Врожденный гипотиреоз у детей

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 712_2, версия 2)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России

Возрастная категория
Дети

Кодирование по МКБ-10
E03.0 — Врожденный гипотиреоз с диффузным зобом
E03.1 — Врожденный гипотиреоз без зоба
E07.1 — Дисгормональный зоб
E07.8 — Другие уточненные болезни щитовидной железы

Опубликовано в рубрикаторе
26.07.2024

Разработчики
Российская ассоциация эндокринологов

Сокращения:
ВГ – врожденный гипотиреоз
ГГС – гипоталамо-гипофизарная система
ГП – гипопитуитаризм
ИМТ – индекс массы тела
ЛГ – лютеинизирующий гормон
МРТ – магнитно-резонансная томография
ППР – преждевременное половое развитие
РФП – радиофармацевтический препарат
ТГ – тиреоглобулин
ТРГ – тиреотропин-рилизинг гормон
ТТГ – тиреотропный гормон
ТАБ – тонкоигольная аспирационная биопсия
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЩЖ – щитовидная железа
ЭКГ – электрокардиография
ЭхоКГ – эхокардиография
ЭЭГ – электроэнцефалография
SD – стандартное отклонение
SDS – коэффициент стандартного отклонения

T 3 — трийодтиронин

T 4 — тироксин

ЦНС – центральная нервная система

IQ – intelligence quotient (c англ. коэффициент интеллекта)

WISC - Wechsler Intelligence Scale for Children (шкала оценки IQ для детей)

Гипотироксинемия – это недостаточность тиреоидных гормонов.

Неонатальный скрининг – это массовое обследование всех новорожденных детей на гипотиреоз с определением ТТГ в капиллярной крови, позволяющее выявить большинство случаев заболевания на доклиническом этапе и своевременно назначать заместительную терапию

Дисгенезия щитовидной железы (ЩЖ) – это структурное нарушение щитовидной железы, связанное с дефектом эмбрионального развития тиреоидной ткани, проявляющееся аплазией, гемиагенезией, гипоплазией или эктопией (дистопией).

Дисгормоногенез – это нарушение выработки или транспорта тиреоидых гормонов, возникающее вследствие ферментативных дефектов (транспорта йода, пероксидазной системы, синтеза тиреоглобулина, дейодирования).

Первичный гипотиреоз – это клинический синдром, развивающийся вследствие недостаточной продукции тиреоидных гормонов по причине первичной патологии в самой ЩЖ.

Вторичный гипотиреоз – это клинический синдром, развивающийся вследствие недостаточной продукции ТТГ при отсутствии первичной патологии самой ЩЖ, приводящей к снижению ее функции.

Транзиторный гипотиреоз – это состояние временной гипотироксинемии, сопровождающееся повышением ТТГ.

Врожденный гипотиреоз (ВГ) — одно из наиболее часто встречающихся врожденных заболеваний ЩЖ у детей, в основе которого лежит полная или частичная недостаточность тиреоидных гормонов, приводящая к задержке развития всех органов и систем организма при отсутствии своевременно начатого лечения [1].

ВГ - гетерогенная по этиологии группа заболеваний, обусловленных патологией ЩЖ, гипоталамо-гипофизарной системы или периферического действия тиреоидных гормонов.

Гипотироксинемия приводит к развитию метаболических нарушений, снижению скорости окислительных процессов и активности ферментных систем, повышению трансмембранной клеточной проницаемости и накоплению в тканях недоокисленных продуктов обмена. Дефицит тиреоидных гормонов грубо нарушает процессы роста, дифференцировки всех тканей и систем организма.

Больше других от недостатка тиреоидных гормонов у ребенка страдает центральная нервная система. Низкий уровень тиреоидных гормонов, особенно в первые месяцы жизни, приводит к задержке процессов миелинизации нервных волокон, снижению накопления липидов и гликопротеидов в нервной ткани, что в конечном итоге вызывает морфофункциональные нарушения в мембранах нейронов проводящих путей мозга.

Необратимость повреждений ЦНС при врожденном гипотиреозе в условиях отсутствия лечения связана с особенностями роста и созревания головного мозга новорожденного.

В период максимально роста и активного нейрогенеза, который приходится на первые 6 месяцев жизни ребенка, мозг оказывается особенно чувствителен к неблагоприятным воздействиям, в том числе и к недостатку тироксина. Поэтому тиреоидная недостаточность в критическом периоде наиболее быстрого развития ЦНС задерживает ее созревание, приводя к необратимой умственной отсталости [2,3,4,5,6].

Частота врожденного первичного гипотиреоза колеблется от 1:3000-4000 новорожденных в Европе и Северной Америке, до 1:6000-7000 новорожденных в Японии. У лиц негроидной расы заболевание встречается достаточно редко (примерно 1:30 000), а у латиноамериканцев, напротив, часто (1:2000). У девочек заболевание встречается в 2 - 2,5 раза чаще, чем у мальчиков. Распространенность ВГ в Российской Федерации по результатам неонатального скрининга составляет 1 случай на 3600 новорожденных (1997-2015) [7-9].

E03.0

Врожденный гипотиреоз с диффузным зобом. Зоб (нетоксический) врожденный паренхиматозный.

Е 03.1

Врожденный гипотиреоз без зоба. Аплазия щитовидной железы (с микседемой). Врожденная атрофия щитовидной железы.

Е.07.1

Дисгормональный зоб. Семейный дисгормональный зоб. Синдром Пендреда.

Е.07.8

Другие уточненные болезни щитовидной железы. Дефект тирозинсвязывающего глобулина. Кровоизлияние в щитовидную железу. Инфаркт щитовидной железы. Синдром нарушения эутиреоза.

МКБ-11: 5А00.0

ORPHAcode: ORPHA: 442

Приводим объединенную классификацию ВГ, в основу которой положены уровень поражения, степень тяжести и степень компенсации заболевания [10].

I. По этиологии.

1. Первичный гипотиреоз.

А. Дисгенезия щитовидной железы.

Агенезия (аплазия);
Гипоплазия;
Дистопия (эктопия);
Гемиагенезия;
Дисгенезия щитовидной железы, ассоциированная с мутациями генов NKX2-1, FOXE1, PAX-8, JAG1 и др .

Б. Дисгормоногенез.

Дефект транспорта йода (мутации генов SLC5A5, SLC26A4 );
Дефект пероксидазной системы (мутации генов DUOX2, DUOXA2, TPO) ;
Дефект синтеза тиреоглобулина (мутации гена TG );
Дефект дейодирования (мутации гена IYD );

2. Центральный гипотиреоз (вторичный, третичный гипотиреоз).

Гипотиреоз, вызванный недостаточностью факторов транскрипции, вовлеченных в процессы развития или функционирования гипофиза (мутации генов HESX1, LH3, LH4, Pit1, PROP1) ;
Изолированная недостаточность ТТГ (мутации гена, кодирующего α-субъединицу ТТГ);
Недостаточность ТРГ (изолированная, синдром повреждения гипофизарной ножки, повреждение гипоталамуса);
Резистентность к ТРГ (мутации гена рецептора ТРГ);

3. Периферическая резистентность к тиреоидным гормонам.

Резистентность к тиреоидным гормонам (мутации генов THRA и THRB );
Нарушение транспорта тиреоидных гормонов (мутации гена MCT8) ;
Дефект гена рецептора ТТГ (мутации гена TSHR );
Псевдогипопаратиреоз типа 1а (мутации гена GNAS );

4. Синдромальные формы гипотиреоза.

Синдром Пендреда (гипотиреоз, глухота, зоб) – мутации гена SLC26A4 ;
Синдром Бамфорда-Лазаруса (гипотиреоз, расщелина мягкого нёба, волосы с острыми прядями) - мутации гена FOXE1 (TTF2) ;
Синдром Кохера-Дебре-Семиланжа (мышечная псевдогипертрофия, гипотиреоз);
Эктодермальная дисплазия, гипогидроз, гипотиреоз, цилиарная дискинезия;
Хореоатетоз, гипотиреоз, респираторный дистресс-синдром- мутации гена NKX2-1 (TTF1) ;
Ожирение, колит, гипотиреоз, гипертрофия миокарда, задержка психического развития;
Неонатальный сахарный диабет, врожденный гипотиреоз, врожденная глаукома, фибром печени – мутации гена GLIS3 .

5. Транзиторный гипотиреоз.

Прием матерью антитиреодных препаратов;
Трансплацентарный перенос блокирующих антител к рецептору ТТГ;
Дефицит или избыток йода у матери или новорожденного;
Гомозиготные / компаунд гетерозиготные мутации гена DUOX2 ;
Гетерозиготные мутации гена DUOXA2 ;
Врожденная гемангиома или гемангиоэндотелиома печени.

Частота встречаемости различных форм и возможных молекулярно-генетических дефектов представлена в приложении А3.

II. По степени тяжести.

латентный (субклинический) — повышенный уровень ТТГ при нормальном уровне свободного T 4 ;
манифестный — гиперсекреция ТТГ при сниженном уровне свободного T 4 , наличие клинических проявлений;
осложненный, при котором может быть кретинизм, сердечная недостаточность, выпот в серозные полости, вторичная аденома гипофиза.

III. По степени компенсации.

Компенсированный;
Декомпенсированный.

Осложненный гипотиреоз (как правило, не распознанные вовремя, запущенные случаи заболевания) без своевременно назначенной и правильно подобранной заместительной медикаментозной терапии может привести к развитию гипотиреоидной (микседематозной) комы.

В подавляющем большинстве случаев (85-90%) имеет место первичный врожденный гипотиреоз. Среди первичного гипотиреоза 85% случаев являются спорадическими, большинство из них обусловлено дисгенезией (эмбриопатией) ЩЖ. По данным различных авторов, агенезия ЩЖ встречается в 22-42% случаев, в 35-42% ткань железы эктопирована, в 24-36% имеет место гипоплазия ЩЖ [11-13].

Гораздо реже (5-10%) встречаются вторичный или третичный врожденный гипотиреоз, проявляющиеся изолированным дефицитом ТТГ или гипопитуитаризмом [14].

Особой формой ВГ является транзиторный гипотиреоз новорожденных. Эта форма заболевания чаще всего наблюдается в регионах, эндемичных по недостатку йода. Транзиторный гипотиреоз может возникнуть и в результате незрелости системы органификации йода, особенно у недоношенных, незрелых новорожденных. К развитию транзиторного гипотиреоза у новорожденного может приводить прием матерью во время беременности тиреостатических и других препаратов, нарушающих синтез тиреоидных гормонов щитовидной железой плода. Описана трансплацентарная передача материнских блокирующих антител к рецептору ТТГ [2].

В связи с развитием методов молекулярно-генетического анализа взгляды на этиологию врожденного гипотиреоза в последние годы во многом изменились. На сегодняшний день идентифицирован ряд генов, мутации которых приводят к нарушениям закладки, миграции, дифференцировки ЩЖ, дефектам синтеза тиреоидных гормонов, нарушениям гипоталамо-гипофизарной оси. Отсутствие специфических симптомов, характерных для определенного генетического дефекта, не позволяет проводить изолированную диагностику одного гена для идентификации мутации. Наиболее широко изучены варианты дисгенезии ЩЖ, однако показано, что нарушение закладки этого жизненно важного органа ассоциировано с мутациями генов только в 2% случаев, в остальных случаях причина остается неизвестной. В структуре наследственных форм заболевания преобладающими причинами развития ВГ являются дефекты генов дисгормоногенеза, о чем свидетельствуют результаты молекулярно-генетических анализов (подробная информация о дефектах генов, приводящих к врожденному гипотиреозу, представлена в приложении А3) [15-19].

Клинические проявления первичного гипотиреоза в отсутствие заместительной терапии описываются следующими основными синдромами [1,2,20, 21].

постоянное чувство зябкости;
пониженная температура тела;
умеренное увеличение массы тела (вследствие уменьшения липолиза и задержки воды).

Развитие этого синдрома связано с нарушением обмена гликозаминогликанов в условиях дефицита тиреоидных гормонов, следствием чего является повышение гидрофильности тканей.

Характерны:
микседематозный плотный отек лица и конечностей;
большие губы и язык с отпечатками зубов по латеральным краям;
«старообразное лицо» с огрубевшими чертами;
толстая, сухая, холодная, бледная кожа с желтоватым оттенком, не собираемая в складки; шелушение на локтях;
медленно растущие тусклые, ломкие волосы, усиленное их выпадение на голове, бровях, конечностях вплоть до развития тотальной алопеции;
тонкие ногти с продольной или поперечной исчерченностью.

Развитие этого синдрома связано с угнетением высшей нервной деятельности и безусловных рефлексов в условиях недостатка тиреоидных гормонов. Характерны:

заторможенность;
сонливость;
снижение памяти;
гипомимия.

К симптомам поражения периферической нервной системы относятся:
парестезии;
замедление сухожильных рефлексов.

Дисфункция органов чувств:
снижение слуха (отек слуховых труб и среднего уха);
нарушение обоняния (из-за набухания слизистой оболочки носа);
затруднение носового дыхания;
понижение тембра и огрубение голоса (вследствие отека и утолщения голосовых связок).

Изменения сердечно-сосудистой системы при гипотиреозе связаны с уменьшением влияния на сердце тиреоидных гормонов и катехоламинов, а также с развитием дистрофических изменений в миокарде.

Характерны:
брадикардия;
глухость тонов сердца;
пониженное артериальное давление;
снижение пульсового давления.

На ЭКГ:
синусовая брадикардия;
снижение вольтажа зубцов;
депрессия сегмента ST;
снижение, двухфазность или инверсия зубца T.

Аритмии при гипотиреозе встречаются очень редко, однако могут появляться на фоне заместительной терапии тиреоидными гормонами.

На Эхо-КГ:
снижение систолической и диастолической функции ЛЖ;
уменьшение сократительной активности миокарда (фракции выброса);
уменьшение сердечного выброса;
уменьшение ударного объема.

Характерны:
запоры;
дискинезия желчевыводящих путей;
снижение аппетита.

Одним из характерных проявлений гипотиреоза следует считать нарушения кроветворения.

Наблюдаются:
железодефицитная анемия;
B 12 -дефицитная анемия (редко).

Характерны нарушения функции тромбоцитов:
снижение их адгезивно-агрегационной способности;
нормальное количество тромбоцитов.
снижение почечного кровотока (часто);
снижение скорости клубочковой фильтрации;
появление небольшой протеинурии (возможно).

При длительно декомпенсированном гипотиреозе отмечается задержка полового созревания.

У девочек:
возможны нарушения менструального цикла по типу олигоопсоменореи или аменореи;
ановуляторные циклы.

В большинстве случаев эти нарушения сочетаются с галактореей и обусловлены повышенным уровнем пролактина (синдром гиперпролактинемического гипогонадизма, или синдром персистирующей галактореи-аменореи). Наличие этого синдрома у больных с первичным гипотиреозом известно, как синдром Ван-Вика — Хеннеса — Росса. Гиперпролактинемия приводит к нарушениям цикличности выброса ЛГ и рецепции гонадотропинов в гонадах. Длительно существующая гиперпролактинемия способствует развитию вторичного поликистоза яичников.

Синдром Ван-Вика—Громбаха (J. Van Wyk и M. Grubach) - вариант преждевременного полового созревания (ППР) у детей с первичным декомпенсированным гипотиреозом [1,2].

У девочек признаками ППР являются:
увеличение молочных желез, иногда с лактореей, и менархе;
высокие уровни ТТГ и пролактина;
умеренно повышенные концентрации ЛГ и ФСГ;
УЗ-признаки кистозно-измененных яичников.

У мальчиков данный синдром характеризуется:
макроорхизмом при отсутствии или слабой выраженности симптомов андрогенизации;
значительно повышенными концентрациями ТТГ, пролактина и гонадотропных гормонов;
допубертатным уровнем тестостерона (как правило) [1,2].

Резкое (в 2-3 раза) замедление процессов костного ремоделирования:
угнетение костной резорбции;
угнетение костного образования;
задержка дифференцировки костной ткани.

При гипотиреозе могут развиваться миопатии, как с гипертрофией мышц, так и с их атрофией.

Клинические проявления и течение гипотиреоза существенно различаются у лиц разного возраста [1,2,20,21]. В детском возрасте они зависят от периода манифестации заболевания, длительности синдрома гипотиреоза и сроков начала заместительной терапии. На первом месяце жизни ребенка, когда ранняя диагностика крайне важна, типичная клиническая картина ВГ наблюдается всего в 10—15% случаев.

ВГ у новорожденных проявляется следующими симптомами:
отечное лицо, губы, веки, полуоткрытый рот с широким, «распластанным» языком;
локализованные отеки в виде плотных «подушечек» в надключичных ямках, тыльных поверхностях кистей, стоп;
признаки незрелости при доношенной по сроку беременности;
низкий, грубый голос при плаче, крике;
позднее отхождение мекония;
позднее отпадение пупочного канатика,
плохая эпителизация пупочной ранки;
затянувшаяся желтуха.

Дети зачастую рождаются от переношенной беременности (более 40 недель) с большой массой тела при рождении (более 3500 г).

У детей более старшего возраста ( после 5—6 месяцев ) клинические проявления гипотиреоза схожи с проявлениями у взрослых. Помимо этого, при отсутствии лечения у детей с ВГ на первый план выступает нарастающая задержка психомоторного, физического, а затем и полового развития.

Отстает развитие моторики:
дети вялы, часами могут лежать спокойно, не проявляя беспокойства при голоде;
не интересуются игрушками;
поздно начинают сидеть, ходить.

Кожные покровы:
сухие, желтоватые, шелушатся из-за пониженной секреции потовых и сальных желез, имеют «мраморный» рисунок, холодные на ощупь;
волосы ломкие сухие, без блеска, усиленно выпадают. Характерна себорея волосистой части головы, лба, век;
ногти ломкие, с трещинами;
отмечается медленный рост волос и ногтей.

Характерен комплекс респираторных симптомов:
затрудненное носовое дыхание;
стридор;
цианоз носогубного треугольника;
низкий, грубый голос;
частые простудные заболевания.

Выражены:
адинамия;
гипотония мышц: выпуклый живот с пупочной грыжей, расхождение прямых мышц живота;
осанка с поясничным лордозом, выступающими ягодицами и полусогнутыми коленями;
частые запоры, метеоризм.

Характерны:
постнатальное отставание в росте;
прогрессирующее замедление скорости роста (скорость роста более чем на 1 SD ниже (при хронологическом возрасте > 1 года)) для соответствующего хронологического возраста и пола;
выраженная низкорослость (рост ниже 3-го перцентиля или ниже 2 стандартных отклонений (< -2,0 SDS) от средней в популяции для соответствующего хронологического возраста и пола);
пропорции тела близки к хондродистрофическим (коэффициент «верхний/нижний сегмент» больше нормальных значений).

Характерны:
недоразвитие костей лицевого скелета при удовлетворительном росте костей черепа;
широкая запавшая переносица;
гипертелоризм;
позднее закрытие большого и малого родничков;
позднее прорезывание зубов и их запоздалая смена.

Характерны:
приглушенные тоны сердца;
брадикардия;
функциональный шум;
расширенные границы сердца;
пониженное артериальное и пульсовое давление;
задержка полового созревания [1].

Транзиторный гипотиреоз новорожденных —состояние временной (преходящей) гипотироксинемии, сопровождающееся повышением уровня ТТГ в крови. Транзиторное повышение уровня ТТГ в большинстве случаев связано с функциональной незрелостью гипоталамо-гипофизарной системы в постнатальном периоде.

Данное состояние чаще всего встречается в следующих случаях:
у новорожденных, чьи матери во время беременности находились в состоянии дефицита или избытка йода;
у новорожденных с низкой массой тела при рождении (<1500 г) и недоношенных детей (гестационный возраст < 37 недель);
у детей с внутриутробной (и постнатальной) гипотрофией;
у детей, рожденных от матерей с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (возможная трансплацентарная передача антител, блокирующих рецептор к ТТГ);
у детей, матери которых получали во время беременности большие дозы антитиреоидных препаратов по поводу болезни Грейвса. У таких детей, как правило, при рождении имеется зоб, по мере выведения лекарственных препаратов из крови ребенка наблюдается тенденция к его уменьшению;
у детей с внутриутробными вирусно-бактериальными инфекциями.

На этапе первичного скрининга практически невозможно различить врожденный и транзиторный гипотиреоз. Разграничение этих состояний необходимо проводить на II этапе скрининга, то есть в поликлинических условиях, при повторном определении концентраций ТТГ и свободного T 4 в сыворотке на фоне отмены заместительной терапии.

Дефицит йода у матери — самая частая причина гипотиреоза у новорожденных в районах, где встречается эндемический зоб, обусловленный недостатком йода в воде и пище [2].

Предикторы транзиторного гипотиреоза:
исходно нормальный уровень свободного Т 4 ;
ТТГ капиллярной крови менее 30 мЕд/л на этапе скрининга;
низкая доза #левотироксина натрия** в течение первого года жизни [22].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Вторичный гипотиреоз чаще всего является следствием гипопитуитаризма (ГП), поэтому наличие других типичных симптомов ГП (пороки развития головного мозга и черепа; гипогликемии; микропения, крипторхизм у мальчиков) позволяет заподозрить правильный диагноз. Вторичный гипотиреоз, обусловленный нарушением функции аденогипофиза или гипоталамуса (мутации генов Pit-1, PROP-1 ), сопровождается дефицитом не только ТТГ, но и других тропных гормонов. Врожденный изолированный дефицит ТТГ - крайне редкое аутосомно-рецессивное заболевание, причиной которого являются мутации гена TSH α- и β- субъединиц . [23-28]

По сравнению с первичным, вторичный гипотиреоз характеризуется более стертой и мягкой клинической картиной.

При вторичном гипотиреозе концентрации общего и свободного T 4 снижены, а уровень ТТГ может быть умеренно повышенным, нормальным или сниженным.

Транзиторный вторичный гипотиреоз чаще выявляют у недоношенных и маловесных новорожденных. Он может быть обусловлен незрелостью гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы или гипопитуитаризмом.

Отличить истинный вторичный гипотиреоз от транзиторного вторичного гипотиреоза очень сложно. Снижение уровней T 4 и T 3 у недоношенных новорожденных отражает их адаптацию к стрессу и не является показанием для заместительной терапии тиреоидными гормонами. К первому - второму месяцу жизни уровни T 4 и T 3 в сыворотке постепенно увеличиваются и достигают нормальных значений, характерных для доношенных детей того же возраста. Истинные нарушения функции ЩЖ у таких детей можно выявить после нормализации их веса и развития [27,28].

Критерии установления диагноза. Лабораторные диагностические исследования.

В Российской Федерации неонатальный скрининг проводится только на врожденный первичный гипотиреоз.

Критерии установления диагноза врожденного первичного гипотиреоза:
уровень ТТГ выше нормы
Рекомендуется обследовать всех новорожденных для своевременной диагностики заболевания по результатам неонатального скрининга на ВГ и/или определения ТТГ, свободного Т 4 сыворотки [1,2,20,21, 29-36].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется определение ТТГ в пятне цельной крови доношенным новорожденным для выявления ВГ через 24-48 часов после рождения, недоношенным – на 7 сутки жизни [1,2,20,21, 29-36].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Основная цель скрининга на ВГ – максимально раннее выявление всех новорожденных с повышенным уровнем ТТГ в крови. Дети с аномально высоким уровнем ТТГ требуют в дальнейшем углубленного обследования для правильной диагностики заболевания [1,20, 21, 29-35].

Комментарии. Скрининг позволяет поставить диагноз в первые дни жизни ребенка до появления развернутой клинической картины заболевания и, таким образом, избежать тяжелых последствий заболевания, в первую очередь задержки умственного и физического развития ребенка. В связи с достаточно высокой встречаемостью гипотиреоза, незначительной выраженностью его клинических проявлений в первые дни и недели жизни, а также серьезными последствиями поздней диагностики, с середины 70-х гг. во многих развитых странах мира была внедрена государственная система неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз. Несмотря на существенные затраты, программа неонатального скрининга является экономический эффективной. Неонатальный скрининг на ВГ – это массовое обследование всех новорожденных детей на гипотиреоз с определением ТТГ в капиллярной крови, позволяющее выявить большинство случаев заболевания на доклиническом этапе и своевременно начать заместительную терапию.

Рекомендуется обследование и дальнейшее наблюдения детей с ВГ для подтверждения диагноза в три этапа (схема неонатального скрининга приведена в приложении Б) [1,2,20, 36].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии.

▪ I этап — родильный дом, стационар, детская поликлиника

▪ II этап — медико-генетическая консультация (центр),

▪ III этап — детская поликлиника или медико-генетическая консультация (центр).

I этап (преаналитический этап) — родильный дом, стационар, детская поликлиника.

У всех доношенных новорожденных анализ крови на скрининг (капиллярная кровь из пятки) берут не позднее вторых суток жизни, у недоношенных детей — на 7 день жизни; капли (в количестве 6—8 капель) наносятся на специальную пористую фильтровальную бумагу (фильтр-бланк).

Все образцы крови отсылают в специализированную медико-генетическую лабораторию ежедневно или 1 раз в 2 дня.

II этап (аналитический) — детская поликлиника или медико-генетическая консультация (центр)

В лаборатории проводят определение концентрации ТТГ в сухих пятнах крови.

Для диагностики ВГ применяется массовое определение ТТГ в капиллярной крови (например, АвтоДелфия Нео-тиреотропный гормон, набор Perkin Elmer, метод иммунофлюоресцентного анализа). Пороговые значения ТТГ определяются наборами применяемых тест систем в каждой лаборатории. Анализ выполняется в течение 72 часов после поступления тест-бланка в лабораторию.

1 . ТТГ капиллярной крови менее 9 мЕд/л у доношенного ребенка в возрасте 4-14 суток жизни и менее 11 мЕд/л в возрасте до 3 суток жизни считается нормой

2. ТТГ капиллярной крови выше 9 мЕд/л у доношенного ребенка в возрасте 4-14 суток жизни и выше 11 мЕд/л в возрасте до 3 суток жизни требует повторного определения ТТГ из того же образца крови, при получении аналогичного результата проводят срочное уведомление ЛПУ для повторного забора крови (ретест) и доставки образца в лабораторию неонатального скрининга для определения уровня ТТГ.

3. ТТГ капиллярной крови от 9,0 (у доношенного ребенка в возрасте 4-14 суток жизни) -11 мЕд/л (у доношенного ребенка в возрасте до 3 суток жизни) до 40,0 мЕд/л : в лаборатории повторно определяют ТТГ из того же образца крови, при получении аналогичного результата проводят срочное уведомление поликлиники и забор венозной крови для определения ТТГ и свободного Т 4 в сыворотке или ретестирование (повторный забор капиллярной крови) .

Интерпретация результатов ретестирования в капиллярной крови :
ТТГ капиллярной крови менее 11 мЕд/л (для ребенка до 3 суток жизни), менее 9 мЕд/л (от 4 до 14 суток жизни) и менее 5 мЕд/л (старше 14 суток жизни) - ребенок здоров;
ТТГ капиллярной крови более 11 мЕд/л (для ребенка до 3 суток жизни), более 9 мЕд/л (от 4 до 14 суток жизни) и более 5 мЕд/л (для детей старше 14 дней) - уточняющая диагностика.
Интерпретация результатов исследования венозной крови ( уточняющая диагностика ):
ТТГ в сыворотке менее 6 мЕд/л, свободный Т 4 в пределах нормальных значений: ребенок здоров;

ТТГ в сыворотке от 6 до 20 мЕд/л при нормальном уровне свободного Т 4 для соответствующего возраста у ребенка старше 3 недель (21 дня):

а) проведение диагностических исследований с целью визуализации ЩЖ или

б) обсуждение с семьей двух возможных вариантов ведения ребенка:

1. немедленное начало терапии левотироксином натрия с последующим ретестированием тиреоидной функции (определение ТТГ и свободного Т 4 в сыворотке) в более старшем возрасте на фоне отмены лечения или
2. воздержание от терапии до получения результатов повторного определения ТТГ и свободного Т 4 в сыворотке, которое должно быть проведено через 2 недели.

ТТГ в сыворотке менее 20 мЕд/л , свободный Т 4 ниже нормальных значений по возрасту (менее 10 пмоль/л): лечение левотироксином натрия начинается незамедлительно;
ТТГ в сыворотке выше 20 мЕд/л , даже при нормальных значениях свободного Т 4 незамедлительно назначается терапия левотироксином натрия.

4. ТТГ капиллярной крови более 40,0 мЕд/л : в лаборатории повторно определяют ТТГ из того же образца крови, при получении аналогичного результата — проводят срочное уведомление поликлиники и забор венозной крови для определения ТТГ и свободного Т 4 в сыворотке. Не дожидаясь результатов, назначается заместительная терапия левотироксином натрия , при невозможности получения результатов в день забора крови. Если полученные результаты окажутся в пределах нормальных значений, терапия будет отменена [1,2, 20].

III этап — детская поликлиника/ медико-генетическая консультация (центр)

На этом этапе за детьми с ВГ, выявленным по результатам неонатального скрининга, ведется динамическое наблюдение врачом-детским эндокринологом [1,2,20, 36].

Жалобы на:
отечность лица;
большой язык;
низкий голос при плаче и крике;
затянувшуюся желтуху;
позднее отпадение пупочного канатика;
плохую эпителизацию пупочной ранки.

В анамнезе – переношенная беременность, большая масса тела при рождении.

Жалобы на:
вялость;
адинамию;
отсутствие беспокойства при мокрой пеленке и голоде;
отсутствие интереса к игрушкам;
задержку моторного развития: дети поздно начинают сидеть, ходить;
запоры;
сухость и шелушение кожных покровов;
медленный рост волос и ногтей.

Жалобы на:
сухость и шелушение кожных покровов;
«мраморный» рисунок кожи;
гипотермию;
сухость, ломкость и усиленное выпадение волос;
медленный рост волос и ногтей;
запоры;
отставание в психомоторном развитии;
задержку роста.

Жалобы на:
См. 2.1.3.
задержку полового развития [1,2,10,20].

ВГ у новорожденных проявляется следующими симптомами:
большая масса тела при рождении (> 3500 г);
отечность лица, губ, век, полуоткрытый рот с широким, «распластанным» языком;
локализованные отеки в виде плотных «подушечек» в надключичных ямках, тыльных поверхностях кистей, стоп;
признаки незрелости при доношенной по сроку беременности;
низкий, грубый голос при плаче и крике;
позднее отхождение мекония;
позднее отпадение пупочного канатика, плохая эпителизация пупочной ранки;
затянувшаяся желтуха.

Комментарии .

Для диагностики ВГ у новорожденных педиатрам, неонатологам и эндокринологам шкала Апгар помогает заподозрить заболевание в ранние сроки. При сумме баллов более 5 следует заподозрить врожденный гипотиреоз (Приложение А3, таблица 4) [1].

Позднее, в возрасте 3—4 месяцев, появляются следующие симптомы:
сниженный аппетит, затруднения при глотании;
плохая прибавка массы тела;
метеоризм, запоры;
сухость, бледность, шелушение кожных покровов;
гипотермия (холодные кисти, стопы);
ломкие, сухие, тусклые волосы;
мышечная гипотония.

У детей более старшего возраста ( после 5—6 месяцев ) клинические проявления гипотиреоза схожи с проявлениями у взрослых.

При отсутствии лечения у детей с ВГ на первый план выступает нарастающая задержка психомоторного, физического, а затем и полового развития.

Для детей с гипотиреозом характерны постнатальное отставание в росте, прогрессирующее замедление скорости роста (скорость роста более чем на 1 SD ниже (при хронологическом возрасте > 1 года) скорости для соответствующего хронологического возраста и пола), выраженная низкорослость (рост ниже 3-го перцентиля или ниже 2 стандартных отклонений (< –2,0 SDS) от средней в популяции для соответствующего хронологического возраста и пола). Пропорции тела у детей с гипотиреозом приближаются к хондродистрофическим (коэффициент «верхний/нижний сегмент» больше нормальных значений). При значительном отставании костного созревания, оценивая пропорциональность телосложения, необходимо ориентироваться на костный возраст ребенка.

Для детей с ВГ характерны недоразвитие костей лицевого скелета при удовлетворительном росте костей черепа, широкая запавшая переносица, гипертелоризм, позднее закрытие большого и малого родничков, позднее прорезывание зубов и их запоздалая смена.

Отмечается задержка полового созревания.

Комментарии. Осмотр, измерение роста, веса, пропорций тела позволяет заподозрить заболевание [1].

• Рекомендуется всем пациентам с ВГ:
исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и исследование уровня свободного тироксина (СТ4) в крови всем пациентам с ВГ для оценки адекватности принимаемой дозы левотироксина натрия** через 2 недели и 1,5 месяца после начала лечения;
исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и исследование уровня свободного тироксина (СТ4) в крови всем пациентам с ВГ для оценки адекватности принимаемой дозы левотироксина натрия** на первом году жизни не реже 1 раза в 2-3 мес.;
исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и исследование уровня свободного тироксина (СТ4) в крови всем пациентам с ВГ для оценки адекватности принимаемой дозы левотироксина натрия** после первого года жизни не реже 2 раз в год;
исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и исследование уровня свободного тироксина (СТ4) в крови всем пациентам с ВГ для оценки адекватности принимаемой дозы левотироксина натрия** через 2 месяца после каждого изменения дозировки [1,20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии.

У новорожденных с компенсированным первичным гипотиреозом на фоне нормальной концентрации свободного T 4 уровень ТТГ может оставаться повышенным вследствие незрелости гипоталамо-гипофизарной оси.

В случае транзиторного первичного гипотиреоза функция ЩЖ нормализуется через несколько недель или месяцев после рождения, что выявляется при повторных исследованиях ТТГ и свободного T 4 .

При вторичном гипотиреозе концентрация свободного T 4 снижена, а уровень ТТГ обычно нормальный, но может быть несколько повышенным или сниженным.

Рекомендуется исследование уровня тиреоглобулина в крови пациентам с ВГ и отсутствием щитовидной железы в типичном месте для выявления эктопированной тиреоидной ткани [1,20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии .

Концентрация ТГ значительно снижена при аплазии ЩЖ, нормальная или умеренно снижена при ее эктопическом расположении и повышена при нарушениях синтеза T 4 и T 3 (за исключением нарушения синтеза ТГ). Определение ТГ в большинстве случаев не позволяет точно установить причину гипотиреоза, так как уровень ТГ лишь приблизительно соответствует массе функционирующей ткани ЩЖ.

Рекомендуется регистрация электрокардиограммы пациентам с ВГ для контроля терапии [1,20]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии.

Данное исследование выявляет: синусовую брадикардию;удлинение систолы; уменьшение амплитуды комплексов QRS; замедление внутрипредсердной, предсердно-желудочковой и внутрижелудочковой проводимости.

Рекомендуется выполнение рентгенографии кисти, рентгенографии лучезапястного сустава и рентгенографии калеченного сустава пациентам с ВГ для определения костного возраста [1,20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии.

Проведение рентгенографии кистей с лучезапястными суставами (определение костного возраста) выявляет задержку появления ядер окостенения и их асимметрию; нарушение последовательности созревания.

Проведение рентгенографии коленных суставов и стоп выявляет задержку костного созревания (доминирующий способ определения задержки костного созревания у новорожденных и детей младшего возраста в США и странах ЕС). Исследование выявляет отсутствие центров оссификации (эпифизарный дисгенез) дистальных отделов бедренных костей, проксимальных концов большеберцовых костей и кубовидных костей.

Определение костного возраста используется не только для диагностики, но и для оценки адекватности проводимой терапии ВГ. Рентгенография коленных суставов и стоп помогает установить продолжительность внутриутробного гипотиреоза. Рентгенография кистей позволяет установить длительность постнатального гипотиреоза.

Рекомендовано ультразвуковое исследование щитовидной железы и паращитовидных желез пациентам с ВГ для определения наличия/отсутствия ткани щитовидной железы, определения размеров и выявления узловых образований при врожденном зобе [1,2,13,20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии.

Для диагностики эктопии ЩЖ результаты УЗИ малоинформативны. Информативность УЗИ при ВГ повышают использование цветового и энергетического допплеровского картирования и оценка мест возможной эктопии [13,37]. Если по данным УЗИ щитовидная железа имеет типичную локализацию, то ВГ может быть обусловлен либо дефектами синтеза T4 и T3, либо трансплацентарным переносом материнских тиреоблокирующих антител.

Рекомендуется проведение сцинтиграфии щитовидной железы с натрия пертехнетатом [99mТс] пациентам с ВГ для подтверждения аплазии ЩЖ и определения дистопии (эктопии) ЩЖ [13, 21, 37, 38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии .

Сцинтиграфию щитовидной железы можно проводить всем детям с ВГ, независимо от возраста, в том числе новорожденным

Если при проведении радиоизотопного сканирования щитовидная железа не визуализируется, диагноз не вызывает сомнений. Этот метод исследования (в отличие от УЗИ) позволяет выявить дистопически (эктопически) расположенную ткань ЩЖ. Выполнение данной процедуры не должно мешать своевременном старту лечения левотироксином натрия**. Оно проводится в короткие сроки до начала или в течение 7 дней после инициации заместительной гормональной терапии, либо - на фоне отмены терапии в течение 2-3 недель. Применение радиофармацевтического диагностического средства натрия пертехнетат [99mTc], из экстракционного генератора обосновано свойством клеток ЩЖ накапливать данное радиофармацевтическое диагностическое средство (наблюдаемый максимум накопления с 10 по 30 минуту после введения), в синтезе тиреоидных гормонов натрия пертехнетат [99mTc]не участвует, так как не подвергается органификации. Натрия пертехнетат [99mTc], из экстракционного генератора обладает коротким периодом полураспада (~6 часов) и, соответственно, достаточно быстро полностью выводится из организма. В настоящее время накоплен длительный опыт (с 1960-х годов) использования натрия пертехнетат [99mTc] в педиатрической практике при многих нозологиях и доказана его безопасность. Установлено, что рудиментарная ткань ЩЖ при ее дистопии (эктопии) способна достаточно длительно продуцировать тиреоидные гормоны, ее функциональная активность значительно снижается после десятилетнего возраста. В этих случаях может быть диагностирован ВГ с поздними проявлениями (поздняя форма ВГ). Существуют различные варианты дистопии (эктопии) ЩЖ: в корень языка или по ходу тиреоглоссального протока, при этом может наблюдаться самая различная степень тяжести ВГ [1,2,10,13, 20,37,38].

Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование пациентам с ВГ при подозрении на синдромальную патологию для выявления причины заболевания и в семейных случаях заболевания для медико-генетического консультирования [39-47].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии.

Возможно применение высокопроизводительного параллельного секвенирование генов-кандидатов, ответственных за развитие врожденного гипотиреоза (PAX8, NKX2-5, TSHR, JAG1, FOXE1, NKX2-1, TG, DUOX2, DOUXA2, TPO, SLC5A5, IYD, SLC26A4, и т.д.).

Показана высокая значимость молекулярно-генетического исследования для установки точного этиологического диагноза, результаты которого могут быть использованы при проведении пренатальной диагностики в случае подтверждения биаллельных мутаций или при доказанном доминантном наследовании заболевания (PAX8, NKX 2-1, DUOXA2). Исследование может помочь в прогнозировании риска повтора ВГ в семье и выявлении сопутствующей патологии, в том числе у членов семьи, персонализировать лечение для предотвращения образования зоба (у пациентов с мутациями генов TPO, TG, DUOX2, DUOXA2).

Рекомендуется проведение тональной аудиометрии детям с ВГ для выявления возможных нарушений функции слуха [20,51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии.

Детям с ВГ и снижением слуха необходимо оказание сурдологической и логопедической помощи в раннем возрасте (в периоде становления речевых навыков) и индивидуальное педагогическое сопровождение при возникновении сложностей обучения, запоминания, освоения нового материала [20, 51].

Противопоказаний не определено.

Рекомендуется госпитализировать пациента с ВГ в медицинскую организацию при невозможности достижения целевых показателей тиреоидных гормонов в амбулаторных условиях и необходимости хирургического лечения при врожденном зобе [1, 20, 21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии.

При возможности достижения компенсации в амбулаторных условиях госпитализация пациенту не показана.

Показаниями к выписке пациента из медицинской организации являются: достижение целевого уровня свободного тироксина в крови и успешно проведенное плановое хирургическое вмешательство [1, 20, 21].

Рекомендуется в случае возникновения гипотиреоидной комы и тиреотоксического криза (передозировка левотироксина натрия**) пациентам с ВГ экстренная госпитализация в медицинскую организацию для оказания медицинской помощи [1, 20, 21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Петеркова В.А., Безлепкина О.Б., Ширяева Т.Ю., Вадина Т.А., Нагаева Е.В., Чикулаева О.А., Шредер Е.В., Конюхова М.Б., Макрецкая Н.А., Шестопалова Е.А., Митькина В.Б. Клинические рекомендации «Врожденный гипотиреоз» // Проблемы эндокринологии. 2022. Т. 68. № 2. С. 85-98.
Справочник детского эндокринолога / И.И. Дедов, В.А. Петеркова. М.: Литтера, 2020. С 91-103.
Синнаи Г. Детская тиреоидология. // перевод с англ. под редакцией Петерковой В.А. – М., 2016. – 304 с.
Lain SJ, Bentley JP, Wiley V, et al. Association between borderline neonatal thyroid-stimulating hormone concentrations and educational and developmental outcomes: a population-based record-linkage study. Lancet Diabetes and Endocrinology, 2016. 4, p. 756–765.
Zwaveling-Soonawala N, van Trotsenburg AS, Verkerk PH. The severity of congenital hypothyroidism of central origin should not be underestimated. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2015, 100, E297–E300.
Rovet JF. The role of thyroid hormones for brain development and cognitive function. Endocrine Development 2014, 26, p. 26–43.
Дедов И.И., Безлепкина О.Б., Вадина Т.А., Байбарина Е.Н., Чумакова О.В., Караваева Л.В. Безлепкин А.С., Петеркова В.А. Скрининг на врожденный гипотиреоз в Российской Федерации. //Проблемы эндокринологии. 2018. № 64(1). С. 14-20.
Barry Y, Bonaldi C, Goulet V, et al. Increased incidence of congenital hypothyroidism in France from 1982 to 2012: a nationwide multicenter analysis. Annals of Epidemiology 2016, 26, 100. E 4–105.
Deladoëy J, Ruel J, Giguère Y, et al. Is the incidence of congenital hypothyroid-ism really increasing? A 20-year retrospective population-based study in Québec. J Clin En-docrinol Metab, 2011; 96, p. 2422–2429.
Неонатальный скрининг /Куцев С.И. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2023. С 121-128.
LaFranchi SH Approach to the diagnosis and treatment of neonatal hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96, p. 2959–2967.
Gruters A, Krude H Detection and treatment of congenital hypothyroidism. Nat Rev En-docrinol, 2012, 8, p. 104–113.
Шрёдер Е.В., Вадина Т.А., Конюхова М.Б., Нагаева Е.В., Ширяева Т.Ю., Захарова С.М., Дегтярев М.В., Вязьменов Э.О., Безлепкина О.Б. Эктопия щитовидной железы: особенности клиники и диагностики у детей // Проблемы Эндокринологии. 2022, №68(3), С.76-85.
Beck-Peccoz P, Rodari G, Giavoli C, et al. Central hypothyroidism – a neglected thyroid disorder. Nature Reviews Endocrinology 2017, 13, p. 588–598.
Макрецкая Н. А. Молекулярно-генетические основы врожденного гипотиреоза: анализ с применением методов высокоэффктивного параллельного секвенирования.// автореферат канд. диссертации – М., 2018 – 28 с.
Grasberger H, Refetoff S. Genetic causes of congenital hypothyroidism due to dyshormonogenesis. Current Opinion in Pediatrics 2011, 23, p. 421–428.
Fernández LP, López-Márquez A, Santisteban P. Thyroid transcription factors in development, differentiation and disease. Nature Reviews Endocrinology 2015, 11, p. 29–42.
Peters C, van Trotsenburg ASP, Schoenmakers N. Congenital hypothyroidism: update and perspectives. European Journal of Endocrinology, 2018, 179, p. 297– 317.
Szinnai G. Clinical genetics of congenital hypothyroidism. Endocrine Development 2014, 26, p. 60–78.
Congenital Hypothyroidism: A 2020-2021 Consensus Guidelines Update-An ENDO-European Reference Network Initiative Endorsed by the European Society for Pediatric Endocrinology and the European Society for Endocrinology // Thyroid. 2021. Vol. 31 (3). p. 387-419.
Шредер Е.В., Ширяева Т.Ю., Нагаева Е.В., Безлепкина О.Б. Клинические рекомендации по врожденному гипотиреозу Европейского общества детских эндокринологов (ESPE) и Европейского эндокринологического общества (ESO): основные положения и комментарии // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2021. № 17 (2). С. 4-12.
Park, I. S., Yoon, J. S., So, C. H., Lee, H. S., & Hwang, J. S. (2017). Predictors of transient congenital hypothyroidism in children with eutopic thyroid gland. Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism, 22(2), р.115.
Nicholas AK, Jaleel S, Lyons G, et al. Molecular spectrum of TSHβ subunit gene defects in central hypothyroidism in the UK and Ireland. Clinical Endocrinology 2017, 86, p. 410–418.
Hermanns P, Couch R, Leonard N, et al. A novel deletion in the thyrotropin Beta-subunit gene identified by array comparative genomic hybridization analysis causes central congenital hypothyroidism in a boy originating from Turkey. Hormone Research in Paediatrics 2014, 82, p 201–205.
Tenenbaum-Rakover Y, Almashanu S, Hess O, et al. Long-term outcome of loss-of-function mutations in thyrotropin receptor gene. Thyroid 2015, 25, p. 292–299.
García M, González de Buitrago J, Jiménez-Rosés M, et al. Central hypothyroidism due to a TRHR mutation causing impaired ligand affinity and transactivation of Gq. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2017, 102, p. 2433–2442.
Zwaveling-Soonawala N, van Trotsenburg ASP, Verkerk PH. TSH and FT4 Concentrations in congenital central hypothyroidism and mild congenital thyroidal hypothyroidism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2018, 103, p.1342–1348.
Ahmad N, Irfan A, Al Saedi SA. Congenital hypothyroidism: Screening, diagnosis, management, and outcome. J Clin Neonatol. 2017, 6, p. 64-70.
Corbetta C, Weber G, Cortinovis F et al. A 7-year experience with low blood TSH cutoff levels for neonatal screening reveals an unsuspected frequency of congenital hypothyroidism (CH). Clinical Endocrinology, 2009, 71, p.739–745.
Langham S, Hindmarsh P, Krywawych S et al. Screening for congenital hypothyroidism: comparison of borderline screening cut-off points and the effect on the number of children treated with levothyroxine. European Thyroid Journal, 2013, 2, p.180–186.
Peters C, Brooke I, Heales S et al. Defining the newborn blood spot screening reference interval for TSH: impact of ethnicity. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2016, 101, p. 3445–3449.
Ford G. LaFranchi SH. Screening for congenital hypothyroidism: a worldwide view of strategies. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism, 2014, 28, p. 175–187.
Kilberg MJ, Rasooly IR, LaFranchi SH et al. Newborn screening in the US may miss mild persistent hypothyroidism. Journal of Pediatrics, 2018, 192, p. 204–208.
Adachi M, Soneda A, Asakura Y, et al. Mass screening of newborns for congenital hypothyroidism of central origin by free thyroxine measurement of blood samples on filter paper. European Journal of Endocrinology, 2012 166, p. 829–838.
Trumpff C, Grosse SD, Olivieri A, et al. Are lower TSH cutoffs in neonatal screening for congenital hypothyroidism warranted? European Journal of Endocrinology/European Federation of Endocrine Societies, 2017, 177, D1–D12.
Приказ Минздрава России от 27.12.2022 №808н "Об утверждении перечней федеральных государственных медицинских организаций и государственных медицинских организаций, относящихся к ведению субъектов Российской Федерации, осуществляющих расширенный неонатальный скрининг, а также осуществляющих проведение подтверждающей биохимической, и (или) молекулярно-генетической, и (или) молекулярно-цитогенетической диагностики, и прикрепленных к ним субъектов Российской Федерации« (Зарегистрировано в Минюсте России 30.12.2022 N 71922).
Chang Y.W., Lee D.H., Hong Y.H., et al. Congenital Hypothyroidism: Analysis of Discordant US and Scintigraphic Findings. Radiology 2011, Vol. 258, 3, p. 872-879.
Shoen Edgar J., Clapp Wesley, Trinh T., et al. The Key Role of Newborn Thyroid Scintigraphy with Isotopic Iodine (123J) in Defining and Managing Congenital Hypothyroidism. Pediatrics, 2004, 114, р. 683-688.
van Engelen K, Mommersteeg MT, Baars MJ, et al. The ambiguous role of NKX2-5 mutations in thyroid dysgenesis. PLoS ONE 2012, 7, e52685.
de Filippis T, Gelmini G, Paraboschi E, et al. A frequent oligogenic involvement in congenital hypothyroidism. Human Molecular Genetics 2017, 26, p. 2507–2514.
Carré A, Stoupa A, Kariyawasam D, et al. Mutations in BOREALIN cause thyroid dysgenesis. Human Molecular Genetics 2017, 26, p. 599–610.
Targovnik HM, Citterio CE, Rivolta CM. Iodide handling disorders (NIS, TPO, TG, IYD). Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism 2017, 31, p. 195–212.
Park KJ, Park HK, Kim YJ et al. DUOX2 Mutations Are Frequently Associated With Congenital Hypothyroidism in the Korean Population. Annals of Laboratory Medicine, 2016, 36, p. 145–153.
Шрёдер Е.В., Вадина Т.А., Солодовникова Е.Н., Захарова В.В., Дегтярев М.В., Конюхова М.Б., Сергеева Н.В., Безлепкина О.Б. Патогенные варианты гена TSHR у детей с дисгенезией щитовидной железы / Проблемы Эндокринологии. 2023; № 69(1). С. 76-85
Muzza M & Fugazzola L. Disorders of H2O2 generation. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism 2017, 31, p. 225–240.
Srichomkwun P, Takamatsu J, Nickerson DA, et al. DUOX2 Gene mutation manifesting as resistance to thyrotropin phenotype. Thyroid 2017, 27, p. 129–131.
Abu-Khudir R, Paquette J, Lefort A, et al. Transcriptome, methylome and genomic variations analysis of ectopic thyroid glands. PLoS ONE 2010, 5, e 13420.
Kang HS, Kumar D, Liao G, et al. GLIS3 is indispensable for TSH/ TSHR-dependent thyroid hormone biosynthesis and follicular cell proliferation. Journal of Clinical Investigation, 2017, 127, p. 4326–4337.
Cherella CE, Wassner AJ. Congenital hypothyroidism: insights into pathogenesis and treatment. International Journal of Pediatric Endocrinology 2017, 2, p. 11.
Francis GL, Waguespack SG, Bauer AJ, et al. Management Guidelines for Children with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer . Thyroid. 2015, 25(7), p. 716‐759.
Вадина Т.А. Врожденный гипотиреоз: эпидемиология, структура и социальная адаптация. // автореф. канд. диссертации - М., 2011 - 26 с.