Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2017 (Казахстан)

Утверждение
Одобрен Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «07» декабря 2017 года Протокол № 34

Пересмотр
2017 год.

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2017
1) Румянцев А.Г., А.А. Масчан, Е.В. Жуковский «Детская гематология».
2) Омарова К.О., Тулебаева А.Б. Allogenic haematopoetic stem cell transplantation in children in Republic of Kazakhstan. 0028 Abstract congress abstract book. 35th UMEMPS Congress (Union of Middle-Eastern and Mediterranean Pediatric Societies. 22-26 10.2014.
3) Омарова К.О., Тулебаева А.Б., Нукушева С.Г. An experience haematopoetic stem cell transplantation in children in Republic of Kazakhstan. Pragua, Czeech Republic. April 28-29, 2014. 9-th Biennial Childhood Symposium. ISBN 978-80-260-5919-6 Web of Knowledge, Scopus.
4) Боранбаева Р.З., Омарова К.О., Тулебаева А.Б., Булегенова М.Г. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей с онкогематологическими заболеваниями в РК. Педиатрия и детская хирургия «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии, перспективы их развития в регионах» 9-10 сентября 2014 год. Спецвыпуск 2014 №3. Стр 30. ISSN 1811-8666.
5) Тулебаева А.Б., Омарова К.О., Боранбаева Р.З. О результатах ауто- и аллогенных трансплантаций стволовых клеток у детей с онкогематологическими заболеваниями в РК. IV Ежегодная Международная Научно-Практическая Конференция «Актуальные вопросы медицины». Баку, Азербайджан. ISBN 978-9952-8288-6-3.
6) Румянцев А.Г., Масчан А.А. «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей». Изд. «Мед». информ.агентство, с.912, 2003г.
7) Тулебаева А.Б., Омарова К.О., Боранбаева Р.З. «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей с онкогематологическими заболеваниями». Журнал «Трансплантология в Казахстане» 1-2014, с.41-45.
8) BD Cheson, J М Bennett, Н Kantarjianatal, 2000.
9) Клинический протокол диагностики и лечения «Бактериальные кишечные инфекции у детей». Одобрен Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 18.08.2017 №26
10) Клинический протокол диагностики и лечения «Бронхиты у детей». Одобрен Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 5.10.2017 №29
11) Клинический протокол диагностики и лечения «Герпетический стоматит у детей». Рекомендовано Экспертным советом РГП на ПХВ «Республиканский центр развития здравоохранения» МЗиСР РК от 6.11.2015 №15
12) Клинический протокол диагностики и лечения «Белково-энергетическая недостаточность у детей». Рекомендовано Экспертным советом РГП на ПХВ «Республиканский центр развития здравоохранения» МЗиСР РК от 6.11.2015 №15
13) Клинический протокол диагностики и лечения «Инфекция мочевой системы у детей». Рекомендовано Экспертным советом РГП на ПХВ «Республиканский центр развития здравоохранения» МЗиСР РК от 4.07.2014 №10
14) Клинический протокол диагностики и лечения «Кандидоз полости рта». Рекомендовано Экспертным советом РГП на ПХВ «Республиканский центр развития здравоохранения» МЗиСР РК от 15.10.2015 №12
15) Клинический протокол диагностики и лечения «Язвенная болезнь желудка и двенацатиперстной кишки без кровотечения и прободения (педиатрия)». Рекомендовано Экспертным советом РГП на ПХВ «Республиканский центр развития здравоохранения» МЗиСР РК от 4.07.2014 №10
16) Клинический протокол диагностики и лечения «Диарея у детей. Затяжная диарея». Рекомендовано Экспертным советом РГП на ПХВ «Республиканский центр развития здравоохранения» МЗиСР РК от 30.11.2015 №18
17) Клинический протокол диагностики и лечения «Пневмония у детей». Одобрен Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 5.10.2017 №29
18) Клинический протокол диагностики и лечения «Миокардиты у детей». Одобрен Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 23.06.2017 №5
19) Клинический протокол диагностики и лечения «Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей». Одобрен Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг МЗ РК от 15.09.2017 №27
20) Stichting Kinderoncologie Nederland. Dutch Childhood Oncology Group. Protocol_EWOG-MDS 2006 Prospective non–randomized multi-center study for epidemiology and characterization of Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Juvenile Myelomonocytic Leukemia (JMML) in childhood.
21) Apperley J., Carreras E., Gluckman E., Masszi T. Haematopoietic stem cell transplantation. //The EBMT Handbook 2012, P683.
22) Cytosine Arabinoside and Mitoxantrone Followed by Second Allogeneic Transplant for the Treatment of Children With Refractory Juvenile Myelomonocytic Leukemia Sachit A. Patel, Don W. Coulter, Alfred C. Grovas, Bruce G. Gordon, James L. Harper, Phyllis I. Warkentin, James L. Wisecarver, Warren G. Sanger, PhD,z and Peter F. Coccia, J Pediatr Hematol Oncol _ Volume 36, Number 6, August 2014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4048652/ 11)Juvenile Myelomonocytic Leukemia Charlotte Marie Niemeyer, Christian Kratz, Current Treatment Options in Oncology 2003, 4:203–210 http://www.fondazionesofialucerebuffatonlus.org/fondazione/Documentazione_files/CurrTreat.pdf

Сокращения, используемые в протоколе:

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

1. Омарова Кулян Омаровна – доктор медицинских наук, профессор, руководитель онкогематологическим блоком, РГП на ПХВ «Научный Центр Педиатрии и Детской Хирургии».
2. Нургалиев Даир Жванышевич – доктор медицинских наук, заведующий отделением онкологии 1 АО «Национальный научный центр материнства и детства».
3. Муратова Асель Муратовна – врач-онкогематолог, РГП на ПХВ «Научный Центр Педиатрии и Детской Хирургии».
4. Калиева Шолпан Сабатаевна – кандидат медицинских наук, PHD, доцент, заведующая кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины, РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет».

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Список рецензентов:

1) Рамазанова Райгуль Мухамбетовна – доктор медицинских наук, заведующая курсом гематологии, АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования».

Пересмотр протокола: Пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «07» декабря 2017 года

Протокол № 34

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз – это клональное гемопоэтическое заболевание детского возраста, характеризующееся пролиферацией гранулоцитарной и моноцитарной клеточных линий. Также часто выявляются аномалии со стороны эритроидного и мегакариоцитарного ростков, что дает основание подтвердить тот факт, что ЮММЛ является заболеванием, исходящим из стволовых гемопоэтических клеток.

NB! Согласно современной классификации ВОЗ ЮММЛ относят к группе так называемых миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний – клональных гемопоэтических неоплазий, которые включают в себя заболевания, имеющие одновременно и диспластические и пролиферативные характеристики.

Частота заболеваемости составляет приблизительно 1,2 на 1млн детей от 1 года до 14 лет в год; среди них гематологических неоплазий детского возраста – приблизительно 1,6-2,4%.

Заболевание встречается преимущественно у детей младше 4 лет. Возраст на момент постановки диагноза варьирует от 1 месяца до раннего подросткового возраста, однако, в 75% случаев заболевание встречается у детей младше 3 лет. Медиана возраста, по разным данным, составляет от 1,1 до 2,5 лет, при этом 40% - дети до 1 года, а 26% пациентов с ЮММЛ – старше 3 лет. Отмечается четкое преобладание мальчиков; в среднем, соотношение мальчики/девочки превышает 2 (от 1,7 до 4,8).

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.

Пользователи протокола: ВОП, педиатры, детские онкологи, детские гематологи.

Категория пациентов: дети.

Шкала уровня доказательности:

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Европейская рабочая группа по МДС у детей выделила основные характерные признаки заболевания, позволяющие поставить диагноз ЮММЛ:

· Характерные клинические симптомы и относительная частота встречаемости:
гепатоспленомегалия (свыше 97%);
лимфаденопатия (76%);
бледность (64%);
лихорадка (54%);
кожная сыпь (36%).
Минимальные лабораторные критерии:
отсутствие транслокации 9:22;
бластные клетки (включая промоноциты) в к/м составляют менее 20%;
моноцитоз в периферической крови более 1000/мкл;
Дополнительные критерии (минимум два) для окончательного диагноза:
спонтанный рост колоний гранулоцитарно-макрофагальных предшественников;
повышение уровня фетального гемоглобина (больше возрастной нормы);
наличие незрелых миелоидных предшественников в периферической крови;
уровень лейкоцитов свыше 10 х 109/л;
клональные хромосомные аномалии;
гиперчувствительность миелоидных предшественников к GM-CSF.

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:
недостаточная прибавка массы тела;
задержки в физическом развитии;
анемия с характерной утомляемостью, чрезмерной слабостью, побледнением покровов кожи;
гипертермия;
частая кровоточивость десен и носа;
частые инфекционные осложнения;
увеличение селезенки и печени;
припухание лимфоузлов, расположенных в периферии.

Жалобы на слабость, недомогание в течение нескольких месяцев, повышение температуры тела, боли в костях и/или суставах, бледность, кровоточивость слизистых полости рта, носа, другие виды кровотечений, увеличение периферических лимфатических узлов, увеличение размеров живота, боли в животе, затруднённое носовое дыхание, одышка.

Изучается подробный анамнез заболевания (возраст на момент начала заболевания, клиническая симптоматика).

Физикальное обследование позволяет на первом этапе оценить степень тяжести состояния пациента, а также предположить данный диагноз на основании следующих данных.

При оценке клинического статуса больных необходимо обратить внимание на наличие:
гепатоспленомегалии (отмечается выраженная гепатоспленомегалия; нередко селезенка достигает уровня верхней подвздошной кости);
лимфаденопатии (пальпируются все группы периферических лимфоузлов, нередко лимфоузлы образуют конгломераты, встречаются лимфадениты);
геморрагического синдрома;
анемического синдрома;
симптомов интоксикации (лихорадка, снижение аппетита, снижение веса, гипотрофия, слабость);
сыпь – наличие сыпи имеет немаловажное значение, сыпь может быть представлена различными элементами, как правило, она имеет пятнисто-папулезный характер с преимущественной локализацией на верхней половине туловища и конечностях, в некоторых случаях сыпь сопровождается выраженным зудом, в некоторых случаях могут выявляться пятна типа «кофе с молоком», что может ассоциироваться с нейрофиброматозом 1 типа, в некоторых случаях выявляются ксантомные элементы, что требует исключения ювенильной ксантогранулемы. данное заболевание также может сочетаться с ЮММЛ;
поражение органов дыхания, клинически проявляется кашлем, иногда с обструктивным компонентом, одышкой;
очаги инфекции (преимущественно бактериального происхождения);
паранеопластические симптомы (аутоиммунное поражение радужной оболочки глаз, периферической нервной системы, полисерозиты, артриты).

Физикальное обследование – оценка выраженности анемического, геморрагического, гиперпластического синдромов, инфекционного статуса, неврологического статуса.

Основные лабораторные исследования:
ОАК – уровень гемоглобина, количество эритроцитов, лейкоцитов и их морфологические характеристики, ручной подсчет лейкоцитарной формулы, количество тромбоцитов и их морфологические характеристики, уровень ретикулоцитов;
морфологическое исследование костного мозга – выполняется под общей анестезией. Проводится пункция костного мозга из четырех точек (передние и задние ости подвздошных костей). Из каждой точки изготавливается по 10 мазков. Три мазка из каждой точки окрашиваются азур-эозином по Романовскому-Гимзе. При анализе миелограммы необходимо оценить следующие показатели:
клеточность костного мозга (нормоклеточный, гипоклеточный, гиперклеточный);
соотношение основных ростков кроветворения: гранулоцитарный, эритроидный, мегакариоцитарный (сужение, расширение, нормальный уровень);
клеточный состав, уровень бластных клеток, их морфологическая характеристика и принадлежность к определенной клеточной линии;
относительное (%) содержание моноцитов и промоноцитов (промоноциты приравниваются к бластным клеткам);
наличие диспоэза, морфологические характеристики диспоэза и степень вовлеченности ростков кроветворения.
цитохимическое, цитогенетическое и молекулярногенетическое исследование костного мозга – выявление хромосомных нарушений (выполняются обязательно всем пациентам).
трепанобиопсия костного мозга – не является обязательным исследованием при постановке диагноза. Однако трепанобиоптат костного мозга при ЮММЛ также имеет ряд особенностей: в большинстве случаев отмечается увеличение клеточности со значительным преобладанием миелоидного ростка и увеличением содержания клеток моноцитарного ряда. При специфической обработке трепанобиоптата обнаруживается атипичное расположение миелоидных предшественников (ALIP) в центральных отделах межбалочных пространств и выраженное периваскулярное скопление плазматических клеток.

Дополнительные лабораторные исследования:
определение группы крови и резус-фактора;
HLA-типирование пациента и сиблингов (при отсутствии родственного HLA-совместимого донора как можно раньше необходимо начать поиск HLA-совместимого неродственного донора).
серологическое исследование маркеров гепатитов А, В, С, ВИЧ;
биохимический анализ крови – обязательно исследуются уровни ЛДГ, АЛТ, АСТ, ЩФ, мочевина, креатинин, глюкоза, калий, натрий, кальций;
коагулограмма – фибриноген, АЧТВ, ПТИ, МНО.

Основные инструментальные исследования:
УЗИ органов брюшной полости, средостения, забрюшинного пространства, малого таза;

Дополнительные инструментальные исследования: по показаниям.

КТ/МРТ органов брюшной полости – для верификации диагноза, исключения солидных образований
электрокардиография;
эхокардиография;
определение уровня сывороточных иммуноглобулинов;
проба Кумбса;
рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях, при необходимости отдельных участков скелета;
компьютерная томография грудной клетки.

Показания для консультации специалистов:
консультация узких специалистов – онколог, гематолог и другие по показаниям.

Диагностический алгоритм:

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Немедикаментозное лечение: Режим и уход за пациентом с целью минимализации риска инфекционных осложнений:

Режим III – изолированные (боксированные) палаты;
Диета: Стол №11 (и другие по показаниям) (низко бактериальная пища; усиленное питание – высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция);
при агранулоцитозе туалет полости рта поролоновыми щетками, полоскания антисептиками;
уход за центральным катетером (смена катетера по леске запрещается);
личная гигиена (правильная обработка рук – мытье исключительно жидким мылом, дальнейшая обработка рук антисептическими растворами);
изоляция инфекционных больных в палаты с отрицательным давлением.

Медикаментозное лечение (NB! * применять после регистрации на территории РК):

Настоящая стратегия терапии соответствует Международному протоколу терапии EWOG MDS 2006 [20].

С целью контроля прогрессии заболевания применяется Меркаптопурин* (УДВ) в дозе 50 мг/м2 перед ТГСК, как в монотерапии, так и в комбинации с низкими дозами Цитарабина. Единственным радикальным методом лечения, позволяющим достичь ремиссию у 30% пациентов с ЮММЛ, является ТГСК. Возможно проведение ТГСК от альтернативных доноров (частично совместимого родственного или совместимого неродственного доноров), что позволяет использовать эффект «трансплантат-против-лейкемии» у больных ЮММЛ.

Сопроводительные мероприятия при лечении больных с ЮММЛ.

сопроводительная антибактериальная, противогрибковая, противовирусная терапия, заместительная терапия, направленная на профилактику и лечение инфекционных осложнений. Лечение сопутствующих инфекционных и других осложнений осуществляется согласно Протоколам терапии соответствующих нозологий [9-18].

Перечень основных лекарственных средств (NB! * применять после регистрации на территории РК):

Хирургическое вмешательство:

Единственным радикальным методом лечения ЮММЛ является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Смотреть протокол диагностики и лечения «Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток».

Основные цели проведения ТГСК:
достижения ремиссии
выздоровление (ремиссия продолжительностью более 5 лет)
восстановления клеточного и гуморального иммунитета
восстановления нормального кроветворения

Дальнейшее введение:

Наблюдение в послетрансплантационном периоде согласно протоколу ТГСК (смотреть протокол «Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток»), рекомендаций по наблюдению пациентов после ТГСК (смотреть «Рекомендации по наблюдению пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в амбулаторных условиях»).

контроль применения цитостатических препаратов, симптоматическое лечение;
физический, умственный покой;
профилактические прививки следует проводить только 6 месяцев спустя после полной отмены цитостатической терапии, так как в условиях вторичного иммунодефицитного состояния способность к формированию достаточно выраженного иммунного ответа ослаблена;
раз в квартал, обследование в дневном стационаре высокоспециализированном медицинском учреждении.

Индикаторы эффективности лечения:
снижение летальности;
снижение количества инфекционных осложнений;
снижение количества геморрагических осложнений;
снижение показателей количества гемотрансфузионных осложнений;
снижение количества осложнений от диагностических процедур.

При оценке результатов терапии у больных ЮММЛ за основу взяты критерии, предложенные международной рабочей группой по стандартизации критериев ответа при МДС (BD Cheson, J М Bennett, Н Kantarjianatal, 2000):

Полная ремиссия:

Оценка костного мозга: в повторных миелограммах отмечается менее 5% миелобластов с нормальным созреванием клеток во всех ростках кроветворения без признаков дисплазии.

Оценка периферической крови: гемоглобин более 110г/л, уровень лейкоцитов менее 10*10/9, при отсутствии абсолютного моноцитоза (абсолютное количество моноцитов менее 1х10/9), уровень тромбоцитов более 100*10/9, бластные клетки – 0%, отсутствие признаков дисплазии. Абсолютные значения должны сохраняться как минимум в течение 2-х месяцев при купировании клинической симптоматики.

Клинико-гематологическое улучшение: должно длиться, по меньшей мере, 2 месяца при отсутствии проводимой цитотоксической терапии. Клиническое улучшение характеризуется уменьшением размеров печени и селезенки и выраженности лимфаденопатии. Гематологическое улучшение: повышение уровня гемоглобина на 20г/л, повышение тромбоцитов на 50% от исходного уровня с увеличением абсолютного количества на 10-30*10/9/л, уровень лейкоцитов – менее 10*10/9, абсолютный уровень моноцитов менее 1*10/9.
Стабилизация заболевания: невозможность достижения даже клинико-гематологического улучшения при отсутствии признаков прогрессии заболевания в течение 2 месяцев.

Трансформация заболевания в острый лейкоз: увеличение уровня бластных клеток до 20% и более в костном мозге и/или в периферической крови.

· Прогрессия заболевания:
увеличение уровня бластных клеток в костном мозге на 50% по сравнению с исходным уровнем и/или
нарастание гепатомегалии и/или спленомегалии
в гемограмме стойкое увеличение количества лейкоцитов и моноцитов, усугубление цитопении
появление клинических и рентгенологических признаков вовлечения в патологический процесс некроветворных органов.