 мг/м 2 /сут, в/в капельно 4-6 часовая инфузия – на 7, 13, 19, 25 неделе)

Примечание: 2/3 дозы #дактиномицина на неделе 2 в связи с тем, что в ближайшее время предусмотрено проведение лучевой терапии

Схема VA (при билатеральном поражении почек) [33] :

Винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут, в/в болюсно – 1, 2, 3, 4, 5, 6 недели;

#Дактиномицин 45 мкг/кг/сут, в/в болюсно – 1, 3, 5 недели.

Общая продолжительность курса – 6 недель.

Схема #Карбоплатин**/#Этопозид** (при билатеральном поражении почек) [33] :

VP16 – #этопозид** 150 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час 1, 2, 3 дни, 1 и 4 недели;

CARBO – #карбоплатин** 200 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час 1, 2, 3 дни, 1 и 4 недели. Проводится 2 таких цикла.

Схема EU-RHAB и метрономной терапии для пациентов с ЗРО почки [16; 50] :

Интенсивная химиотерапия:

1 курс (DOX) – #доксорубицин** (всего 3 курса):

#доксорубицин** 37,5 мг/м 2 /сут в/в капельно за 24 часа – 1, 2 дни, в недели 1, 7, 13;

2 курс (ICE) – #ифосфамид** + #карбоплатин** + #этопозид** (всего 3 курса):

#ифосфамид** 2000мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 3, 9, 15;

#карбоплатин** 500 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1 день, в недели 3, 9, 15;

#этопозид** 100 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в недели 3, 9, 15;

3 курс (VCA) – #винкристин** + #циклофосфамид** + #дактиномицин (всего 3 курса):

#винкристин** 1,5 мг/м 2 /сут в/в болюсно – 1, 8 дни, в недели 5, 11, 17;

#дактиномицин 25 мкг/кг/сут в/в болюсно – 1, 2 дни, в недели 5, 11, 17;

#циклофосфамид** 1500 мг/м 2 /сут в/в капельно за 1 час – 1 день, в недели 5, 11, 17.

Схема метрономной химиотерапии Vnr/Cyclo для пациентов с ЗРО почки [50] :

#циклофосфамид** 25мг/м 2 /сут перорально – дни 1-28 без перерыва, недели 1, 5, 9, 13, 17, 21;

#винорелбин** 25мг/м 2 /сут в/в за 5-10 минут, недели 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23.

Схема интенсивной терапии SIOP для пациентов со СКС почки [33] :

1 курс (CYCLO/DOX) – циклофосфамид** + доксорубицин** (всего 3 курса): циклофосфамид** 450 мг/м2/сутки в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни, в 1 неделю; доксорубицин** 50 мг/м2/сутки в/в капельно за 4-6 часов – 1 день в 1, 13, 25 недели;

2 курс (VP16/CARBO) – #этопозид** + #карбоплатин** (всего 6 курса): #этопозид** 150 мг/м2/сутки в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни в недели 4, 16, 28; #карбоплатин** 200 мг/м2/сутки в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни в недели 4, 16, 28;

3 курс (IFO/DOX) – ифосфамид** + доксорубицин** (всего 3 курса): ифосфамид** 2 г/м2/сутки в/в капельно за 1 час – 1, 2, 3 дни в недели 7, 19, 31; # доксорубицин** 50 мг/м2/сутки в/в капельно за 4-6 часов – 1 день в недели 7, 19, 31.

Схема терапии SIOP для пациентов с ВМН [33] :

#Дактиномицин 45мкг/кг 9 доз

#Винкристин** 1,5мг/м2 20 доз

Нейтропения: абсолютное число нейтрофилов (ANC) должно быть больше 1000/мм 3 , чтобы можно было начать курс с #Дактиномицин или #Доксорубицином**, #Циклофосфамидом**, #Ифосфамидом**, #Карбоплатином**. Лечение #Винкристином** можно продолжить без учета ANC, если пациент находится в хорошем клиническом состоянии.

Тромбоцитопения: содержание тромбоцитов должно быть >100.000/мм 3 , чтобы можно было начать курс лечения. Уже проводимый курс лечения следует прервать, если содержание тромбоцитов станет меньше 50.000/мм 3 . В случае внезапного падения уровня тромбоцитов следует вести мониторинг пациента на предмет признаков веноокклюзионной болезни ВОБ или сепсиса/инфицирования катетера. При кровотечениях всегда показано переливание тромбоцитов.

Изолированную анемию в случае необходимости лечат посредством переливания крови (гемоглобин <70 г/л). Развитие анемии не является основанием для модификации схемы лечения.

Фебрильная нейтропения – температура (при ректальном измерении) >38,5°C или температура >38,0°C, измеренная четырехкратно в течение 24 ч с интервалом более 4 часов, и число нейтрофилов <500/мкл.

Рвота , продолжающаяся несколько часов, может наблюдаться в первую очередь после введения #Дактиномицина или #Доксорубицина**. Обычно достаточно симптоматического лечения, и лишь в редких случаях возникает необходимость в модификации терапии.

Диарея , сопровождающаяся или не сопровождающаяся рвотой, может возникнуть в первую очередь после облучения всей брюшной полости у детей младшего возраста. В этом случае может потребоваться приостановка лечения на несколько дней, а иногда даже отмена лучевой терапии.

Запоры – частое явление на фоне терапии #Винкристином**. Необходимо назначить слабительные средства и убедиться, что у пациента появился неоформленный стул. При возникновении паралитической кишечной непроходимости лекарства следует отменить и возобновить прием с половины дозы.

Осложнения со стороны печени могут возникать на фоне лечения #Дактиномицином, #Винкристином** или #Доксорубицином**. К факторам риска, ассоциированным главным образом с #Дактиномицином, относится нефробластома правой почки и облучение всей брюшной полости или правого бока. Необходим тщательный мониторинг пациентов с симптомами дисфункции печени.

Пациентам с веноокклюзионной болезнью (ВОБ) #Дактиномицин не следует применять, пока не исчезнут основные патологические явления, при этом при проведении первого из последующих курсов химиотерапии следует использовать половину первоначальной дозы. Если во время терапии #Дактиномицином симптомы возникают повторно, препарат следует отменить совсем. Терапия #Винкристином** может привести к обострению заболеваний печени.

Общепринятых рекомендаций по модификации дозировки #Доксорубицина** не существует. Перед каждым введением #Доксорубицина** необходимо проводить ЭХО-КГ мониторинг. Следует рассмотреть возможность прерывания лечения #Доксорубицином**, если фракция укорочения у пациента составляет менее 28% или если между двумя подряд приемами #Доксорубицина** наблюдается снижение >10%. В таких случаях следует продолжать химиотерапию, оставив только #Винкристин** и #Дактиномицин. По прошествии 3 недель повторите ЭХО-КГ и, если показатель улучшился, продолжите терапию с #Доксорубицином**, но повторяйте эхокардиограмму перед каждым введением данного препарата. Снижение фракции укорочения более чем на 20% от базисного значения является основанием для приостановки лечения #Доксорубицином** до восстановления показателя до его первоначального значения. Остерегайтесь развития анемии, которая может повлиять на показатель фракции укорочения.

Кардиотоксичность чаще возникает у пациентов, которым проводилась лучевая терапия грудной клетки и у которых левосторонняя нефробластома стадии III.

Основными побочными эффектами #Винкристина** являются мышечная слабость и гипорефлексия. Могут возникать боли в челюстях, боль при глотании и охриплость. В случае развития паралича периферических нервов, свисания стопы, тяжелого неврита следует пропустить одну или две инъекции #Винкристина**, а следующую дозу снизить до 2/3 от первоначальной дозы.

Для подтверждения наличия развившихся аномалий, типичных для терапии #Ифосфамидом**, следует провести ЭЭГ.

При несоблюдении особенностей назначения #Циклофосфамид** и #Ифосфамид** могут вызвать геморрагический цистит. Рекомендовано регулярное применение Месны*. В случае макроскопически выявляемой и повторяющейся гематурии химиотерапию следует прервать. Для увеличения диуреза следует рассмотреть возможность проведения инфузионной гипергидратации (3 л/м2) и применения диуретика (Фуросемид**, Маннитол**).

При повышении уровня креатинина в сыворотке крови или при развитии тубулопатии следует рассмотреть возможность модификации доз.

Как правило, в случае с #Ифосфамидом** можно действовать следующим образом:

1. Введение #Ифосфамида** в течение 24 часов вместо короткой инфузии;
2. Снижение дозы #Ифосфамида** примерно на 1/3;
3. Применение #Циклофосфамида** вместо #Ифосфамида**.

Токсические эффекты со стороны половых желез (гонадотоксичность) возникают главным образом после применения алкилирующих агентов и облучения брюшной полости. Во всех случаях необходимо рассматривать возможность проведения консультаций по вопросам бесплодия и осуществления мер по сохранению фертильности. Это особенно актуально в случае с пациентами, которым проводилось облучение всей брюшной полости (после обсеменения).

Если во время предоперационной химиотерапии возникают следующие осложнения, то после купирования токсических эффектов пациентам следует провести нефрэктомию при условии, что проведение операции возможно и сопровождается допустимым уровнем риска, в противном случае можно рассмотреть возможность применения альтернативных химиотерапевтических препаратов перед операцией. В большинстве случаев, послеперационная химиотерапия по-прежнему должна быть проведена – в соответствии со стадией и гистологическим типом опухоли. Исключением являются опухоли с гистологией низкого риска и невысокой стадией и/или случаи, когда в условиях конкретной клинической ситуации продолжение химиотерапии невозможно. Альтернативные химиотерапевтические препараты следует обсудить с национальным координатором. В некоторых случаях (например, при лечении #Дактиномицин) возможно проведение терапии с тем же препаратом, но со снижением дозировки; в то время как в случае с другими препаратами, для которых ключевым фактором токсичности является кумулятивная доза (например, для #Доксорубицина**), требуется их полная отмена:

a. Глубокая тромбоцитопения (тромбоциты <50x109/л) с кровотечением или без, ассоциированная с ВОБ: боли в животе с диареей, асцит, отеки, значительное увеличение печени в размерах, олигурия, жар и желтуха

b. Или с кожной эритемой с шелушением, соответствующей синдрому Стивенса-Джонсона

c. Тяжелые неврологические осложнения, такие как непереносимая парестезия с параличом, конвульсиями; или амавроз.

Введение #дактиномицина, #доксорубицина**, #циклофосфамида**, #этопозида** и #карбоплатина** должно быть отложено до восстановления показателей: нейтрофилы – более 1,0х10 9 /л, тромбоциты – более 100х10 9 /л [64];
Введение #дактиномицина должно быть отложено: при повышении уровня билирубина выше 1,5 от нормы; при повышении уровня АЛТ выше 5 от нормы; при клинических признаках веноокклюзионной болезни [64];
Введение #доксорубицина** должно быть отложено: при повышении билирубина выше 2 от нормы; при повышении АЛТ выше 5 от нормы: при наличии мукозита 1 степени и выше [64];
Если следующий курс начинается с задержкой более 1 недели, необходимо обсудить снижение дозы препаратов на 33% [64];
Дозы химиопрепаратов рассчитываются в зависимости от веса пациента и представлены в таблицах 15 и 16 [64].

Таблица 15. Дозы химиопрепаратов для детей с НБ и СКС почки в соответствии с их весом [33; 64]:

Таблица 16. Дозы химиопрепаратов для детей с ЗРО почки в соответствии с их весом [16] :

НГР – низкая группа риска

ПГР – промежуточная группа риска

ВГР – высокая группа риска

Таб. А3.4.1. Уровень эметогенности противоопухолевых препаратов [110]

Комбинированные режимы

#Циклофосфамид** (в/в) 500 мг/м 2 #Циклофосфамид** (р.о.) 2-3 мг/кг #Этопозид** (в/в)

#Винкристин** (в/в) ≤1,5 мг/м 2

Таб. А3.4.2. Дозы и режимы противорвотных препаратов [63; 106; 111]

Блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов+ #Дексаметазон** + NK 1 -антагонисты (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты)

Блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов+ #Дексаметазон** + #Оланзапин**

Блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов (палоносетрон) + #Оланзапин** +/- NK 1 -антагонисты (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты)

Блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов+ NK 1 -антагонисты (по АТХ классификации A04AD: Другие противорвотные препараты)

Блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов (палоносетрон)

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Приложение В. Информация для пациента

Нефробластома (опухоль Вилмса) – это высокозлокачественная солидная опухоль‎ почек. Она также называется нефробластома (часть слова „нефро“ обозначает почку, а „бластома“ обозначает опухоль). Опухоль названа по имени немецкого хирурга из Гейдельберга Макса Вилмса. На рубеже прошлого века Макс Вилмс занимался этой болезнью и впервые её подробно описал.

Нефробластома возникает из зародышевой ткани, которая начинает развиваться в период внутриутробного развития организма. В ней может быть несколько типов, поэтому нефробластому называют „смешанной опухолью“, но основной из них – клетки-предшественники почечной ткани.

У 90% пациентов опухоль имеет локализованную форму, однако, примерно у 10% детей на момент диагноза уже есть метастазы, это могут быть близлежащие лимфатические узлы‎, а также лёгкие и печень, и более редкие локализации. У некоторых детей (около 5%) нефробластома сразу поражает обе почки. Обычно у этих детей опухоль вырастает из клеток-предшественников почечной ткани, которая не регрессировала в необходимые сроки, и имеет название – нефробластоматоз (незрелая эмбриональная ткань почек). Чаще, чем при других онкологических болезнях в детском возрасте, нефробластомой болеют дети с определёнными аномалиями развития и/или с наследственными онкологическими синдромами.

Нефробластома – самая частая опухоль почки детского возраста, пик заболеваемости приходится на возраст от 2 до 5 лет. Но нефробластома бывает также и у пациентов более младшего возраста, и подростков.

Опухоль связана с изменениями определённых ген‎ов и хромосом, наиболее изученным из которых является ген 1 опухоли Вилмса‎ [ген WT1].

Нефробластома часто встречается у детей, у которых уже есть врождённый опухолевый синдром‎, например, синдром WAGR (объединяет несколько симптомов неправильного развития), синдром Беквита-Видемана (увеличивается масса тела и внутренних органов), синдром Дениса Дрэша (недоразвитие половых органов). У детей с этими болезнями есть нарушения в развитии и повышен риск заболеть раком. Если в семье у кого-то была нефробластома, то у ребёнка из этой семьи также повышается вероятность заболеть нефробластомой. „Семейные“ случаи встречаются довольно редко (примерно около 1 %), и у этих детей опухоль обычно поражает обе почки или нефробластома имеет многоочаговый характер. Однако, в большинстве случаев нефробластома носит спорадический характер.

У заболевших детей живот увеличивается в размерах, и опухоль – случайная находка на УЗИ. Могут быть боли в животе, кровь в моче. Также ребёнок может худеть, у него может быть высокая температура. Если у ребёнка уже есть определённые генетические синдромы и аномалии развития, то они помогают заподозрить у него нефробластому.

После клинико-рентгенологического подтверждения того, что опухоль исходит из почки, в большинстве случаев начинается предоперационная терапия. Гистологическая верификация до начала лечения применяется только при сильных сомнениях в отношении диагноза нефробластома. У части пациентов (дети младше 6 месяцев и старше 7-10 лет) проводят гистологическое исследование ткани до терапии ввиду риска отличной от нефробластомы опухоли.

После того, как поставили окончательный диагноз (после хирургического вмешательства после предоперационной химиотерапии), врачи составляют план лечения. Специалисты, которые ведут пациента, составляют индивидуальную программу лечения (т.н. риск-адаптированное лечение), в которой учитываются определённые моменты. Их называют факторами риска (прогностические факторы‎), и они влияют на прогноз‎ развития болезни.

Важнейшие прогностические факторы у детей с нефробластомой это: стадия болезни (насколько опухоль распространилась по организму к моменту диагноза, и в каком объёме её можно удалить хирургическим путём), гистологический вариант нефробластомы (по ним можно понять, как опухоль растёт, то есть какая у неё степень злокачественности), ответ опухоли на химиотерапию.

Лечение детей с нефробластомой комбинированное. Это значит, оно состоит в основном из операции и химиотерапии. Чаще всего детей начинают лечить курсом химиотерапии, чтобы уменьшить размер опухоли. Тогда опухоль становится более операбельной. У некоторых детей лечение сразу начинается с операции. Цель хирургической операции – удалить опухоль и возможные метастазы‎. Как правило, после операции продолжается (или начинается) химиотерапия. В зависимости от стадии опухоли после операции и/или в зависимости от того, есть ли ещё метастазы, дополнительно могут назначать облучение‎ опухолевого региона. Во всех крупных лечебных центрах детей и подростков с нефробластомой лечат по стандартизированным протоколам. Цель всех программ – увеличить долговременную выживаемость и одновременно снизить отдалённые последствия на организм ребёнка.

Шансы вылечить ребёнка от нефробластомы очень хорошие. Благодаря высокоточным новым методам диагностики и стандартизированным протоколам комбинированной терапии выздоравливают примерно 90% больных. Однако, у каждого конкретного ребёнка прогноз‎ зависит в первую очередь от того, каким вариантом нефробластомы он заболел и насколько болезнь успела распространиться к моменту диагноза (стадия заболевания). У детей с опухолью высокой степени злокачественности прогноз менее благоприятный. Однако, даже у детей на поздних стадиях нефробластомы при определённых условиях могут быть хорошие шансы на выздоровление. Необходимо понимать, что каждый ребенок индивидуален, и статистика не сможет предсказать выздоровеет он или нет, однако относительно прогноза при том или ином варианте заболевания, необходимо спросить лечащего врача.

ЗРО почки, СКС почки — это редкие агрессивные опухоли почек у детей раннего возраста и чаще всего дифференциальный диагноз проводится с нефробластомой. Светлоклеточная саркома почки характерна для детей в возрасте от 2 до 3 лет и крайне редко встречается у детей первых 6 месяцев жизни. ЗРО почки наиболее часто встречается у детей первых лет жизни и может быть ассоциирована с генетическим синдромом предрасположенности. Клинические симптомы неспецифичны и аналогичны клиническим проявлениям как при нефробластоме. Данные виды опухолей нуждаются в проведении более интенсивной химиотерапии, учитывая их злокачественных потенциал. Лечение пациентов с данными новообразованиями всегда включает в себя интенсивную курсовую химиотерапию, агрессивный локальный контроль с применением хирургических методов лечения и лучевой терапии.

ВМН редкое опухолевое заболевание почки с преимущественным поражением детей первых месяцев жизни. Большая часть опухолей требует только хирургического лечения с последующим динамическим наблюдением. Однако в случае нерадикальности оперативного лечения возможны местнораспространенные рецидивы. Сведения о метастатическом характере заболевания единичны.

Приложение Г1 - Г... Шкалы оценки, вопросники

Название на русском языке: шкала токсичности по критериям CTC AE

Оригинальное название (если есть): Common Terminology Criteria for Adverse Events

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Publish Date: November 27, 2017 ( http://ctep.cancer.gov ).

Аллергические реакции

Гематологическая токсичность

Инфекционные осложнения

Гастроинтестинальная токсичность

Печеночная токсичность

Почечная токсичность

Кардиотоксичность

Неврологическая токсичность

Другое

Оригинальное название: The ECOG Scale of Performance Status

Источник: Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 1982;5(6):649–65 [49]

Тип: шкала оценки

Назначение: клиническая оценка общего состояния пациента

Содержание и интерпретация:

Оригинальное название: Lansky Performance Scale

Источник: Lansky SB, List MA, Lansky LL, Ritter-Sterr C, Miller DR (1987). "The measurement of performance in childhood cancer patients". Cancer. 60 (7): 1651–6 [55]

Тип: шкала оценки

Назначение: клиническая оценка общего состояния пациента в зависимости от возраста (шкала Karnovsky – для пациентов 16 лет и старше, шкала Lansky – для пациентов моложе 16 лет)

Содержание и интерпретация: