Витамин-В12-дефицитная анемия

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 536_3, версия 3)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

Возрастная категория
Взрослые, Дети

Кодирование по МКБ-10
D51.0 — Витамин-B12-дефицитная анемия вследствие дефицита внутреннего фактора
D51.1 — Витамин-B12-дефицитная анемия вследствие избирательного нарушения всасывания витамина B12 с протеинурией
D51.3 — Другие витамин-B12-дефицитные анемии, связанные с питанием
D51.8 — Другие витамин-B12-дефицитные анемии
D51.9 — Витамин-B12-дефицитная анемия неуточненная
D53.1 — Другие мегалобластные анемии, не классифицированные в других рубриках

Опубликовано в рубрикаторе
27.11.2024

Разработчики
Национальное гематологическое общество
Общероссийская общественная организация "Российское научное медицинское общество терапевтов"
Ассоциация специалистов и организаций лабораторной службы «Федерация лабораторной медицины»
Общероссийская общественная организация «Российская ассоциация геронтологов и гериатров»
Региональная общественная организация «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням»
Российское общество детских онкологов и гематологов

Анемия

Витамин В12

Вмтамин-В12-дефицитная анемия

Сокращения:
В12 – витамин В12, цианокобаламин
MCV – средний объём эритроцитов
MCH – среднее содержание гемоглобина в эритроците
MCHС – средняя концентрация гемоглобина в эритроците
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
ЭКГ – электрокардиограмма
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АСТ – аспартатаминотрансфераза
УЗИ – ультразвуковое исследование
ОЖСС – общая железосвязывающая способность сыворотки
НТЖ – насыщение трансферрина железом
ММК – метилмалоновая кислота

В12-дефицитная анемия – макроцитарная анемия, обусловленная дефицитом витамина В12, отличительными морфологическими признаками которой являются гиперхромия эритроцитов и мегалобластный эритропоэз; характерны также морфологические аномалии других ростков кроветворения в костном мозге, цитопении и гиперсегментация ядер нейтрофилов в крови, частое развитие психоневрологических симптомов (фуникулярный миелоз).

Кобаламин – биохимическое название витамина В12.

Внутренний фактор Кастла – белок, продуцирующийся париетальными клетками тела и дна желудка (открыт W.Castle в 1930), необходимый для всасывания витамина В12.

Кубулин - специфический белок-рецептор, необходимый для связывания комплекса витамина В12 с внутренним фактором Кастла, обеспечивающий поступление данного комплекса в стенку подвздошной кишки.

Метилмалоновая кислота (ММК) – субстрат для фермента метилмалонил-КоА, кофактором которого является витамин В12.

Фуникулярный миелоз - комплекс неврологических нарушений (парестезии, гипорефлексии, рефлекс Бабинского), характерный для дефицита витамина В12.

Ретикулоцитарный криз – повышение количества ретикулоцитов более, чем на 20-25% от исходного.

В12-дефицитная анемия (мегалобластная анемия, пернициозная анемия, болезнь Аддисона-Бирмера), характеризуется прогрессирующей гиперхромной, макроцитарной анемией, гиперсегментацией ядер нейтрофилов, мегалобластным эритропоэзом и морфологическими аномалиями других ростков кроветворения в костном мозге; в отличие от других анемий, В12-дефицитная анемия часто ассоциируется с развитием патологических психо-неврологических симптомов (фуникулярный миелоз) [1–4].

Дефицит витамина В12 приводит к нарушению синтеза тимидина и метаболизма жирных кислот, что, в свою очередь, имеет следствием нарушение синтеза ДНК, накопление токсичного для нервных клеток метаболита - метилмалоновой кислоты, и уменьшению содержания миелина в нервных волокнах. Клиническими проявлениями В12-дефицита служат многочисленные нарушения в кроветворной, нервной и эндокринной системе, атрофия слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и развитие характерной клиники фуникулярного миелоза.

Основная причина развития дефицита витамина В12 – нарушение его всасывания в кишечнике. Париетальные клетки тела и дна желудка секретируют белок, т.н. «внутренний фактор Кастла» (открыт W.Castle в 1930), необходимый для всасывания витамина В12 (кобаламин, «внешний фактор»). Образование стойкого комплекса «кобаламин - внутренний фактор Кастла» начинается в щелочной среде 12-перстной кишки, далее всасывание витамина В12 происходит в тонком кишечнике, в основном, в подвздошной кишке, где локализуется кубулин - специфический белок-рецептор для «внутреннего фактора». В процессе всасывания «комплекс» распадается, витамин В12 проникает через стенку тонкой кишки в кровоток, где связывается с транскобаламином, который доставляет его клеткам-потребителям, в том числе клеткам костного мозга и печени.

К нарушению всасывания витамина В12 могут приводить следующие патологические процессы:
снижение продукции или отсутствие «внутреннего фактора Кастла» вследствие наличия аутоантител к нему или к париетальным клеткам желудка, другие атрофические гастриты, резекция желудка;
заболевания тонкой кишки (хронические энтериты с синдромом нарушенного всасывания, опухоли, в том числе лимфомы);
конкурентное поглощение (дивертикулез с изменением флоры, дифиллоботриоз, синдром «слепой петли» при анастомозе тонкой кишки);
заболевания поджелудочной железы, способствующие повышению кислотности кишечного содержимого (опухоль с образованием гастрина, синдром Золлингера-Эллисона),
длительный прием некоторых лекарственных препаратов (ингибиторы протонного насоса [группаА02ВС по АТХ классификации], метформин** и др.) [5,6]

Алиментарный дефицит витамина В12 может развиться у лиц, придерживающихся вегетарианской или веганской диеты. Все вышеперечисленные факторы-риска развития дефицита кобаламина необходимо учитывать у пациентов, имеющих наследственные формы гемолитических анемий.

У детей основными причинами дефицита В12 являются:
снижение поступления витамина В12 с питанием (у грудных детей, чьи матери имеют дефицит витамина В12 или соблюдают строгую вегетарианскую диету [2,7]
снижение всасывания (дефицит внутреннего фактора Кастла, резекция желудка, нарушение всасывания в подвздошной кишке вследствие врожденных болезней тонкого кишечника, резекции кишечника)
повышенные потери цианокобаламина в кишечнике (глистная инвазия, синдром слепой кишки)
врожденные генетические дефекты, приводящие к нарушению транспорта витамина В12 [8–10]

В12-дефицитная анемия является одной из самых распространенных анемий, частота выявления которой варьирует в разных возрастных группах: после 60 лет дефицит витамина В12 обнаруживают у одного из 50 человек, а после 70 лет - у каждого 15-ого. В соответствии с этим, в некоторых странах концентрацию витамина В12 в сыворотке крови определяют пожилым лицам в порядке диспансеризации [8–12].

D51.0 – Витамин-B12-дефицитная анемия вследствие дефицита внутреннего фактора
D51.1 – Витамин-B12-дефицитная анемия вследствие избирательного нарушения всасывания витамина B12 с протеинурией
D51.3 – Другие витамин-B12-дефицитные анемии, связанные с питанием
D51.8 – Другие витамин-B12-дефицитные анемии
D51.9 – Витамин-B12-дефицитная анемия неуточненная
D53.1 – Другие мегалобластные анемии, не классифицированные в других рубриках

В12-дефицитные анемии разделяют на:
приобретенные
наследственные (врожденные)

Среди приобретенных В12-дефицитных анемий выделяют первичную форму, обусловленную наличием аутоантител к внутреннему фактору Кастла (пернициозная анемия), и вторичные, ассоциированные с одним или несколькими факторами риска развития В12-дефицита, например, наличие врожденной гемолитической анемии и строгая веганская диета. Первичная форма, обусловленная аутоиммунным характером дефицита В12, зачастую осложняет течение аутоиммунного тиреоидита и сахарного диабета 1 типа. Наследственные формы В12-дефицита описаны у детей с врожденными генетическими дефектами, приводящими к нарушению транспорта витамина В12 [3,4,13–16].

Основные клинические проявления В12-дефицитной анемии включают постепенно нарастающую слабость, апатию, непереносимость физических нагрузок, сердцебиение, боли в сердце, диспепсические расстройства, а также - слабость в ногах и парестезии, мигрирующие боли, «онемение» конечностей и постепенную утрату чувствительности пальцев рук. Типичны - одутловатость лица и амимичность, бледно-желтушный цвет кожи, сглаженность сосочков языка («малиновый лаковый язык»). У молодых - часто раннее поседение волос. Нередко отмечается субфебрильная температура и увеличение размеров селезенки, которые зачастую приводят к диагностическим ошибкам. При отсутствии своевременной диагностики и лечения В12-дефицита развиваются нарушение поверхностной и глубокой мышечной чувствительности, снижение слуха, зрения, арефлексия, в запущенных случаях - нарушение функции тазовых органов и выраженные когнитивные нарушения. В тяжелых случаях В12-дефицита доминирует поражение периферической нервной системы (фуникулярный миелоз): атаксия, гипорефлексия, появление патологических знаков - рефлекс Бабинского [1–4,17]

Критерии установления диагноза: клинико-гематологическая картина заболевания и наличие лабораторных критериев дефицита В12.

Для В12-дефицитной анемии характерно сочетание гематологических нарушений с патологией желудочно-кишечного тракта и наличием симптомов поражения нервной системы.

Несмотря на значительную вариабельность клинических проявлений дефицита кобаламина, комплексный анализ анамнестических данных и клинических симптомов позволяет предположить диагноз В12-дефицитной анемии и минимизирует выбор лабораторных исследований необходимых для верификации диагноза.

См. раздел «Клиническая картина»

См. раздел «Клиническая картина»

Основными лабораторными критериями диагноза В12-дефицитной анемии являются:
В общем (клиническом) анализе крови:
гиперхромия, макроцитоз, анизопойкилоцитоз;
гиперсегментация ядер нейтрофилов;
эритроцитопения и абсолютная ретикулоцитопения
В анализе крови биохимическом общетерапевтическом:
высокая активность ЛДГ;
умеренное повышение свободного билирубина;
низкий уровень витамина В12 в крови;
нормальный уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови;
В пунктате костного мозга:
мегалобластический тип кроветворения;
наличие гигантских миелоцитов, метамиелоцитов и палочкоядерных нейтрофилов.

Дифференциальная диагностика В12-дефицитной анемии проводится с другими видами макроцитарных анемий, ассоциированных с:

дефицитом фолиевой кислоты;
дефицитом витамина В 6 ;
некоторыми формами латентного гемолиза, при которых макроцитоз обусловлен увеличенным содержанием ретикулоцитов в циркуляции;
миелодиспластическими синдромами;
апластической анемией.
Рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа крови, оценки гематокрита, исследования уровня эритроцитов в крови, исследования уровня ретикулоцитов в крови, определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, определение размеров эритроцитов у пациентов с анемическим синдромом с целью диагностики В12-дефицитной анемии [1,2,18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при В12-дефицитной анемии в общем (клиническом) анализе крови выявляется макроцитарная, гиперхромная анемия, с увеличением среднего объема эритроцитов (MCV), среднего содержания гемоглобина (MCH) в эритроцитах и выраженным анизо-пойкилоцитозом . МСНС остается в пределах референтных значений. Характерными изменениями в общем (клиническом) анализе крови являются базофильная пунктация эритроцитов, тельца Жолли и кольца Кебота в эритроцитах, наличие овалоцитов и единичных нормобластов. Абсолютное число ретикулоцитов снижено, в то время как относительное их количество может быть нормальным или повышенным. При наличии технической возможности дополнительную информацию может предоставить определение ретикулоцитарных индексов: отмечается увеличение среднего объема ретикулоцитов (макроретикулоциты), среднего содержания гемоглобина в ретикулоцитах и, зачастую, повышение фракции незрелых ретикулоцитов. Ранним признаком дефицита В12 является гиперсегментация ядер нейтрофилов, иногда нейтропения. Часто наблюдается умеренная тромбоцитопения, редко - глубокая, обычно без геморрагического синдрома [19, 20] .

Рекомендуется пациентам с подозрением на В12-дефицитную анемию проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня глюкозы в крови), а также исследование уровня гомоцистеина в крови для определения функционального состояния печени, почек, поджелудочной железы и выявления характерных для дефицита витамина В12 лабораторных отклонений [1–4, 21].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в анализе крови биохимическом общетерапевтическом отмечается характерное, резкое увеличение активности ЛДГ и гипербилирубинемия, в начальной стадии - неконъюгированная, при тяжелой степени анемии - за счёт обеих фракций.

Рекомендуется пациентам с подозрением на В12-дефицитную анемию выполнять исследование сывороточных показателей обмена железа: исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование железосвязывающей способность сыворотки (ОЖСС), исследование уровня железа сыворотки крови и исследование насыщения трансферрина железом (НТЖ) для исключения полидефицитных состояний [1,2,21–23].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при В12-дефицитной анемии показатели сывороточного железа и ферритина, как правило, высокие. Однако у пациентов с синдромом мальабсорбции может наблюдаться сочетание дефицита кобаламина и железа. В этих случаях типичная лабораторная картина В12-дефицитной анемии может нивелироваться, что препятствует своевременной диагностике заболевания и приводит к отсрочке назначения патогенетической терапии. В подобных случаях возрастает диагностическая значимость клинической картины, анамнеза, а также других диагностических маркеров (ММК, голотранскобаламин) [1–4,21] .

Рекомендуется пациентам с подозрением на В12-дефицитную анемию определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови, исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови [1–4,18,21,24,25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Содержание витамина В12 в сыворотке, как правило, существенно снижено. Фолаты сыворотки - в норме или повышены, но может встречаться и сочетание дефицита обоих витаминов.

В случае нормального содержания В12 и фолатов в сыворотке крови целесообразно определение голотранскобаламина сыворотки (активный В12), содержание которого в случае В12-дефицита снижено.

Рекомендуется пациентам с макроцитарной анемией умеренной-тяжелой степени тяжести, а также при развитии двух- или трехростковых цитопений проведение цитологического исследования мазка костного мозга (миелограмма) с целью выявления характерных для дефицита витамина В12 нарушений гемопоэза и исключения других заболеваний системы крови [1–4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: характерным диагностическим признаком В12-дефицитной анемии служит повышенная клеточность костного мозга и обилие мегалобластов, которые зачастую имеют причудливую форму ядра. Типичными морфологическими признаками являются также наличие гигантских миелоцитов, метамиелоцитов, палочкоядерных нейтрофилов (гранулоцитов), а также гиперсегментация ядер нейтрофилов.

Рекомендуется пациентам при госпитализации в связи с подозрением на В12-дефицитную анемию или по поводу диагностированной В12-дефицитной анемии определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови; определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в связи с высокой частотой ассоциации дефицита витамина В12 с ВИЧ-инфекцией [26–28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проводить скрининг дефицита витамина В12 (включает выполнение общего (клинического) анализа крови, оценку гематокрита, исследование уровня эритроцитов в крови, исследование уровня ретикулоцитов в крови, определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, определение размеров эритроцитов, определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови) у пациентов пожилого и старческого возраста с гериатрическими синдромами как фактора риска снижения функционального и когнитивного статуса [29].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: у пациентов с низким уровнем витамина В12 гериатрические синдромы, в том числе старческая астения [30] , когнитивные расстройства [30] развиваются чаще, функциональное снижение отмечается на 60% чаще [29] . Также низкий уровень витамина В12 ассоциирован с низкой мышечной силой и мышечной массой [31] , низкой минеральной плотностью кости [32] .

Выявление В12-дефицитной анемии требует проведения стандартного комплекса инструментальных исследований для выяснения причины развития анемии. Для интерпретации исследований могут применяться технологии искусственного интеллекта (при наличии и адаптированности для диагностики при В-12-дефицитной анемии).

Рекомендуется всем пациентам с подозрением или с впервые установленным диагнозом В12-дефицитной анемии проведение следующих инструментальных исследований для выяснения причины анемии и/или диагностики сопутствующей патологии [33,34]:
Эзофагастродуоденоскопия и видеоколоноскопия – для выявления патологии желудочно-кишечного тракта, как причины нарушения всасывания витамина В12, а также для исключения опухолевых заболевания желудочно-кишечного тракта у пациентов с пернициозной анемией [34–37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) (всем пациентам), ультразвуковое исследование щитовидной железы и паращитовидных желез (для пациентов старше 18 лет) – для выявления характерных для дефицита витамина В12 изменений (в частности, умеренной гепатоспленомегалии как проявления эктрамедуллярного гемопоэза), а также для диагностики сопутствующей патологии, аcсоциированной с дефицитом витамина В12 [1, 2, 38–40].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Электрокардиография – для диагностики нарушений ритма сердца и внутрисердечной проводимости, ассоциированных с В12-дефицитной анемией [41, 42]

Для пациентов старше 18 лет - Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Для пациентов до 18 лет - Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: патология щитовидной железы, в первую очередь, аутоиммунный тиреоидит, является пре- или коморбидным состоянием при В12 -дефицитной анемии или латентном дефиците витамина В12, выявленном при определении концентрации В12 в сыворотке крови.

Рекомендуется пациентам с подозрением или с впервые установленным диагнозом В12-дефицитной анемии прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный для выявления и документации возможных неврологических нарушений, обусловленных дефицитом витамина В12 [1, 2, 17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при обследовании пожилых пациентов следует учитывать психо-неврологические жалобы и когнитивные нарушения, которые могут предшествовать развитию анемического синдрома [17] .

Суточная потребность в витамине В12 составляет 2,4 мкг. Большинство пациентов с дефицитом витамина B12, манифестирующим мегалобластной анемией и/или неврологической симптоматикой (фуникулярного миелоза), имеют синдром мальабсорбции и требуют неотложного введения цианокобаламина** (витамина В12) парентерально. Отсутствие своевременной заместительной терапии может привести к развитию необратимой полиорганной недостаточности [43] .

Не рекомендуется пациентам с подозрением на В12-дефицитную анемию начинать лечение цианокобаламином** до взятия крови для проведения лабораторных исследований необходимых для верификации дефицита витамина В12 [34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: залогом правильной и своевременной диагностики В12-дефицитной анемии является исследование лабораторных параметров, необходимых для верификации дефицита кобаламина до назначения лечения цианокобаламином**, в том числе в составе поливитаминов в комбинации с минеральными веществами (группа А11АА по АТХ классификации), поливитаминов (группа А11В по АТХ классификации), витамина В1 в комбинации с витаминами В6 и/или В12 (группа А11DB про АТХ классификации), и комплекса витаминов группы В, включая комбинации со средствами (группа А11Е по АТХ классификации). Так как даже одна инъекция цианокобаламина** приводит к исчезновению диагностически значимых морфологических аномалий клеток эритроидного ряда.

Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте старше 18 лет при отсутствии признаков нарушения функции нервной системы проведение терапии цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 100-200 до 1000 мкг/сут через день до коррекции анемии, либо цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000 мкг/сутки, внутрь, ежедневно до коррекции анемии [3, 34, 44, 45]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте старше 18 лет при наличии признаков нарушения функции нервной системы проведение терапии цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 400-500 до 1000 мкг/сут в первую неделю ежедневно, далее – с интервалами между введениями до 7 дней до коррекции анемии и регресса/уменьшения выраженности неврологических нарушений [3, 34, 44]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте старше 18 лет после купирования цитопении и неврологических нарушений проведение поддерживающей терапии цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения (в дозе согласно инструкции к препарату, частота инъекций может варьировать от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц), либо цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000 мкг/сутки [3,34,44,45]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте до 18 лет при отсутствии признаков нарушения функции нервной системы проведение терапии цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 100-200 до 1000 мкг/сут (для детей в возрасте до 3-х лет доза препарата может быть снижена в соответствии с инструкцией) через день, либо #цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000-2000 мкг/сутки до коррекции анемии [3, 46]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте до 18 лет при наличии признаков нарушения функции нервной системы проведение терапии цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения в дозе от 400-500 до 1000 мкг/сут (для детей в возрасте до 3-х лет доза препарата может быть снижена в соответствии с инструкцией) в первую неделю ежедневно, далее – с интервалами между введениями до 7 дней до коррекции анемии и регресса/уменьшения выраженности неврологических нарушений [3, 44]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом В12-дефицитной анемии в возрасте до 18 лет после купирования цитопении и неврологических нарушений проведение поддерживающей терапии цианокобаламином** (раствор для инъекций) путем внутривенного, подкожного или внутримышечного введения (в дозе согласно инструкции к препарату, частота инъекций может варьировать от 1 раза в неделю до 1 раза в месяц), либо #цианокобаламином (таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 1000-2000 мкг/сутки [3, 44, 46]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лишь небольшая часть (до 10%) введенного парентерально цианокобаламина** связывается с транскобаламином и усваивается клетками; излишки препарата выводятся с мочой [44] . При В12-дефицитной анемии суточная доза цианокобаламина** варьирует от 100-200 до 1000 мкг/сутки.

В случае развития лекарственного аллергического дерматита введение цианокобаламина** сочетают с глюкокортикоидами (группа Н02АВ по АХТ классификации) и антигистаминными средствами системного действия (группа R06A по АТХ классификации) [47,48] . При повторных введениях препарата удается избежать развития нежелательных аллергических реакций путем уменьшения дозы цианокобаламина** до 100-200 мг/сутки, что не снижает эффективность терапии [1–4] .

Длительность терапии цианокобаламином** определяется тяжестью В12-дефицитной анемии. После регресса анемии, лейкопении, тромбоцитопении и всех морфологических аномалий эритроцитов курс лечения цианокобаламином** продолжается еще 10-14 дней с целью создания «запасов» витамина В12 в печени [1–4] .

Применение препаратов витамина B12 (цианокобаламина и его аналогов) в пероральной форме в дозе 1000 мкг/сутки показало сравнимую с парентеральными формами эффективность в повышении сывороточных показателей кобаламина, концентрации гемоглобина и регресса неврологических проявлений [4,45,49] . Препараты витамина B12 (цианокобаламина и его аналогов) в пероральной форме обладают преимуществами: отсутствие во время лечения зависимости от медицинских работников, выполняющих инъекции; отсутствие осложнений, связанных с инъекциями, в том числе у пациентов, получающих антитромботические средства, что имеет особое значение для пациентов пожилого и старческого возраста.

Рекомендуется пациентам с В12-дефицитной анемией проводить контроль эффективности лечения с помощью мониторинга клинических и лабораторных показателей. На этапе лечения необходимо исследование: общего (клинического) анализа крови, оценка гематокрита, исследование уровня эритроцитов в крови, исследования уровня ретикулоцитов в крови, определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, определение размеров эритроцитов, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня железа сыворотки крови, исследование уровня гомоцистеина в крови [1–4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: признаки улучшения состояния пациента в виде уменьшения анемических симптомов появляются после первых 3-5 инъекций цианокобаламина**. Повышение уровня гемоглобина достигается через 7-10 дней, восстановление других гематологических показателей - через 3-5 недель. Адекватность терапии можно оценить по нормализации показателя активности лактатдегидрогеназы в крови, развитию ретикулоцитарного криза на 5-7 дни лечения и изменениям ретикулоцитарных индексов, которые опережают развитие ретикулоцитарного криза. После начала терапии стремительно снижается средний объем и содержание гемоглобина в ретикулоцитах, а фракция незрелых ретикулоцитов резко повышается, отражая эффективность терапии. По окончании курса лечения цианокобаламином** общий (клинический) анализ крови развернутый с учетом ретикулоцитов и, по возможности, ретикулоцитарных индексов необходимо контролировать каждые 3-4 месяца. Дополнительную информацию об эффективности лечения может представить положительная динамика сывороточных показателей обмена железа (снижение или нормализация уровня ферритина в крови, уровня железа сыворотки крови) и, при возможности, гомоцистеина (нормализация показателя) [1–4] .

Рекомендуется пациентам с В12-дефицитной анемией c клиническими и лабораторными признаками гемической гипоксии проводить оксигенотерапию и выполнять гемотрансфузии по индивидуальным показаниям с целью уменьшения степени гипоксии и профилактики осложнений [50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациенты с мегалобластной анемией всегда плохо адаптированы к анемии, поскольку метаболические нарушения касаются не только кроветворения, но и всех органов и систем, где проявляется клеточная дистрофия (вследствие нарушения синтеза ДНК). В соответствии с этим вопрос назначения заместительной терапии эритроцит-содержащими компонентами крови решается на индивидуальной основе. Пациенты пожилого и старческого возраста зачастую требуют проведения гемокомпонентной терапии даже при умеренном снижении гемоглобина (до 75-85 г/л).

У многих пациентов на фоне лечения цианокобаламином** и активизации эритропоэза может проявиться дефицит железа, который препятствует полной нормализации показателей красной крови и требует стандартного лечения препаратами железа [21] .

Организация диетического лечебного питания пациентов с витамин-В12-дефицитной анемией при стационарном лечении в медицинских организациях проводится в соответствии с действующими приказами Министерства здравоохранения Российской Федерации, с учетом соматического статуса и коморбидности пациента, наличия и выраженности цитопении.

Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с В12-дефицитной анемией нет.

Диспансерное наблюдение проводится с учетом возможности устранения причины дефицита В12.

К группе риска развития В12-дефицитной анемии относятся пациенты с синдромом мальабсорбции (целиакия, хронические воспалительные заболевания кишечника), с резекцией желудка и кишечника в анамнезе, находящиеся на программном гемодиализе, а также беременные женщины, соблюдающие вегетарианскую диету.

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:

1) глубокая анемия с выраженными гипоксическими проявлениями и/или отсутствие адаптации к сниженному уровню гемоглобина (декомпенсация анемии).

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

1) диспансерное обследование, в том числе при первичной диагностике В12-дефицитной анемии умеренной или тяжелой степени.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1) регресс симптомов декомпенсации анемии, окончание обследования с целью выявления причины развития дефицита витамина В12.

Возможные причины развития В12-дефицитной анемии

I. Нарушения всасывания витамина В12

Приобретенные формы дефицита витамина В12

Нарушение секреции гастромукопротеина (внутреннего фактора) в желудке:
Атрофия париетальных клеток слизистой оболочкой желудка (атрофические гастриты)
Антитела к париетальным клеткам слизистой оболочкой желудка
Антитела к гастромукопротеину или к комплексу гастромукопротеин + витамин В12
Органические поражения желудка и кишечника (опухоли, распространенный полипоз), состояние после резекции желудка или кишечника
Органические болезни тонкого кишечника (спру, илеит, болезнь Крона)

Наследственные формы дефицита витамина В12

Дефицит «внутреннего фактора»
Болезнь Имерслунд – Гресбека
Дефицит и аномалии транскобаламина II

II. Повышенный расход витамина В12

Беременность
Избыточная кишечная флора при дивертикулезе кишечника,

инвазия широкого лентеца и другие паразитозы

III. Уменьшенное потребление витамина В12

Неполноценное питание
Отсутствие продуктов животного происхождения

При подозрении на В12-дефицитную анемию в детской практике следует:
обратить внимание на возможные проявления синдрома мальабсорбции;
подробно выяснить характер питания ребенка и родителей;
в случае обследования грудных детей - выяснить характер питания матери до и во время беременности, а также в период кормления грудью.

Дети, в питании которых недостаточно витамина В12, с большой вероятностью имеют дефицит других витаминов и микроэлементов (в том числе фолиевой кислоты, железа). Таких детей необходимо ставить на диспансерный учет, получив результаты первичного обследования.

Прогноз В12-дефицитной анемии

Ранняя диагностика В12-дефицитной анемии, своевременное начало лечения и адекватное диспансерное наблюдение после ликвидации анемии, обеспечивают благоприятный прогноз заболевания вне зависимости от возраста пациента.

У пожилых пациентов с глубокой анемией прогноз может определяться наличием и характером сопутствующих, в том числе сердечно-сосудистых, заболеваний. Развитие клиники фуникулярного миелоза резко ухудшает прогноз.

Воробьев АИ editor. Руководство по гематологии: в 3 т. М.: “Ниюдиамед”; 2005.
Детская гематология. Клинические рекомендации / ed. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Жуковская Е.В. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 656 p.
Green R. et al. Vitamin B12 deficiency // Nat Rev Dis Primers. 2017.
Green R. 41. Folate, Cobalamin, and Megaloblastic Anemias // Williams Hematology, 8e. 2016.
Lam J.R. et al. Proton Pump Inhibitor and Histamine 2 Receptor Antagonist Use and Vitamin B 12 Deficiency // JAMA. 2013. Vol. 310, № 22. P. 2435.
Ahmed M.A., Muntingh G., Rheeder P. Vitamin B12 deficiency in metformin-treated type-2 diabetes patients, prevalence and association with peripheral neuropathy // BMC Pharmacol Toxicol. 2016. Vol. 17, № 1. P. 44.
Specker B.L. et al. Vitamin B-12: Low milk concentrations are related to low serum concentrations in vegetarian women and to methylmalonic aciduria in their infants // American Journal of Clinical Nutrition. 1990. Vol. 52, № 6.
Borch K., Liedberg G. Prevalence and incidence of pernicious anemia. An evaluation for gastric screening // Scand J Gastroenterol. 1984.
Kocak R., Paydas S. Pernicious anemia in Turkey // Int J Hematol. 1992.
Stabler S.P., Allen R.H. Vitamin B12 deficiency as a worldwide problem // Annual Review of Nutrition. 2004.
Allen L.H. How common is vitamin B-12 deficiency? 1-3 // American Journal of Clinical Nutrition. 2009.
Yildirim T. et al. The prevalence of anemia, iron, vitamin B12, and folic acid deficiencies in community dwelling elderly in Ankara, Turkey // Arch Gerontol Geriatr. 2015.
Michael Whitehead V. Acquired and inherited disorders of cobalamin and folate in children // British Journal of Haematology. 2006. Vol. 134, № 2.
De Block C.E.M., De Leeuw I.H., Van Gaal L.F. Autoimmune gastritis in type 1 diabetes: A clinically oriented review // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2008. Vol. 93, № 2.
Kozyraki R. et al. The human intrinsic factor-vitamin B12 receptor, cubilin: Molecular characterization and chromosomal mapping of the gene to 10p within the autosomal recessive megaloblastic anemia (MGA1) region // Blood. 1998. Vol. 91, № 10.
Tanner S.M. et al. Hereditary juvenile cobalamin deficiency caused by mutations in the intrinsic factor gene // Proc Natl Acad Sci U S A. 2005. Vol. 102, № 11.
Moore E. et al. Cognitive impairment and vitamin B12: A review // International Psychogeriatrics. 2012.
Devalia V., Hamilton M.S., Molloy A.M. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders // Br J Haematol. 2014.
Buttarello M. Laboratory diagnosis of anemia: are the old and new red cell parameters useful in classification and treatment, how? // International Journal of Laboratory Hematology. 2016.
Долгов В.В., Луговская С.А., Морозова В.Т. П.М.Е. Лабораторная диагностика анемий. Москва, Триада. 2009; 147 с. n.d.
Егорова М.О. Ц.Н.В., С.Е.А., К.Е.Н. Практические рекомендации по скрининговой лабораторной диагностике анемии // Гематология и трансфузиология. 2011. Vol. 56, № 5. P. 24–36.
Remacha A.F. et al. Combined cobalamin and iron deficiency anemia: A diagnostic approach using a model based on age and homocysteine assessment // Ann Hematol. 2013. Vol. 92, № 4.
Sayar E.H. et al. The frequency of vitamin B12, iron, and folic acid deficiency in the neonatal period and infancy, and the relationship with maternal levels // Turkish Archives of Pediatrics. 2020. Vol. 55, № 2.
Snow C.F. Laboratory Diagnosis of Vitamin B12 and Folate Deficiency // Arch Intern Med. 1999.
Yuen M.F., Lai C.L. HBsAg seroclearance in the natural history of chronic hepatitis B infection // Current Hepatitis Reports. 2006. Vol. 5, № 1.
Balt C.A. An investigation of the relationship between vitamin B12 deficiency and HIV infection. // J Assoc Nurses AIDS Care. 2000. Vol. 11, № 1.
Ehrenpreis E.D. et al. Malabsorption and deficiency of vitamin B12 in HIV-infected patients with chronic diarrhea // Dig Dis Sci. 1994. Vol. 39, № 10.
Adhikari P. et al. Prevalence of Vitamin B12 and folic acid deficiency in HIV-positive patients and its association with neuropsychiatric symptoms and immunological response // Indian J Sex Transm Dis. 2016. Vol. 37, № 2.
Oberlin B.S. et al. Vitamin B12 deficiency in relation to functional disabilities // Nutrients. 2013. Vol. 5, № 11.
Soh Y., Won C.W. Association between frailty and vitamin B12 in the older Korean population // Medicine (United States). 2020. Vol. 99, № 43.
Bulut E.A. et al. Vitamin B12 deficiency might be related to sarcopenia in older adults // Exp Gerontol. 2017. Vol. 95.
Tucker K.L. et al. Low Plasma Vitamin B12 Is Associated With Lower BMD: The Framingham Osteoporosis Study // Journal of Bone and Mineral Research. 2005. Vol. 20, № 1.
Sobczyńska-Malefora A. et al. Vitamin B12 status in health and disease: a critical review. Diagnosis of deficiency and insufficiency–clinical and laboratory pitfalls // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. 2021. Vol. 58, № 6.
Carmel R. How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency // Blood. 2008.
Murphy G. et al. Cancer Risk After Pernicious Anemia in the US Elderly Population // Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2015. Vol. 13, № 13.
Kokkola A. et al. The risk of gastric carcinoma and carcinoid tumours in patients with pernicious anaemia. A prospective follow-up study // Scand J Gastroenterol. 1998. Vol. 33, № 1.
Siddiqui A.H. et al. Juvenile cobalamin deficiency in a 17-year-old child with autonomic dysfunction and skin changes // J Pediatr Hematol Oncol. 2012. Vol. 34, № 2.
Lordi A. et al. Splenomegaly in a Patient with a History of Pernicious Anemia; the Potential Therapeutic Effects of B12 Therapy // Case Rep Hematol. 2022. Vol. 2022.
Collins A.B., Pawlak R. Prevalence of vitamin B-12 deficiency among patients with thyroid dysfunction // Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition. 2016. Vol. 25, № 2.
ÖNER N., ÖZEK G. HEMATOLOGICAL FINDINGS IN CHILDREN WITH VITAMIN B12 DEFICIENCY // SDÜ Tıp Fakültesi Dergisi. 2022. Vol. 29, № 1.
Yılmaz E. et al. The relationship between vitamin B12 levels and electrocardiographic ventricular repolarization markers // Nutr Hosp. 2022. Vol. 39, № 3.
Kayali S., Gökcebay D.G. Influence of vitamin b12 deficiency on autonomic nervous system activity in children // Iran J Pediatr. 2019. Vol. 29, № 5.
Toh B.-H. Pathophysiology and laboratory diagnosis of pernicious anemia // Immunol Res. 2017. Vol. 65, № 1. P. 326–330.
Stabler S.P. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. // N Engl J Med. 2013. Vol. 368, № 2.
Vidal-Alaball J. et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005.
Sezer R.G. et al. Comparison of the efficacy of parenteral and oral treatment for nutritional vitamin B12 deficiency in children // Hematology. 2018. Vol. 23, № 9.
de Groot A.C. Systemic allergic dermatitis (systemic contact dermatitis) from pharmaceutical drugs: A review // Contact Dermatitis. 2022. Vol. 86, № 3.
Aquino M., Rosner G. Systemic Contact Dermatitis // Clinical Reviews in Allergy and Immunology. 2019. Vol. 56, № 1.
Sanz-Cuesta T. et al. Oral versus intramuscular administration of vitamin B12 for vitamin B12 deficiency in primary care: A pragmatic, randomised, non-inferiority clinical trial (OB12) // BMJ Open. 2020. Vol. 10, № 8.
Cortés Buelvas A. Anemia and transfusion of red blood cells // Colomb Med. Universidad del Valle, 2013. Vol. 44, № 4. P. 236–242.