Врожденная дисфункция коры надпочечников

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «18» августа 2017 года

Протокол № 26

Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, врожденная надпочечниковая гиперплазия) – группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола [1,2].

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.

Сокращения, используемые в протоколе:

Пользователи протокола: эндокринологи, педиатры, врачи общей практики, инфекционисты.

Категория пациентов: дети и взрослые.

Шкала уровня доказательности:

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Жалобы и анамнез

Возможные жалобы:
неправильное строение наружных гениталий;
ускоренное физическое и раннее половое развитие по мужскому типу;
грубый голос;
ранее появление acnae vulgaris;
высокая потребность в соли;
повторные рвота и понос;
бесплодие.

В анамнезе:
случаи подобного заболевания у родственников;
рождение в семье крупных детей;
повторные рвота и понос с госпитализацией в инфекционные стационары;
случаи смерти детей в семье в первые месяцы жизни на фоне частой рвоты и срыгиваний;
необычно тяжелое течение любых заболеваний.

Физикальное обследование

Существует четкая связь фенотипических проявлений дефицита ферментов, ответственных за биосинтез стероидов в коре надпочечников, с типом мутации.

При неглубоком дефекте 21-гидроксилазы, повреждающем лишь биосинтез глюкокортикоидов, (простая вирильная форма) при рождении:

большой вес;
у девочек – синдром ложного женского гермафродитизма;
у мальчиков – макрогенитосомия (большие размеры полового члена и мошонки) при наличии уменьшенных в размерах тестис.

В последующем у детей обоего пола:
ускорение темпов физического развития;
ускорение темпов окостенения;
преждевременное половое развитие (ППР):
у девочек – по гетеросексуальному;
у мальчиков – по изосексуальному типу.
гиперпигментация кожных покровов, особенно в области наружных гениталий;
в пубертатном периоде: гипогонадизм, иногда – истинное (гонадотропинзависимое) ППР.
Во взрослом состоянии в нелеченных случаях отмечается низкорослость, у мужчин - гипоплазия яичек, бесплодие; у женщин – признаки гиперандрогении (гипертрихоз разной степени выраженности, грубый голос, нарушение менструального цикла вплоть до аменореи, бесплодие, чрезмерно развитая мускулатура).

При глубоком дефекте 21-гидроксилазы, повреждающем, наряду с биосинтезем глюкокортикоидов, образование минералокортикоидов (сольтеряющая вирильная форма), происходит снижение выработки не только кортизола, но и альдостерона.

Клинически у детей определяется «синдром потери соли» (рвота, понос, признаки обезвоживания, снижение ОЦК и АД), обусловленный снижением реабсорбции натрия, повышенная потребность в поваренной соли.

Кроме того:
у девочек – синдром ложного женского гермафродитизма;
у мальчиков – макрогенитосомия при наличии уменьшенных в размерах тестис;
преждевременное половое развитие (ППР):
у девочек – по гетеросексуальному
у мальчиков – по изосексуальному типу.

Неклассическая форма ВДКН

Характерны: ускорение роста у детей раннего возраста, ранний пубертат с появлением у девочек вирилизации наружных половых органов разной степени выраженности, обильных юношеских угрей. Во взрослом состоянии: низкий рост, у женщин признаки гирсутизма, в т.ч. фронтальное облысение, нерегулярные менструации, бесплодие; у мужчин гипоплазия яичек.

При дефекте 11β-гидроксилазы, приводящем к повышенному образованию 11-дезоксикортикостерона и вследствие этого - избыточному синтезу альдостерона, формируется гипертоническая форма ВДКН.

Помимо артериальной гипертонии, у детей отмечаются симптомы гипокалиемии – мышечная слабость, полиурия, полидипсия.

Лабораторные исследования:

Генетическое обследование для выявления типа мутации (смотрите таблица – 1)

Таблица 1. Соответствие генетического дефекта клинической картине дефицита 21-гидроксилазы

СТ – сольтеряющая форма, ПВ – простая вирильная форма, НК – неклассическая форма.

Кариотипирование:
обнаружение кариотипа 46,ХХ указывает на генетический женский пол и исключает у ребенка наличие тестис.

Биохимический анализ крови:
гиперкалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, повышение активности ренина плазмы (АРП) – при сольтеряющей форме;
гипернатриемия, гипокалиемия, повышение активности АРП – при гипертонической форме.

Гормональный профиль*

для ранней диагностики ВДКН – неонатальный скрининг в родильном доме путем определения 17 – ОН прогестерона в сухих пятнах крови новорожденного
у детей и взрослых с ранее недиагностированным заболеванием – определение в крови уровней кортизола, АКТГ, 17 – ОН прогестерона, дигидроэпиандростерона (ДГЭА). При простой вирильной и сольтеряющей вирильной формах наблюдается: сниженный или нормальный уровень кортизола, повышенный уровень АКТГ, 17 – ОН прогестерона, ДГЭА.

Пренатальная диагностика ВДКН не получила широкого клинического применения. Тем не менее доказано, что назначение дексаметазона беременной женщине при положительном результате теста на ВДКН приводит к уменьшению или даже предотвращению вирилизации наружных половых органов у плода.

Инструментальные исследования

УЗИ органов малого таза: при кариотипе 46,ХХ обнаруживаются яичники и матка;
КТ надпочечников: двухсторонняя гиперплазия коры;
рентгенография левой кисти: опережение темпов окостенения при простой вирильной и сольтеряющей вирильной формах;
вагинография для уточнения наличия влагалища и его строения.

Показания для консультации специалистов:
консультация гинеколога – для оценки степени вирилизации наружных гениталий;
консультация уролога (детский) – для решения вопроса о целесообразности коррекции наружных гениталий в соответствии с избранным паспортным полом.
генетическое консультирование родителей пробанда, сибсов для идентифицирования CYP21А2.

NB! При гермафродитном строении наружных гениталий – консилиум в составе: генетик, психолог, гинеколог, уролог, эндокринолог для решения вопроса о выборе наиболее целесообразного паспортного пола.

Диагностический алгоритм ВДКН в периоде новорожденности:

Схема – 1

Схема – 2. Диагностический алгоритм ВДКН у детей допубертатного возраста и взрослых

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ:

Целью терапии при ВДКН является подбор минимальной эффективной дозы глюкокортикоидов. Ведение пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы требует постоянного поддержания равновесия между избытком глюкокортикоидов, приводящим к развитию медикаментозного синдрома Кушинга с подавлением роста, избытком веса, повышением АД, и их недостатком с развитием гиперандрогении, ускорения роста и костного возраста. Основой терапии при всех формах ВДКН является назначение глюкокортикоидов, которые позволяют восполнить дефицит кортизола и тем самым подавить избыточную секрецию АКТГ. В результате снижается продукция надпочечниками тех стероидов, которые в избытке синтезируются при данном ферментативном блоке. Существуют различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон.

Вне зависимости от строения наружных половых органов при дефиците 21-гидроксилазы целесообразно воспитание детей с кариотипом 46,ХХ соответственно женскому полу.

Немедикаментозное лечение:

Режим – 2

Стол № 15

При сольтеряющей форме – дополнительный прием 1-2 гр. поваренной соли.

Медикаментозное лечение:

Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона. Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления избыточной секреции АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20 мг/м2.

У детей старше года суточная доза гидрокортизона в среднем должна составлять 10—15 мг/м2. Препарат дается три раза в сутки в равных дозах (в 7.00, 15.00 и 22.00).

Всем детям с сольтеряющей формой ВДКН показано дополнительное назначение флудрокортизона в дозе 0,05—0,2 мг/сут в 1-2 приема, а также дополнительное введение в пищевой рацион 1-2 гр. поваренной соли.

У детей грудного возраста потребность в минералокортикоидах выше и может достигать 0,3 мг/сут (дозу можно разделить на 3 приема).

У детей без клинических проявлений сольтеряющего синдрома может отмечаться субклинический дефицит минералокортикоидов, критерием которого является повышенный уровень ренина. В таких случаях тоже показано назначение флудрокортизона.

У детей с закрытыми или близкими к закрытию зонами роста модно применять преднизолон или дексаметазон.

При выраженной низкорослости, сопровождающейся опережением костного возраста для улучшения прогноза роста необходимо использовать генно-инженерные препараты человеческого гормона.

При неклассической форме ВДКН используются малые дозы глюкокортикоидов (например, 5-10 мг преднизолона в сутки на 2 приема).

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):

Симптоматическая терапия по показаниям.

Хирургическое вмешательство: нет.

Дальнейшее ведение:

Протокол наблюдения за детьми первого года жизни

Кратность наблюдения 1 раз в 1-3 месяца:
контроль уровня электролитов – ежемесячно (для подбора дозы флудрокортизона);
уровень 17 ОН П каждые 3 месяца (для подбора дозы гидрокортизона);
динамика веса и уровень АД на каждом приеме.

NB! Следует отметить, что недостаточное подавление гиперандрогении на первом году жизни не приводит к существенной прогрессии костного возраста, тогда как передозировка глюкокортикоидов в этот период оказывает негативное влияние на конечный рост пациентов;

NB! Для АРП у детей младше 1 года не существует нормативов, поэтому данный показатель использовать для оценки адекватной заместительной терапии минералокортикоидами нецелесообразно.

Протокол наблюдения за детьми допубертатного возраста

Кратность наблюдения 1 раз в 6 месяцев:
скорость роста, динамика веса, АД;
оценка стадии полового развития по Таннеру;
определение костного возраста;
определение уровней 17ОН П, тестостерона, АРП; УЗИ надпочечников и яичек (при длительной декомпенсации).

NB! Для этой возрастной категории среди критериев адекватности терапии на первый план выходят кривая роста и динамика прогрессии костного возраста. Снижение скорости роста свидетельствует о передозировке глюкокортикоидов. Увеличение скорости роста по сравнению с возрастными нормами и опережение паспортного возраста костным более чем на год за 1 год говорят о недостаточной дозе глюкокортикоидов. Целевым уровнем 17ОН П является верхняя граница нормы или несколько выше.

Протокол наблюдения за подростками

Кратность наблюдения 1 раз в 3-6 месяцев:
скорость роста, костный возраст (определяется 1 раз в 6 месяцев), динамика веса, полового развития, АД;
уровни 17ОН П;
АРП;
у девочек – УЗИ органов малого таза и уровень тестостерона;
у мальчиков – УЗИ яичек.

NB! У детей до начала пубертата и девочек – подростков информативным может быть определение уровня тестостерона, который отражает длительность существующей гиперандрогении. Небольшое повышение уровня 17ОН П при нормальных уровнях тестостерона не требует повышения дозы гидрокортизона.

У взрослых

Мониторинг фертильности и метаболических рисков (вес, АД, липидный профиль, денситометрия); у мужчин – УЗИ или МРТ яичек каждые 3-5 лет.

Индикаторы эффективности лечения:
адекватные антропометрические показатели, своевременное наступление пубертата, отсутствие кризовых состояний.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Феминизирующая пластика проводится на первом году жизни в специализированных стационарах, имеющих опыт проведения таких операций и специализированную команду хирургов, анестезиологов и эндокринологов. Для девочек с низкой степенью вирилизации (до 3 степени по классификации Прадер при низкой подсфинктерной форме урогенитального синуса) рекомендуется проведение одноэтапной пластики, включающей клиторопластику с сохранением сосудисто-нервного пучка и интроитопластику.

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента (схемы, алгоритмы) – нет.

Немедикаментозное лечение: при сольтеряющей вирильной форме дополнительный прием 1-2 гр. поваренной соли в день.

Медикаментозное лечение при острой надпочечниковой недостаточности:
до госпитализации: гидрокортизон 25—50 мг в/м (родители);
в приемном покое – гидрокортизон (суспензия), 100 мг/м2 – в/в струйно однократно.

В отделении эндокринологии (соматическом, терапевтическом), в ОРИТ:
гидрокортизон 100-200 мг/м2 /сут. инфузоматом или в/в капельно – 1-2 сут;
NaCl, 0,9% + глюкоза, 5-10% в/в кап 450-500 мл/м2 - 1 час, затем 2-3 л/м2 /сут;
контроль уровней калия, натрия, глюкозы;
контроль АД, ЧСС каждые 2 ч;
при нормализации уровней калия, натрия - переход на в/м введение гидрокортизона с постепенным снижением дозы и переходом на пероральные препараты;
флудрокортизон назначают при дозе гидрокортизона < 50 мг/сут.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения): лечение сопутствующих заболеваний, вызвавших криз надпочечниковой недостаточности.

Хирургическое вмешательство

Название оперативных вмешательств: клиторотомия, пластика влагалища.

Показания:
хирургическая коррекция наружных гениталий у девочек с ВДКН должна производиться только при очевидно двойственных наружных половых органах (при II и выше степенях вирилизации по Prader A.M.);
с целью правильной психологической и социальной адаптации девочки клиторопластику (клиторотомию, но не клиторэктомию) с частичным или полным рассечением урогенитального синуса следует проводить в раннем возрасте (до 2–2,5 лет);
проведение второго этапа феминизирующей операции (пластика влагалища) целесообразно не ранее 15–17 лет, поскольку предшествующее лечение глюкокортикоидными препаратами само по себе способствует феминизации организма: развитию молочных желез, матки, влагалища, появлению менструаций. Соблюдение указанных сроков важно еще и потому, что в случае необходимости бужирования в послеоперационном периоде (необходимого для предотвращения стеноза) необходима мотивация пациентки.

Противопоказания: нет.

Дальнейшее ведение

Кратность наблюдения 1 раз в 1-3 мес:
контроль уровня электролитов – ежемесячно;
уровень 17ОНР каждые 3 месяца;
динамика веса и уровень АД на каждом приеме.

NB! Критерием адекватности заместительной терапии у грудных детей, в первую очередь, является кривая набора веса. Удовлетворительный набор веса, отсутствие срыгиваний свидетельствуют об эффективном лечении.

контроль электролитов крови – для подбора дозы флудрокортизона;
уровень 17ОНР определяют для подбора дозы гидрокортизона.

NB! Недостаточное подавление гиперандрогении на первом году жизни не приводит к существенной прогрессии костного возраста, тогда как передозировка глюкокортикоидов в этот период оказывает негативное влияние на конечный рост пациентов.

NB! Для АРП у детей младше 1 года не существует нормативов, поэтому данный показатель использовать для оценки адекватной заместительной терапии минералокортикоидами не целесообразно.

Протокол наблюдения за детьми допубертатного возраста.

Кратность наблюдения 1 раз в 6 месяцев:
скорость роста, динамика веса, АД;
оценка стадии полового развития по Таннеру;
определение костного возраста;
определение уровней 17ОН П, тестостерона, АРП; УЗИ надпочечников и яичек (при длительной декомпенсации).

NB! Для этой возрастной категории среди критериев адекватности терапии на первый план выходят кривая роста и динамика прогрессии костного возраста. Снижение скорости роста свидетельствует о передозировке глюкокортикоидов. Увеличение скорости роста по сравнению с возрастными нормами и опережение паспортного возраста костным более чем на год за 1 год говорят о недостаточной дозе глюкокортикоидов. Целевым уровнем 17ОНР является верхняя граница нормы или несколько выше.

Протокол наблюдения за подростками.

Кратность наблюдения 1 раз в 3 – 6 месяцев:
скорость роста
определение костного возраста (1 раз в 6 месяцев);
динамика веса, полового развития, АД, уровни 17ОН П, тестостерона (для девочек), АРП;
УЗИ органов малого таза;
УЗИ надпочечников и яичек (при длительной декомпенсации).

NB! У детей до начала пубертата и девочек-подростков информативным может быть определение уровня тестостерона, который отражает длительность существующей гиперандрогении. Небольшое повышение уровня 17ОНР при нормальных уровнях тестостерона не требует повышения дозы гидрокортизона.

Индикаторы эффективности лечения:
адекватные антропометрические показатели;
своевременное наступление пубертата;
отсутствие кризовых состояний.