Васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера). Микроскопический полиангиит

Краткое описание

Одобрено

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «04» марта 2025 года

Протокол №226

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

ВАСКУЛИТЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С АНТИНЕЙТРОФИЛЬНЫМИ ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКИМИ АНТИТЕЛАМИ. ГРАНУЛЕМАТОЗ С ПОЛИАНГИИТОМ (ВЕГЕНЕРА). МИКРОСКОПИЧЕСКИЙ ПОЛИАНГИИТ

Системные васкулиты (СВ) – группа болезней, при которых ишемия и некроз тканей возникают вследствие воспаления кровеносных сосудов (первичного или вторичного по отношению к основному заболеванию). Клинические проявления васкулитов зависят от типа, размера и локализации пораженных сосудов, а также активности системного воспаления.

АНЦА-СВ - некротизирующие васкулиты с отсутствием (или небольшим количеством) иммунных депозитов, с преимущественным поражением мелких сосудов (капилляров, венул, артериол и мелких артерий), при которых имеется гиперпродукция АНЦА со специфичностью к миелопероксидазе (МПО) и липротеиназе-3 (ПР-3).

Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) – некротизирующее гранулематозное воспаление с вовлечением верхних и нижних дыхательных путей и некротизирующий васкулит преимущественно сосудов мелкого и среднего калибра (капилляров, венул, артериол, артерий и вен). Часто развивается некротизирующий гломерулонефрит.

Микроскопический полиангиит – некротизирующий васкулит с отсутствием/небольшим количеством иммунных депозитов, с преимущественным поражением мелких сосудов (капилляров, венул, артериол), возможно поражение артерий мелкого и среднего калибра. Типично развитие некротизирующего гломерулонефрита. Часто присоединяется геморрагический альвеолит. Отсутствует гранулематозная воспалительная реакция.

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10/ МКБ-11:

Дата разработки и пересмотра протокола: 2017 год (пересмотр 2023 год).

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, ревматологи, оториноларингологи, пульмонологи, офтальмологи, нефрологи.

Категория пациентов: взрослые.

Шкала уровня доказательности:

Классификация [1-6, 10–21]:

Классификация и номенклатура системных васкулитов с поражением сосудов мелкого калибра (ChapelHill, 2012)

Васкулит мелких сосудов:

1) АНЦА-ассоциированные васкулиты:

гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) (ГПА)

микроскопический полиангиит (МПА)

эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Чарга-Стросса) (ЭГПА)

2) Иммунокомплексные васкулиты:

криоглобулинемический васкулит

IgA-ассоциированный васкулит (болезнь Шенлейн-Геноха)

гипокомплементный уртикарный васкулит

васкулит, ассоциированный с аутоантителами к базальным мембранам клубочковых капилляров почек

Таблица 1.

Бирмингемский индекс активности васкулита (BVAS, version 3, 2008)

NB! Выберите «Персистирует», если проявление васкулита не появилось и не ухудшилось в течение последних 4 недель.

Условные обозначения:

* оценивается только при первом осмотре
** - максимальный балл за раздел

П – персистирует, Н/У – новое/ ухудшение

Если сумма баллов в разделе превышает максимальный, при подсчете учитывается максимальный балл за раздел.

Максимальная сумма баллов для персистирующих проявлений: 33, максимальная сумма баллов для новых/ухудшений васкулита: 63

В зависимости от клинической активности СВ выделяют различные фазы заболевания, ремиссию и обострение, которые представлены в табл. 5.

Таблица 2.

Фазы клинического течения системных васкулитов

Таблица 3.

Консенсусные определения для состояний активности заболевания AAV (EULAR 2022)

Индекс повреждения (Damage Index) устанавливает наличие потенциально необратимых поражений различных органов. В балльную оценку включаются все типы повреждения с момента начала заболевания (обусловленные непосредственно СВ или развившиеся вследствие проводимой терапии), при этом учитываются только признаки, сохраняющиеся в течение 6 месяцев и более.

Таблица 4.

Индекс повреждения VDI (Vasculitis Damage Index)

Cимптомы, течение

Клиническая картина заболевания или состояния [6-7, 10–11, 15–18]:

Для данной группы заболевании характерно острое развитие быстро прогрессирующего гломерулонефрита, и поражения органов дыхания, ассоциированное с выявлением АНЦА в крови. У подавляющего большинства пациентов в дебюте заболевания развивается полиорганное поражение.

Особенности клинического течения ГПА.

ГПА свойственна триада поражения органов ВДП, легких и почек.
У большинства ациентов развивается некротизирующее гранулематозное воспаление ВДП, осложняющееся перфорацией носовой перегородки сформированием седловидной деформации носа, развитием тяжелого деструктивного пансинусита с распространением гранулематозной ткани в орбиту, потерей слуха, стенозом гортани.
Частые поражение легких: некротизирующее гранулематозное воспаление в виде узлов или инфильтратов, склонных к распаду и формированию полостей.

Особенности клинического течения МПА.

У половины больных МПА проявляется в виде тяжёлого лёгочно-почечного синдрома.
Характерно острое начало и более агрессивное течение, чем при ГПА.
Для МПА не характерно образования гранулем и гранулематозного воспаления ВДП.
Особенность поражения органов дыхания: некротизирующий альвеолит, инфильтраты без распада, часто с реакцией плевры, легочные кровотечения, что в каждом втором случае становится фатальным. При МПА описаны случаи фиброзирующего альвеолита.
Характерно острое развитие быстро прогрессирующего гломерулонефрита.

Таблица 5.

Примеры органо/жизнеугрожающих состояний и состояний, не представляющих угрозы для жизни или без поражения жизненно важных органов ААВ (EULAR 2022):

В таблице представлены примеры типичных проявлении заболевания, возможны множество других проявлении. Оценка тяжести определяется индивидуально в каждом отдельном случае. Например, эписклерит при определенных обстоятельствах может представлять угрозу для жизни.

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1-3, 5–7, 10–12, 21–32]:

Диагностические критерии:
Диагноз ААВ должен быть обоснован наличием клинических проявлений и данными лабораторных исследований.
При подозрении диагноза ААВ, рекомендовано обследование как на PR3-ANCA, так и на MPO-ANCA в качестве основного метода тестирования.
Положительные данные биопсии играют большую роль в подтверждении васкулита.

Таблица 6.

Классификационные критерии гранулематоза с полиангиитом (ACR/EULAR, 2022)

Суммарный балл ≥ 5 позволяет классифицировать заболевание как ГПА

При применении этих критериев следует принять во внимание:
классификационные критерии можно применять для классификации заболевания как ГПА, если у пациента диагностирован васкулит мелких и средних сосудов
у пациента исключены альтернативные диагнозы заболеваний, которые могут имитировать васкулит.

Таблица 7.

Классификационные критерии микроскопического полиангиита (ACR/EULAR, 2022)

Суммарный балл ≥ 5 позволяет классифицировать заболевание как МПА

При применении этих критериев следует принять во внимание:
классификационные критерии можно применять для классификации заболевания как МПА, если у пациента диагностирован васкулит мелких и средних сосудов
у пациента исключены альтернативные диагнозы заболеваний, которые могут имитировать васкулит.

Жалобы:
заложенность носа;
упорный насморк с серозно-кровянистым или гнойным отделяемым;
носовые кровотечения;
боль в области придаточных пазух;
осиплость/гнусавость голоса, боли в горле;
кашель с отделением значительного количества гнойно-кровянистой мокроты, кровохарканье;
повышенную температуру тела;
затуманивание, постепенное или внезапное снижение зрения;
покраснение глаза, светобоязнь, слезотечение;
боли в глазу или области орбит;
лихорадка, слабость, похудание;
сыпь, язвы, узелки, пятнистые, сетчатые изменения рисунка кожи на
конечностях и туловище;
артралгии, миалгии;
кашель, боли в грудной клетке, кровохарканье;
боли в животе;
головные боли.

Анамнез:
начало заболевания связано с перенесенным стрессом, переохлаждением,

инфекцией, вакцинацией, инсоляцией, приемом антибактериальных препаратов.

эпизоды рецидивирующей пневмонии, синуситов, ринита, стоматита, снижение зрения.
признаки системности: лихорадка, слабость, похудание, выпадение волос.
наследственная предрасположенность.

Физикальные обследования:
Поражение ВДП: язвенно-некротический ринит, синусит, поражение органа слуха, вовлечение трахеи и гортани сформированием подскладочной гранулемы.
Патология ВДП может осложняться перфорацией носовой перегородки сформированием седловидной деформации носа, развитием тяжелого деструктивного пансинусита с распространением гранулематозной ткани в орбиту, потерей слуха, стенозом гортани
Поражение легких: узелки, инфильтраты или полости в легких, легочное кровотечение.
Поражение почек: гломерулонефрит (гематурия, пиурия, протеинурия, цилиндрурия).
Поражение кожи: геморрагические или язвенно- некротические высыпания преимущественно в области крупных суставов, на ягодицах, бедрах.
Поражение суставов: артрит крупных суставов с симметричным поражением (чаще коленных и голеностопных) без развития стойкой деформации.
Поражение сердца: миокардит, перикардит, эндокардит и порок митрального или трехстворчатого клапана вследствие фибриноидного некроза и гранулематоза эндокарда и клапанов сердца. Также характерны коронарит, болевой или безболевой инфаркт миокарда, артериит сосуда, питающего синусовый или атриовентрикулярный узел. При обследовании выявляется расширение границ сердца, аускультативно приглушенность сердечных тонов, тахикардия, пароксизмальная тахикардия; органический шум над митральным и/или аортальным клапаном.
Поражение органа зрения: формирование псевдотумора орбиты вследствие образования периорбитальной гранулемы, что у каждого пятого больного приводит к слепоте.
Поражение периферической нервной системы: множественный мононеврит, реже – дистальная симметричная полинейропатия.

Лабораторные исследования:

Основные диагностические методы:
Общий анализ крови: нейтрофильный лейкоцитоз, эозинофилия, тромбоцитоз, нормохромная нормоцитарная анемия, значительное повышение СОЭ. Показатели крови могут быть и в пределах нормальных значений на ранних стадиях или ограниченной форме.
Биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, мочевая кислота, CРБ, АЛТ, АСТ, общий билирубин, прямой билирубин, ЛДГ, ЩФ, КФК, электролиты, триглицериды, ферритин, амилаза).
Гипопротеинемия, гиперхолестеринемия свидетельствуют о развитии нефротического синдрома. Повышение КФК, ЛДГ – о развитии инфаркта миокарда, АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ – о поражении печени; креатинина, мочевины, мочевой кислоты, калия – о развитии почечной недостаточности, панкреатической амилазы – панкреатита, панкреонекроза.
Коагулограмма: характерны изменения в системе гемостаза по типу гиперкоагуляции.
Иммунологические исследования: АNA на Hep2, ENA, ANCA, РФ, криоглобулины. Серологическим маркером болезни является АНЦА. Для пациентов с ГПА более специфичным является обнаружение цитоплазматических cANCA (PR-3), увеличение титров РФ. Для пациентов с микроскопическим полиангиитом более специфично обнаружение перинуклеарных pANCA (MPO).
Общий анализ мочи (гематурия, протеинурия, цилиндрурия).

Дополнительные диагностические методы:
Прокальцитонин (при фебрильной лихорадке для дифференциальной диагностики с острым воспалительным ответом (сепсисом). При ААВ без инфекционных осложнений прокальцитониновый тест отрицательный.
Суточная протеинурия (для оценки функционального состояния почек).
Кожная проба с туберкулином (реакция Манту, диаскин тест) проводится для исключения латентного и активного туберкулеза.

Инструментальные исследования:

Основные диагностические методы:
Обзорная рентгенография легких (для выявления сосудистых поражений органов дыхания, инфильтратов, полостей, гранулематозных изменений, увеличения лимфатических узлов средостения);
УЗИ органов брюшной полости (для выявления органического поражения органов желудочно-кишечного тракта); могут выявляться инфаркты печени и/или селезенки, признаки панкреатита, панкреонекроза, холестаза; УЗ-признаки инфаркта почки; нефрита, нарушений почечного кровотока с обеднением его по периферии, нарушением дифференцировки почечных слоев;
ЭКГ (для выявления электрофизиологического поражения сердца);
ЭХОКГ (для выявления поражения клапанного и мышечного поражения сердца);
Спирография (для выявления нарушения дыхательной функции);
КТ органов грудной клетки и МРТ соответствующих локализций – для выявления стенозов гортани, трахеи и бронхов, утолщения стенки сегментарных и субсегментарных бронхов, ателектазов и признаков поражения периферических легочных артерий;
КТ и МРТ синусов и головного мозга для выявления деструктивно-некротических процессов в костной ткани; для выявления тромбозов синусов;
Биопсия: некротизирующее гранулематозное воспаление в стенке артерии или периваскулярном и экстраваскулярном пространствах при ГПА; некротизирующий васкулит с отсутствием или небольшим количеством иммунных депозитов без
гранулематозного воспаления при МПА. Диагностическая ценность крайне редко выполняемой открытой биопсии легкого значительно выше, чем трансбронхиальной или биопсии слизистой оболочки носа и придаточных пазух.

Дополнительные инструментальные исследования

ФГДС (для выявления язвенных и сосудистых поражений слизистой желудочно-кишечного тракта); · Рентгенография пораженных суставов (для выявления эрозивно-деструктивных поражений суставов).
УЗДГ сосудов, ангиография, ультразвуковая доплерография (для выявления стенозов, окклюзий, тромбов, аневризм);
Бронхоскопия (для выявления органического поражения бронхиального дерева, дифференциальной диагностики с опухолевыми и специфическими процессами).
Бодиплетизмография (для выявления нарушения дыхательной функции);
Бронхоальвеолярный лаваж для исключения опухолевых и специфических процессов.

Показания к диагностической биопсии почки:
неясного генеза с протеинурией более 1 г/л, постоянной или рецидивирующей клубочковой гематурией;
острая или подострая почечная недостаточность с симптомами ГН или с системными проявлениями.

Консультация профильных специалистов:
консультация дерматолога – при васкулите с поражением кожи;
консультация невропатолога - при выявлении неврологических симптомов;
консультация офтальмолога - при поражении глаз у пациентов с ГПА;
консультация отоларинголога - при поражении ЛОР-органов при ГПА;
консультация нефролога - при поражении почек;
консультация пульмонолога - при поражении легких;
консультация инфекциониста - для выявления носительства вирусов гепатита В и С, развитие оппортунистических инфекций;
консультация фтизиатра – для выявления развития латентного или активного туберкулеза.

2. Диагностический алгоритм ААВ:

Схема 1

Схема 2.

Алгоритм диагностики системных васкулитов (T.Kawakami, 2010)

ЛЕГОЧНО-ПОЧЕЧНЫЙ СИНДРОМ ПОРАЖЕНИЕ ЛОР ОРГАНОВ

Схема 3.

Диагностический алгоритм почечного васкулита KDIGO 2023

Таблица 8.

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [1-7, 15–22]:

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ И СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ[6-7, 9, 10-13, 24-55]:

Немедикаментозное лечение:
приверженность лечению путем принятия совместных решений врача и пациента;
терапевтические изменения стиля жизни: отказ от вредных привычек, избегать переохлаждений, интеркуррентных инфекций, значительного психического и физического перенапряжения;
диета с достаточным содержанием белка и витаминов;
ограничение соли, жидкости при нарушении функции почек;
противопоказаны инсоляция и методы нетрадиционного лечения;
вакцинация от COVID 19, гриппа, пневмококка, herpes Zoster.

Медикаментозное лечение:

Основные лекарственные средства (имеющие 100% вероятность применения):

- Азатиоприн не зарегистрирован в Республике Казахстан (применять после регистрации в РК.

Незарегистрированные лекарственные средства используются в соответствии со статьей 80 Кодекса РК «О здоровье народа и системе здравоохранения).

Дополнительные лекарственные средства (имеющие менее 100% вероятность применения):

- Авакопан не зарегистрирован в Республике Казахстан (применять после регистрации в РК. Незарегистрированные лекарственные средства используются в соответствии со статьей 80 Кодекса РК «О здоровье народа и системе здравоохранения).

В целях избежания токсического воздействия на организм метотрексатом, назначается фолиевая кислота.

Для профилактики инфекционных и иммунодефицитных состояний на фоне применения иммунносупрессивной терапии применяется иммуноглобулин человеческий.

При длительном применении ГКС/НПВП с гастропротективной целью и/или при наличии диспептических явлений и/или иммунодепрессантов, эзофагите:

см. Клинический протокол: Гастропатии, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.
см. Клинический протокол: Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

При длительном применении ГКС с целью лечения или профилактики стероидного остеопороза:

см. Клинический протокол: Остеопороз.

При длительном применении ГКС, развитии стероидного диабета:

-см. Клинический протокол: Сахарный диабет 2 типа.

При нефрите, нефротическом синдроме:
см. Клинический протокол: Нефротический синдром.
см. Клинический протокол: Хроническая болезнь почек (ХБП).
см. Клинический протокол: Острый тубулоинтерстициальный нефрит.

При нарушении системы гемостаза:
см. Клинический протокол: Железодефицитная анемия.
см. Клинический протокол: Аутоиммунные гемолитические анемии.

При инфекционных осложнениях и иммунодефицитных состояниях:
см. Клинический протокол: Внебольничная пневмония у взрослых.

Показания для применения авакопана* [4,7,23-29, 30-55]

1. Высокая активность ААВ, с поражением почек, с индексом активности BVAS более 30 баллов в составе комбинированной терапии с ЦФ, РТМ и ГКС для индукции ремиссии.
2. Отсутствие ремиссии через 12 недель при применении стандартной терапии 1, 2, 3 линий для индукции и поддержания ремиссии.
3. Быстро прогрессирующий гломерулонефрит в дебюте ААВ в составе комбинированной терапии с ЦФ, РТМ и ГКС для индукции ремиссии.
4. Наличие противопоказаний для назначения ГКС, ритуксимаба, циклофосфана.
5. Инфекционные, иммунодефицитные состояния на фоне длительного приема ГКС.
6. Метаболические, остеопоретические, желудочно-кишечные, сердечно-сосудистые осложнения при длительном приеме ГКС с целью стероидосбережения.
7. Рецидивирующее течение ААВ с частотой рецидива не менее 2 раз в год.
8. Поддержание ремиссии ААВ в качестве монотерапии с целью стероидосбережения.

- Авакопан не зарегистрирован в Республике Казахстан (применять после регистрации в РК.

Незарегистрированные лекарственные средства используются в соответствии со статьей 80 Кодекса РК «О здоровье народа и системе здравоохранения).

Схема 4.

Алгоритм лечения ГПА/МПА (ACR/VF (Vasculitis Foundation) 2021)

Схема 5.

Рекомендации по лечению ГПА/МПА (ACR/VF 2021)

Схема 6.

Алгоритм лечения ГПА / МПА (EULAR 2022)

Схема 7.

Алгоритм лечения ГПА / МПА (EULAR 2022) Поддержание ремиссии

- Авакопан не зарегистрирован в Республике Казахстан (применять после регистрации в РК.

Незарегистрированные лекарственные средства используются в соответствии со статьей 80 Кодекса РК «О здоровье народа и системе здравоохранения).

Пунктирными линиями отмечены альтернативные или дополнительные действия. У пациентов с креатинином сыворотки >300 мкмоль/л из-за активного гломерулонефрита можно рассмотреть применение пламафереза (учитыватьиндивидуальный риск терминальной стадии заболевания почек (см. действующую версию КП: Хроническая болезнь почек у взрослых) и предпочтения пациента).

Дозы ГК предоставляются как эквивалент преднизолона. У пациентов детородного возраста предпочтительней РТМ перед приемом ЦФ.

Таблица 9.

Дозирование глюкокортикоидов (мг/сут, эквивалент преднизолона) с или РТМ циклофосфамидом для индукции ремиссии при ГПА или МПА в соответствии с исследованием PEXIVAS93 (EULAR 2022)

Рассмотрите возможность внутривенного введения метилпреднизолона в кумулятивной дозе 1–3 г на 1–3-й день у пациентов с тяжелым активным заболеванием, включая, помимо прочего, поражение почек с CКФ <50 мл/мин/1,73 м2 и/или диффузное альвеолярное кровоизлияние

Рисунок 1. Инициальная терапия ААВ (KDIGO 2023)

Хирургическое лечение:

Показания к хирургическому лечению:

Осложнения:
ХБП, терминальная стадия для проведения ЗПТ;
Субглоточные стенозы при ГПА;
Острые артериальные и венозные тромбозы.

Трансплантация почки больным АНЦА-СВ в стадии терминальной почечной недостаточности имеет ограничения в связи повышенным риском инфекций на фоне применения иммунодепрессантов и нередко сопутствующего тяжелого поражения дыхательных путей. Рецидивы чаще возникают после пересадки почки от донора-родственника.

Реконструктивные операции на ЛОР- органах проводят в специализированных центрах в период полной ремиссии заболеваний.

Противопоказания к оперативному лечению:
Свежий инфаркт миокарда (менее 3 месяцев);
ОНМК (менее 3 месяцев);
Терминальные стадии сердечной и печеночной недостаточности.

Дальнейшее ведение:
диспансерное наблюдение ревматолога на амбулаторном этапе лечения;
своевременная госпитализация в случае обострения заболевания;
ранняя диагностика осложнений лекарственной терапии;
мониторинг клинико-лабораторной активности васкулитов;
посещение ревматолога в зависимости от активности или состояния ремиссии;
денситометрия для диагностики остеопороза;
рентгенография костей таза для выявления асептического некроза головки бедренной кости; · офтальмологическое обследование;
наблюдение хирурга.

Таблица 10.

Индивидуальная карта наблюдения, маршрутизация пациента с ГПА/МПА

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения:
достижение минимальной активности/или клинико-лабораторной ремиссии;
отсутствие осложнений;
сохранение трудоспособности;
замедление прогрессирования деструктивных процессов в легких: контроль – ежегодная динамика рентгенографии легких;
замедление прогрессирования почечной недостаточности: контроль – ежегодная динамика СКФ.