Туляремия

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2024 (Казахстан)

Утверждение
Одобрено Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «05» февраля 2025 года Протокол №224

Пересмотр
Дата пересмотра: 2024
2017 год (пересмотр 2024 г)

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2024
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2024 - 1. Дмитровский А.М., Шарапов М.Б., Жетеева Е.А., Земан В.В., Бумбуриди Е.М., Утепбергенова Г.А. Применение стандартных определений случаев особо опасных инфекций. Стандартное определение случая туляремии: учебное пособие.- Шымкент 2008- C. 399-425. 2. Andrey Dmitrovskiy, Amangul Duysenova, Ravilya Egemberdiyeva, Gulmira Utepbergenova, Elena Kozhevnikova, Elena Pak Developing and evaluation of standard case definition for Tularemia in Kazakhstan // Abstract book of International Symposium on Fransisella tularensis and Tularemia, June 19-22, 2013, Nevsehir, Turkey, P.- 46 3. Куница Т.Н., Избанова У.А., Ерубаев Т.К., Аязбаев Т.З., Мека-Меченко В.Г., Абдел З.Ж., Мека-Меченко Т.В., Садовская В.П. Природная очаговость туляремии в Казахстане. Алматы: КНЦКЗИ, 2019. 97 с. 4. Туляремия: состояние проблемы и методы исследования. Под ред. И.А.Дятлова. М.: Династия. 2019;264 с. 5. Centers for Disease Control and Prevention. Tularemia. — 2018 https://www.cdc.gov/tularemia/index.html 6. Johnsrud JJ, Smith CR, Bradsher RW. Serendipitous Treatment of Tularemia in Pregnancy. Open Forum Infect Dis 2019; 6:ofz413. 7. Auwaerter PG, Penn RL. Francisella tularensis (Tularemia). In: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 9th ed, Bennet JE, Dolin R, Blaser MJ (Eds), Elsevier, Philadelphia 2020. p.2759. 8. Maurin M. Francisella tularensis, Tularemia and Serological Diagnosis. Front Cell Infect Microbiol 2020; 10:512090. 9. Kudryavtseva TY, Mokrievich AN. Tularemia in the world. Russ J Infect Immun. (2021) 11:249–64. doi: 10.15789/2220-7619-TTW-1380 https://iimmun.ru/iimm/article/view/1380 10. Robert L Penn, Stephen B Calderwood, MDMorven S Edwards, MD. Tularemia: Clinical manifestations, diagnosis, treatment, and prevention. (2022) https://www.uptodate.com/contents/tularemia-clinical-manifestations-diagnosis-treatment- and-prevention 11. Maurin M, Pondérand L, Hennebique A, Pelloux I, Boisset S and Caspar Y (2024) Tularemia treatment: experimental and clinical data. Front. Microbiol. 14:1348323. doi: 10.3389/fmicb.2023.1348323 15. Max Maurin, Léa Pondérand, Aurélie Hennebique, Isabelle Pelloux, Sandrine Boisset, Yvan Caspar Tularemia treatment: experimental and clinical data https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38298538/ 16. Yvan Caspar, Max Maurin Francisella tularensis Susceptibility to Antibiotics: A Comprehensive Review of the Data Obtained In vitro and in Animal Models https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2017.00122/full 17. Christina A Nelson, Jessica Winberg, Taylor D Bostic, K Meryl Davis, Shannon Fleck-Derderian Systematic Review: Clinical Features, Antimicrobial Treatment, and Outcomes of Human Tularemia, 1993–2023 Clinical Infectious Diseases, Volume 78, Issue Supplement_1, 15 February 2024, Pages S15–S28, https://doi.org/10.1093/cid/ciad736 https://academic.oup.com/cid/article/78/Supplement_1/S15/7593851?login=false 18. YuPA, Tran EL, Parker CM, et al. Safety of antimicrobials during pregnancy: a systematic review of antimicrobials considered for treatment and postexposure prophylaxis of plague. Clin Infect Dis 2020; 70:S37–50. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32435799/ 19. Shannon Fleck-Derderian, K Meryl Davis, Jessica Winberg, Christina A Nelson, Dana Meaney-Delman Systematic Review of Tularemia During Pregnancy Clinical Infectious Diseases, Volume 78, Issue Supplement_1, 15 February 2024, Pages S47–S54. https://academic.oup.com/cid/article/78/Supplement_1/S47/7593857 20. Клинический протокол МЗ РК «Сепсис» от «01» апреля 2020 года 21. Tularemia / CDC - Centers for Disease Control and Prevention 15 мая 2024 г. CDC https://www.cdc.gov/tularemia The European Union One Health 2021 Zoonoses Report European Food Safety Authority European Centre for Disease Prevention and ControI, APPROVED: 11 November 2022 doi: 10.2903/j.efsa.2022.7666 03512 22. Tularemia: a re-emerging tick-borne infectious disease. Yeni DK, Büyük F, Ashraf A, Shah MSUD.Folia Microbiol (Praha). 2021 Feb;66(1):1-14. doi: 10.1007/s12223-020- 00827-z. Review. 23. Francisella tularensis Infection Causing Parinaud Oculoglandular Syndrome.Nagy KI, Pribelszki E, Sira Á, Fullajtár B, Rácz T, Major T.Am J Case Rep. 2024 Jun 28;25:e943915. doi: 10.12659/ AJCR.943915.PMID: 38941282 24. Antimicrobial Susceptibility of Francisella tularensis Isolates in the United States, 2009-2018 Jamie Choat , John Young , Jeannine M Petersen , Elizabeth A Dietrich Clin Infect Dis, 2024 Jan 31;78(Suppl 1):S4-S6. doi: 10.1093/cid/ciad680. WHO. World Health Organization Guidelines on Tularaemia. Geneva: WHO 2007. 25. BNJ best Practice. Tularaemia. Jun 09. 2023

Сокращения, используемые в протоколе:

Организационные аспекты протокола:

Список разработчиков протокола:

1. Шаймарданов Нурлан Кубайдоллаевич – доктор медицинских наук, профессор, член – корреспондент Академии медицинских наук Казахстана, заведующий кафедрой инфекционных болезней, дерматовенерологии и иммунологии НАО «Медицинский университет Семей».
2. Кошерова Бахыт Нургалиевна – доктор медицинских наук, профессор, НАО

«Медицинский университет Астана», профессор кафедры детских инфекционных болезней, главный внештатный инфекционист Министерства здравоохранения Республики Казахстан.

3. Дуйсенова Амангуль Куандыковна – доктор медицинских наук, профессор, НАО

«Казахский национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова», заведующая кафедрой инфекционных и тропических болезней.

4. Дмитровский Андрей Михайлович – доктор медицинских наук, профессор, НУО

«Казахстанско-Российский медицинский университет», профессор кафедры инфекционных болезней.

5. Дюсембаева Найля Камашевна – доктор медицинских наук, ассоциированный профессор кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины, НАО «Карагандинский медицинский университет».

Указания на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты:

Доскожаева Сауле Темирбулатовна – доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней ТОО «Научно-исследовательский международный институт последипломного образования».

Абуова Гульжан Наркеновна – кандидат медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней и дерматовенерологии АО «Южно– Казахстанская медицинская академия».

Указания условий пересмотра протокола: пересмотр не реже 1 раза в 5 лет и не чаще 1 раза в 3 года при наличии новых методов диагностики и лечения с уровнем доказательности.

Краткое описание

Одобрено

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «05» февраля 2025 года

Протокол №224

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

ТУЛЯРЕМИЯ

Туляремия – это зоонозная природно-очаговая инфекция, вызванная грамотрицательной факультативной внутриклеточной бактерией Francisella tularensis, характеризующаяся в зависимости от пути заражения многообразием клинических проявлений с развитием лихорадки, интоксикации, первичных очагов поражения на кожных покровах, конъюнктиве глаз, слизистой ротоглотки, в легких и кишечнике, развитием регионального лимфаденита и различной степени генерализации процесса (гематогенная диссеминация).

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год (пересмотр 2024 г)

Пользователи протокола: врачи скорой неотложной помощи, фельдшеры, врачи общей практики, терапевты, инфекционисты, пульмонологи, хирурги, офтальмологи, дерматовенерологи, анестезиологи-реаниматологи, организаторы здравоохранения.

Категория пациентов: взрослые.

Шкала уровня доказательности:

Классификация [6-18]:

Классификация клинико-патогенетическая [18]:

Первично –очаговые формы:
язвенная (синонимы: кожная, кожно-бубонная);
бубонная;
ангинозная (ангинозно-бубонная, ротоглоточная, фарингеальная);
коньюнктивальная (синонимы: глазная, глазобубонная);
легочная (синонимы: пневмоническая);
абдоминальная (синонимы: кишечная);
смешанная.

Генерализованные формы:
первично-генерализованная (синонимы: лихорадочная, первично-септическая, тифоидная);
вторично-генерализованная.

Вторично-очаговые формы (развитие вторично-очаговых форм нехарактерно для штаммов туляремии, циркулирующих в Евразии (тип B или holarctica), такое течение характерно для штаммов, циркулирующих в Северной Америке (тип А или tularensis)).

ангинозная;
бубонная;
пневмоническая;
абдоминальная (кишечная);
менингоэнцефалитическая;
смешанная;
вторично-септическая.

Классификация клинических форм туляремии основана на патогенезе заболевания с учетом механизма и пути передачи инфекции (Таблица 1):

первично-очаговые формы протекают как регионарная инфекция (воспалительный процесс) в месте внедрения возбудителя (входных ворот);
первично-генерализованная форма – протекает в виде генерализованной инфекции (бактериемии) без эпизода первично-очаговых проявлений, когда возбудитель сразу попадает в кровь (при массивном инфицировании и/или иммунодефицитном состоянии);
вторичная генерализация – в виде генерализованной инфекции (бактериемии) развивается на фоне любой из первично-очаговых форм;
вторично-очаговые формы развиваются вслед за и как результат генерализации инфекции с формированием вторичных очагов в органах и тканях.

Таблица1.

Клинико-патогенетическая классификация туляремии [18]:

Классификация туляремии по степени тяжести

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ [19-23]:

Диагностические критерии [19]:

Жалобы и анамнез:

Инкубационный период при туляремии длится в среднем 3–7 дней, но может удлиняться до 2–3 недель.

Для всех форм туляремии характерно повышение температуры и симптомы интоксикации разной степени выраженности.

Острое начало заболевания;

Повышение температуры тела;

Головная боль;

Общая слабость;

Отсутствие аппетита.

При развитии очаговых форм присоединяются клинические симптомы поражения соответствующих органов и систем, которые носят неспецифический характер. Поэтому диагностика предположительного случая, основанная на клинических проявлениях туляремии затруднена.

Для подтверждения подозрения на туляремию необходимо наличие соответствующего эпидемиологического анамнеза – пребывание или проживание на эндемичной территории (для родного очага) туляремии в течение максимального инкубационного периода (трех недель) перед заболеванием.

Стандартное определение случая туляремии [20]:

Предположительный диагноз (случай) язвенной (кожной, язвенно-бубонной) и бубонной форм туляремии ставится при:

Проживании или пребывании на территории природного очага туляремии (эндемичной зоне) в течение трех недель до заболевания;

наличии острого заболевания, сопровождающегося лихорадкой и интоксикацией, с одним или обоими из следующих синдромов:

Бубон (лимфаденит без периаденита) в одной из групп периферических лимфоузлов, характеризующийся как минимум тремя из следующих признаков:

увеличение отдельного лимфоузла (лимфоузлов);
умеренная болезненность;
мягко-эластическая консистенция;
подвижность при пальпации.

Первичный кожный аффект болезненный, находящийся на одном из следующих этапов развития:

папула;
везикула;
пустула (гнойная);
язва (глубокая, сочная, с гнойно-геморрагическим отделяемым, на инфильтрированном основании, окруженная венчиком гиперемии).

Предположительный диагноз (случай) туляремии ставится при:

проживании или пребывании на территории природного очага туляремии (эндемичной зоне) в течение трех недель до заболевания;

глазной (глазо-бубонной) формы:

наличии острого заболевания, сопровождающегося лихорадкой и интоксикацией, с первичным аффектом на конъюнктиве (в виде папулы – пустулы – язвочки), выраженного конъюнктивита, одностороннего отека лица, периорбитального отека и регионального шейного (подчелюстного) лимфаденита, характеризующегося всеми свойствами туляремийного лимфаденита.

ангинозной (ангинозно-бубонной) формы:
наличии острого заболевания, сопровождающегося лихорадкой и интоксикацией, с первичным аффектом, проявляющимся выраженной односторонней гнойно- некротической ангиной и регионального шейного (подчелюстного) или заглоточного лимфаденита, характеризующимися всеми свойствами туляремийного бубона [21].

легочной (пневмонической) формы:
наличии острого тяжелого заболевания без альтернативного диагноза, сопровождающегося лихорадкой, увеличением печени и/или селезенки и увеличением (на рентгенограмме) прикорневых, паратрахеальных или медиастенальных лимфоузлов[21].

абдоминальной (кишечной) формы:
наличии острого тяжелого заболевания, сопровождающегося лихорадкой, увеличением печени и/или селезенки и болями в области мезентериальных лимфоузлов (правая подвздошная область).

Вероятный диагноз (случай) для всех форм туляремии ставится при соответствии определению предположительного случая и наличия как минимум одного из следующего [20]:

употребление сырого мяса животных, возможных носителей туляремии;

употребление сырой воды из ручьев, колодцев, других открытых водоисточников;

участие в сельскохозяйственных работах, связанных с сеном, соломой;

укус клещей или других кровососущих насекомых;

охота, добыча и разделка диких и сельскохозяйственных животных, возможных носителей туляремии;

менее чем четырехкратное увеличение титра антител к F. tularensis в сыворотке крови;

положительная кожная аллергическая проба у не привитых лиц.

Подтвержденный диагноз (случай) для всех форм туляремии ставится при наличии как минимум одного из нижеследующего [20]:

выделение культуры Francisella tularensis из отделяемого кожного аффекта, содержимого лимфоузлов, мокроты, мазков с конъюнктивы, из ротоглотки, испражнений или крови;
положительный результат ПЦР при исследовании материала от больного;
обнаружение IgM или нарастание титра IgG к F.tularensis в ИФА[23]
четырехкратное нарастание титров антител к F. Tularensis в агглютинационных тестах при исследовании парных сывороток;
подтверждение однократного положительного результата в агглютинационном тесте другим подтверждающим тестом.

Лабораторные исследования:

Основные лабораторные исследования:

Бактериологическое исследование отделяемого кожного аффекта, содержимого лимфоузлов, мокроты, мазков с конъюнктивы, из ротоглотки, испражнений и крови– диагноз считается подтвержденным при выделении культуры Francisella tularensis;

ПЦР исследование - отделяемого кожного аффекта, содержимого лимфоузлов, мокроты, мазков с конъюнктивы, из ротоглотки, испражнений и крови - диагноз считается подтвержденным при обнаружении ДНК Francisella tularensis;

Серологические агглютинационные тесты на антитела (РА, РПГА) крови- диагноз считается подтвержденным при обнаружении антител к Francisella tularensis, однократном подтверждении положительной реакцией другим методом/реакцией, либо нарастанием титра антител во второй парной сыворотке в 4 и более раз;

ИФА на антитела (IgM и IgG) крови - диагноз считается подтвержденным при положительной реакции на IgM к Francisella tularensis, однако при однократной положительной реакции требует ее подтверждения другим методом/реакцией, либо увеличением оптической плотности во второй парной сыворотке.

Общеклинические методы исследования:

общий анализ крови: лейкоцитоз и/или «сдвиг формулы влево», ускоренная СОЭ.

Следует учесть, что в крови у больного может находиться высококонтагиозный возбудитель, поэтому работа с выделениями больного, прежде всего с кровью, проводится в соответствующих средствах индивидуальной защиты, с последующим обеззараживанием объектов, соприкасавшихся с материалами от больного.

Дополнительные лабораторные исследования:
ИФА на антиген – отделяемого кожного аффекта, содержимого лимфоузлов, мокроты, мазков с конъюнктивы, из ротоглотки, испражнений и крови - диагноз считается подтвержденным при положительной реакции на антиген Francisella tularensis;

Биохимические методы исследования:
исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови: уровень СРБ коррелирует с тяжестью воспалительного процесса;
определение общего белка и альбумина (снижение при сопутствующем поражении печени, развитие осложнений);
мочевина и креатинин (сопутствующая патология почек, развитие осложнений);
коагулограмма с определением ПВ, МНО, АЧТВ, фибриногена- для оценки состояния системы гемостаза. Повышение содержания фибриногена коррелирует с выраженностью воспалительного процесса.

Определение биомаркеров:

Прокальцитонин – для диагностики сепсиса (повышается).

Инструментальные исследования:

Основные инструментальные исследования – нет.

Дополнительные инструментальные исследования:

Рентгенологическое исследование и / или компьютерная томография грудной клетки – при наличии у больного легочной формы туляремии и брюшной полости при наличии у больного абдоминальной формы туляремии.

УЗИ лимфоузлов – при развитии лимфаденитов разной локализации.

ЭКГ– показано пациентам при подозрении на миокардит, эндокардит, острую сердечную недостаточность (кардиогенный шок), инфаркт миокарда.

Консультация профильного специалиста (по показаниям):

Консультация кардиолога – при изменениях на ЭКГ, миокардит для коррекции лечения;

Консультация хирурга – при нагноении лимфоузлов для решения вопроса о вскрытии нагноившегося лимфоузла и удаления гнойно-некротических масс, при нагноении медиастинальных или мезентериальных лимфоузлов для решения вопроса о дальнейшей комплексной хирургической терапии гнойного перитонита или мезаденита.

Консультация реаниматолога - определения показаний перевода в ОРИТ.

Консультация клинического фармаколога – для рационального подбора лекарственных средств с учетом их взаимодействия.

Диагностический алгоритм [24]:

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [3,4,10,14]:

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:

Немедикаментозное лечение:

Режим постельный, в течение всего лихорадочного периода, полноценное и сбалансированное питание.

Медикаментозное лечение:

Этиотропная терапия [15] (УД – А):

Препаратами выбора являются аминогликазиды и фторхинолоны. Золотым стандартом терапии являются аминогликозиды.

Препараты первого ряда –

Гентамицин по 3–5 мг/кг веса тела в/м 2 раза в день не менее 10 дней.

Препараты второго ряда:

Ципрофлоксацин по 500 мг 2 раза в день перорально 10 дней, при тяжелом течении можно вводить внутривенно по 400 мг 2 раза в день 10- 14 дней;

Левофлоксацин назначают в дозе 1000 мг в день, разделенной на два приема, в начале лечения можно парентерально, затем – через рот.

Доксициклин 100 мг 2 раза в день 2-3 недели [17];

Хлорафеникол по 15 мг/кг веса тела 4 раза в день 2-3 недели [18];

Доксициклин является менее предпочтительным методом лечения, чем аминогликозиды или фторхинолоны, поскольку бактериостатичен при туляремии, с рецидивом потенциальная проблема после прекращения терапии.

При среднетяжелой степени тяжести рекомендуется пероральное/внутримышечное введение. При тяжелой степени тяжести туляремии - внутривенное введение фторхинолонов. В тяжелых случаях период лечения будет зависеть от клинического ответа и может составлять не менее 14 дней (в зависимости от степени тяжести пациента).

После получения результатов чувствительности выделенного штамма к антибиотикам выбор антибиотиков при необходимости может быть скорректирован, либо при подтверждении диагноза в ПЦР или серологическими методами, окончательный выбор антибиотиков основывается на имеющихся данных по чувствительности штаммов Fr. tularensis выделенных в этом регионе и на клинической эффективности применяемых препаратов [18].

Туляремический менингит

ципрофлоксацин + аминогликозид

ципрофлоксацин 400 мг внутривенно каждые 12 часов или по 500 мг перорально два раза в день;

-и-

гентамицин: внутривенно/внутримышечно 5 мг/кг каждые 8 часов;

Беременные женщины:

Перечень лекарственных средств (с учетом результатов антибиотико чувствительности, по жизненным показаниям) (УД – А).

Ципрофлоксацин по 500 мг 2 раза в день, перорально,10-14 дней;

Доксициклин по 100 мг 2 раза в день, перорально, 14–21 день

Использование гентамицина при туляремии во время беременности ранее было рекомендовано ВОЗ [17]. Альтернативой является ципрофлоксацин и доксициклин в дозах, рекомендованных для небеременных пациентов, период лечения следует подбирать индивидуально [19]. После получения результатов чувствительности выделенного штамма к антибиотикам выбор антибиотиков при необходимости может быть скорректирован.

Симптоматическая терапия:

при температуре тела выше 38,5С купирование лихорадки проводится физическими методами охлаждения или НПВС:

Парацетамол 500 мг (не более 2 г в сутки); или

Ибупрофен 200 - 400 мг (не более 1 200 мг).

Патогенетическая терапия - при выраженных симптомах интоксикации – внутривенное введение дезинтоксикационных растворов, сочетание сбалансированных кристаллоидных растворов. Объем вводимых пероральной и внутривенной жидкостей должен соответствовать физиологической потребности организма и текущим патологическим потребностям под контролем диуреза.

При развитии инфекционно-токсического шока лечение проводится согласно рекомендациям клинического протокола МЗ РК «Сепсис» [21].

Основные лекарственные средства:

Неэффективность антибиотикотерапии через 72 часа;

Повышение температуры и симптомы интоксикации разной степени выраженности.

Дополнительные лекарственные средства:

Постконтактную профилактику следует рассматривать в случае случайного облучения лабораторного персонала и профилактическая антибиотикотерапия, начатая в течение 24 часов. Доксициклин является предпочтительным препаратом, но ципрофлоксацин подходящая альтернатива. Если воздействие, скорее всего, произошло не в лаборатории, можно повысить бдительность, достаточно ежедневное измерение температуры тела в течение 14 дней.

Хирургическое вмешательство:

Эвакуация гнойно-некротических масс из нагноившегося периферического регионального лимфоузла с последующим его дренажом, если необходимо, при нагноении региональных периферических лимфоузлов при любой форме;

Удаление мезентериальных лимфоузлов при их нагноении при абдоминальной форме туляремии.

Хирургическое лечение гнойного медиастинита при нагноении медиастинальных лимфоузлов при легочной форме туляремии.

Дальнейшее ведение:

Диспансеризация проводится в течение 6 месяцев, учитывая возможность длительного сохранения возбудителя в лимфоузлах и поздних рецидивов, с плановыми ежемесячными медицинскими осмотрами инфекционистом и лабораторными обследованиями:

проведение стандартных клинических лабораторных исследований:

общий анализ крови;

общий анализ мочи;

В случае повышения температуры, появления локальной очаговой симптоматики или увеличения и болезненности лимфоузлов, обследование проводится внепланово и включает ПЦР и бактериологическое (биологическое) исследование соответствующего материала.

Индикаторы эффективности лечения:

стойкая нормализация температуры;

отсутствие интоксикации;

регресс и исчезновение очаговых проявлений при всех формах туляремии;

отрицательные результаты бактериологического исследования (однократно).