Системная красная волчанка у взрослых

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2024 (Казахстан)

Утверждение
Одобрено Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «24» января 2025 года Протокол №223

Пересмотр
Дата пересмотра: 2024
2016 год (пересмотр 2024 год).

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2024
1.Rheumatology,2-Volume Set. 8-th Edition. Marc C. Hochberg, Josef S. Smolen,Michael E.Weinblatt, Michael H.Weisman Desiree van der Heijde Ellen M Gravallese 2023. P.2128. 2. Pisetsky DS, Bossuyt X, Meroni PL. ANA as an entry criterion for the classification of SLE. Autoimmun Rev. 2019 Oct 19:102400. doi: 10.1016/j.autrev.2019.102400. 3. Choi MY, Clarke AE, St Pierre Y, et al. Antinuclear antibodynegative systemic lupus erythematosus in an international inception cohort. ArthritisCareRes (Hoboken). 2019;71(7):893-902.doi: 10.1002/acr.23712. 4. Mosca M, Costenbader KH, Johnson SR et al. How do patients with newly diagnosed systemic lupus erythematosus present? A multicenter cohort of early systemic lupus ery-thematosus to inform the development of new classification criteria. Arthritis Rheumatol 2019;71:91–8. 5. Leuchten N, Milke B, Winkler-Rohlfing B. et al. Early symptoms of systemic lupus ery-thematosus (SLE) recalled by 339 SLE patients. Lupus 2018;27:1431–6. 6.Schmajuk G, Hoyer BF, Aringer M. et al. SLE Classification Criteria Steering Commit-tee and the International SLE Expert Panel of the Initiative. Multicenter Delphi exercise to identify important key items for classifying systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken) 2018;70:1488–94. 7. НасоновЕЛ, редактор. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Москва:ГЭОТАР-Медиа;2019.С.113-36. 8.Aringer M..Costenbader K.,Daikh D. et al. 2019 European League Against Rheuma- tism/American Colleg e of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythe-matosus. Ann Rheum Dis. 2019;0:1151-1159.doi.10.1136/anrheumdis-2018-214819. 9 Gordon С , Amissah ArthurArthurMB, Gayed M. et al. The British Society for Rheumatology guideline for th e management of systemic lupus erythematosus in adults. Rheumatolo- gy,V.57,Issue1,January2018,P.e1 e45, https://doi.org/10.1093/rheumatology/kex286 10 BengtssonAA, Rönnblom L. Systemic Lupus erythem atosus: still achellenge for physi- cians. Intern Med.2017;Jan 281(1):52 64. doi:10.1111/Joim.12529.Epub2016Jun 16. 11.Mahieu MA, Ahn GE, Chmiel JS, et al. Fatigue, patient reported outcomes and objec-tive measurement of physical activity in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2016;25:1990–1999. 12. Katz PP, Andrews J, Yazdany J, et al. Is frailty a relevant concept in SLE? Lupus Sci Med. 2017;4(1):e000186. 13. Fanouriakis A., Myrto Kostopoulou, Alessia Alunno et al. 2019 update of the EULAR recommendations for management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2019;78:736-745.doi.10.1136/anrheumdis-2019.215089. 14. Fanouriakis A, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update .Ann Rheum Dis 2023;0:1–15. doi:10.1136/ard-2023-224762 15. Панафидина Т.А., Попкова Т.В., Асеева Е.А., Лила А.М. Современный подход в диагностике и лечении системной красной волчанки. Доктор.Ру. 2021; 20(7): 40–50. DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-7-40-50 16. Секреты ревматологии. Под ред Стерлинга Дж.Уэста. Перевод с английского под ред проф. О.М.Лесняк. М.,2021. 17.Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics. Compressed MortalityFile1999–2016 on CDC WONDER Online Data-base. http://wonder.cdc.gov/cmf-icd10.html. Accessed June 1, 2018. 18. ИсаеваБГ, Асеева ЕА. Системная красная волчанка: диагностические критерии, оценка активности и рекомендации по лечению. – Алматы, 2020, С. 176. 19. Barbhaiya M, et al. 2023 ACR/EULAR antiphospholipid syndrome classifica-tion criteria. Ann Rheum Dis 2023;82:1258–1270. doi:10.1136/ard-2023-224609. 20.Johnson S.European League Against Rheumatism and American College of Rheuma-tology present new SLE classification criteria at the 2017 ACR/ARHP Аnnual meeting. Presentation at:ACR/ARHP 2017 Annual Meeting; November 3-8, 2017;San Diego. 21.Hejazi EZ, Werth VP, Cutaneous lupus erythematosus: an update on pathogenesis, di-agnosis and treatment. Am J Clin Dermatol. 2016;17(2):135–146. 22. Rijnink EC, Teng YKO, Wilhelmus S, et al. Clinical and histopathologic characteris-tics associated with renal outcomes in lupus nephritis. Clin J AmSocNephrol. 2017;12(5):734-43. 23. Duarte-Garcia A, Barr E, Magder LS, et al. Predictors of incident proteinuria among patients with SLE. Lupus Sci Med. 2017;4(1). 24.Guillermo Ruiz-Irastorza and George Bertsias. Treating systemic lupus erythematosus in the 21st century: new drugs and new perspectives on old drugs. Rheumatology, Vol-ume 59, Issue Supplement_5, December 2020, Pages v69–v81, https://doi.org/10.1093/rheumatology/keaa403 25.Parodis I, Houssiau FA. From sequential to combination and personalised therapy in lupus nephritis: moving towards a paradigm shift Ann Rheum Dis 2022;81:15–9. 26.Kostopoulou M, Fanouriakis A, Bertsias G, et al. Treatment of lupus: more options af-ter a long wait. Ann Rheum Dis 2022;81:753–6. 27.Jung J-H, Soh M-S, Ahn Y-H, et al. Thrombocytopenia in systemic lupus erythemato-sus: clinical manifestations, treatment, and prognosis in 230 patients. Medicine (Balti-more). 2016;95(6). 28.Chaturvedi S, Arnold DM, McCrae KR. Splenectomy for immune thrombocytopenia: down but not out. Blood. 2018;131(11):1172-82. 29.СоловьевСК, АсееваЕА,ПопковаТВ и др.Системная красная волчанка: новые го-ризонты диагностики и терапии. Научно-практическая ревматология.2020;58(1):5-14. 30.Gatto M, Zen M, Iaccarino L, Doria A. New therapeutic strategiesin systemic lupus erythematosus management. Nat RevRheumatol. 2019;15(1):30-48. doi: 10.1038/s41584-018-0133-2 31.Mosca M, Boumpas D, Bruce IN, et al. Treat-to-target in systemic lupus erythemato-sus: where are we today? ClinExp.Rheumatol. 2012;30(suppl.73): S112-115. 32.Клюквина НГ. Алгоритм лечения системной красной волчанки. Современное со-стояние проблемы. Медицинский совет. 2016;(8):99-105 33.Andreoli L, Bertsias GK, Agmon-Levin N, et al. EULAR recommendations for wom-en's health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syn-drome. Ann Rheum Dis. 2017;76(3):476-85. 34. Boumpas DT, Bertsias GK, Fanouriakis A.2008–2018: a decade of recommendations for systemic lupus erythematosus. Ann.Rheum Dis.2018;77(11):1547-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214014. 35.Van Vollenhoven R, Voskuyl A, Bertsias G, et al. A framework for remission in SLE: consensus findings from a large international Task Force on definitions of remission in SLE (DORIS). Ann Rheum Dis. 2017;76(3):554-61. doi: 10.1136/annrheumdis-2016- 209519. 36. Jorge AM, Mancini C, Zhou B, et al. Hydroxychloroquine dose per ophthalmology guidelines and the risk of systemic lupus erythematosus flares. JAMA 2022;328:1458–60. 37. Garg S, Unnithan R, Hansen KE, et al. Clinical significance of monitoring hydroxychloroquine levels in patients with systemic lupus erythematosus: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2021;73:707–16. 38.СоловьевСК,АсееваЕА,ПопковаТВ и др.Стратегия лечения системной красной-волчанки ≪до достижения цели≫ (Treat-to-TargetSLE). Рекомендации международ-ной рабочей группы и комментарии российских экспертов.Научно-практическая ревматология. 2015;53(1): 9-16 39.Medina-QuinonesCV, Ramos-MerinoL, Ruiz-SadaP, etal. Analysis of complete remis-sion in systemic lupus erythematosus patients over a 32-year period. Arthritis Care Res (Hoboken).2016;68(7):981-7. doi: 10.1002/acr.22774 40.Steiman AJ, Urowitz MB, Ibanez D, et al. Prolonged clinical remission in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol.2014;41(9):1808-16. doi: 10.3899/jrheum.131137 41.Ugarte-Gil MF, Wojdyla D, Pons-Estel GJ, et al. Remission and low disease activity status (LDAS) protect lupus patients from damage occurrence: data from a multiethnic, multinational Latin American lupus cohort (GLADEL). Ann Rheum Dis.2017;76(12):2071-4. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211814 42.Tsang-A-Sjoe MWP, Bultink IEM, Heslinga M, et al. Both prolonged remission and lupus low disease activity state are associated with reduced damage accrual in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford).2017;56(1):121-8. doi: 10.1093/rheumatology/ kew377 43.Zen M, Iaccarino L, Gatto M, et al. Lupus low disease activity state is associated with a decrease in damage progression in Caucasian patients with SLE, but overlaps with remis-sion. Ann Rheum Dis. 2018;77(1):104-10. doi: 10.1136/annrheumdis-2017- 211613 44.Polachek A, Gladman DD, Su J, et al. Defining low disease activity in systemic lupus erythematosus.ArthritisCareRes(Hoboken).2017;69(7):997-1003.doi: 10.1002/acr.23109 45.Tselios K, Gladman DD, Touma Z, et al. Clinical remission and low disease activity have comparable outcomes over 10 years in systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken).2019;71(6):822-8. doi: 10.1002/acr.23720 46.IudiciM, PantanoI, FasanoS, et.al. Health status and concomitant prescription of immu-nosuppressants are risk factors for hydroxychloroquine non-adherence in systemic lupus patients with prolonged inactive disease. Lupus. 2018;27(2):265-72. doi: 10.1177/0961203317717631. 47.Mok CC, Penn HJ, Chan KL, et al. Hydroxychloroquine serum concentrations and flares of systemic lupus erythematosus: a longitudinal cohort analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016;68(9):1295-302. doi: 10.1002/acr.22837. 48.Kim J-W, Kim YY, Lee H, et al. Risk of retinal toxicity in longterm users of hy-droxychloroquine. J Rheumatol. 2017;44(11):1674-9. 49.Mackay M, Dall'Era M, Fishbein J, et al. Establishing surrogate kidney endpoints for lupus nephritis clinical trials: development and validation of a novel approach to predict future kidney outcomes. Arthritis Rheum. 2019;71(3):411-9. doi: 10.1002/art.40724 50.Franklyn K, Lau CS, Navarra SV, et al. Definition and initial validation of a lupus low disease activity state (LLDAS). AnnRheum. Dis. 2016;75(9):1615-21. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207726. 51.СоловьевСК, АсееваЕА, ЗоткинЕГидр. Проблемы низкой активности и ремиссии при системной красной волчанке. Научно-практическая ревматология. 2019;57(2):218-21. 52. Keeling SO, Alabdurubalnabi Z, Avina-Zubieta A, et al. Canadian Rheumatology As-sociation Recommendations for the Assessment and Monitoring of Systemic Lupus Ery-thematosus. J Rheumatol. 2018;45(10):1426-39. 53.Bruce IN, O'Keeffe AG, Farewell V, et al. Factors associated with damage accrual in patients with systemic lupus erythematosus: results from the systemic lupus international collaborating clinics (SLICC) inception cohort. Ann Rheum Dis. 2015;74(9):1706-13. 54.Chen H-L, Shen L-J, Hsu P-N, et al. Cumulative burden of Glucocorticoid-related ad-verse events in patients with systemic lupus erythematosus: findings from a 12-year longi-tudinal study. J Rheumatol. 2018;45(1):83-89. 55. Al Sawah S, Zhang X, Zhu B, et al. Effect of corticosteroid use by dose on the risk of developing organ damage over time in systemic lupus erythematosus – the Hopkins Lupus Cohort. Lupus Sci Med. 2015 Mar;2(1):e000066. 56. Ruiz-Arruza I, Barbosa C, Ugarte A, et al. Comparison of high versus low-medium prednisone doses for the treatment of systemic lupus erythematosus patients with high ac-tivity at diagnosis. Autoimmun Rev. 2015;14(10):875-9. 57. Ruiz-Irastorza G, Ugarte A, Saint-Pastou Terrier C, et al. Repeated pulses of methylprednisolone with reduced doses of prednisone improve the outcome of class III, IV and V lupus nephritis: an observational comparative study of the Lupus- Cruces and lupus-Bordeaux cohorts. Autoimmun Rev. 2017;16(8):826-32. 58. Pego-Reigosa JM, Cobo-Ibanez T, Calvo-Alen J, et al. Efficacy and safety of nonbio-logic immunosuppressants in the treatment of nonrenal systemic lupus erythematosus: a systematic review. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65(11):1775-85. 59. Tamirou F, Husson SN, Gruson D, et al. Brief report: The Euro Lupus low-dose intra-venous cyclophosphamide regimen does not impact the ovarian reserve, as measured by serum levels of antimullerian hormone. Arthritis Rheum. 2017;69(6):1267-71. 60. Gupta N, Ganpati A, Mandal S, et al. Mycophenolate mofetil and deflazacort combina-tion in neuropsychiatric lupus: a decade of experience from a tertiary care teaching hospi-tal in southern India. Clin Rheumatol. 2017;36(10):2273-9. 61. Tselios K, Gladman DD, Su J, et al. Mycophenolate mofetil in nonrenal manifestations of systemic lupus erythematosus: an observational cohort study. J Rheumatol. 2016;43(3):552-8. 62. Ordi-Ros J, Saez-Comet L, Perez-Conesa M, et al. Enteric-coated mycophenolate so-dium versus azathioprine in patients with active systemic lupus erythematosus: a random-ised clinical trial. Ann Rheum Dis. 2017;76(9):1575-82.

Организационные аспекты клинического протокола

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

1. Тогизбаев Галымжан Асылбекович – доктор медицинских наук, профессор кафедры ревматологии НАО «Казахский Национальный медицинский университет имени С.Д.Асфендиярова», главный внештатный ревматолог Министерства здравоохранения Республики Казахстан, президент «Казахская коллегия ревматологов Казахстана», Евразийской лиги ревматологов.
2. Исаева Бакытшолпан Габдулхакимовна – доктор медицинских наук, ревматолог высшей категории, терапевт высшей категории, профессор кафедры ревматологии НАО «Казахский Национальный медицинский университет имени С.Д.Асфендиярова».
3. Омарбекова Жазира Есенгельдиевна – кандидат медицинских наук, ревматолог высшей категории, врач-ревматолог ТОО «Нейролаб» города Алматы.
4. Сапарбаева Майра Максутовна – ревматолог первой категории, терапевт высшей категории, ассистент кафедры ревматологии НАО «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д.Асфендиярова».
5. Ахметова Жаркынай Сметовна – ревматолог высшей категории, ГКП на ПХВ «Городской ревматологический центр» Управление общественного здравоохранения город Алматы, заместитель директора.
6. Туртаева Айгуль Елубаевна – кандидат медицинских наук, и.о. профессора кафедры терапии и кардиологии АО «Южно-Казахстанская медицинская академия».
7. Тримова Гульжан Шакрафовна – PhD, и.о. доцента НАО «Казахский национальный университет имени Аль-Фараби», ГКП на ПХВ «Городской ревматологический центр» Управление общественного здравоохранения город Алматы врач-ревматолог.
8. Узденбаева Бота Болатовна – врач ревматолог высшей категории, главный врач –ТОО «JANUIA medical center» г. Тараз.
9. Ишигов Руслан Турсунович – магистр медицинских наук, ГКП на ПХВ «Областная клиническая больница» Управление здравоохранения Карагандинской области заведующий ревматологическим отделением, врач-ревматолог высшей категории, главный внештатный ревматолог Карагандинской области.
10. Медеуов Даулет Ислмайлбекович – ГКП на ПХВ «Областная клиническая больница» Управление здравоохранения Туркестанской области, заведующий ревматологическим центром, врач-ревматолог первой категории, главный внештатный ревматолог Туркестанской области.
11. Ералиева Бибихан Абдалиевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии НАО «Казахский Национальный медицинский университет имени С.Д.Асфендиярова», главный внештатный клинический фармаколог Управление общественного здравоохранения города Алматы.

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты:

1. Абишева Сауле Тлеубаевна – врач-ревматолог, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой «Семейная медицина №1» НАО «Медицинский университет Астана».
2. Соловьев Сергей Константинович – врач-ревматолог, доктор медицинских наук, профессор, научный консультант ФГБНУ НИИР имени В.А. Насоновой (г. Москва, Россия).

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр не реже 1 раза в 5 лет и не чаще 1 раза в 3 года при наличии новых методов диагностики и лечения с уровнем доказательности.

Сокращения, используемые в протоколе:

Краткое описание

Одобрено

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «24» января 2025 года

Протокол №223

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА У ВЗРОСЛЫХ

Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное ревматическое заболевание неясной этиологии, характеризующееся продукцией аутоантител (АТ) и разнообраз-ными системными проявлениями [1]. Антинуклеарные антитела (АНА) являются наиболее характерными и присутствуют не менее чем у 95% больных СКВ. Анти-двухцепочечный ДНК (анти-дсДНК) и антитела против Смита (анти-Sm) более спе-цифичны, но менее распространены [1-3]. Болезнь отличается широким спектром клинических проявлений, непредсказуемым течением, поражающим любые органы и системы, которые развиваются в течение нескольких месяцев или лет со стойкими или быстро меняющимися проявлениями, волнообразным течением, периодами от-носительной ремиссии и обострения, лечение может повлиять на течение болезни и выраженность симптомов. В патогенез СКВ вовлечены генетические, иммунологи-ческие, гормональные факторы и условия среды.

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Коды (ы) МКБ-10, МКБ-11

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год (пересмотр 2024 год).

Пользователи протокола: ревматологи, врачи общей практики, терапевты, акушер-гинекологи.

Категория пациентов: взрослые, в том числе беременные.

Шкала уровня доказательности:

По характеру течения, началу болезни и дальнейшему прогрессированию выделяют варианты течения: рецидивирующее ремиттирующее течение от 2 и

более обострений СКВ по индексу SLEDAI 2К в течение одного года; хронически активное течение персистирующая активность заболевания в течение года (SLEDAI 2К>0) за счет клинического и иммунологического составляющих индекса); ремиссия СКВ полное отсутствие клинических проявлений в течение года при возможном наличии незначительного увеличения уровня АТ к ДНК, снижения С3 ил и С4-компонентов комплемента за счет иммунологических составляющих индекса) [ 4 8]

По степени активности (таблица 1):

Таблица1. Индекс активности СКВ по шкале SLEDAI 2K

В соответствии с выраженностью клинических симптомов и уровнем лабораторных показателей:

 нет активности (SLEDAI 0 баллов);

 низкая активность (SLEDAI 1–5 баллов);

 средняя степень активности (SLEDAI 6–10 баллов);

 высокая степень активности (SLEDAI 11–19 баллов);

 очень высокая степень активности (SLEDAI >20 баллов). Обострение СКВ расценивается как умеренное при увеличении индекса между двумя визитами на 312 баллов, более чем на 12 - как выраженное обострение.

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии

[4-21]:

Конституциональные жалобы могут быть обусловлены, помимо активации процесса, коморбидным состоянием как инфекция нижних дыхательных путей, сердечно-сосудистые (CCЗ) и онкологические заболевания, а также сахарный диабет (СД):

 недомогание, усталость, анорексия, потеря веса, лихорадка, обычно наблюдается без видимой причины, могут быть в дебюте болезни или могут быть следствием более поздних осложнений заболевания;

 боли или отечность крупных, мелких суставов и миалгия;

 покраснения кожи щек и носа-симптом «бабочки», покраснение зоны «декольте», усиливающееся от волнения, пребывания на солнце, воздействия мороза и ветра; высыпания на коже; выпадение волос, язвы на слизистых губ, полости рта, носоглотки и синяки на коже;

 одышка, кашель, боли в грудной клетке, в области сердца; головная боль, судороги (при исключении метаболических, инфекционных и лекарственных причин).

Анамнез: Следует уточнить предшествовавшие дебюту болезни состояния (вирусная инфекция, вакцинация, чрезмерное пребывание на солнце, роды, аборт, стресс, инфекции, прием некоторых ЛС, оперативные вмешательства и пищевые продукты) [7,8,13]. Имеет значение сбор сведений о наличии в роду родственников, страдающих системными заболеваниями соединительной ткани, наличии коморбидных состояний (инфекции, ССЗ, онкологические заболевания, СД), вредных привычек (курение, алкоголь) и приема контрацептивов, гормональных препаратов. Для верификации вторичного антифосфолипидного синдрома (АФС): наличие тромбозов, патологии беременности (внутриутробная гибель плода, преждевременные роды, спонтанные аборты) [7,13,19,20].

Физикальное обследование: клинические проявления СКВ зависят от пораженной системы органов [1-22].

Поражение кожи и слизистых оболочек. Кожные проявления волчанки можно разделить на острые, подострые и хронические по различным модификациям классификации Гиллиама при кожной красной волчанке: [21]

 сыпь на скулах в виде фиксированной эритемы, имеющая тенденцию к распространению к носогубной зоне; дискоидная сыпь в виде эритематозных приподнимающихся бляшек с прилипающими кожными чешуйками и фолликулярными пробками, на старых очагах могут быть гиперпигментация, атрофические изменения; высыпания в виде красных колец с более бледной кожей внутри кольца, изъязвление губ, полости рта или носоглотки, обычно безболезненное; поражение сосудов кожикапилляриты (точечные эритемы на концевых фалангах пальцев рук, ладонях); высыпания геморрагического характера; бледность кожных покровов [1,5,7-15,19,21].

 Поражение костно-суставной системы: неэрозивные артриты, с поражением 2 или более периферических суставов, с болезненностью, отёком и выпотом.  Поражение легких и сердца: шум трения плевры, шум трения перикарда.

 Поражение почек: особенности, наиболее часто встречающиеся у пациентов с волчанкой нефриты включают протеинурию, мочевые цилиндры, гематурию, пиурию, низкий уровень альбумина в сыворотке, отек лодыжки или анасарку, повышение уровня креатинина в сыворотке, гипертония и отеки, которые располагаются на лице, особенно на веках.

Диагноз СКВ устанавливают на основании критериев SLICC: 4 критерия, один из которых должен быть клиническим и один иммунологическим (таблица 2) [6-8].

Таблица 2 - Классификационные критерии СКВ (SLICC, 2012)

Антифосфолипидный синдром (АФС) – симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальный и/или венозный), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода) и связанный с синтезом АФА: аКЛ, и/или ВА и/или анти β2-ГП-1[19].

Клинические варианты АФС:

 первичный;

 вторичный;

 катастрофический;

 серонегативный;

 вероятный или пре-АФС;

 микроангиопатический;

 перекрестный.

Клинические проявления АФС. В основе сосудистой патологии при АФС лежит невоспалительная тромботическая васкулопатия, затрагивающая сосуды любого калибра и локализации. (таб. 3) [19].

Таблица 3 - Определения критериев классификации антифосфолипидного син-дрома ACR/EULAR 2023 год.

Определения профилей венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) с высоким риском:

Профиль ВТЭ высокого риска определяется на основании 1 или более основных ИЛИ 2 или более незначительных факторов риска ВТЭ, если сроки/тяжесть связаны с событием, основанным на суждении исследователя (при наличии данных приводятся сроки).

Основные факторы риска ВТЭ (любой из перечисленных ниже на момент события):

 активная злокачественная опухоль без лечения или продолжающееся лечение, включая гормональную терапию, или рецидив/прогрессирование, несмотря на лечение;

 госпитализация с ограничением доступа к постели (с правом посещения только ванной комнаты) с острым заболеванием в течение не менее 3 дней в течение 3 месяцев до события;

 серьезная травма с переломами или повреждением спинного мозга в течение 1 месяца до события;

 операция с применением общей/спинальной/эпидуральной анестезии продолжительностью >30 минут в течение 3 месяцев до события.

Профиль ВТЭ низкого риска (2 или более из перечисленных ниже на момент события):

 активное системное аутоиммунное заболевание или активное воспалительное заболевание кишечника с использованием мер активности заболевания в соответствии с современными рекомендациями;

 острая/активная тяжелая инфекция в соответствии с рекомендациями, например, сепсис, пневмония, SARS-CoV-2;

 центральный венозный катетер в том же сосудистом русле;

 гормоно-заместительная терапия, эстрогенсодержащие оральные контрацептивы или продолжающаяся процедура экстракорпорального оплодотворения;

 путешествие на дальние расстояния (≥8 часов);

 ожирение (индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м²);

 беременность или послеродовой период в течение 6 недель после родов;

 длительная иммобилизация, не учтенная выше, например, травма ноги, связанная с ограниченной подвижностью, или прикованность к постели вне больницы в течение не менее 3 дней;

 операция с применением общей/спинальной/эпидуральной анестезии продолжительностью <30 минут в течение 3 месяцев до события.

Профиль ССЗ высокого риска определяется на основании 1 или более факторов высокого риска ССЗ ИЛИ 3 или более факторов умеренного риска ССЗ

a) Высокие факторы риска ССЗ (любой из следующих на момент события)

 артериальная гипертензия с САД ≥180 мм рт. ст. или ДАД ≥110 мм.рт.ст.;

 хроническая болезнь почек с расчетной скоростью гломерулярной фильтрации≤60 мл/минуту в течение более 3 месяцев;

 сахарный диабет с поражением органов* или длительной продолжительностью заболевания (1 тип - ≥20 лет; 2 тип - ≥10 лет);

 гиперлипидемия (тяжелая) с общим холестерином ≥310 мг/дл (8 ммоль/литр) или холестерином липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)-холестерином>190 мг/дл (4,9 ммоль/литр).

б) Умеренные факторы риска ССЗ (3 или более из перечисленных ниже на момент события)

 АГ на фоне лечения или со стойким САД≥140 мм рт. ст. или ДАД ≥ 90 мм.рт.ст.;

 текущее табакокурение;

 сахарный диабет без поражения органов и небольшой продолжительностью заболевания (тип 1<20 лет; тип 2<10 лет);

 гиперлипидемия (умеренная) на фоне лечения, или общий холестерин выше нормы и <310 мг/дл (8 ммоль/литр), или холестерин ЛПНП выше нормы и <190 мг/дл (4,9 ммоль/литр);

 ожирение (ИМТ≥30 кг/м²).

Таблица 4 - Классификационные критерии АФС 2023 ACR/EULAR

*Микроциркуляторные нарушения: ливедо рацемоза, ливедоидная васкулопатия, аФЛ-нефропатия, легочное кровотечение, заболевания миокарда, заболевания надпочечников
**аФЛ определяются иммуноферментным анализом (ИФА): средне-позитивные уровни ≥ 40-79 МЕ/мл, высокопозитивные ≥ 80 МЕ/мл

Частые клинические проявления тромбозов:

 неврологические: преходящие ОНМК, ишемические инсульты, хореиформные гиперкинезы, эпилепсия, деменция, поперечный миелит, энцефалопатия, мигрень, поражение ЦНС, тромбоз венозных синусов, множественные мононевриты;

 офтальмологические: тромбоз артерии и/или вены сетчатки, синдром преходящей слепоты;

 кожные: тромбофлебиты поверхностных вен, язвы ног, дистальная ишемия, синдром фиолетового пальца стопы;

 кардиологические: инфаркт миокарда, поражение клапанов сердца от утолщения до формирования вегетации на клапанах, внутрисердечные тромбы, атеросклеротическое поражение сосудов;

 легочные: легочная эмболия, легочная гипертензия, тромбоз легочной артерии, альвеолярные геморрагии;

 почечные: тромбоз артерий/вены почек, инфаркты почек, острая почечная недостаточность (ОПН), протеинурия, гематурия, нефротический синдром;

 гастроинтестинальные: синдром Бадда-Киари, инфаркты печени, желчного пузыря, кишечника и селезенки; панкреатиты, асциты, перфорация пищевода, ишемические колиты;

 эндокринные: инфаркт надпочечников, или надпочечниковая недостаточность, инфаркты яичка, предстательной железы, гипофиза или гипоталамо-гипофизарная недостаточность.

Критерии диагностики ВН.

Несмотря на улучшения в диагностике и лечении СКВ, ВН поражает от 20% до 75% пациентов в первые 10 лет жизни [15,22-26]:

 персистирующая протеинурии > 0,5 г в сутки и/или 5 эритроцитов, 5 лейкоцитов, цилиндров в поле зрения при отсутствии инфекции мочевыводящих путей;

 дополнительно – данные биопсии почки с подтверждением ВН морфологом, имеющим опыт оценки. Биопсия почки с диагностической целью показана всем пациентам с СКВ с клиническими признаками активного ВН (при отсутствии строгих противопоказаний) (УД А). Показания к получению биопсия почки включает впервые возникшую или ухудшающуюся протеинурию в дозе не менее 1000 мг за 24 ч. (или соотношение белок/креатинин), протеинурия не менее 500 мг в течение 24 ч. (или точечное соотношение белок/креатинин) при наличии не менее 5 эритроцитов на гематурию в поле зрения при большом увеличении или наличие красных и/или лейкоцитарных цилиндров (клеточные цилиндры), ОПН, не связанная с другими процессами, и неспособность ответа на лечение или рецидив после лечения. Оценка результатов биопсии по классификации ВН (ISN)/ RPS, 2003) [1,13,14,22-25].

Основные диагностические исследования для постановки диагноза и определения патологических изменений в органах и системах:

Лабораторные исследования [1-16] (УД В):

 ОАК: гипохромная анемия, связана с хроническим воспалением, желудочным кровотечением или приемом некоторых ЛС; лейкопения (обычно лимфопения, нейтропения или сочетание обеих) ассоциируется с активностью болезни; тромбоцитопения обычно при АФС или аутоиммунной тромбоцитопении; увеличение СОЭ встречается часто, но не коррелирует с активностью заболевания и необъяснимое увеличение её указывает на наличие интеркуррентной инфекции;

 ОАМ: протеинурия, гематурия, лейкоцитурия, цилиндрурия - выраженность зависит от клинико-морфологического варианта ВН.

 Коагулограмма: контроль гемостаза, маркеров тромбоза и гиперкоагуляция при АФС.

 БАК: креатинин, общий белок, АЛТ, АСТ, общий билирубин, общий холестерин, глюкоза – неспецифичные изменения при поражении внутренних органов;

 СРБ – увеличение содержания отражает наличие сопутствующей инфекции.

Иммунологические исследования [1-3,7,8,13-16,19]:

 АНА – гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с различными компонентами клеточного ядра (у 95% больных методом АНА на клетках Нер-2 с помо-щью нРИФ или эквивалентным методом (при первичном диагнозе СКВ);

 АТ к дсДНК АТ или ядерному Sm - АТ против дсДНК в иммуноанализе с продемонстрированной специфичностью ≥90% к СКВ выше уровня диапазона референсной лаборатории или анти-Sm антитела (10-30% больных);

 С3, С4 компоненты комплемента - при установленном диагнозе с целью мониторинга активности СКВ;

 АФА - определять у всех пациентов с СКВ (УД А) [1-3,7,8,13-16,19]. Диагностические лабораторные критерии маркеры АФС: АФЛ, ложноположительная реакция Вассермана, ВА.

Инструментальные исследования (с целью верификации диагноза в соответствии с классификационными критериями, индексами активности и повреждения) и возможных изменении:

 рентгенография ОГК или флюорография (плеврит, легочная гипертензия, пневмонит, тромбоэмболия легочной артерии);

 ЭКГ (изменения, характерные для ишемии миокарда, нарушения ритма сердца (полная АВ-блокада, пароксизмальная тахикардия, мерцание предсердий, суправентрикулярная тахиаритмия);

 ЭхоКГ (перикардит, миокардит, эндокардит: вальвулит, вегетации на клапанах; коронариит; поражение клапанного аппарата сердца с наиболее частым поражением митрального, аортального и трикуспидального клапанов с развитием недостаточности или стеноза; легочная гипертензия);

 УЗИ ОБП, УЗИ почек (инфаркты печени и/или селезенки, признаки панкреатита, панкреонекроза, холестаза; инфаркта почки; нефрита, нарушений почечного кровотока с обеднением его по периферии, нарушением дифференцировки почечных слоев);

 ЭФГДС с биопсией слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки (наличие диспептических явлений и/или длительном применении ГКС, и/или иммунодепрессантов, и/или ГИБП; перед назначением или коррекции противоревматической терапии с целью выявления активности болезни; при контроле эффективности и безопасности противоревматической терапии). Возможно эрозивно-язвенное поражение верхних отделов ЖКТ.

Дополнительные исследования при расширении диагностического поиска и наличия осложнении СКВ [1-16,18]:

Лабораторные исследования:

 Гемостазиограмма: определение функций адгезии и агрегации тромбоцитов - при тромбоцитопении и наличии вторичного АФС;

 Проба Кумса обнаруживают у 10% пациентов с СКВ - для дифференциации с гемолитической анемией;

 сывороточное железо – при наличии анемии (неспецифические изменения);

 исследование уровня альбумина и глобулиновых фракции в крови (для коррекции терапии);

 бактериологическое исследование крови на стерильность (при лихорадке);

 исследование уровня прокальцитонина в крови (при лихорадочном синдроме);

 исследование уровня ферритина в крови (при лихорадочном синдроме);

 исследование уровня КФК, ГГТП, ЛДГ (при наличии миопатии, поражения печени);

 определение уровня тиреоидных гормонов (при сопутствующем поражении щитовидной железы);

 определение РФ, АЦЦП, АНЦА, Scl 70, Анти-Ro/SSA (дифференциация суставного синдрома);

 квантифероновый тест или Т-SPOT TB (исключение латентной формы туберкулеза перед назначением ГИБП, тсБПВП);

 ИФА IgM, IgG к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в крови (перед назначением ГИБП, тсБПВП;

 иммуноморфологическое исследование тканей почки при раннем выявлении признаков поражения почек для достижения оптимальных результатов лечения [УД B].

В случае стабильной функции почек или ее улучшения, но неполного ответа со стороны почек (персистирующая протеинурия 0,8–1 г/24 ч после >1 года иммуносупрессивного лечения), показана повторная биопсия с определением преобладающего процесса (активного или хронического) поражения почек [УД С].

 исследование ликвора, электроэнцефалограмма, МРТ головного и спинного мозга – при наличии симптомов нейролюпуса;

 при подозрении на тромботические осложнения: МРТ ангиография;

 при подозрении на ОНМК: КТ/МРТ головного мозга в сосудистом режиме;

 определение белка в суточной моче (при люпус нефрите);

 анализ кала на скрытую кровь (при подозрении на осложнение язвенной болезни желудка, развившееся на фоне приема НПВП, ГКС, БПВП) – 1 раз в год.

Инструментальные исследования (при необходимости расширения диагностического поиска):

 рентгенография суставов;

 ультразвуковое исследование суставов;

 денситометрия – при длительной кортикостероидной терапии;

 диагностическая аспирация сустава;

 ультразвуковое исследование сосудов;

 магнитно-резонансная томография;

 компьютерная томография;

 бронхоскопия;

 электромиография;

 колоноскопия;

 комплекс исследований для диагностики ЖКТ кровотечения;

 комплексное УЗИ ОБП;

 ИФА на маркеры гепатита В и С (перед назначением ГИБП, тсБПВП).

Показания для консультации специалистов:

 нефролога – определение совместной тактики ведения пациента при волчаночном нефрите (ВН) (поликлиника и стационар);

 невролога – при поражении нервной системы и развития неврологической симптоматики (поликлиника и стационар);

 психиатра – при наличии психотических расстройств, решения вопроса о назначении психотропной терапии, необходимости лечения в специализированном стационаре (психоз, депрессия, сопровождающиеся суицидальными мыслями) (поликлиника и стационар);

 офтальмолога – при развитии патологии глаза (поликлиника и стационар);

 акушер-гинеколога – совместная тактика ведения в период беременности (врач общей практики и акушер-гинеколог стационара);

 хирурга – при присоединении болевого синдрома, сопровождающейся рвотой «кофейной гущей», диареей, абдоминальными кризами, панкреатитом (поликлиника и стационар);

 ангиохирурга – при наличии АФС с тромбозами сосудов конечностей (поликлиника и стационар);

 эндокринолога – для выработки тактики ведения при стероидном диабете, сопутствующем аутоиммунном тиреоидите и другой эндокринной патологии (поликлиника и стационар);

 инфекциониста – при подозрении на сопутствующий вирусный гепатит, интеркуррентную инфекцию (поликлиника и стационар);

 гастроэнтеролога – при поражении слизистой рта, при дисфагии (часто ассоциируется с феноменом Рейно), при анорексии, тошноте, рвоте, диарее, пептических язвах (возможно побочные эффекты медикаментозной терапии), панкреатите;

 кардиолога – для выработки тактики ведения при наличии АГ, кардиальной симптоматики (поликлиника и стационар).

Диагностический алгоритм: (таблица 5)

Таблица 5 - Алгоритм диагностики СКВ (EULAR/ACR [8]

Индекс повреждения (ИП) помогает установить наличие потенциально необратимых поражений различных органов [7-9,14] (табл.6). Необходимо наличие нижеперечисленных симптомов у пациента не менее 6 мес. Оценивается состояния 12 систем органов, максимальный счет по каждой - от 1 до 7 баллов, максимальный счет - до 47. Оцениваются все типы повреждений с момента дебюта болезни, которые могут быть обусловлены основным процессом или быть осложнением проводимой терапии.

Таблица 6 - Индекс повреждения SLICC/ACR Damage Index

ИП по степени накопленного ущерба разделяется на четыре уровня:

 отсутствие повреждений – 0 баллов;

 низкий ИП – 1 балл;

 средний ИП – от 2 до 4 баллов;

 высокий ИП – >4 баллов.

Оценка качества жизни (КЖ) больных СКВ проводится по опроснику Lupus Quality of Life (LUPUSQOL). Анкета включает в себя 34 вопроса, объединенных по 2-8 вопросов в отдельные шкалы. LUPUSQOL оценивает: физическое и эмоцио-нальное здоровье; образ тела (оценка пациентом своего тела и восприятия его дру-гими); боль; планирование; усталость; интимные отношения; зависимость от других людей на протяжении последних 4 недель (таблица 7)

Таблица 7 - Опросник о качестве жизни при заболевании волчанкой (LupusQoL). Как часто на протяжении последних 4 недель?

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований (таблица 8) [1-29]

Таблица 8. Дифференциальная диагностика системной красной волчанки:

Тактика лечения в амбулаторных условиях [1,7-9,13-19,24-27,29-124]:

Амбулаторно-поликлиническая форма оказания медицинской помощи применяется у пациентов СКВ, находящихся в ремиссии, с хроническим течением с низкой или средней степенью активности без угрозы развития полиорганной, почечной недостаточности и/или поражением ЦНС (судорожный синдром, психоз, поперечный миелит и т.д.) [7,9,14,16, 29-34].

Цель лечения: лечение при СКВ должно быть направлено на достижение ремиссии или минимальной активности и предотвращение обострений (УД B).

Немедикаментозное лечение: защита от солнца одежда (кремы УФ-А и УФ-В (SPF30 или эквивалент без парааминобензойной кислоты); в жаркой половине дня с преимущественной инсоляцией УФ-В (с 10 до 16 ч) - камуфляжная косметика), не травмировать кожу (избегать татуировок, пирсинга); отказ от курения, здоровое сбалансированное питание, регулярные физические упражнения и меры по укреплению здоровья костей.

Медикаментозное лечение

Основные препараты в лечении пациентов с СКВ [1, 14 124]

Воздействие на иммунные процессы:

 глюкокортикостероиды (ГКС);

 аминохинолиновые препараты;

 цитостатики;

 ГИБП (генно-инженерные биологические препараты);

 НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты);

 мочегонные препараты;

 гипотензивные препараты;

 антикоагулянты (антиагреганты);

 гиполипидемические препараты.

Профилактика осложнений иммуносупрессивной терапии:

 препараты кальция, витамин D;

 противоязвенные средства.

Лечение осложнений иммунносупрессивной терапии:

 противоязвенные средства;

 бисфосфанаты;

 сахороснижающие средства;

 антибиотики, противогрибковые препараты.

С учетом факторов риска неблагоприятного исхода болезни, раннего скрининга пациентам с СКВ предлагается алгоритм по ведению и лечению (рис. 1).

Рисунок 1 – Алгоритм наблюдения и лечения пациентов с СКВ [18]

 Обострение СКВ необходимо лечить в зависимости от степени тяжести поражения органов, при необходимости осуществляется коррекция терапии: увеличение дозы ГКC, иммуномодулирующих средств, «переключение» с одного препарата на другой или добавление новых методов лечения (рисунок 2).

Рисунок 2 - Рекомендации EULAR по лечению СКВ без поражения почек [1,13,14]

Легкая степень активности (системные симптомы; артрит; сыпь ≤ 9 % площади поверхности тела; количество тромбоцитов 50–100 × 109 /л; индекс SLEDAI ≤ 6);  препараты 1-ой линии - гидроксихлорохин [УД A], глюкокортикостероиды п/о или в/в [УД В] при необходимости, постепенное снижение дозы до ≤ 5 мг/сут до полной отмены.

 препараты 2-ой линии - дополнительно к гидроксихлорохину, глюкокортикостероидам, метотрексат или азатиоприн [УД B], микофенолата мофетил [УД B], анифролумаб [УД А], белимумаб [УД А].

Средняя степень тяжести (артрит, поражение кожи 9-18%, кожный васкулит ≤18% кожи, тромбоциты 20-50/мкл, серозит, SLEDAI 7-12):

 препараты 1-ой линии - гидроксихлорохин [УДA], глюкокортикостероиды п/о или в/в [УД С], метотрексат или азатиоприн [УД B], ИКН [УД B], микофенолата мофетил [УД B], анифролумаб [УДА], белимумаб [

 препараты 2-ой линии - гидроксихлорохин [УД A], глюкокортикостероиды п/о или в/в [УД A], анифролумаб [УД А], белимумаб [УД А], иингибитор кальциневрина [УД С], микофенолата мофетил [УД С].

Рекомендации EULAR по лечению СКВ [1,13,14] (адаптированы к этапам лечения)

На амбулаторном этапе в качестве 1-й линии:

1. Антималярийные (аминохинолиновые) ЛС. Гидроксихлорохин рекомендуется всем пациентам (1b/A) если нет противопоказаний, в дозе 5 мг/кг массы тела в день (2b/B), индивидуально, исходя из риска обострения (2b/B) и токсичности для сетчатки. Гидроксихлорохин эффективен при поражениях кожи, суставов, конституциональных нарушениях; предотвращают обострения у пациентов с умеренно выраженной активностью болезни; снижают уровень липидов и уменьшают риск тромботических осложнений [1,13,14]. Препарат назначается на неопределенно длительное время для предупреждения активности заболевания.
2. Глюкокортикостероиды при необходимости дозируются в зависимости от типа и степени тяжести поражения органов (2b/C) и должны быть снижены до поддерживающей дозы ≤ 5 мг/сут (в преднизоновом (ПР) эквиваленте) (2a/B) и при достижении стойкой ремиссии отменены (2а/В) [13,14, 30, 49-52,54-58, 73,98, 99]. Тактика назначения глюкокортикостероидов: низкая степень активности - ˂7,5мг/сут; средняя – ˃8мг-30мг/сут; высокая - ˃30-100мг/сут; очень высокая - ˃100мг/сут. Дозы, способы введения зависят от типа и степени поражения органов (УД C). Перед назначением глюкокортикостероидов необходимо исключить инфекцию, которая может симулировать обострение СКВ (лихорадка, легочные инфильтраты, гематурия с лейкоцитурией). Применение иммуносупрессивных препаратов позволяет быстро уменьшить дозу или отменить глюкокортикостероиды (УД B).
3. При наличии вторичного АФС с высоким профилем АФА, отягощенного акушерского анамнеза и тромботических событий в анамнезе, назначается комбинация антикоагулянтной (антагонист витамина К (АВК) и антиагрегантной терапии (в низких дозах ацетилсалициловая кислота, ндАСК) и гидроксихлорохин. Терапия варфарином требует контроля МНО в пределах 2,0-3,0. ндАСК (75–100 мг/сут) назначается пациентам СКВ без АФС, но с профилем АФА высокого риска (2a/B) [13,14, 19,35, 95,103-106].
4. НПВС назначаются при превалирующем суставном синдроме и при снижении дозы глюкокортикостероидов при необходимости.
5. Следует проводить вакцинацию для профилактики инфекций (вирус опоясывающего герпеса, вирус папилломы человека, грипп, COVID-19 и пневмококк), поддерживать здоровое состояние костной ткани, почек и осуществлять профилактику сердечно-сосудистого риска, а также скрининг на злокачественные новообразования (5/D) [13,14,100-102,109-124].

На амбулаторном этапе в качестве 2-й линии:

1. При отсутствии реакции на гидроксихлорохин (отдельно или в комбинации с глюкокортикостероидами), когда не удается снизить дозу глюкокортикостероидов до уровня ниже приемлемого для длительного применения, рекомендуется дополнительно иммуномодулирующие/иммуносупрессивные препараты - метотрексат (1b/B) или азатиоприн (2b/C) или микофенолата мофетил (2a/B) или циклоспорин при мембранозном ГН и тромбоцитопении. Применение иммуносупрессивных препаратов позволяет быстро уменьшить дозу или отменить глюкокортикостероиды (УД B).
2. При легком течении СКВ без поражения почек, но с торпидностью к терапии глюкокортикостероидами и гидроксихлорохином показано ГИБТ: А нифролумаб [УД А], белимумаб [УД А].
3. При достижении стойкой ремиссии, рекомендуется постепенное снижение глюкокортикостероидов с последующей отменой. Возможно снижение доз базовых иммуносупрессивных препаратов, но не отмена их (2a/B) [13,14, 30,49-52,54-58,73,98,99].
4. Лечение кожного заболевания в активной форме должно включать препарата местного действия: глюкокортикостероиды, ингибиторы кальциневрина (2b/B), противомалярийные препараты (1a/A) и/или системные глюкокортикостероиды (4/C), по мере необходимости, а метотрексат (1b/B), микофенолата мофетил (4/C), анифролумаб (1a/A) или белимумаб (1a/B) рассматриваются в качестве терапии второй линии. Применение А нифролумаба в качестве дополнительной терапии при тяжелом течении заболевания относится, в основном, к кожному заболеванию тяжелой степени [14,15,35,37,66-100,106-108].

Лечение основных клинических проявлений СКВ как дерматит, артрит, нефрит, пневмонит, кардит, васкулиты, лейкопения, тромбоцитопения или тромбозы требует назначения НПВП, антиагрегантов, антикоагулянтов, ингибиторов ИАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, блокаторов кальциевых каналов, диуретики и др. Помимо этого, пациенты нуждаются в назначении ЛС для профилактики осложнений, например: ингибиторы протонной помпы для профилактики язвенного поражения, ввиду приема больших доз ГКС, вит D и препараты кальция для профилактики остеопороза, так как исключается пребывание пациентов под солнечными лучами.

Таблица 9. Основные и дополнительные ЛС при СКВ на амбулаторном этапе [1, 14 124]

Дополнительные лекарственные средства:

Для лечения сопутствующей коморбидной патологии (артериальной гипертензии, дислипидемии, сахарного диабета, тромботических осложнений, противоязвенное лечение и др.) руководствоваться утвержденными Клиническими протоколами.

Смотрите:
Клинический протокол: «Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST»,
Клинический протокол: «ИБС. Стабильная стенокардия напряжения»
Клинический протокол: «Острый и подострый эндокардит»
Клинический протокол: «Артериальная гипертензия»
Клинический протокол: «Хроническая сердечная недостаточность»
Клинический протокол Нарушения проводимости сердца (АВ-блокада).
Клинический протокол. Миокардиты.
Клинический протокол: Эмболия и тромбоз аорты и артерий.
Клинический протокол: Легочная гипертензия. Другая вторичная легочная гипертензия (I27.2)
Клинический протокол: Синдром (Феномен) Рейно.
Клинический протокол: Тромбоэмболия легочной артерии.
Клинический протокол: Гастропатии, индуцированные приемом НПВС
Клинический протокол: Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Клинический протокол: Сахарный диабет 2 типа.
Клинический протокол: Неалкогольная жировая болезнь печени.
Клинический протокол: Хронический холецистит.
Клинический протокол: Хронический панкреатит.
Клинический протокол: Нефротический синдром.
Клинический протокол: Хроническая болезнь почек (ХБП).
Клинический протокол: Острый тубулоинтерстициальный нефрит.
Клинический протокол: Последствие инфаркта мозга
Клинический протокол: Хроническая воспалительная демиелинизирующяя полинейропатия.
Клинический протокол: Хроническая ишемия головного мозга.
Клинический протокол: Острые психозы.
Клинический протокол: Транзиторная ишемическая атака.
Клинический протокол: Ишемический инсульт.
Клинический протокол: Железодефицитная анемия.
Клинический протокол: Аутоиммунные гемолитические анемии.
Клинический протокол: Пневмония у взрослых (внебольничная пневмония).

Хирургическое лечение [1,7,8,13]:

Консультация травматолога с целью решения вопроса эндопротезирования сустава на фоне АНГБ или вторичного артроза III-IV стадии.

Плазмаферез (ПФ) и синхронная интенсивная терапия (СИТ): последовательное «синхронное» применение ПФ и пульс-терапии глюкокортикостероидами и циклофосфамидом.

Показания: пневмонит, поражение ЦНС, быстропрогрессирующий ВН с почечной недостаточностью, резистентный к стандартной терапии глюкокортикостероидами и иммуносупрессантами, ассоциированный с криоглобулинемией и развитием гиперкоагуляции, тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

Методика СИТ: в течение 1-го месяца проводится 3 процедуры ПФ (удаление 1500-2000мл плазмы), интервал между процедурами 2-3 дня (УД С). После каждой про-цедуры назначается метилпреднизолон 1 г, а после 2-й процедуры к метилпреднизолону добавляется циклофосфамид 1 г. Далее в течение года через каждые 3 месяца проводится 1 процедура ПФ с последующим введением метилпреднизолона 1г + циклофосфамида 1 г. После курса ПФ рекомендуется назначение внутривенного человеческого иммуноглобулина (ВВИГ) 0,5 1,0 г/кг. Проведение ПФ после ВВИГ или ритуксимаба нецелесообразно.

Тактика лечения в стационарных условиях

Немедикаментозное лечение (смотрите Амбулаторный уровень)

Медикаментозное лечение:

Тяжелая степень тяжести (заболевание, угрожающее поражением основных органов (церебрит, миелит, пневмонит, брыжеечный васкулит); тромбоцитопения с тромбоцитами 12; показатели BILAG A ≥ 1).

 препараты 1-ой линии - гидроксихлорохин [УД A], гглюкокортикостероиды п/о или в/в [УД A], циклофосфамид [УД А ], иингибиторы кальциневрина [УД B], микофенолата мофетил [УД B], ритуксимаб [УД А], анифролумаб [УД белимумаб [УД А].

 препараты 2-ой линии - помимо г гидроксихлорохина [УД и гглюкокортикостероидов п/о или в/в [УД A] циклофосфамид [УД А], ритуксимаб [УД A].

Рекомендации по лечению СКВ на стационарном этапе [1,13,14]:

1. Аминохинолиновые ЛС. Гидроксихлорохин, начатый амбулаторно продолжается, если нет осложнений на орган зрения.
2. ГГлюкокортикостероиды. У пациентов с заболеванием средней степени и тяжелым течением проводится пульс-терапия с в/в метипреднизолоном (125–1000 мг/сут, 3 дня подряд) (3b/C). Перед назначением пульс-терапии необходимо исключить инфекцию и провести соответствующее антибактериальное лечение.
3. Иммуносупрессивная терапия (метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил), начатая ранее на амбулаторном этапе продолжается. Если требуется терапия циклофосфамидом эти препараты необходимо временно отменить.
4. При тяжелом поражении внутренних органов (люпус-нефрит, нейро-люпус, люпус-пневмонит), представляющим угрозу жизни необходимо проведение цитостатической терапии циклофосфамидом по схеме ELNT (1а/А) с дальнейшим переключением на азатиоприн или микофенолата мофетил (2b/C) [13,14,15, 30, 31-35,91-92,103-106, 115, 116].
5. Пациентам с СКВ с высоким риском развития ХПН (определяемой как снижение СКФ, гистологически клеточные полулуния или фибриноидный некроз, или тяжелое интерстициальное воспаление) рекомендуется циклофосфамид по схеме NIH (1a/A).
6. При активном пролиферативном ВН, при отсутствии эффекта от терапии-переключений с циклофосфамида на микофенолата мофетил или с микофенолата мофетил на цик лофосфамидлофосфамид, рекомендуются комбинированные схемы терапии: белимумаб (либо с циклофосфамидом, либо с микофенолата мофетилом (1b/A)) или ингибиторы кальциневрина (воклоспорина или такролимуса в сочетании с микофенолата мофетилом 1b/A) [13-15, 38,58-67,73 -84, 88-90,95-98].
7. При достижении ответа со стороны почек, лечение ВН продолжать не менее 3 лет (2b/B). Пациенты, первоначально получавшие микофенолата мофетил отдельно или в комбинации с белимумабом или ингибиторы кальциневрина, продолжают принимать эти препараты (1a/A). Азатиоприн или микофенолата мофетил должны заменить циклофосфамид у пациентов, которые получали циклофосфамид изолированно (1а/А) или в комбинации с белимумабом (1а/А). [13-15, 38,58-67,73-84, 88-90,95-98].
8. При рефрактерном ВН, отсутствии эффекта на проводимую терапию, состоянии представляющим угрозу жизни или повреждения органов рассмотреть применение ГИБТ препаратом Ритуксимаб 1000мг в/в с интервалом 2 недели (на курс 2 грамма). Альтернативная схема: по 500мг в/в еженедельно в течение месяца (2b/C) [13-15, 25,26,30,32,57-59,66,80-84,88,89]. При недостаточном эффекте курс Ритуксимаба повторить через 6 месяцев.
9. При вторичном АФС с высоким уровнем АФА с риском а/в тромбозов рекомендуется инъекционные антикоагулянты (нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины) и антиагреганты (низкие дозы аспирина, клопидогрель, дипиридамол) и гидроксихлорохин.
10. ВВИГ от 0,4 – 2,0 г/кг/сут в течение 4-5 дней. Показания: тяжелое поражение ЦНС, тяжелая аутоиммунная тромбоцитопения, присоединение бактериальной инфекции.
11. Для лечения тяжелой аутоиммунной тромбоцитопении рекомендуются пульс-терапия с в/в введением метилпреднизолона (4/С), и/или ВВИГ (4/С), и/или ритуксимаба (2b/B) и/или циклофосфамид в высоких дозах (4/C) с последующим проведением поддерживающей терапии ритуксимабом (2b/B), азатиоприном (2b/C), микофенолата мофетил (2b/C) или циклоспорин(4/C) [13 -15,25,26,30,32, 38,56-67,80-83, 88,89, 93-98].

Иммуносупрессивная терапия (ИСТ)

ИСТ показана пациентам СКВ с поражением основных органов, угрожающие жизни, такие как почки и ЦНС. Лечение состоит из двух фаз: начальной (стартовая, индукционная) и поддерживающей (расширенная). Индукционная фаза: интенсивное лечение глюкокортикостероидами в комбинации с иммунодепрессантами для быстрого подавления иммунокомплексного воспаления почек и прекращения развития повреждения. Поддерживающая терапия применяется для закрепления ремиссии и предупреждения обострений путем использования препаратов или режимов лечения с меньшим риском осложнений.

Рисунок 3 - Рекомендации EULAR по медикаментозному лечению СКВ с поражением почек

Циклофосфамид применяется в двух режимах: (рисунок 4).

Рисунок 4. Фазы иммуносупрессивной терапии при СКВ

Стартовая терапия нефрита. Выбор терапии от классификационного типа нефританефрита) [13,14,15, 38,58-67,73 -84, 88-90,95,96-98].

 ВН клас са I и II ИСТ п ри протеинурии ˃ 0,5 г/24 ч и эритроцитурии ГКС и АЗА

 ВН III, IV, V классов - ИСТ (УД (рис 5).

 ВН VI класса (склероз >90% клубочков) - гемодиализ и трансплантация почки, ИСТ только при наличии внепочечных проявлений СКВ.

Признаки рефрактерного (резистентного) нефрита:

1) отсутствие снижения суточной протеинурии и ухудшение СКФ к 4-му месяцу терапии

или

2) отсутствие частичного ответа на терапию к 12 мес.

или

3) отсутствие полного ответа на терапию к 24 мес.

Рисунок 5 - Алгоритм индукционной терапии ВН класса III-IV

Тактика лечения рефрактерного нефрита:

1. Гидроксихлорохин 200-400мг – продолжить
2. Цитостатическая терапия (см. выше алгоритм лечения ВН III-IV класса)
3. Плазмаферез (см. методику СИТ пункт 3)
4. ВВИГ 0,4-2г/кг/мес: по 1г/кг в течение 2х дней или по 0,4г/кг 5 дней. Курсы по-вторять 3-4 мес.
5. Симптоматическая терапия (петлевые и калий-сберегающие диуретики, антикоагулянты, антигипертензивные, лечение дислипидемии, кардио-/нефропротекция)
6. Если не достигнут результат после проведения 6-месячной индукционной терапии глюкокортикостероиды + циклофосфамид или микофенолата мофетил, или ухудшение после 3 месяцев от начала терапии, рекомендуется переключение с микофенолата мофетил на ЦФ или наоборот в комбинации с 3-х дневной терапией пульс-терапией (УД С). При переключении на циклофосфамид возможно применение как низких, так и высоких доз. При отсутствии эффекта одной или двух схем индукционной терапии с применением циклофосфамид / микофенолата мофетил может быть использован РТМ (УД С).
7. При персистирующем нефротическом синдроме или неполном ответе на ИСТ для достижения ремиссии в качестве второй линии использовать Ингибиторы кальциневрина (такролимус, циклоспорин, воклоспорин) в сочетании с глюкокортикостероидами или ингибиторы кальциневрина в комбинации с микофенолата мофетилом и глюкокортикостероиды (мультитаргетная терапия). При мультитаргетной терапии использовать микофенолата мофетил в более низких доза (УД В).
8. Если через 12 месяцев ИСТ полный ответ не достигнут выполнить повторную биопсию почек для оценки выраженности активных и хронических изменений.

Таблица 10. Основные лекарственные средства на стационарном этапе:

Дополнительные лекарственные средства:

Для лечения сопутствующей коморбидной патологии (артериальной гипертензии, дислипидемии, сахарного диабета, тромботических осложнений, противоязвенное лечение и др.) руководствоваться утвержденными Клиническими протоколами (см. подпункт дополнительные ЛС на амбулаторном этапе).

СКВ и беременность Назначение стандартной базисной терапии беременным женщинам СКВ [1,7 10, 12, 13,14,18, 24 26, 30,33, 65,66 73,75]

Мониторинг

 Ревматолог должен принимать активное участие вместе с акушером, имеющим опыт в ведении беременных пациенток с СКВ.

 Роль ревматолога наблюдение за признаками или симптомами активного заболевания, консультирование по поводу БПВП и по вопросам о рисках, связанных с АФС и неонатальной волчанкой.

 Частота посещений ревматолога при беременности должна зависеть от состояния здоровья женщины. но, как правило, должна быть более частой, чем вне беременности (не позднее 10-й, на 21-22-й и 32-й неделе гестации и в первые 3 мес после родоразрешения).

 Во время беременности контролировать уровни С3, С4, но помнить, что в норме во время беременности они повышаются.

 Мониторинг обострения ВН у беременных осложняется трудностями дифференциальной диагностики с преэклампсией.

 После родов пациентки нуждаются в тщательном наблюдении для предупреждения развития почечной недостаточности/обострения, в т.ч. с применением ВВИГ в/в, плазмафереза.

 Ведение беременности с люпус-нефритом оценивается МДГ каждые 4 нед.

Схватки и роды

 У женщин с АФА в анамнезе прекратить прием низкомолекулярного гепарина как минимум за 48 часов до запланированных родов.

 Как альтернативный вариант: на 35-36 неделе беременности пере йти на нефракционированный гепарин , который можно продолжать до 6 часов перед родами, особенно у пациентов с очень высоким риском тромбоза

 Акушер также должен быть предупрежден об осложнения х со стороны системы органов, которые могут повлиять на роды например, если пациентка с АНГБ спонтанные вагинальные роды могут привести к повреждению ОДА , и в этом случае необходимо плановое кесарево сечение.

Лактация

 СКВ не явля е тся противопоказанием к грудному вскармливанию.

 Большинство лекарств, используемых для лечения СКВ, совместимы с грудным вскармливанием.

 Выработка материнского грудного молока может быть ограничена у матерей получающих высокие дозы стероидов, или при беременности, закончившейся преждевременными родами.

 Несмотря на повышенный риск нарушений обучаемости, дети, рожденные женщинами с СКВ, имеют нормальный интеллект и развитие по сравнению с контрольными группами, подобранными по полу и возрасту.

Предикторы беременности высокого риска у женщин с СКВ

 история осложнений беременности и плохого акушерского исхода;

 наличие высоких титров АФА (аКЛ , анти-β2-ГП-1 и/или ВА);

 наличие анти-Ro и анти-La антител;

 текущий или предыдущий волчаночный нефрит или текущая тяжелая почечная недостаточность При активном нефрите или креатинине > 2 мг/дл беременность противопоказана;

 возраст матери (>40 лет);

 многоплодная беременность;

 использование ИСТ во время зачатия, включая высокие дозы преднизолона;

 высокая активность СКВ на момент зачатия или за 6 месяцев до него.

Таблица 11. Терапевтический алгоритм СКВ при беременности

 Циклофосфамид, метотрексат , микофенолата мофетил противопоказаны при беременности и лактации, их заменяют на азатиоприн и циклоспорин. Отменить микофенолата мофетил и циклофосфамид за 3 месяцев, а ГИБТ - за 4 месяцев до планируемой беременности.

 При обострении СКВ на позднем сроке III триместра при необходимости может использоваться ЦФ в/в

 ГИБП противопоказаны при беременности и лактации.

 Бисфосфонаты при беременности противопоказаны, и зачатие отложить на 6 месяцев после прекращения приема препарата.

 При суставном синдроме применяются низкие доз ы НПВП. Неселективные НПВП используются всю беременность при необходимости контроля за активностью процесса. В I и III триместре возможно с определенными ограничениями (УД В).

 Неселективные ингибиторы ЦО Г не тератогенны. Селективные ЦОГ-2 отменяются при беременности.

 После 20 нед гестации все НПВП вызывают сужение артериального протока и ухудшают функцию почек у плода , поэтому все НПВП отменяются на 32 нед.

 ГВ перед приемом препарата снижает передачу НПВ П младенцу.

 иАПФ противопоказаны (тератогенный эффект) и заменяются на лабеталол или нифедипин при наступлении беременности.

 Пациентки с нефротическим уровнем протеинурии нуждаются в антикоагулянтной терапии.

Рекомендации по ведению пациентов с АФС и акушерской патологией:

 При стойком увеличени и АФА рекомендуется гидроксихлорохин 1я профилактика тромбозов) (УД D)

 Варфарин отменя ется при наступлении беременности (тератогенный эффект)

 При неэффективности стандартной терапии в период следующей беременности: в/в ВВИГ (0,4 г/к г 5 дней каждого месяца беременности).

 Всем пациенткам, принимающим гепарин, следует назначать кальций (1500 мг/сут) и витамин D (холекальциферол 800-1000 МЕ/сут) во время

беременности и лактации для профилактики ОП. В настоящее время доминирующими анионами среди препаратов кальция является карбонат и цитрат. Цитрат кальция лучше усваивается, чем карбонат, вызывая большее повышение уровня сывороточного кальция [7,1247,124].

Таблица 12. Антикоагуляция при беременности с АФС (УД С) [7 10,13,14 ,18, 24,30,33, 65,66].

Дальнейшее ведение [1,7,8,13,14 -16, 18,22-26,29-77]:

 Больные СКВ подлежат диспансерному наблюдению ревматолога, терапевта или ВОП (УД С).

 Задачи Д-наблюдения ревматолога: мониторинг клинико-лабораторной активно-сти СКВ; своевременная диагностика начавшегося обострения заболевания и кор-рекция терапии; распознавание осложнений лекарственной терапии; профилактика побочного действия лекарственной терапии и сопутствующих заболеваний и разъяснение пациентам необходимости соблюдения рекомендаций без самостоятельного прекращения лечения.

 Посещение ревматолога должно быть не реже 1 раза в 3 месяца; каждые 3 месяца – контроль показателей ОАК и ОАМ, БХАК;

 При каждом визите пациента оценивается активность СКВ с помощью индекса SLEDAI2K. Индекс повреждения SLICC/ACR - оценивается 1 раз в год.

 Мониторинг эффективности терапии оценивается по результатам анализа дсДНК - 1 раз в год;

 При ухудшении клинико-лабораторных данных (лейкопении ˂4 тыс, тромбоцитопении ˂180 тыс, либо при повышении уровня креатинина, мочевины, билирубина, трансаминаз) решение вопроса экстренной госпитализации.

 Ревматолог контролирует назначение ИСТ в индукционной/поддерживающей фазах, ГИБТ (БЛМ/АФМ/РТМ) и проводит мониторинг безопасности терапии (ОАК 1р/к2н, затем 1р/мес). При достижении эффекта 1р/2мес; при достижении ремиссии – 1р/год.

 У пациентов СКВ повышена летальность в раннем (связано с люпус-нефритом, нейро-люпусом и интеркуррентными инфекциями (УД В) и позднем (связано с развитием сердечно-сосудистой патологии (УД В, С) периодах, поэтому подлежат наблюдению смежных специалистов (нефрологи, дерматологи, гематологи, кардиологи, невропатологи, психиатры, онкологи и др.) (УД С)

 Необходимо ежегодно исследовать: ХЛ-ЛНПН (с целью профилактики атеросклероза), денситометрию поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости (диагностика остеопороза), рентгенографию костей таза (выявление АНГБ), флюорографию органов грудной клетки, офтальмологическое обследование (риск развития ретинопатии на фоне приема ГКХ), титры АФА 1 раз/год (при подозрении на АФС и планировании беременности), консультативный прием гинеколога (риск развития гонадотоксического эффекта и дисплазии).

 При постоянном приеме НПВП, ГКС 1 раз в 6 мес. (по показаниям - чаще) проводится контрольная ЭФГДС.

 Следует проводить вакцинацию для профилактики инфекций (ВПГ, ВПЧ, грипп, COVID-19 и пневмококк), проводить профилактику остеопороза и сердечно-сосудистого заболеваний, а также скрининг на злокачественные новообразования (5/D) [14,15, 35, 113-120].

Индикаторы эффективности лечения:

Индикаторами эффективности лечения являются ремиссия (основная цель) и низкая степень активности заболевания (альтернативная цель) [7,8,13-19,35,39-45,50-53,122,123].

Таблица 13. Индикаторы эффективности лечения

Перечень необходимых обследований для прохождения мультидисциплинарной группы (МДГ) по назначению генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ), пациентам с СКВ.

Для участия в Комиссии лечащим врачом-ревматологом оформляется направительное заключение: