Ювенильный идиопатический артрит

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от 9 сентября 2022 года

Протокол №168

Ювенильный идиопатический артрит – артрит неустановленной причины, длительностью более 6 недель, развивающийся у детей в возрасте до 16 лет, при исключении другой патологии суставов.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

ЮВЕНИЛЬНЫЙ ИДИОПАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код (ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2014 год (пересмотр 2018 год/ 2022 год)

Сокращения, используемые в протоколе:

Пользователи протокола: ревматологи (детские, взрослые), педиатры, врачи общей практики, офтальмологи, челюстно-лицевые хирурги, хирурги.

Категория пациентов: дети от 0 до 18 лет.

Шкала уровня доказательности:

Таблица 1- Классификация ювенильного идиопатического артрита по ILAR [1,2,11].

а) Псориаз или история псориаза у пациента или родственника первой степени;

b) Артрит у мужского пола с HLA-B27-положительным началом после шести лет;

c) Анкилозирующий спондилоартрит, энтезит-ассоциированный артрит, сакроилеит с воспалительным заболеванием кишечника или острым передним увеитом или история одного этих расстройств у родственника первой степени;

d) Наличие ревматоидного фактора иммуноглобулина M и по меньшей мере два раза не менее 3 месяцев;

e) Наличие системной ЮИА у пациента.

Классификация системного ювенильного идиопатического артрита.

Субтипы системного ЮИА [1,2,11]:
с активными системными проявлениями и разной степенью активности артритом;
без активных системных проявлений и разной степенью активности артрита;
с признаками синдрома активации макрофагов.

Новые критерии диагностики синдрома активации макрофагов [8,11]:
персистирующая высокая лихорадка;
постоянная сыпь (не похожая на временную сыпь при системном ЮИА);
гемодинамическая нестабильность (от слабовыраженной гипотензии до шока);
гепатоспленомегалия.

Дисфункция органов:
мозга (судороги, кома);
сердце (застойная сердечная недостаточность);
легких (острый респираторный дистресс синдром);
печени (печеночная недостаточность).

Лабораторные критерии САМ:
ферритин > 684 нг/мл и 2 или более из нижеследующих критериев.;
количество тромбоцитов ≤ 181 × 109/л.;
аспартатаминотрансфераза > 48 ед./л.;
триглицериды > 156 мг/дл.;
фибриноген ≤ 360 мг/дл.;

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1-11]

Диагностические критерии вариантов ювенильного идиопатического артрита [1-11]:

Диагноз ювенильного идиопатического артрита является диагнозом исключения, и часто анализы крови и рентгенограммы могут быть нормальными.

Диагностика ЮИА:

Жалобы на (УД – А-D):
боли и/или припухлость и болезненность суставов;
утреннюю скованность;
нарушение походки;
повышение температуры тела до 38-40°С от одного до нескольких раз в сутки;
высыпания на коже, усиливающиеся на высоте лихорадки; боли в мышцах;
потеря веса.

Анамнез (УД – А-D):
Артрит продолжительностью 6 недель и более;
Артрит второго сустава, возникший через 3 месяца и позже;
Лихорадка, кожная сыпь продолжительностью 2 недели и более.

NB! Женский пол, возраст до 6 лет, полиморфизмы HLA и семейный анамнез аутоиммунных заболеваний являются факторами риска развития ЮИА с увеитом.

Физикальное обследование:
симптомы артрита коленных, голеностопных и/или других суставов;
симметричное поражение мелких суставов;
нарушение функции суставов;
тендосиновит или бурсит;
мышечная атрофия;
утренняя скованность;
ревматоидное поражение глаз;
ревматоидные узелки;
лихорадка;
кожная сыпь;
лимфаденопатия;
гепатомегалия и/или спленомегалия;
симптомы серозита (перикардита, плеврита).

NB! Суставной синдром у детей с ЮИА оценивается по pGALS – pediatric Gait Arms Legs and Spine (скрининговое обследование костно-мышечной системы у детей школьного возраста, позволяет оценить норму и патологию, выявить патологичные суставы и обнаруживать аномалии, которые можно пропустить при изучении анамнеза) [11].

Лабораторные исследования [1-11]:
Общий анализ крови – увеличение СОЭ (≥20 мм/час). При олигоартикулярном ЮИА показатели крови могут не изменяться. Количество тромбоцитов может снижаться при САМ [8];
Биохимический анализ крови: повышение уровня СРБ. При олигоартикулярном ЮИА показатели крови могут не изменяться. Аспартат аминотрансфераза, лактатдегидрогеназа, триглицериды повышаются при САМ[8].
Ревматоидный фактор – положительный тест на РФ может указывать на серопозитивный ЮИА, 2-3 % от всех ЮИА, однако имеет прогностическую значимость [1-11].
Иммунологическое исследование:
антинуклеарные антитела, антинуклеарный фактор: определение методом непрямой иммунофлуоресценции обнаруживают у 40-75% детей с олигоартикулярным поражением. Он не является специфичным, но позволяет диагностировать особый подтип, при котором высок риск развития увеита, часто протекающий бессимптомно [1-11];
антитела к циклическому цитруллинированному пептиду: положительный при РФ-позитивном полиартикулярном ЮИА; отрицательный в других подтипах. Может быть полезным у детей старшего возраста с полиартикулярным ЮИА, у которых тесты на РФ отрицательные. [1-11].
Молекулярно–генетическое исследование [1-11]:
человеческий лейкоцитарный антиген В 27 (HLA B-27*) с помощью метода проточной цитометрии показано при подозрении на полиартикулярный вариант ЮИА и на артрит, ассоциированный с энтезитом, сакроилеитом, псориатическим артритом[1-11];
по показаниям полноэкзомное/полногенномное секвенирование с целью дифференциальной диагностики аутовоспалительных синдромов у пациентов длительной лихорадкой и рецидивирующей сыпью периодического характера.
Иммунологическое исследование (Хемилюминесцентный иммуноанализ) Уровень ферритина- гиперферритинемия у пациентов с системным ЮИА и подозрением на САМ [8];
IL -6, IL -1, IL-18, CXCL9, сывороточный амилоид А, Фактор некроза опухолей альфа (ФНО – альфа), высокочувствительный СРБ, протеины S100А8/9 и S100А12 с целью определения активности заболевания, при вторичной неэффективности и сложности в подборе биологической терапии [7];
Определение наличия антител к Адалимумабу[4-7] , при длительном приеме и отсутствия контроля над заболеванием;
Коагулограмма- фибриноген- гипофибриногенемия главный лабораторный критерий при САМ [8].

Инструментальныеисследования [1-11]:
УЗИ пораженных суставов: возможно наличие выпота и утолщения синовиальной оболочки суставов. Показано для определения воспаления суставов при всех формах ЮИА;
Рентгенологическое исследование суставов – остеопороз, мелкокистозная перестройка костной структуры эпифиза, сужение суставных щелей, костные эрозии, анкилоз суставов;
УЗИ ОБП, УЗИ плевральных полостей, УЗИ ОМТ: для исключения полисерозитов при системном варианте ЮИА, САМ.
Эхокардиография: с целью исключения перикардита при системном варианте ЮИА, САМ.
КТ/МРТ органов и систем (ГМ, ОБП и ОГК) при системном варианте ЮИА, САМ с целью исключения повреждения ГМ, ОГК и ОБП.
МРТ суставов (с контрастированием): возможно наличие выпота и утолщения синовиальной оболочки суставов.
Исследование синовиальной жидкости: при ЮИА количество лейкоцитов в синовиальной жидкости повышается до 25 000 в 1 микролитре за счёт нейтрофилов (25-90%), содержание белка достигает 40-60 грамм/литр. В цитоплазме лейкоцитов обнаруживают включения, вакуоли, похожие на кисть винограда (рагоциты). Эти клетки содержат фагоцитированный материал – липидные или белковые вещества, РФ, иммунные комплексы, комплемент. Рагоциты обнаруживают и при других заболеваниях: ревматических, псориатическом артритах, системной красной волчанке, бактериальных артритах, подагре, но не в таком количестве, как при ревматоидном артрите. [11]
Пункция костного мозга с цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограмма) с целью исключения первичного и вторичного гемофагоцитарного синдрома (8,11).

Показания для консультации узких специалистов

[1-11]:
консультация онколога/онкогематолога – с целью исключения новообразования (лимфаденопатия, оссалгии и/или упорные артралгии и/или тяжелое не типичное состояние, и/или гематологические нарушения);
консультация фтизиатра, тубостеолога – при подозрении на латентный и активный туберкулез;
консультация инфекциониста – с целью исключения вирусных гепатитов, зоонозных и других инфекций;
консультация офтальмолога – с целью проведение биомикроскопии глаза щелевой лампой, офтальмоскопии глазного дна;
консультация ортопеда–травматолога – с целью исключения травмы, врожденной патологии костно-суставной системы, асептического некроза, новообразования, с целью ортопедической коррекции;
консультация эрготерапевта /реабилитолога –с целью улучшение диапазона движении в суставах.

NB! Консультации других узких специалистов – по показаниям.

Диагностический алгоритм

Алгоритм диагностики пациента с лихорадкой и суставным синдромом

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [3,7,9]:

Таблица 2 – Дифференциальная диагностика ЮИА у детей [1-11]:

Таблица 3 - Дифференциальная диагностика ЮИА[11]:

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [3-11]

Пациенты с ЮИА или подозрением на ЮИА должны находиться под наблюдением мультидисциплинарной команды детских ревматологов и узких специалистов (офтальмолог, ортопед, реабилитолог, психолог, челюстно-лицевой хирург).

При первичной верификации ЮИА пациент нуждается в направлении на госпитализацию для определения подтипа ЮИА и решения вопроса о предстоящей персонифицированной терапии.
Исключение тубинфицированности у данной категории пациентов (диаскин, квантифероновый тест, рентгенография органов грудной клетки, консультация фтизиатра по показаниям), последующий мониторинг пациентов получающих БМАРП,БТ.
Основой лечения является раннее назначение болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов и биологической терапии при ее необходимости.
Обеспечение непрерывности и преемственности терапии (обучение пациентов в школах ревматологических больных).
Мониторинг и оценка эффективности проводимого лечения. Отбор пациентов нуждающихся в эскалации и дескалации терапии.
Мониторинг побочных эффектов получаемой терапии.
Иммунизация с учетом активности заболевания.

Немедикаментозное лечение [7]:
сбалансированная диета, включающая продукты с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот (рыбий жир, оливковое масло и др.), фрукты, овощи (УД – D);
при кортикостероидной терапии усилить белковую, калиевую, богатую витаминами, с ограничением соли и углеводов диету. Употребление пищи с повышенным содержанием кальция и эргокальциферол для профилактики остеопороза;
реабилитационное лечение с проведением комплекса физиолечения, эрготерапии, массажа и лечебной гимнастики (в соответствии с индивидуальными возможностями), психологические тренинги.

Медикаментозное лечение [3-11]:
Рекомендуется НПВП в начальной терапии активного ЮИА. Использование НПВП должно быть кратким из-за возможных побочных эффектов (гастропатии, кровоточивость).
Настоятельно рекомендуется внутрисуставное введение ГК в начальной терапии ЮИА с суставными проявлениями, с местной или общей анестезией по показаниям.
Рекомендуется триамцинолон (пролонгированного ряда) из-за низкой вероятности побочных эффектов и высокой вероятности устойчивого ответа.
Пероральные глюкокортикоиды условно не рекомендуются в качестве начальной терапии активного ЮИА с суставными проявленями.
Синтетические БМАРП. Метотрексат рекомендуется как предпочтительный агент вместо лефлуномида, сульфасалазина или гидроксихлорохина (в этой последовательности) из-за его доказанной долгосрочной безопасности и эффективности у детей. Подкожное введение предпочтительнее перорального.
Биологические БМАРП. Настоятельно рекомендуются при наличии неадекватного ответа БМАРП для активного ЮИА. При некоторых вариантах ЮИА рекомендуется назначение в качестве первой линии терапии (энтезит-ассоциированный, полиартикулярный и системный варианты).

NB! Недопустимы также переключения по немедицинском показаниями между оригинальным препаратом и биосимиляром и обратно, так как на данный момент отсутствуют достаточные данные исследований по безопасности и эффективности перекрестного переключения (между двумя биосимилярами), обратного переключения (между оригинальным препаратом и биосимиляром), а также множественных и повторных переключений.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

*В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС.
**Представлен в перечне орфанных препаратов.

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):

NB! Дополнительное медикаментозное лечение проводится соответственно протоколам лечения развившихся осложнений.

Хирургическое вмешательство: нет.

Дальнейшее ведение:
Осмотр врача-ревматолога – раз в 1-3 месяца;
ОАК – 1 раз в 2-8 недели. При нейтропении менее 1тыс. отмена БМАРП, БП; после контрольного ОАК при нормализации показателей – возобновить прием препарата;
БХ крови – 1 раз в 2-8 недели. При повышении уровня трансаминаз выше нормы – БМАРП, БП временно отменить. Возобновить прием препарата после восстановления показателей;
УЗИ брюшной полости– 1 раз в 6 мес;
Проба Манту/ диаскин/ квантифероновый тест + рентгенография органов грудной клетки -1 раз в год.

Пациенты с ЮИА должны находиться под наблюдением мультидисциплинарной команды детских ревматологов и узких специалистов (офтальмолог, ортопед, реабилитолог, психолог, челюстно-лицевой хирург).

Плановая госпитализация для оценки эффективности терапии и ее коррекция каждые 3месяца в первый год болезни, затем не менее 2 раз в год для проведения полного обследования и при необходимости – коррекции терапии;
Внеплановая госпитализация в случае обострения суставных и /или внесуставных проявлений болезни;
Мониторинг и оценка эффективности проводимого лечения. Отбор пациентов нуждающихся в эскалации и дескалации терапии;
Мониторинг побочных эффектов получаемой терапии;
Иммунизация с учетом активности заболевания;
Профилактика беременности у подростков во время приема тератогенных БМАРП (Метотрексат, Лефлуномид).

Индикаторы эффективности лечения:
первые 3 месяца от начала верификации диагноза ЮИА снижение воспалительной активности крови и активности суставного синдрома на 50 %;
через 6 месяцев достижение клинической ремиссии [3-11].

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ:
Рекомендуется НПВП в начальной терапии активного ЮИА. Использование НПВП должно быть кратким из-за возможных побочных эффектов (гастропатии, кровоточивость);
Настоятельно рекомендуется внутрисуставное введение ГК в начальной терапии ЮИА с суставными проявлениями;
Рекомендуется триамцинолон (пролонгированного ряда) из-за низкой вероятности побочных эффектов и высокой вероятности устойчивого ответа;
Пероральные глюкокортикоиды условно не рекомендуются в качестве начальной терапии активного ЮИА с суставными проявленями;
Синтетические БМАРП: Метотрексат рекомендуется как предпочтительный агент вместо лефлуномида, сульфасалазина или гидроксихлорохина (в этой последовательности) из-за его доказанной долгосрочной безопасности и эффективности у детей. Подкожное введение предпочтительнее перорального;
Биологические БМАРП: Настоятельно рекомендуются при наличии неадекватного ответа БМАРП для активного ЮИА. При некоторых вариантах ЮИА рекомендуется назначение в качестве первой линии терапии (энтезит-ассоциированный, полиартикулярный и системный варианты).

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:

Немедикаментозное лечение [6-10]

в острый и в периоды обострения заболевания ограничивать двигательный режим;
сбалансированная диета, включающая продукты с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот (рыбий жир, оливковое масло и др.), фрукты, овощи (УД – D);
при кортикостероидной терапии усилить белковую, калиевую, богатую витаминами, с ограничением соли и углеводов диету. Употребление пищи с повышенным содержанием кальция и эргокальциферол для профилактики остеопороза (УД – D);
обучение пациентов и родителей в школе ревматологических пациентов (техника введения препаратов, вопросы преемственности терапии, принципы лечебной физкультуры).
реабилитационное лечение с проведением комплекса физиолечения, эрготерапия, массажа и лечебной гимнастики (в соответствии с индивидуальными возможностями), психологические тренинги.

Медикаментозное лечение ювенильного идиопатического артрита в зависимости от его варианта, осложнения [3-11]

Цели терапии:
Подавление воспалительной и иммунологической активности процесса;
Купирование системных проявлений и суставного синдрома;
Сохранение функциональной способности суставов;
Предотвращение или замедление деструкции суставов, инвалидизации пациентов;
Индукция длительной и стойкой ремиссии, повышение качества жизни;
Минимизация побочных эффектов терапии.

Противоревматические лекарственные средства:
нестероидные противовоспалительные препараты;

Таблица 5 - Нестероидные противовоспалительные препараты

глюкокортикоидные гормоны [6-10];
болезнь-модифицирующие антиревматические препараты:

(БМАРП)- метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид, циклоспорин; анти-ФНО (этанерцепт, адалимумаб), блокатор костимуляции Т лимфоцитов (Абатацепт), блокаторы ИЛ-6 (Тофацитиниб), блокаторы ИЛ-1 (Анакинра**, Канакинумаб**), блокаторы ИЛ-17 (Секукинумаб), ингибиторы янус-киназ (Тофацитиниб)[9,10].

Перед назначением БП полное обследование на наличие латентного туберкулеза: реакция Манту, диаскин и квантифероновый тесты; рентгенография органов грудной клетки или КТ. При выявлении положительных туберкулиновых проб (папула> 5 мм) и/или очага в легких, консультация фтизиатра; туберкулиновые пробы с разведением для определения активности туберкулезного процесса.

Лечение ЮИА с системным началом [3-8, 11]:

С активными системными проявлениями и разной степенью активности артритом:

Таблица 6 - Схема терапии системного ЮИА с активными системными проявлениями и разной степенью активности артрита

Без активных системных проявлений и разной степенью активности артрита [3-11]:

Таблица 7 - Схема терапии системного ЮИА без активного системного проявления и разной степенью активности артрита

При развитии осложнений сЮИА - синдрома активации макрофагов[3-11]:

Таблица 8 - Схема терапии при развитии синдрома активации макрофагов

Пульс-терапия метилпреднизолоном 10-30 мг/кг-3-5 дней, затем преднизолон или метилпреднизолон внутрь в дозе 1 -1,5 мг/кг массы тела в сутки.
БМАРП-циклоспорин в дозе от 2-5 мг/кг/ сутки в 2 приема, дальнейшая коррекция дозы зависит от концентрации циклоспорина в крови (80-120нг/ мл). Внутривенный иммуноглобулин: 0,5-2,0 г/кг курсовая доза.
Канакинумаб**, лиофилизат 150 мг для приготовления раствора для подкожного введения. В дозе 4 мг/кг на введение подкожно 1 раз в 4 недели, при системном варианте ЮИА применяется с возраста 2-х лет [3,8,11].
Анакинра**, 100 мг, в дозе 1-2мг/кг/сутки, но не более 100 мг/сут подкожно ежедневно в одно и тоже время [3,8,11].

Лечение ЮИА с полиартритом [3-11]:

Таблица 9 - Схема терапии ЮИА с полиартритом

НПВП (смотрите таблица 5).
ГК внутрисуставное введение: триамцинолон (пролонгированного ряда) [5,7,11].
Пульс-терапия метилпреднизолоном (УД – C): в дозе 10-30 мг/кг массы тела на введение в течение 3 последовательных дней. В дальнейшем продолжить терапию пероральными глюкокортикоидами 0,3-0,5мг/кг/сутки [3-11].
БМАРП: Метотрексат в дозе 15мг/м2/неделю подкожно. Лефлуномид 20мг/сутки (УД – В) при неэффективности метотрексата в течение 3 мес и (или) развитии побочных эффектов. [3-11].
Биологические препараты: показаны при неэффективности терапии БМАРП в течение 3-6 мес. Этанерцепт (УД – В) с 2 лет-0,4 мг/кг (максимальная разовая доза 25 мг). Препарат дважды в неделю. Дети 8 лет и старше- 0,8 мг/кг (максимальная разовая доза 50 мг). Препарат вводится раз в неделю. Отмена при неэффективности в течение 12недель. Назначают в сочетании с БМАРП [6-10]. Адалимумаб (УД – В) с 2 лет. От 15кг до<30кг – применяют по 20мг 1 раз в 2 нед, п/к; при массе тела ≥30кг— 40мг 1 раз в 2 нед, п/к. Назначают в сочетании с БМАРП [3-11].
Голимумаб, раствор для инъекций 45 мг/0.45 мл. В дозе 45 мг подкожно ежемесячно в один и тот же день месяца, подкожно [3-11]. У детей с массой тела менее 40 кг Рекомендуемая доза голимумаба для детей с массой тела менее 40 кг с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом - 30 мг/м2 поверхности тела до максимальной разовой дозы 40 мг, вводится подкожно один раз в месяц, в одну и ту же дату каждого месяца.
Подбор объема инъекции следует осуществлять в соответствии с ростом и весом пациента, как показано в таблице 1.

Голимумаб (УД – В), раствор для подкожного введения 50 мг/0.5 мл. В дозе 50 мг подкожно ежемесячно в один и тот же день месяца; применяется у детей с весом 40 кг и более [5,6].

Голимумаб *, раствор для внутривенного введения, 50 мг – 4,0 мл (12,5 мг-1,0 мл). Инфузия 80 мг/м2 в течение 30 минут на 0-й и 4-й неделях и 1 р/8 нед [+]. Инфликсимаб лиофилизированный порошок для внуривенного введения 100 мг, В дозе 5- 6 мг/кг (0,2,6-я недели и далее каждые 8 недель), в течение 54 недель и более. Решение о назначении препарата принимает локальный этический комитет.

[6].

Тоцилизумаб (УД – В) с 6 лет. В режиме монотерапии или комбинации с БМАРП. Детям до 30 кг массы тела - 12 мг/кг, выше 30 кг - 8 мг/кг. Интервал введения каждые 14 дней в течение 12 -54 недели от начала терапии, в зависимости от активности заболевания, затем интервал 21-28 дней. Тоцилизумаб, раствор для подкожного введения 162мг/0,9мл, у детей с массой < 30 кг подкожно 1 раз в 3 недели; у детей с массой > 30 кг подкожно 1 раз в 2 недели. [3-11]. Применяется при длительности ЮИА более 6 месяцев, высокой активности, при невозможности проведения анти-ФНО терапии (туберкулезная инфицированность).

Абатацепт* Лиофилизат 250 мг, для приготовления раствора для внутривенного введения. В дозе 10 мг/кг на введение (максимальная доза не более 1000мг) внутривенно в течение 30 минут по схеме 0-2-4-я неделя, далее каждые 4 недели. [3-11].

Тофацитиниб с 2-х лет. Таблетки 5 мг 2 раза в сутки перорально, или суспензия 5 мл (5 мг) 2 раза в сутки, ежедневно [9].

Таблица 10 – Схема терапии препаратом Тофацитиниб.

Лечение ЮИА с олигоартритом [3-11]:

Таблица 11 - Схема терапии ЮИА с олигоартритом

При низкой активности: монотерапия НПВП (уровень В).

При высокой, средней и низкой активности: Внутрисуставное введение ГК.

При высокой активности: внутрисуставное введение ГК в сочетании с назначением БМАРП. Пациенты, находящиеся без БМАРП, нуждающиеся в более 3-х внутрисуставных инъекциях в один сустав в течение года, назначается БМАРП. При неэффективности БМАРП в течение 3-6 мес, назначаются БП: анти- ФНО [3-11].

Лечение ЮИА с энтезитом и сакроилеитом [5-11]:

Таблица 12 - Схема терапии ЮИА с энтезитом и сакроилеитом

НПВП.
Пульс-терапия Метилпреднизолоном (УД - C): в дозе 10-30 мг/кг массы тела на введение в течение 3 последовательных дней. В дальнейшем продолжить терапию пероральными глюкокортикоидами 0,3-0,5мг/кг/сутки; внутрисуставное введение ГК не чаще 1 раза в 3 мес.
БМАРП: Сульфасалазин (УД–С) в дозе 30-50мг/кг перорально как монотерапия при низкой активности; метотрексат при периферических артритах (УД – С). При неэффективности БМАРП терапии в течение 3-6 мес, анти- ФНО в сочетании с БМАРП.
У пациентов с высокой степенью активности возможна стартовая терапия анти- ФНО.

Голимумаб, раствор для инъекций, 45 мг/0.45 мл. В дозе 45 мг подкожно ежемесячно в один и тот же день месяца, подкожно.

Голимумаб (УД – В), раствор для подкожного введения 50 мг/0.5 мл. В дозе 50 мг подкожно ежемесячно в один и тот же день месяца; применяется у детей с весом 40 кг и более.

Голимумаб*, раствор для внутривенного введения, 50 мг – 4,0 мл (12,5 мг-1,0 мл). Инфузия 80 мг/м2 в течение 30 минут на 0-й и 4-й неделях и 1 р/8 нед при ювенильном псориатическом артрите .

Инфликсимаб лиофилизированный порошок для внуривенного введения 100 мг, В дозе 5- 6 мг/кг (0,2,6-я недели и далее каждые 8 недель), в течение 54 недель и более. Решение о назначении препарата принимает локальный этический комитет.

Этанерцепт (УД – В) с 2 лет-0,4 мг/кг (максимальная разовая доза 25 мг). Препарат дважды в неделю. Дети 8 лет и старше- 0,8 мг/кг (максимальная разовая доза 50 мг). Препарат вводится раз в неделю. Отмена при неэффективности в течение 12 недель. Назначают в сочетании с БМАРП.

Адалимумаб (УД – В) с 2 лет. От 15кг до<30кг – применяют по 20мг 1 раз в 2 нед, п/к; при массе тела ≥30кг— 40мг 1 раз в 2 нед, п/к. Назначают в сочетании с БМАРП.

Тоцилизумаб (УД – В) с 6 лет. В режиме монотерапии или комбинации с БМАРП. Детям до 30 кг массы тела - 12 мг/кг, выше 30 кг - 8 мг/кг. Интервал введения каждые 14 дней в течение 12 -54 недели от начала терапии, в зависимости от активности заболевания, затем интервал 21-28 дней. Тоцилизумаб, раствор для подкожного введения 162мг/0,9мл, у детей с массой < 30 кг подкожно 1 раз в 3 недели; у детей с массой > 30 кг подкожно 1 раз в 2 недели. Применяется при длительности ЮИА более 6 месяцев, высокой активности, при невозможности проведения анти-ФНО терапии (туберкулезная инфицированность).

Секукинумаб*, раствор для подкожного введения. Рекомендуемая доза рассчитывается по массе тела (таблица 13) и вводится подкожно с начальной дозой на 0-й, 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделе, с последующим ежемесячным поддерживающим дозированием. Утвержденная доза препарата для детей и подростков составляет 75 мг для лиц с массой тела от 15 до менее 50 кг или 150 мг для лиц с массой тела 50 кг и более. Его вводят подкожно каждые 4 недели после начальных нагрузочных доз. [10].

Таблица 13 – Схема терапии препаратом Секукинумаб*.

Тофацитиниб с 2-х лет. Таблетки 5 мг 2 раза в сутки перорально, или суспензия 5 мл (5 мг) 2 раза в сутки, ежедневно [9].

Лечение ЮИА с увеитом [6]:

Таблица 14 - Схема терапии ЮИА с увеитом

NB! Пациент с увеитом должен лечиться у офтальмолога и ревматолога.

НПВП.
Внутрисуставное введение ГК.
БМАРП: метотрексат (УД–В) доза может быть увеличена до 20 мг/м2; при неэффективности через 3 мес БП.
Биологические препараты:

Адалимумаб (УД – В) с 2 лет. Раствор для подкожного введения, 80 мг неделя 0, 1, затем при массе тела от 15 кг до<30кг – применяют по 20мг 1 раз в 2 нед, п/к; при массе тела ≥30кг— 40мг 1 раз в 2 нед, п/к. Назначают в сочетании с БМАРП.

Голимумаб, раствор для инъекций, 45 мг/0.45 мл. В дозе 45 мг подкожно ежемесячно в один и тот же день месяца, подкожно.

Голимумаб (УД – В), раствор для подкожного введения 50 мг/0.5 мл: В дозе 50 мг подкожно ежемесячно в один и тот же день месяца; применяется у детей с весом 40 кг и более.

Голимумаб*, раствор для внутривенного введения, 50 мг – 4,0 мл (12,5 мг-1,0 мл). Инфузия 80 мг/м2 в течение 30 минут на 0-й и 4-й неделях и 1 р/8 нед .

Инфликсимаб лиофилизированный порошок для внуривенного введения 100 мг в дозе 5- 6 мг/кг (0,2,6-я недели и далее каждые 8 недель), в течение 54 недель и более. Решение о назначении препарата принимает локальный этический комитет. Тоцилизумаб (УД – В) с 6 лет. В режиме монотерапии или комбинации с БМАРП. Детям до 30 кг массы тела - 12 мг/кг, выше 30 кг - 8 мг/кг. Интервал введения каждые 14 дней в течение 12 -54 недели от начала терапии, в зависимости от активности заболевания, затем интервал 21-28 дней. Тоцилизумаб, раствор для подкожного введения 162мг/0,9мл, у детей с массой < 30 кг подкожно 1 раз в 3 недели; у детей с массой > 30 кг подкожно 1 раз в 2 недели. Применяется при длительности ЮИА более 6 месяцев, высокой активности, при невозможности проведения анти-ФНО терапии (туберкулезная инфицированность).

Тофацитиниб с 2-х лет. Таблетки 5 мг 2 раза в сутки перорально, или суспензия 5 мл (5 мг) 2 раза в сутки, ежедневно.

Абатацепт Лиофилизат* 250 мг, для приготовления раствора для внутривенного введения. В дозе 10 мг/кг на введение (максимальная доза не более 1000мг) внутривенно в течение 30 минут по схеме 0-2-4-я неделя, далее каждые 4 недели.

Местное лечение увеита [6]:
Топические стероиды - преднизолона глазные капли 1% до 4 недель (уровень С).
НПВП содержащие капли (диклофенак натрия) (уровень В).
Мидриатические средства короткого действия (уровень С) для профилактики иридо-хрусталиковых синехий.
При наличии дистрофических изменений применяют препараты, улучшающие трофику роговицы (уровень С)
Противоглаукоматозная терапия по показаниям.

Лечение ЮИА с артритом височно-нижнечелюстного сустава. [7]:

Таблица 15 - Схема терапии ЮИА с артритом височно-нижнечелюстного сустава.

НПВП (смотрите таблица 5).
ГК внутрисуставное введение: триамцинолон (пролонгированного ряда) [7].
Пульс-терапия метилпреднизолоном (УД – C): в дозе 10-30 мг/кг массы тела на введение в течение 3 последовательных дней. В дальнейшем продолжить терапию пероральными глюкокортикоидами 0,3-0,5мг/кг/сутки [7].
БМАРП: Метотрексат в дозе 15мг/м2/неделю подкожно. Лефлуномид 20мг/сутки (УД – В) при неэффективности метотрексата в течение 3 мес и (или) развитии побочных эффектов. [7].
Биологические препараты: показаны при неэффективности терапии БМАРП в течение 3-6 мес. Этанерцепт (УД – В) с 2 лет-0,4 мг/кг (максимальная разовая доза 25 мг). Препарат дважды в неделю. Дети 8 лет и старше- 0,8 мг/кг (максимальная разовая доза 50 мг). Препарат вводится раз в неделю. Отмена при неэффективности в течение 12недель. Назначают в сочетании с БМАРП [6-10]. Адалимумаб (УД – В) с 2 лет. От 15кг до<30кг – применяют по 20мг 1 раз в 2 нед, п/к; при массе тела ≥30кг— 40мг 1 раз в 2 нед, п/к. Назначают в сочетании с БМАРП [7].

Голимумаб (УД – В), раствор для подкожного введения 50 мг/0.5 мл. В дозе 50 мг подкожно ежемесячно в один и тот же день месяца; применяется у детей с весом 40 кг и более . [7].

Инфликсимаб лиофилизированный порошок для внуривенного введения 100 мг, В дозе 5- 6 мг/кг (0,2,6-я недели и далее каждые 8 недель), в течение 54 недель и более. Решение о назначении препарата принимает локальный этический комитет.

[7].

Тоцилизумаб (УД – В) с 6 лет. В режиме монотерапии или комбинации с БМАРП. Детям до 30 кг массы тела - 12 мг/кг, выше 30 кг - 8 мг/кг. Интервал введения каждые 14 дней в течение 12 -54 недели от начала терапии, в зависимости от активности заболевания, затем интервал 21-28 дней. Тоцилизумаб, раствор для подкожного введения 162мг/0,9мл, у детей с массой < 30 кг подкожно 1 раз в 3 недели; у детей с массой > 30 кг подкожно 1 раз в 2 недели. [7]. Применяется при длительности ЮИА более 6 месяцев, высокой активности, при невозможности проведения анти-ФНО терапии (туберкулезная инфицированность) [9,12,14,21].

Абатацепт* Лиофилизат 250 мг, для приготовления раствора для внутривенного введения. В дозе 10 мг/кг на введение (максимальная доза не более 1000мг) внутривенно в течение 30 минут по схеме 0-2-4-я неделя, далее каждые 4 недели. [7]. Тофацитиниб с 2-х лет. Таблетки 5 мг 2 раза в сутки перорально, или суспензия 5 мл (5 мг) 2 раза в сутки, ежедневно [7].

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

*В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС.
**Представлен в перечне орфанных препаратов.

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):

NB! Дополнительное медикаментозное лечение проводится соответственно протоколам лечения развившихся осложнений.

Хирургическое вмешательство:
Эндопротезирование тазобедренных суставов.

Показания: Коксартроз тазобедренного сустава (2-3 степени).

Оперативные офтальмологические вмешательства увеита показано при возникновении осложнений: осложнённой набухающей катаракте, отслойки сетчатки, бомбаже радужки глаза.

NB! Хирургическое вмешательство проводится согласно соответствующим клиническим протоколам диагностики и лечения.

Дальнейшее ведение.

Ведение всех пациентов с ЮИА [3-11]:
Все пациенты с ЮИА подлежат динамическому наблюдению;
Осмотр офтальмолога пациентов с увеитом ежемесячно, с позитивным АНФ 1 раз в 3 месяцев, все остальные пациенты с ЮИА 1 раз в 6 месяцев;
Реабилитационное лечение с проведением комплекса физиолечения, эрготерапии и лечебной гимнастики (в соответствии с индивидуальными возможностями), психологические тренинги;
Мониторинг приема лекарств;
Эпидемиологический надзор за инфекциями/иммунизация (противопоказаны: вакцинация живыми вакцинами вовремя и после обострении не менее 6мес).
Оформление статуса «инвалид по заболеванию» по решению медико-социальной экспертизы;
Ортопедическая коррекция при контрактурах и удлинении конечности, эндопротезирование тазобедренных суставов.

Индикаторы эффективности лечения:

Эффективность лечения оценивается по критериям улучшения Американского колледжа ревматологов для педиатрических пациентов (приложение 1). Они включают: оценку пациентом (родителями) общего состояния здоровья, оценку врачом активности болезни с помощью визуальной аналоговой шкалы (приложение 3), функциональную способность по CHAQ (Childhood Health Assessment Quesnionnaire) (приложение 4), число суставов с активным артритом, число суставов с нарушением функции (ограничением движений) (приложение 5) и СОЭ. Неактивная фаза болезни устанавливалась в случае отсутствия активного синовита, увеита, при нормальных показателях СОЭ и сывороточной концентрации СРБ, а также при отсутствии активности болезни, по общей оценке, врача по ВАШ (приложение 2).

Приложение 1

Педиатрические критерии Американской коллегии ревматологов (АКРпеди):
число суставов с признаками активного воспаления;
число суставов с ограничением функции;
СОЭ или сывороточная концентрация С-реактивного белка;
общая оценка врачом активности болезни (с помощью 100-мм визуальной аналоговой шкалы - ВАШ);
оценка пациентом или его родителем общего самочувствия (с помощью ВАШ);
оценка функциональной способности с помощью опросника CHAQ.

Показатели улучшения АКРпеди 30, 50 и 70 определяются как улучшение, соответственно, на 30, 50 или 70 % по сравнению с исходным значением не менее, чем 3 из 6 показателей при возможном ухудшении на 30 % не более чем 1 показателя. Неэффективность препарата констатируется в случае отсутствия 30 % улучшения по педиатрическим критериям АКР в течение 3 месяцев.

Приложение 2

Критерии стадии неактивной болезни/ремиссии (С. Wallace et al., 2011):

отсутствие суставов с активным артритом;
отсутствие лихорадки, сыпи, серозита, спленомегалии или генерализованной лимфаденопатии, типичных для ювенильного артрита; а не типичных?;
отсутствие активного увеита;
нормальный показатель СОЭ и (или) СРБ;
отсутствие активности болезни по общей оценке врача (по ВАШ);  утренняя скованность меньше 15 минут.

Чтобы констатировать отсутствие активности болезни (неактивная фаза болезни), пациент должен удовлетворять всем перечисленным критериям. Фармакологическая клиническая ремиссия устанавливается в случае, если болезнь находится в неактивном состоянии на фоне лекарственной терапии в течение 6 мес подряд. Нефармакологическая клиническая ремиссия устанавливается в случае, если болезнь находится в неактивном состоянии в течение 12 месяцев подряд без противоревматических препаратов. Показатель «Продолжительность ремиссии» выражается в месяцах, прошедших с момента наступления неактивной фазы болезни.

Приложение 3

ОБЩАЯ ОЦЕНКА ВРАЧОМ ТЕКУЩЕЙ АКТИВНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Неактивное Очень тяжелое

0___________________________________________________________________ 100 мм

Число суставов с активным артритом__________________________

Число суставов с ограничением движений______________________

Выраженность болевого синдрома оценивают по 100 мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ), где 0 мм соответствует отсутствию боли, 100 мм – очень сильной боли.

Приложение 4

Опросный лист состояния здоровья ребенка (СНАQ)

Приложение 5

Оценка суставного синдрома