Синдром активации макрофагов при ревматических заболеваниях
Страна
Казахстан
Год
2023
Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2023 (Казахстан)
Утверждение
Одобрено Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «08» августа 2025 года Протокол №237
Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2023
1) Macrophage Activation Syndrom. Guest Editor (s): Gaafar Ragab,1 T. Prescott Atkinson,2 and Matthew L. Stoll3 Published online 2018 Mar 13. doi: 10.1007/978-3-319-79026-8_14
2) Crayne CB, Albeituni S, Nichols KE, Cron RQ. The Immunology of Macrophage Activation Syndrome. Front Immunol. 2019 Feb 1;10:119. doi: 10.3389/fimmu.2019.00119. PMID: 30774631; PMCID: PMC6367262.
3) Henderson LA, Cron RQ. Macrophage Activation Syndrome and Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatr Drugs. 2020 Feb;22(1):29-44. doi: 10.1007/s40272-019-00367-1. PMID: 31732958; PMCID: PMC7334831.
4) Grom, et al. Arthritis&Rheumatol 2016;68:218 Schulert, et al. Arthritis Care&Res2018:70:409.https://ohiorheumatology.com/Ohiorheumatology.com/media/presentations/2020-08/20200829-0840-Grom.pdf
5) https://www.researchgate.net/publication/319104768_Development_and_Initial_Validation_of_the_Macrophage_Activation_SyndromePrimary_Hemophagocytic_Lymphohistiocytosis_Score_a_Diagnostic_Tool_that_Differentiates_Primary_Hemophagocytic_Lymphohistiocytosis August 2017 DOI:10.1016/j.jpeds.2017.06.005
6) Dong S, et al. J Pediart 2015; 166(5):1283-8
7) Madkaikar M, et al. Indian J Pediatr 2016; 83(5):434-43. Griffin G, et al. best Pract Res Clin Rheumatol.2020;34(4):101515.
8) Arduini A, et al. Pediatr Online J 2019;17(1):25.
9) Hinze CH, et al. Pediatr Rheumatol Online J. 2018;16(1):7.
10) Scottish Paediatric & Adolescent Rheumatology Network Initial diagnosis of Macrophage Activation Syndrome https://www.sparn.scot.nhs.uk/wp-content/uploads/2022/06/NSD610-013.05-SPARN-Initial-diagnosis-of-Macrophage-Activation-Syndrome.pdf
11) Ravelli A, Minoia F, Davi S, et al. 2016 Classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis: a European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric.
12) Paediatric Rheumatology (Oxford Specialist Handbooks in Paediatrics) 2nd Edition, Kindle Edition 2019, р. 85-86,161-165.
13) Wallace CA, Giannini EH, Huang B. et al. American College of Rheumatology provisional criteria for defining clinical inactive disease in select categories of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014;63:929-36.
14) Ringold S. et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Therapeutic Approaches for Non-Systemic Polyarthritis, Sacroiliitis, and Enthesitis. Arthritis Care & Research Vol. 71, No. 6, June 2019, pp 717–734 DOI 10.1002/acr.23870 © 2019, American College of Rheumatology.
15) Sheila T. Angeles-Han, et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Screening, Monitoring, and Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis–Associated Uveitis Arthritis Care & Research Vol. 71, No. 6, June 2019, pp 703–716 DOI 10.1002/acr.23871 © 2019, American College of Rheumatology
16) Karen B. Onel, et al. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Therapeutic Approaches for Oligoarthritis, Temporomandibular Joint Arthritis, and Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis Arthritis & Rheumatology Vol. 74, No. 4, April 2022, pp 553–569 DOI 10.1002/art.42037 © 2022 American College of Rheumatology
17) Brian J. Werth, PharmD, University of Washington School of Pharmacy Медицинский обзор май 2022
18) Назначение филграстима при нейтропениях https://medex.com.bd/generics/470/filgrastim
19) Современные подходы к диагностике и лечению синдрома активации макрофагов у детей с ревматическими заболеваниями. Костик М.М., Дубко М.Ф., Масалова В.В., Снегирева Л.С., Чикова И.А., Исупова Е.А., Калашникова О.В., Часнык В.Г. ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет», Санкт-Петербург, Россия 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., 2, 2015, https://doi.org/10.14412/1996-7012-2015-1-55-59
20) The 2022 EULAR/ACR Points to Consider at the Early Stages of Diagnosis and Management of Suspected Haemophagocytic Lymphohistiocytosis/Macrophage Activation Syndrome (HLH/MAS). Arthritis & Rheumatology, First published: 24 July 2023, DOI: (10.1002/art.42636)
21) Clinical features and diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-hemophagocytic-lymphohistiocytosis?search=Hemophagocytic lymphohistiocytosis&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1. This topic last updated: May 06, 2022.
22) Systemic juvenile idiopathic arthritis: Course, prognosis, and complications. HLH and MAS diagnostic and classification criteria. https://sso.uptodate.com/contents/systemic-juvenile-idiopathic-arthritis-course-prognosis-and-complications. This topic last updated: Jun 23, 2022.
23) Diamantidis MD, Palioura A, Ioannou M, Tsangalas E, Karakousis K Sr. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis as a Manifestation of Underlying Visceral Leishmaniasis. Cureus. 2020 Dec 4;12(12):e11911. doi: 10.7759/cureus.11911. PMID: 33304709; PMCID: PMC7719485.
24) Lotfy H, Abu-Zaid MH, Salah S, El Gaafary M, Abdulhady H, Salah H, El-Latif EA, Farag Y, Eissa M, Maher SE, Radwan A, El-Shanawany AT, Medhat BM, El Mikkawy D, Mosa DM, El Deriny G, Mortada M, Osman NS, Fouad NA, Elkaraly NE, Mohamed SS, Tabra SA, Hassan WA, Shady HA, Amer Y, Nasef SI, Galal S, El Miedany Y. Egyptian evidence-based consensus on clinical practice guidelines for the diagnosis and treat-to-target management of macrophage activation syndrome in children. Egypt Rheumatol Rehabil. 2022;49(1):36. doi: 10.1186/s43166-022-00135-z. Epub 2022 Jun 13. PMCID: PMC9191532.
25) Efficacy of Cyclosporine in the Induction and Maintenance of Remission in a Systemic Lupus Erythematosus Patient Presenting with Macrophage-Activating Syndrome. Franchesca Cruz-Pérez, Salvador Vilá,corresponding author Grissel Ríos, and Luis M. Vilá. 2018 Jan 15. doi: 10.1155/2018/1961585
26) Kumar A, Kato H. Macrophage Activation Syndrome Associated with Adult-Onset Still’s Disease Successfully Treated with Anakinra. Case Rep Rheumatol. 2016/10/12 ed. 2016;2016:3717392–3717392.
27) Efficacy of anakinra treatment in pediatric rheumatic diseases: Our single-center experience Ferhat Demir,corresponding author1 Eda Gürler,1 and Betül Sözeri. 2022 Sep; 37(3): 435–443.
28) Рекомендации для пациентов с риском дефицита D (ЮИА и другие ревматические воспалительные заболевания)/ Recommendations for patents at risk for D deficiency (JIA and other rheumatic inflammatory diseases). https://ped-rheum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12969-015-0017-9/tables/1 Published: 29 May 2015
29) Anaesthesia recommendations for Macrophage activation syndrome. Emanuele Rossetti, Anaesthesiologist, Bambino Gesù Children's Hospital, IRCCS Rome, Italy Date last modified: April 2021
30) Furst D.E., Saag K.G. Glucocorticoid Withdrawal. [(accessed on 21 March 2021)]; Available online: https://www.uptodate.com/contents/glucocorticoid-withdrawal
31) ACTEMRA Recommended Dosing Regimen for SJIA. https://www.actemrahcp.com/sjia/dosing-and-monitoring/dosing-schedule.html © 2024 Genentech USA, Inc. All rights reserved.
32) Kostik MM, Isupova EA, Belozerov K, Likhacheva TS, Suspitsin EN, Raupov R, Masalova VV, Chikova IA, Dubko MF, Kalashnikova OV, Chasnyk VG, Cron RQ. Standard and increased canakinumab dosing to quiet macrophage activation syndrome in children with systemic juvenile idiopathic arthritis. Front Pediatr. 2022 Jul 28;10:894846. doi: 10.3389/fped.2022.894846. PMID: 35967555; PMCID: PMC9366524.
33) Junga Z, Stitt R, Tracy C, Keith M. Novel use of rituximab in macrophage activation syndrome secondary to systemic lupus erythematosus. BMJ Case Rep. 2017 Aug 21;2017:bcr2017221347. doi: 10.1136/bcr-2017-221347. PMID: 28827301; PMCID: PMC5624074.
34) Horne A, von Bahr Greenwood T, Chiang SCC, Meeths M, Björklund C, Ekelund M, Erensjö P, Berg S, Hagelberg S, Bryceson YT, Andersson U, Henter JI. Efficacy of Moderately Dosed Etoposide in Macrophage Activation Syndrome-Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. J Rheumatol. 2021 Oct;48(10):1596-1602. doi: 10.3899/jrheum.200941. Epub 2021 Feb 15. PMID: 33589555.
35) De Benedetti F, Grom AA, Brogan PA, Bracaglia C, Pardeo M, Marucci G, Eleftheriou D, Papadopoulou C, Schulert GS, Quartier P, Antón J, Laveille C, Frederiksen R, Asnaghi V, Ballabio M, Jacqmin P, de Min C. Efficacy and safety of emapalumab in macrophage activation syndrome. Ann Rheum Dis. 2023 Jun;82(6):857-865. doi: 10.1136/ard-2022-223739. Epub 2023 Mar 31. PMID: 37001971; PMCID: PMC10314091.
36) Wang J, Wang Y, Wu L, Wang X, Jin Z, Gao Z, Wang Z. Ruxolitinib for refractory/relapsed hemophagocytic lymphohistiocytosis. Haematologica. 2020 May;105(5):e210-e212. doi: 10.3324/haematol.2019.222471. Epub 2019 Sep 12. PMID: 31515353; PMCID: PMC7193462.
37) Sztajnbok, F., Fonseca, A., Campos, L. et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis and macrophage activation syndrome: two rare sides of the same devastating coin. Adv Rheumatol 64, 28 (2024). https://doi.org/10.1186/s42358-024-00370-2
38) https://www.mdcalc.com/calc/10089/hscore-reactive-hemophagocytic-syndrome
39) Macrophage Activation Syndrome in Children: Update on Diagnosis and Treatment By Jin Lee 1,2, Kil Seong Bae 1,3,Jung Woo Rhim 1,4,Soo-Young Lee1,5,6,*,Dae Chul Jeong1,6,7 and Jin Han Kang Children 2024, 11(7), 755; https://doi.org/10.3390/children11070755 Submission received: 30 May 2024 / Revised: 18 June 2024 / Accepted: 20 June 2024 / Published: 21 June 2024.
40) Fautrel B, Mitrovic S, De Matteis A, Bindoli S, Antón J, Belot A, Bracaglia C, Constantin T, Dagna L, Di Bartolo A, Feist E, Foell D, Gattorno M, Georgin-Lavialle S, Giacomelli R, Grom AA, Jamilloux Y, Laskari K, Lazar C, Minoia F, Nigrovic PA, Oliveira Ramos F, Ozen S, Quartier P, Ruscitti P, Sag E, Savic S, Truchetet ME, Vastert SJ, Wilhelmer TC, Wouters C, Carmona L, De Benedetti F. EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still's disease, comprising systemic juvenile idiopathic arthritis and adult-onset Still's disease. Ann Rheum Dis. 2024 Nov 14;83(12):1614-1627. doi: 10.1136/ard-2024-225851. PMID: 39317417; PMCID: PMC11672000 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39317417/
ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА
Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:
- Асылбекова Майкеш Куантаевна – ревматолог высшей категории, Заведующий программой ревматологии отдела общей педиатрии Департамента педиатрии Корпоративного фонда «University Medical Center»;
- Мукушева Зауре Серикпаевна – ревматолог высшей категории, программы ревматологии, отдела общей педиатрии Департамента педиатрии Корпоративного фонда «University Medical Center», главный внештатный детский ревматолог Министерства здравоохранения Республики Казахстан;
- Альбекова Жанара Омербековна – ревматолог высшей категории программы ревматологии отдела общей педиатрии Департамента педиатрии, Корпоративного фонда «University Medical Center»;
- Муканова Шолпан Насыровна – независимый медицинский эксперт, менеджер здравоохранения высшей категории, сертифицированный методист по разработке клинических руководств, начальник Отдела методологии и стандартизации бизнес процессов Департамента менеджмента качества Корпоративного фонда «University Medical Center»;
- Жетимкаримова Гаухар Ерлановна – клинический фармаколог, Корпоративного фонда «University Medical Center»;
- Нургалиев Даир Жванышевич – доктор медицинских наук, врач высшей категории, руководитель программы онкогематологии клинического академического департамента педиатрии Корпоративного фонда «University Medical Center»;
- Садильникова Ольга Евгеньевна – главный внештатный ревматолог Управления Здравоохранения Актюбинской области, врач ревматолог в ГКП на ПХВ «Многопрофильная областная детская больница» ГУ "Управления здравоохранения Актюбинской области;
- Головчик Елена Михайловна – главный внештатный ревматолог Управления здравоохранения Карагандинской области, врач кардиоревматолог, высшей категории, заведующий отделением кардиоревматологии КГП «Областная детская клиническая больница» г. Караганда;
- Исатаева Нагима Мухамедрахимовна, кандидат медицинских наук, независимый эксперт, менеджер высшей категории, главный менеджер Отдела методологии и стандартизации бизнес процессов Департамента менеджмента качества Корпоративного фонда «University Medical Center»;
- Бельдеубаева Асель Аскаровна – клинический фармаколог Корпоративного фонда «University Medical Center».
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
Рецензенты:
- Абдрахманова Сагира Токсанбаевна – доктор медицинских наук, Президент ОО «Ассоциации педиатров города Астаны», заведующая кафедрой детских болезней с курсами кардиоревматологии и гастроэнтерологии НАО «Медицинский университет Астана».
- Рымбаева Тамара Хамитовна – кандидат медицинских наук, НАО «Медицинский университет Семей», доцент кафедры внутренних болезней и ревматологии.
Условия пересмотра протокола: пересмотр не реже 1 раза в 5 лет и не чаще 1 раза в 3 года при наличии новых методов диагностики и лечения с уровнем доказательности.
Сокращения, используемые в протоколе:
| АЛТ | аланинаминотрансфераза |
|---|---|
| АСТ | аспартатаминотрансфераза |
| АСЛО | антистрептолизин О |
| АТ | антитела |
| Анти-ФНО,-ТНФ | анти-Фактор некроза опухолей |
| АНЦА | антитела к цитоплазме нейтрофилов класса |
| АНФ | антинуклеарный фактор |
| АЧТВ | активированное частичное тромбопластиновое время |
| БХА/ б/х | биохимический анализ крови |
| ГИБП/БП | генно-инженерные биологические препараты / биологические препараты |
| В/В | внутривенно |
| ВВИГ | внутривенный иммуноглобулин |
| ВЗК | воспалительное заболевание кишечника |
| ВИЧ | Вирус иммунодефицита человека |
| ВПГ | Вирус простого герпеса |
| ВЭБ | Вирус Эпштейна — Барр |
| ГГТП | Гамма-глютамилтранспептидаза |
| ГК/ ГКС | глюкокортикоиды |
| ГЛГ | гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз |
| ГМ | головной мозг |
| ДВС-синдром | синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания |
| Дл | децилитр |
| Ед | единицы |
| иАПФ | ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента |
| ИЛ (IL) | интерлейкины |
| ИХЛ | иммунохемилюминесценсия |
| Кг | килограмм |
| КМ | костный мозг |
| КТ | компьютерная томография |
| КЩС | кислотно-щелочное состояние |
| ЛДГ | лактатдегидрогеназа |
| ЛУ | лимфатические узлы |
| М2 | Метр в квадрате |
| Мг | миллиграмм |
| Мкл | микролитр |
| МКБ | международная классификация болезней |
| МРТ | магнитно-резонансная томография |
| Нг | нанограмм |
| Н/д | не диагностируется |
| НПВП | нестероидные противовоспалительные препараты |
| ОАК | общий анализ крови |
| ОБП | органы брюшной полости |
| ОРГ | обзорная рентгенография |
| ОГК | органы грудной клетки |
| ОМТ | органы малого таза |
| ПВ/ПТВ | протромбиновое время |
| ПК | подкожно |
| ПЦР | полимеразная цепная реакция |
| ПЭТ | позитронно-эмиссионная томография |
| САМ | синдром активации макрофагов |
| Синдром SAVI | STING-Associated Vasculopathy with onset in Infancy- Васкулопатия, связанная с укусом, с началом в младенчестве |
| СКВ | системная красная волчанка |
| СОЭ | скорость оседания эритроцитов |
| СРБ | С-реактивный белок |
| ТКМ | трансплантация костного мозга |
| УД/УДД | уровень достоверности доказательств |
| УЗИ | ультразвуковое исследование |
| ФНО ( TNF –α) | фактор некроза опухоли |
| ЦМВИ | цитомегаловирусная инфекция |
| ЦНС | центральная нервная система |
| Ч | час |
| ЮИА | ювенильный идиопатический артрит |
| сЮИА | системный ювенильный идиопатический артрит |
| ЭБВИ/EBV | Эпштейн-Барр вирусная инфекция |
| ЭхоКГ | эхокардиогра́фия |
| ЮДМ | ювенильный дерматомиозит |
| CANDLE-синдром | Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature Хронический атипичный нейтрофильный дерматоз с липодистрофией и повышенной температурой |
| IFN-gamma | интерферон гамма |
| EULAR | Европейская лига против ревматизма |
| GM-CSF | Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор |
| NT-proBNP | N-концевой промозговой натрийуретический пептид |
| NK-клетки | Естественные киллеры |
| NLRC-4 | NLR family CARD domain containing 4 protein- Домен CARD семейства NLR, содержащий белок- 4 |
Краткое описание
Одобрено
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «08» августа 2025 года
Протокол №237
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
СИНДРОМ АКТИВАЦИИ МАКРОФАГОВ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Синдром активации макрофагов – часть спектра гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, представляет собой гипервоспалительное явление, вызванное неконтролируемой активацией Т – клеток и макрофагов, являющееся часто фатальным заболеванием иммунной дисрегуляции, поражающее несколько органов, которое возникает на фоне ревматологического заболевания, включая ЮИА с системным началом (сЮИА), СКВ, ЮДМ, любой васкулит, включая болезнь Кавасаки и аутовоспалительные состояния.
САМ является потенциально опасным для жизни осложнением ревматического заболевания, который может привести к летальному исходу без своевременной диагностики и адекватной терапии.
САМ характеризуется панцитопенией, печеночной недостаточностью, коагулопатией и неврологическими симптомами и, как полагают, вызван активацией и неконтролируемой пролиферацией лимфоцитов с хорошо дифференцированными макрофагами, приводящие к широко распространенному гемофагоцитозу и перепроизводству цитокинов. Также для САМ характерны устойчивая лихорадка, гиперферритинемия, панцитопения, фибринолитическая коагулопатия и дисфункция печени. При гистопатологическом исследовании в костном мозге, печени и селезенке отмечается высокая гемофагоцитарная активность (поглощение клеток крови) с положительным окрашиванием CD163 (гистиоцитов).
ВАЖНО!
ГЛГ, как и САМ может ассоциироваться с другими заболеваниями – смотрите ниже Таблицу 1.
Таблица 1. Нозологии, с которыми ассоциируются ГЛГ, в том числе САМ [6-9]:
| Этиология | Виды |
|---|---|
| Аутоиммунные заболевания | • сЮИА • СКВ • ЮДМ • Васкулиты • Болезнь Кавасаки • Узелковый полиартериит |
| Инфекции | • Бактериальная ✓ Инфекционный эндокардит ✓ Бартонеллезный боррелиоз ✓ Бруцеллез ✓ Микоплазма ✓ Сифилис ✓ Туберкулез ✓ Печеночные, кишечные и урогенитальные ✓ Латентные инфекции • Вирусная ✓ ВИЧ ✓ Герпетическая ✓ Корь ✓ Краснуха ✓ Парвовирус В19 • Паразитарная ✓ Лейшманиоз ✓ Токсоплазмоз ✓ Малярия • Постинфекционные синдромы ✓ Реактивный артрит ✓ Ревматическая лихорадка |
| Онкологические заболевания | • Лейкоз • Лимфома Ходжкинская • Лимфома Неходжкинская • Нейробластома • Другие: ✓ Миелопролиферативные новообразования Каслмана ✓ Кикучи-Фуджимото |
| Аутовоспалительные заболевания | • Криопирин-ассоциированные периодические синдромы • Периодический синдром, ассоциированный с рецептором ФНО • NLRC-4 • ДРУГИЕ ✓ Дефицит мевалонаткиназы ✓ Семейная средиземноморская лихорадка ✓ Интерферонопатии ✓ CANDLE-синдром ✓ Синдром гаплонедостаточности белка А20 ✓ Синдром SAVI |
| Другие состояния | • Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз • ВЗК • Сывороточная болезнь • ДРУГИЕ ✓ Первичные иммунодефицитные состояния ✓ Лекарственная реакция с эозинофилией и синдромом системных симптомов (DRESS) ✓ Нейтрофильный дерматоз |
ВВОДНАЯ ЧАСТЬ
Код (ы) МКБ-10:
| Код | Название |
|---|---|
| D76.1 | Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз |
| D76.3 | Другие гистиоцитозные синдромы |
Дата разработки протокола: 2023 год.
Пользователи протокола: ревматологи (детские), педиатры, врачи общей практики, нефрологи (детские), онкологи\гематологи (детские), хирурги (детские).
Категория пациентов: дети.
Шкала уровня доказательности:
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
|---|---|
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| С | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов. |
D76.1 – Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
D76.3 – Другие гистиоцитозные синдромы
Клиническая классификация САМ (смотрите Схему 1)[4]:
Классический САМ: активное первичное ревматическое заболевание с последующим присоединением САМ. При данном варианте течения на фоне адекватной терапии САМ наступает ремиссия.
САМ в дебюте с основным заболеванием: первичное ревматическое заболевание и САМ возникают одновременно, на фоне адекватной терапии наступает ремиссия САМ. При данном варианте течения болезни указанные заболевания имеют стертость клинических и лабораторных симптомов, что может привести к гиподиагностике САМ, что вызывает повышенный риск смерти. Особенно распространен при СКВ, более тяжелая диагностика при наличии болезни Кавасаки.
Рефрактерный САМ: возникает на фоне ревматического заболевания, наблюдаются рецидивы САМ после короткого курса лечения или после быстрого снижения дозы циклоспорина/ГКС. Эти пациенты подвержены риску поражения легких, связанного с сЮИА, также часто преобладает поражение печени. Возможно потребуется биопсия печени.
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ
Диагностические исследования [10-16, 37]:
Жалобы [10-12]:
Непрекращающаяся лихорадка;
сыпь;
спонтанные кровотечения (пурпура, легкие кровоподтеки, кровоточивость слизистых оболочек);
синяки;
одышка, нехватка воздуха, чувство удушья с приступообразным кашлем;
слабость;
головокружение;
учащенное сердцебиение чувство стеснения в грудной клетке;
боль или припухлость суставов;
нарушение функции печени, гепатоспленомегалия;
неврологические проявления (раздражительность, спутанность сознания, вялость, головная боль, судороги);
увеличение лимфатических узлов;
похолодание кончиков пальцев рук и ног, мочек ушей;
отечность ног, возможно живота, поясницы, бедер, половых органов;
Анамнез [10-12]:
непрекращающаяся лихорадка (>38.5С) и сыпь продолжительностью 2 недели и более;
спонтанные кровотечения (пурпура, легкие кровоподтеки, кровоточивость слизистых оболочек) более 2 – 3 месяцев;
синяки более 2 – 3 месяцев;
неврологические проявления (раздражительность, спутанность сознания, вялость, головная боль, судороги, кома) более 2 – 3 месяцев;
лимфаденопатия более 2 – 3 месяцев.
Физикальное обследование [10-12]:
артрит коленных, голеностопных и/или других суставов;
эритематозная пятнисто-папулезная сыпь;
лимфаденопатия;
гепатомегалия и/или спленомегалия; нарушение функции печени, гепатоспленомегалия;
симптомы серозита (перикардита, плеврита).
неврологические поражения: заторможенность ответов на задаваемые вопросы, раздражительность, спутанность сознания, вялость, шаткость походки, головная боль, судороги;
кома (дисметаболическая, деструктивная);
застойная сердечная недостаточность;
острый респираторный дистресс синдром;
печеночная недостаточность.
Основные лабораторные исследования [10-12, 37]:
ИХЛ: ферритин > 684 нг/мл, повышение тропонина, NT pro-BNP;
ОАК: количество тромбоцитов ≤ 181 × 109/л., снижение количества лейкоцитов ≤4,0 х 109/л, снижение уровня СОЭ;
Биохимический анализ крови: аспартатаминотрансфераза > 48 ед./л, триглицериды > 156 мг/дл, повышение ЛДГ выше 567ед./л, повышение общего билирубина, ГГТП;
Коагулограмма: фибриноген ≤ 360 мг/дл, повышение уровня D-димера; Проточная цитометрия: снижение цитотоксичности NK-клеток; Иммунный статус: повышение уровня sCD25 и sCD163/неоптерин, IFN-γ (или CXCL9 и CXCL10), IL-6, TNF-α, IL-18, растворимый рецептор интерлейкина-2 альфа;
Дополнительные лабораторные исследования:
Иммунный статус: повышение уровня sCD25 и sCD163/неоптерин, IFN-γ (или CXCL9 и CXCL10), IL-6, TNF-α, IL-18, растворимый рецептор интерлейкина-2 альфа;
Генетическое исследование с использованием мультигенных панелей или секвенирования всего экзома/генома: PRF1, UNC13D, STXBP2, STX11, RAB27A, LYST, FAAP24, SCL7A7, RHOG, CEBPE, AP3D1 и AP3B1.
ПЦР мочи, слюны, сыворотки: ЦМВИ, ВПГ, ЭБВИ
Таблица 2. Основные критерии диагностики САМ (A. Ravelli и соавт.) [11].
| Диагностические критерии САМ | |
|---|---|
| Клинические проявления | Постоянная лихорадка (неремиттирующая) Гепатомегалия Спленомегалия Лимфаденопатия Геморрагический синдром Дисфункция ЦНС |
| Лабораторные проявления | Цитопения Нарушение функции печени Коагулопатия Снижение СОЭ Гипертриглицеридемия Гипонатриемия Гипоальбуминемия Гиперферритинемия Повышение уровня sCD25 и sCD163/неоптерин |
| Патогистологические проявления | Гемофагоцитоз макрофагами клеток КМ Повышенная экспрессия CD163/неоптерин макрофагами КМ |
| ВАЖНО! Критерии подтверждения диагноза САМ: • ИХЛ: ферритин > 684 нг/мл и 2 или более из нижеследующих критериев ПЛЮС: • Или 2 или более лабораторных критериев: ✓ ОАК: количество тромбоцитов ≤ 181 × 109/л., снижение количества лейкоцитов ≤4,0 х 109/л; ✓ Биохимический анализ крови: аспартатаминотрансфераза > 48 ед./л, триглицериды > 1.4 ммоль/л, повышение ЛДГ выше границы нормы; ✓ Коагулограмма: фибриноген ≤ 360 мг/дл. • Или 2 - 3 и более клинических признака. • Диагностика ГЛГ/САМ по приложению 1: HScore для реактивного гемофагоцитарного синдрома [38] |
Клинические критерии рефрактерного САМ:
Отсутствие клинического ответа через 48 – 72 часа на терапию глюкокортикоидами (например, пульс-терапией метилпреднизолоном) ± циклоспорином ± анакинрой.
Сохранение высокой температуры тела (>38°C) спустя 3–5 суток лечения.
Прогрессирование органной дисфункции, особенно:
✓ нарушение сознания (ЦНС),
✓ нарушение функции печени (АЛТ, АСТ ↑),
✓ развитие коагулопатии или ДВС-синдрома,
✓ тяжелая цитопения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).
Ухудшение лабораторных показателей, несмотря на терапию:
✓ ферритин продолжает расти (обычно >10 000 нг/мл),
✓ увеличение триглицеридов, ЛДГ, Д – димера,
✓ снижение фибриногена (<1,5 г/л),
✓ цитопения сохраняется или усиливается.
| ВАЖНО! • Если подозревается САМ, то лабораторные анализы (биомаркеры воспаления (СРБ, ферритин), общий анализ крови, фибриноген, АЛТ, АСТ, sCD25 и sCD163) следует повторять ежедневно, так как при развитии САМ требуется немедленное назначение лечения и предупреждение развития осложнений! • Более частый мониторинг требуется для критически больных пациентов, которым необходим уход в отделении интенсивной терапии! • Лаборатории должны быть проинформированы о необходимости проведения анализов по cito! [6-7]. |
Основные инструментальные исследования [10-16]:
УЗИ ОБП: наличие полисерозитов;
УЗИ плевральных полостей: наличие полисерозитов;
УЗИ ОМТ: наличие полисерозитов;
УЗИ периферических лимфатических узлов (шейные, затылочные, подчелюстные, околоушные, подмышечные, паховые, подколенные): на наличие лимфаденита;
Эхокардиография: наличие перикардита;
КТ ОБП: лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, утолщение стенок желчного пузыря и асцит;
КТ ОГК: центрилобулярные узелки, уплотнения и помутнения по типу «матового стекла» с медиастинальной лимфаденопатией;
МРТ ГМ: неспецифические перивентрикулярные аномалии белого вещества, уменьшение объема мозга и увеличение экстрааксиальных жидкостных пространств.
Цитологическое исследование мазка костного мозга и лимфатических узлов: наличие или отсутствие гемофагоцитоза.
Дополнительные инструментальные исследования:
УЗИ пораженных суставов: наличие выпота и утолщения синовиальной оболочки суставов.
Рентгенологическое исследование суставов: остеопороз, мелкокистозная перестройка костной структуры эпифиза, сужение суставных щелей, костные эрозии, анкилоз суставов;
Рентгенографическое исследование ОГК: наличие/отсутствие бронхита, пневмонии;
МРТ суставов (с контрастированием): наличие выпота и утолщения синовиальной оболочки суставов;
Показания для консультации узких специалистов [10 – 16]:
консультация онколога/онкогематолога – лимфаденопатия, оссалгии и/или упорные артралгии, и/или гематологические нарушения;
консультация фтизиатра – при подозрении на латентный и активный туберкулез;
консультация инфекциониста – при подозрении на септическое состояние, вирусные гепатиты, зоонозные и другие инфекции;
консультация хирурга- при подозрении на асцит, перитонит;
консультация нефролога- при подозрении на почечную недостаточность.
ВАЖНО!
Если есть диагностическая неясность, то необходимо проводить междисциплинарное обсуждение с ревматологами, онкогематологами, инфекционистами, невропатологами, нефрологами и другими заинтересованными специалистами!
ВАЖНО!
При неэффективности терапии и прогрессировании заболевания пациент ведется мультидисциплинарной командой врачей, в состав которой включаются:
✓ невропатолог;
✓ инфекционист;
✓ анестезиолог и реаниматолог;
✓ гематолог;
✓ нефролог;
✓ и другие
Диагностический алгоритм Синдрома активации макрофагов
Схема 2. Алгоритм диагностики Синдрома активации макрофагов
Схема 3. Тактика ведения пациентов с подозрением на гипервоспалительный синдром ГЛГ/САМ [20]
Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных методов исследования
Таблица 3 Дифференциальная диагностика САМ [20]:
| Диагноз | Обоснование для дифференциальной диагностики | Обследования | Критерии исключения |
|---|---|---|---|
| Инфекция/сепсис | Лихорадка, цитопения, гиперферритинемия, повышение ЛДГ, поражение печени, признаки ДВС | Кровь на стерильность | отрицательная |
| Инфекция/сепсис | Лихорадка, цитопения, гиперферритинемия, повышение ЛДГ, поражение печени, признаки ДВС | ИХЛ: прокальцитонин | в норме |
| Инфекция/сепсис | Лихорадка, цитопения, гиперферритинемия, повышение ЛДГ, поражение печени, признаки ДВС | ИХЛ: высокочувствительный СРБ | в норме |
| Инфекция/сепсис | Лихорадка, цитопения, гиперферритинемия, повышение ЛДГ, поражение печени, признаки ДВС | ИХЛ: пресепсин | в норме |
| Инфекция/сепсис | Лихорадка, цитопения, гиперферритинемия, повышение ЛДГ, поражение печени, признаки ДВС | Бак. посев зева и мочи | возможно положительные |
| Инфекция/сепсис | Лихорадка, цитопения, гиперферритинемия, повышение ЛДГ, поражение печени, признаки ДВС | Проведение ПЦР крови, мочи, слюны на ЦМВИ, ВЭБ, ВПГ | возможно положительные |
| Заболевание печени/печеночная недостаточность | Гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз, коагулопатия с удлинением ПВ и АЧТВ, низкий уровень фибриногена и повышенный уровень D-димера, энцефалопатия | ОАК | цитопения (лейкопения, анемия, тромбоцитопения) |
| Заболевание печени/печеночная недостаточность | Гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз, коагулопатия с удлинением ПВ и АЧТВ, низкий уровень фибриногена и повышенный уровень D-димера, энцефалопатия | Биохимия крови (АЛТ, АСТ, ЛДГ) | ✓ повышение АСТ; ✓ АЛТ в норме; ✓ повышение ЛДГ |
| Заболевание печени/печеночная недостаточность | Гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз, коагулопатия с удлинением ПВ и АЧТВ, низкий уровень фибриногена и повышенный уровень D-димера, энцефалопатия | ИХЛ: ферритин | Гиперферритинемия > 684 нг/мл |
| Заболевание печени/печеночная недостаточность | Гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз, коагулопатия с удлинением ПВ и АЧТВ, низкий уровень фибриногена и повышенный уровень D-димера, энцефалопатия | Цитокиновый профиль (sCD25 и sCD163/неоптерин) | Повышение профиля цитокинов (sCD25 и sCD163/неоптерин) |
| Заболевание печени/печеночная недостаточность | Гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз, коагулопатия с удлинением ПВ и АЧТВ, низкий уровень фибриногена и повышенный уровень D-димера, энцефалопатия | УЗИ ОБП, сердца, плевральных полостей | Более обширное поражение органов, (полисерозиты), неврологические симптомы |
| Синдром полиорганной дисфункции | Полиорганное поражение, гиперферритинемия | ИХЛ: ферритин | высокий ферритин/ резкое повышение ферритина |
| Синдром полиорганной дисфункции | Полиорганное поражение, гиперферритинемия | Цитокиновый профиль (sCD25,sCD163/неоптерин) | Повышение профиля цитокинов |
| Энцефалит | Неврологические проявления, энцефалопатия | ОАК | Цитопения |
| Энцефалит | Неврологические проявления, энцефалопатия | Биохимия крови (АЛТ) | повышение АЛТ |
| Энцефалит | Неврологические проявления, энцефалопатия | ИХЛ: Ферритин | высокий уровень ферритина |
| Энцефалит | Неврологические проявления, энцефалопатия | УЗИ ОБП, сердца, плевральных полостей | Возможно серозиты в плевральных полостях, перикардит, асцит |
| Энцефалит | Неврологические проявления, энцефалопатия | Люмбальная пункция | Ликвор стерильный |
| Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС) | гепатоспленомегалия, сыпь, аутоиммунная цитопения, аутоиммунный гепатит, синдром Гийена-Барре | ОАК | Цитопения |
| Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС) | гепатоспленомегалия, сыпь, аутоиммунная цитопения, аутоиммунный гепатит, синдром Гийена-Барре | Биохимия крови (ЛДГ) | Повышение ЛДГ |
| Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС) | гепатоспленомегалия, сыпь, аутоиммунная цитопения, аутоиммунный гепатит, синдром Гийена-Барре | ИХЛ: ферритин | Гиперферритинемия > 684 нг/мл |
| Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС) | гепатоспленомегалия, сыпь, аутоиммунная цитопения, аутоиммунный гепатит, синдром Гийена-Барре | Цитокиновый профиль (sCD25 и sCD163/неоптерин) | Повышение профиля цитокинов (sCD25 и sCD163/неоптерин) |
| Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС) | гепатоспленомегалия, сыпь, аутоиммунная цитопения, аутоиммунный гепатит, синдром Гийена-Барре | УЗИ ОБП, сердца, плевральных полостей | Более обширное поражение органов, (полисерозиты) |
| Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) | Лихорадка, нарушение функции печени, гемофагоцитоз, кожная сыпь | В анамнезе прием лекарственных препаратов | В анамнезе нет связи с лекарственными препаратами |
| Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) | Лихорадка, нарушение функции печени, гемофагоцитоз, кожная сыпь | ОАК | Цитопения, отсутствие эозинофилии |
| Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) | Лихорадка, нарушение функции печени, гемофагоцитоз, кожная сыпь | ИХЛ: ферритин | гиперферритинемия |
| Болезнь Кавасаки | лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, повышенный уровень триглицеридов | ОАК | Цитопения |
| Болезнь Кавасаки | лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, повышенный уровень триглицеридов | Биохимия крови (АЛТ, АСТ, ЛДГ) | повышенный АСТ, ЛДГ |
| Болезнь Кавасаки | лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, повышенный уровень триглицеридов | ИХЛ: ферритин | Гиперферритине мия |
| Болезнь Кавасаки | лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, повышенный уровень триглицеридов | Чреспищеводная ЭхоКГ коронарография | Чреспищеводная ЭхоКГ, коронарография: отсутствие поражения и аневризмы коронарных сосудов |
| Болезнь Кавасаки | лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, повышенный уровень триглицеридов | Консультация офтальмолога | Отсутствие конъюктивита и мукозита Болезнь Кавасаки может действовать как триггер для САМ, поэтому его диагностика не исключает возможности САМ |
| Цитофагический гистиоцитарный панникулит | лихорадка, гепатоспленомегалия, печеночная недостаточность | ОАК | Цитопения |
| Цитофагический гистиоцитарный панникулит | лихорадка, гепатоспленомегалия, печеночная недостаточность | Биохимия крови (АСТ, ЛДГ) | Повышенный АСТ, ЛДГ |
| Цитофагический гистиоцитарный панникулит | лихорадка, гепатоспленомегалия, печеночная недостаточность | ИХЛ: Ферритин | Гиперферритинемия |
| Цитофагический гистиоцитарный панникулит | лихорадка, гепатоспленомегалия, печеночная недостаточность | УЗИ мягких тканей | Отсутствие изменений |
| Цитофагический гистиоцитарный панникулит | лихорадка, гепатоспленомегалия, печеночная недостаточность | МРТ мягких тканей | Отсутствие изменений |
| Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), гемолитико-уремический синдром (ГУС) или лекарственная тромботическая микроангиопатия | лихорадка, анемия, неврологические симптомы | ОАК | Отсутствие микроангиопатической анемии |
| Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), гемолитико-уремический синдром (ГУС) или лекарственная тромботическая микроангиопатия | лихорадка, анемия, неврологические симптомы | Биохимия крови (креатинин, мочевина, клубочковая фильтрация) | Креатинин, мочевина, клубочковая фильтрация – без изменений |
| Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), гемолитико-уремический синдром (ГУС) или лекарственная тромботическая микроангиопатия | лихорадка, анемия, неврологические симптомы | биохимия мочи | Без изменений |
| Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), гемолитико-уремический синдром (ГУС) или лекарственная тромботическая микроангиопатия | лихорадка, анемия, неврологические симптомы | ИХЛ: ферритин | Гиперферритинемия |
| Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), гемолитико-уремический синдром (ГУС) или лекарственная тромботическая микроангиопатия | лихорадка, анемия, неврологические симптомы | УЗИ ОБП и почек | Без патологии/ возможно асцит |
| Трансфузионно-ассоциированная реакция «трансплантат против хозяина» (та-РТПХ) | лихорадка, сыпь, панцитопения и повышение активности печеночных ферментов, высокие уровни ферритина и гемофагоцитоз в костном мозге | Биопсия кожи | Биопсия кожи – отсутствие вакуолизации базального слоя и гистиоцитарного инфильтрата |
ВАЖНО!
Для выбора правильного подхода к лечению необходимо провести дифференциальную диагностику ГЛГ и САМ!
ГЛГ – агрессивный и опасный для жизни синдром чрезмерной иммунной активации. ГЛГ может возникать как семейное или спорадическое заболевание и быть вызвано различными событиями, нарушающими иммунный гомеостаз[24].
САМ относится к форме ГЛГ, который возникает преимущественно у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом или другими ревматологическими заболеваниями.
Таблица 4. Критерии дифференциальной диагностики ГЛГ и САМ [22]
| Признаки | Клинические критерии | |
|---|---|---|
| Критерии ГЛГ 2004 года [1] | Критерии классификации САМ 2016 года [3] | |
| Диагностические требования | Требуется >3 критериев из числа ниже указанных критериев | Требуется сочетание: ✓ ферритиновый критерий ✓ нормотермия/гипертермия ✓ любые 2 критерия из ниже перечисленных критериев |
| Лихорадка | >38,5°C | Нормотермия/Гипертермия |
| Органомегалия | Спленомегалия | Гепатоспленомегалия |
| Общий анализ крови | Цитопения: снижение 2 из 3 клеточных линий | Цитопения: количество тромбоцитов <181 000/мкл |
| Биохимический анализ крови + гемостаз | Фибриноген <1,5 г/л ИЛИ Триглицериды >265 мг/дл | ✓ АСТ >48 ед/л, ✓ фибриноген <360 мг/дл, ИЛИ триглицериды >156 мг/дл |
| Ферритин | >500 нг/мл | >684 нг/мл≤ |
В случаях, когда два диагноза невозможно различить, можно использовать дексаметазон и, если недостаточно, этопозид
Таблица 5. Критерии дифференциальной диагностики ГЛГ и САМ [5]
| Критерии | Баллы к присужденным значениям | Баллы к присужденным значениям |
|---|---|---|
| Возраст начала (лет) | 0(>1.6) | 37(≤1.6) |
| Число нейтрофилов (×109/л) | 0(>1.4) | 37(≤1.4) |
| Фибриноген (мг/дл) | 0(>131) | 15(≤131) |
| Спленомегалия | 0(нет) | 12(да) |
| Количество тромбоцитов (×109/л) | 0(>78) | 11(≤78) |
| Гемоглобин (г/дл) | 0(>8.3) | 11(≤8.3) |
| При общем балле > 60 предполагает диагноз ГЛГ, тогда как общий балл <60 предполагает диагноз САМ. | ||
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [10-16]: нет.
САМ не лечится в амбулаторных условиях.
ВАЖНО!
САМ может быть фатальным, если его не лечить, поэтому необходимо СРОЧНОЕ обследование и лечение в стационарных условиях!
Немедикаментозное лечение [11-16]:
Реабилитационное лечение с проведением комплекса:
физиолечения;
эрготерапии;
массажа;
лечебной гимнастики;
психологические тренинги.
Медикаментозное лечение: нет на амбулаторном уровне (только в условиях стационара).
Хирургическое вмешательство: нет.
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ
Лечение должно быть направлено на лечение основного заболевания, триггеров и САМ.
Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента [24]
Схема 4. Тактика ведения больных с САМ [24]
Схема 5. Тактика ведения и лечения больных с САМ [39]
Немедикаментозное лечение [15]:
Режим:
Ограничивать двигательный режим в периоды обострения заболевания;
Предупреждение воздействия холода;
Исключить психоэмоциональные нагрузки;
Исключить пребывание на солнце.
Диета:
Рекомендуется:
сбалансированная диета, включающая продукты с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот (рыбий жир, оливковое масло и др.), фрукты, овощи [31-34];
при кортикостероидной терапии усилить белковую, калиевую, богатую витаминами, с ограничением соли и углеводов диету;
употребление пищи с повышенным содержанием кальция витамина Д для профилактики остеопороза.
Медикаментозное лечение САМ [10,20,24-27]:
Цели терапии:
подавление воспалительной и иммунологической активности процесса;
купирование системных проявлений синдрома;
индукция длительной и стойкой ремиссии, повышение качества жизни;
минимизация побочных эффектов терапии.
Высокие дозы ГК в режиме пульс-терапии (метилпреднизолон до 30 мг/кг) с последующим применением пероральных ГК (преднизолон из расчета 1–2 мг/кг) оказывают купирующий эффект у 30 – 50% пациентов, как правило, с нетяжелыми проявлениями САМ.
При недостаточной эффективности к терапии необходимо добавить ингибиторы кальциневрина (циклоспорин А в дозе 4 – 5 мг/кг в сутки), внутривенный иммуноглобулин (1 г/кг), а также блокаторы ИЛ1 (анакинра).
При отсутствии эффекта рекомендуется применение химиотерапевтического протокола ГЛГ – 2004 года, а при его неэффективности решается вопрос о проведении процедуры ТКМ [19].
Глюкокортикостероидная терапия [10]:
У большинства пациентов с САМ следует начинать сразу же после проведения соответствующих исследований. Исключением может быть сЮИА, где может рассматриваться монотерапия анакинрой.
Метилпреднизолон:
✓ доза 30 мг/кг внутривенно в день (максимальная доза 1 грамм) в виде однократной инфузии ежедневно в течение 3 дней;
✓ далее перорально в дозе 1 – 2 мг/кг/день, снижение индивидуально в зависимости от активности САМ и основного ревматологического заболевания.
Таблица 6. Схема снижения дозы ГКС [30]
| Суточная доза (преднизолон или эквивалентно метилпреднизолон) | Снижение |
|---|---|
| >40 мг | 5-10 мг/сут каждые 1-2 недели |
| 40–20мг | 5 мг/сут каждые 1–2 недели |
| 20–10мг | 2,5 мг/сут каждые 2–3 недели |
| 10–5мг | 1 мг/сут каждые 2–4 недели |
| ≤5 мг | 0,5 мг/день каждые 2–4 недели (можно достичь путем чередования суточных доз, например, 5 мг в 1-й день, 4 мг во 2-й день) |
Дексаметазон: внутривенно в дозе 5 – 22 мг/м 2 /сутки (максимум 10 мг/сутки), с постепенным снижением на ¼. Продолжительность лечения 7 – 58 дней.
Иммуносупрессивная терапия:
Циклоспорин [10,25]:
иммунодепрессант первого выбора при лечении САМ;
начальная доза обычно составляет 3 – 4 мг/кг 2 раза в день и корректируется в соответствии с минимальными уровнями 3–5 мг/кг/день энтеральным путем [3)]или 1–2 мг/кг/день внутривенно;
энтеральный путь предпочтительнее.
Иммунокоррекция:
Внутривенный иммуноглобулин: 0,5 – 2,0 г/кг курсовая доза в течении 2 – 3 дней.
Иммунодепрессантная биологическая терапия:
Препарат первой линии:
Анакинра [10, 26-27]:
Подкожная Анакинра:
✓ п/к в дозе 2 – 4 мг/кг один раз в день (максимальная начальная доза 100 мг);
✓ доза может быть увеличена при сохраняющейся активности САМ до 5 – 10 мг/кг/день, разделенная на 2 или 4 раза в сутки, в/в или п/к.
ВАЖНО!
Анакинра – биологический агент первого выбора при лечении САМ!
ВАЖНО!
С осторожностью применять при умеренной или тяжелой почечной недостаточности!
Внутривенная Анакинра:
Этот путь используется, если ребенок находится в критическом состоянии и есть опасения по поводу системной абсорбции.
Нагрузочная доза 2 мг/кг (максимум 100 мг) вводится непрерывной инфузией в течении дня, начиная с 2 – 5 мг/кг/день (повышение дозы в случаях неэффективности стартовой дозы (2 мг/кг/день) под контролем лабораторных и инструментальных исследований) возможно до 10мг/кг.
Препараты второй линии:
Тоцилизумаб
Показания:
✓ САМ, ассоциированный с ЮИА с системным началом;
✓ САМ с выраженным повышением уровня интерлейкина – 6;
✓ САМ при аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваниях, когда после проведенной выше терапии нет эффекта или противопоказана.
Ритуксимаб
Показания:
✓ САМ, вторичного по отношению к системной красной волчанке, особенно для поддержания ремиссии или в ассоциации с вирусом Эпштейна-Барр.
Канакинумаб
Показания:
✓ в случае если анакинра противопоказана или недоступна;
✓ САМ с сЮИА или CAPS, TRAPS.
Препараты третьей линии:
Этопозид
Показания:
Первичный HLH (генетический)
Тяжёлый вторичный САМ/HLH при аутоиммунных заболеваниях (СКВ, сЮИА), если:
✓ Нет адекватного ответа на глюкокортикоиды, циклоспорин, анакинру или тоцилизумаб в течение 3–5 дней;
✓ наличие/прогрессирование признаков цитокинового шторма: гиперферритинемия >10 000 нг/мл; стойкая лихорадка; цитопения по ≥2 линиям; поражение печени, ЦНС, лёгких;
HLH, индуцированный вирусами (особенно EBV-HLH) (при необходимости в комбинации с ритуксимабом).
Руксолитиниб
Показания:
рефрактерный САМ / HLH: отсутствие ответа на стандартную терапию: глюкокортикоиды, циклоспорин A, этопозид, анакинра, тоцилизумаб;
цитокиновый шторм;
САМ, ассоциированный с аутовоспалительными и аутоиммунными заболеваниями:
✓ CANDLE-синдром, SAVI, STAT1/STAT3;
✓ системная красная волчанка, сЮИА;
✓ HLH на фоне мутаций в JAK/STAT-пути;
генетический HLH/иммунодефициты, если невозможна терапия этопозидом или эмапалумабом;
стероид и цитостатик зависимый САМ.
Эмапалумаб
Показания:
✓ рефрактерное, тяжелое течение САМ, неподдающееся вышеуказанной терапии (ГКС, циклоспорин, анакинра, тоцилизумаб, этопозид) с сохраняющимися или прогрессирующимися клиническими и лабораторными проявлениями активности САМ;
✓ генетически подтвержденный первичный HLH (например, PRF1, STX11 и др.);
✓ в качестве подготовки к трансплантации костного мозга;
✓ САМ на фоне первичных иммунодефицитов (PI), вирусных триггеров (EBV-HLH), особенно если: есть гиперпродукция IFN-γ; низкая активность NK-клеток; неврологические осложнения; вирусная реактивация или сепсис, мешающие применению этопозида.
Сопроводительная терапия [10, 25-27]:
Меры по защите желудочно-кишечного тракта: омепразола, эзомепрозола, пантопразола;
Препараты кальция при гормональной терапии глюкокортикостероидами;
Антибиотики широкого спектра действия: при бактериальной инфекции.
Противогрибковые препараты при грибковой инфекции при иммунодефиците, длительной антибактериальной терапии.
Гипотензивная терапия с целью коррекции артериального давления на фоне ГКС.
Средства для энтерального и парэнтерального питания
Перечень основных лекарственных средств:
| Лекарствен ная группа | Международное непатентованное наименование ЛС | Способ применения | Уровень доказательности |
|---|---|---|---|
| ГКС | Метилпреднизолон | С рождения (0+) Внутривенно, 30 мг/кг метилпреднизо (максимальная доза 1 грамм) в виде однократной инфузии, ежедневно в течение 3 дней | А[10,19] |
| ГКС | Преднизолон | С рождения (0+) Внутрь. Расчет дозы метилпреднизолона проводится по преднизолону: 1 – 2 мг/кг/день, (5 мг преднизолона эквивалентен 4 мг метилпреднизолона). Схема снижения индивидуальна в зависимости от течения САМ и основного ревматического заболевания (Смотрите схему №5). | А[10,19] |
| ГКС | Дексаметазон | С рождения (0+) Внутривенно, в дозе 5–22 мг/м2 /сутки (максимум 10 мг/сутки), с постепенным снижением на ¼. Продолжительность лечения 7–58 дней. | А[19] |
| Иммунодепрессанты | Циклоспорин | ✓ с 2-х лет ✓ Перорально 2–5 мг/кг/день или внутривенно 1–2 мг/кг/день. Энтеральный путь предпочтительнее. Длительность приема: в течении 3мес., далее при ремиссии постепенное снижение по 12,5 мг 1 раз в 14 дней, до полной отмены. | B[10,19,25] |
| Иммунодепрессанты (ингибиторы рецептора ИЛ 1), иммунодепрессанты. | Анакинра** | С 8 месяцев ✓ Подкожно: 2 мг/кг 1 раз в день (максимальная начальная доза 100 мг). Доза может быть увеличена до 8-10 мг/кг/день или выше. ✓ Внутривенно: Нагрузочная доза 2 мг/кг (максимум 100 мг) непрерывная инфузия, начиная с 2 мг/ кг/день, но может быть увеличена в зависимости от течения САМ. Длительность приема: в зависимости от основного заболевания и течения САМ. | B[10,19,25-27] |
| Иммунодепрессанты (моноклональные антитела к ИЛ-1β), иммунодепрессанты. | Канакинумаб** | С 2 лет В дозе 2-4 мг/кг, подкожно, 1 раз в 4 недели; Применяется с возраста 2-х лет. Длительность приема: в зависимости от основного заболевания и течения САМ. Отмена в зависимости от основного ревматического заболевания. | B[32] |
| Иммунодепрессанты (ингибиторы рецептора ИЛ 6) | Тоцилизумаб | С 2 лет Подкожный вариант: ✓ у детей с массой < 30 кг подкожно 1 раз в 3 недели 162 мг; ✓ у детей с массой > 30 кг подкожно 1 раз в 2 недели 162 мг. Внутривенный вариант: ✓ вес ребенка<30кг: 12мг/кг; ✓ вес ребенка>30кг: 8мг/кг. Однократно в/в, 1 раз в 14-28 дней, периодичность и длительность в зависимости от основного ревматического заболевания. | B[31] |
| Иммунодепрессанты Моноклональные антитела | Ритуксимаб | С 2 лет Внутивенно, 375мг/м2 (максимально до 1 грамма). Повторная инфузия через 2 недели, далее повторный курс через 6мес. в зависимости от основного ревматического заболевания. | С[33] |
| Иммуноглобулины | Иммуноглобулин человеческий нормальный | С рождения (0+) 1 – 2 г/кг/курсовая доза, внутривенно, однократно в день, разделенная на 2 – 3 дня, далее по показаниям Следует вводить в/в капельно, с начальной скоростью 0,5 - 1,0 мл / кг / ч в течение 30 мин. При отсутствии побочных реакций, скорость введения можно увеличивать на 0,5 - 1,5 мл / кг / ч каждые 10 мин. Максимальная скорость введения составляет 8,5 мл / кг / ч. | B[10,19,25] |
| Противоопухолевое средство, Ингибитор топоизомеры II | Этопозид | С рождения (0+) Внутривенно, 50 – 150мг/м2 1 раз в неделю в первые 8 недель САМ, далее отмена. | С[19,20,34] |
| Моноклональное антитело, ингибитор интерферон- гамма. | Эмапалумаб* | С рождения (0+) Внутривенно, начальная доза 1 мг/кг в первый день, затем по 3 мг/кг – 2 раза в неделю или 1мг/кг в день, в течении 4 недель, совместно с ГКС терапией | С[19,20,35,40] |
| Противоопухолевый препарат, ингибитор тирозинкиназы | Руксолитиниб | С 12 лет. Внутрь: 2,5мг- 2 раза в день, внутрь с массой тела менее 25кг, 5мг- 2 раза в день, внутрь с массой тела более 25 кг– 2 раза в день. В течении 3месяцев. | С[19,20,36] |
*В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС
**Представлен в перечне орфанных препаратов
Перечень дополнительных лекарственных средств:
| Лекарственная группа | Лекарственные средства | Способ применения | Уровень доказательности |
|---|---|---|---|
| Антибиотики – Цефалоспорины | Цефтриаксон | Детям до 12 лет в дозе 20 – 75 мг/кг/сут внутривенно, внутримышечно. Старше 12 лет 1 – 2 г Кратность: 1 раз в сутки или 0,5 – 1,0 г каждые 12 часов, в течении 10-14 дней. | В[17,19] |
| Витамин | Колекальциферол | ✓ профилактические дозы – 400 – 1000 МЕ/сут (1 – 2 капли); ✓ терапевтические дозы – 2000-5000МЕ/сутки (4 – 5 капель), в течении 3 месяцев, далее при уровне витамина Д в крови более 50 нг/мл, снижение до профилактических доз, далее применение длительно. | С[28] |
| Регулятор кальциево – фосфорного обмена | Препараты кальция: кальция цитрата тетрагидрат и кальция карбонат | Внутрь, детям от 5 – 12лет по 500мг– 1 раз в день, старше 12 лет по 500мг – 2 раза в день. На фоне приема ГКС | С[28] |
| Ингибиторы протонного насоса | Омепразол | детям с 2-х лет, 10 – 20 мг, 1-2 раза в сутки, длительно, при появлении гастроинтестинальных симптомов и в период терапии ГКС | В[10,19] |
| Ингибиторы протонного насоса | Пантопрозол | 10-20 мг внутривенно за 30 минут до инфузии метилпреднизолона | В[10] |
| Ингибиторы протонного насоса | Эзомепразол | С 1 месяца жизни, внутрь, 10 – 20 мг, 1 – 2 раза в сутки, Длительно, на фоне приема ГКС | В[10] |
| Блокатор Н2антигистаминных рецепторов | Фамотидин | Детям старше 3-х лет с массой тела более 10 кг 2 мг/кг/сутки в 2 приема или по 20 мг 2 раза в сутки, не более 40 мг/сут. Внутривенно, внутрь. Курс: 3 – 7 дней | С[10,19] |
| Противогрибковое средство | Флуконазол | С рождения (0+) Дозы 3 мг/кг/сутки внутрь, внутривенно. Однократно | С[10, 17,19] |
Хирургическое вмешательство:
Виды инвазивных вмешательств с диагностической целью:
✓ биопсия костного мозга: с целью выявления гемофагоцитоза;
✓ биопсия лимфоузлов, печени, селезёнки: с целью верификации диагноза при диагностических трудностях;
✓ люмбальная пункция: поражение ЦНС при HLH/САМ.
Виды инвазивных вмешательств при осложнениях САМ, угрожающих жизни пациента: эндоскопия: кровотечение (ЖКТ, внутричерепное и др.);
✓ хирургический гемостаз: кровотечение (ЖКТ, внутричерепное и др.);
✓ хирургическое дренирование: абсцессы, некрозы тканей, перфорации ЖКТ;
✓ хирургическая резекция тканей: абсцессы, некрозы тканей, перфорации ЖКТ;
✓ спленэктомия: селезёночная гиперплазия с разрывом.
ВАЖНО!
У пациентов с САМ высок риск кровотечений, инфекций и плохого заживления!
Все инвазивные процедуры проводятся строго по жизненным показаниям на фоне иммуномодулирующей терапии!
Дальнейшее ведение [11-16]:
Осмотр ревматолога – 1 раз в месяц в течении 1 года;
ОАК – 1 раз в 1 неделю 1месяц, далее 1 раз в месяц в течении 1 года;
БХ крови (АЛТ, АСТ, триглицериды, ЛДГ) – 1 раз в 1 неделю 1месяц, далее 1 раз в месяц в течении 1 года;
ИХЛ (ферритин) 1 раз в 1 неделю 1месяц, далее 1 раз в месяц в течении 1 года;
Коагулограмма (фибриноген, АЧТВ, ПТВ, Д-димер) 1 раз в 1 неделю 1месяц, далее 1 раз в месяц в течении 1 года;
УЗИ брюшной полости, плевральных полостей и ЭхоКГ– 1 раз в 6 мес;
Пациенты с САМ должны находиться под наблюдением детского ревматолога и профильных специалистов (офтальмолог, гематолог, нефролог, невропатолог, инфекционист, реабилитолог, психолог);
Плановая госпитализация для оценки эффективности терапии и ее коррекция каждые 3 месяца в первый год болезни, затем не менее 2 раз в год для проведения полного обследования и при необходимости – коррекции терапии;
Направление на внеплановую госпитализацию в случае обострения проявлений болезни;
Мониторинг и оценка эффективности проводимого лечения. Отбор пациентов, нуждающихся в расширении или снижении объема терапии;
Мониторинг побочных эффектов получаемой терапии;
Пациентам, получающим ГИБП, не рекомендуется проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с данной терапией в соответствии с подпунктом 4 пункта 3 «Перечня медицинских противопоказаний к проведению профилактических прививок», утвержденного приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 21 октября 2020 года № ҚР ДСМ-146/2020 «Об утверждении перечня медицинских противопоказаний к проведению профилактических прививок».
ВАЖНО!
Учитывая, САМ является острым заболеванием с высокой тяжестью состояния пациента, рекомендуется проводить иммунизацию после купирования активности заболевания!
Индикаторы эффективности лечения [11-16]:
отсутствие лихорадки;
уровень сознания (в сознании, адекватные ответы на вопросы, отсутствие сопора, комы, галлюцинаций);
лабораторные показатели (ежедневный контроль):
✓ количество лейкоцитов и тромбоцитов выше нижней границы нормы;
✓ снижение ЛДГ до верхней границы нормы;
✓ снижение АЛТ/АСТ до верхней границы нормы;
✓ фибриноген > 100 мг/дл;
✓ снижение уровня ферритина как минимум на 80% по сравнению со значениями при поступлении;
✓ снижение уровня триглицеридов до верхней границы нормы [4, 6-13]
Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации [11-16] :
Показания для плановой госпитализации [11 – 16]:
Подозрение на САМ без острого ухудшения^
✓ подъем ферритина, триглицеридов, снижение фибриногена, но:
✓ температура нетипичная или кратковременная;
✓ цитопения умеренная;
✓ органная недостаточность отсутствует;
✓ общее состояние ребенка удовлетворительное.
Плановое дообследование на САМ:
✓ подготовка к пункции костного мозга;
Подбор иммунодепрессантной и гормональной терапии:
✓ для принятия решения о назначении иммунодепрессантной терапии (анакинры, тоцилизумаба, циклоспорина, ритуксимаба);
✓ контролируемый старт иммунодепрессантной терапии;
✓ контролируемая корректировка иммунодепрессантной терапии ;
✓ контролируемая отмена иммунодепрессантной терапии
✓ контролируемая внутривенная терапия ГКС,ВВИГ;
Контроль при ремиссии САМ:
✓ после перенесенного САМ (через 1 – 3 месяца) с целью оценки остаточных изменений, коррекции терапии, исключения рецидива.
Рецидив заболевания;
Развитие интеркуррентной инфекции, осложнений лекарственной терапии.
Показания для экстренной госпитализации [11 – 16] :
жизнеугрожающие проявления САМ на фоне аутоиммунных, аутовоспалительных заболеваний:
✓ высокая, некупируемая температура;
✓ резкая слабость, сонливость, снижение давления;
✓ нарушение сознания;
✓ быстрое нарастание цитопении или ферритина;
✓ падение фибриногена, признаки ДВС;
✓ острая печёночная недостаточность.
развитие осложнений:
✓ поражение центральной нервной системы: (энцефалопатия: спутанность сознания, вялость, кома, судороги, отек головного мозга, возможны перманентные неврологические нарушения;
✓ дыхательная недостаточность: (острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), интерстициальный или геморрагический пневмонит, потребность в ИВЛ);
✓ сердечно-сосудистые осложнения: (артериальная гипотензия, шок, миокардит, перикардит, сердечная недостаточность);
✓ коагулопатия и ДВС-синдром: (резкое снижение фибриногена, тромбоцитов, обширные кровотечения, в том числе внутричерепные, возможен летальный исход);
✓ цитопения: (панцитопения (анемия, тромбоцитопения, нейтропения);
✓ инфекционные осложнения: сепсис, грибковые инфекции, реактивация вирусов (CMV, EBV и др.);
✓ метаболические и гепатонефротоксические нарушения: острая печеночная недостаточность, почечная недостаточность (возможно с диализом), гиперферритинемия >100 000 нг/мл, гипонатриемия, гипокальциемия, лактоацидоз.
развитие тяжелой интеркуррентной инфекции у пациента, получающего ГКС терапию;
осложнения лекарственной терапии (тяжелые гематологические и геморрагические осложнения, поражение желудочно-кишечного тракта, токсический гепатит и др.).
ВАЖНО!
При первичной верификации САМ, учитывая молниеносное течение, угрожающее жизни, пациент нуждается в направлении на экстренную госпитализацию!
Приложение
HScore для реактивного гемофагоцитарного синдрома [38]
| Параметр | H-оценка |
|---|---|
| Лихорадка (°С) | 0 (<38,4), 33 (38,4–39,4) или 49 (>39,4) |
| Органомегалия | 0 (нет), 23 (гепатомегалия или спленомегалия) или 38 (гепатомегалия и спленомегалия) |
| Цитопения | 0 (одна линия), 24 (две линии) или 34 (три линии) a |
| Ферритин (нг/мл) | 0 (<2000), 35 (2000–6000) или 50 (>6000) |
| Триглицериды (ммоль/л) | 0 (<1,5), 44 (1,5–4) или 64 (>4) |
| Фибриноген (г/л) | 0 (>2,5) или 30 (≤2,5) |
| Гемофагоцитоз в костном мозге | 0 (нет) или 35 (да) |
| Аспартатаминотрансфераза (МЕ/л) | 0 (<30) или 19 (≥30) |
| Известная основная иммуносупрессия | 0 (нет) или 18 (да) |
a Определяется как гемоглобин 92 г/л или менее, тромбоциты 110 × 109 /л или менее и лейкоциты 5 × 109 /л или менее.
Возможное количество баллов, присваиваемых каждой переменной, варьируется от 0–18 для известной основной иммуносупрессии до 0–64 для уровня триглицеридов. Медиана HScore составляет 230 (интерквартильный диапазон [IQR] 203–257) для пациентов с положительным диагнозом реактивного гемофагоцитарного синдрома и 125 (IQR 91–150) для пациентов с отрицательным диагнозом. Вероятность наличия гемофагоцитарного синдрома колеблется от <1% при HScore ≤90 до >99% при HScore ≥250.