Саркомы мягких тканей у детей

Саркомы мягких тканей (СМТ) – гетерогенная группа злокачественных новообразований (ЗНО), первично возникающие в мягких тканях и имеющие мезенхимальное происхождение [1].

Международная классификация опухолей мягких тканей ВОЗ, переизданная в 2013 году, выделяет более 160 нозологий, однако, достижения молекулярной генетики вносят свои коррективы каждый год [2].

Риск развития СМТ незначительно повышен при некоторых генетических нарушениях, в частности при синдроме базально-клеточных невусов, туберозном склерозе, синдроме Вернера, аденоматозном полипозе кишечника, включая синдром Гарднера. При болезни Реклингхаузена (нейрофиброматоз I типа) приблизительно в 15% случаев развивается злокачественная опухоль оболочек периферических нервов. РМС может развиваться при генетических синдромах: синдром Ли-Фраумени (мутация гена TP53), синдром Беквита-Видеманна, болезнь Реклингхаузена (мутация гена NF1), синдром Костелло, синдром Нунан, синдром Горлина (базально-клеточная карцинома) [1].

СМТ занимают третье место в структуре заболеваемости экстракраниальными солидными опухолями детей 0-14 лет, после опухолей ЦНС и нейробластомы [3]. СМТ чаще встречаются у мальчиков. Соотношение мальчики: девочки - 1,5:1. СМТ представляют собой гетерогенную группу ЗНО, представленную большим количеством отдельных нозологических единиц [4]. Наиболее частыми гистологическими вариантами у детей являются РМС, что составляет более 60% от всех случаев СМТ [5]. Чаще всего РМС возникает в раннем детском возрасте - средний возраст пациентов в момент постановки диагноза составляет 5 лет. Показатель заболеваемости РМС составляет 0,45 на 100 тыс. детского населения, при этом выделяют два возрастных пика заболеваемости - возраст от 2 до 6 лет и от 15 до 18 лет. Структура заболеваемости СМТ варьирует от возраста и у пациентов в возрастной группе > 10 лет отмечается превалирование нерабдомиосаркомных СМТ [6].

С22.4 – Другие саркомы печени
С48.0 – ЗНО забрюшинного пространства
С49.0 – ЗНО соединительной и мягких тканей головы, лица и шеи
С49.1 – ЗНО соединительной и мягких тканей верхней конечности
С49.2 – ЗНО соединительной и мягких тканей нижней конечности
С49.3 – ЗНО соединительной и мягких тканей грудной клетки
С49.4 – ЗНО соединительной и мягких тканей живота
С49.5 – ЗНО соединительной и мягких тканей таза
С49.6 – ЗНО соединительной и мягких тканей туловища неуточненной локализации
С49.8 – Поражение соединительной и мягких тканей, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций.
С49.9 – ЗНО соединительной и мягких тканей неуточненной локализации
С76.3 – ЗНО таза

Основным фактором для стратификации мягкотканых опухолей является гистологически верифицированный тип опухоли [2]. В зависимости от чувствительности опухолей к химиотерапии СМТ классифицируются на «РМС-подобные» саркомы и «не-РМС-подобные» саркомы, при этом последние подразделяются на два подварианта (таблица 1).

Таблица 1. Классификация сарком мягких тканей в зависимости от чувствительности к химиотерапии и гистологического варианта

Рабдомиосаркомоподобные саркомы мягких тканей

Промежуточная

Чувствительность к химиотерапии отсутствует

Экстраоссальная саркома Юинга;

Синовиальная саркома;

Светлоклеточная саркома мягких тканей;

Эпителиоидная саркома;

Лейомиосаркома;

Липосаркома;

Плеоморфная недифференцированная саркома

Злокачественная мезенхимома;

Сосудистые опухоли (ангиосаркома);

Инфантильная фибросаркома;

Десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль;

Воспалительная миофибробластическая опухоль;

Фибросаркома (за исключением инфантильной фибросаркомы);

Экстраоссальная хондросаркома

Оценка распространенности процесса при СМТ

Оценка распространенности процесса при СМТ базируется на TNM-классификации и постоперационном стадировании Межгруппового исследования по рабдомиосаркоме (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study - IRS) [7].

В таблице 2, 3 представлены данные о клиническом и постоперационном стадировании СМТ по системе TNM.

Таблица 2. TNM-классификация опухолей до начала лечения

Первичная опухоль

T1a: Опухоль ≤ 5 см в наибольшем измерении

T1b: Опухоль > 5 см в наибольшем измерении

T2a: Опухоль ≤ 5 см в наибольшем измерении

T2b: Опухоль > 5 см в наибольшем измерении

Лимфатические узлы

Отдаленные метастазы

Таблица 3. Постоперационная классификация TNM (pTNM)

pT

Полное удаление, края гистологически без опухолевого роста

Полное удаление, края гистологически без опухолевого роста

Удаление неполное:

pT3a: Признаки микроскопической остаточной опухоли

pT3b: Признаки макроскопической остаточной опухоли

pT3c: Злокачественный выпот поблизости, независимо от размера

pN

pN1a: Признаки инвазии в региональные лимфоузлы. Вовлеченные узлы считаются полностью удаленными.

pN1b: Признаки инвазии в региональные лимфоузлы. Вовлеченные узлы считаются не полностью удаленными.

pM

Оценка распространенности процесса по IRS проводится на основании результатов хирургического вмешательства и зависит от его объема (радикальное или нерадикальное удаление опухоли, с учетом микро- и макроскопического исследования, характера роста опухоли, вовлеченности в процесс лимфатических коллекторов, наличия отдаленных метастазов) (таблица 4).

Таблица 4. Послеоперационное стадирование по системе IRS

I

IA

Опухоль ограничена одним органом, где она возникла

pT2

II

IIA

Нет вовлечения регионарных лимфоузлов

Клиническая картина и выраженность симптомов зависят, прежде всего, от локализации и протяженности опухоли и поэтому крайне разнообразны. Состояние пациентов с РМС-подобными опухолями в области головы/шеи (например, опухоль орбиты с изначально безболезненным экзофтальмом) может страдать незначительно, в то время как при параменингеальной локализации с внутричерепным распространение симптомы могут проявляться в виде боли, отека, обструкции носовых ходов и придаточных пазух, пареза черепных нервов (III, IV, VI, VII) и рвоты. Пациенты с РМС-подобными опухолями в области мочеполового тракта могут жаловаться на боли в животе, гематурию, дизурию, запоры и увеличение мошонки. Опухоли внутренних половых органов девочек могут сопровождаться развитием геморрагических выделений из половых путей. Опухоли конечностей проявляются в виде болезненной или индолентной припухлости [7].

Основным фактором для стратификации мягкотканых опухолей является гистологически верифицированный тип опухоли [7]. В зависимости от чувствительности опухолей к химиотерапии СМТ классифицируются на «РМС-подобные» саркомы и «не-РМС-подобные» саркомы, при этом последние подразделяются на два подварианта (таблица 1).

Таблица 1. Классификация сарком мягких тканей в зависимости от чувствительности к химиотерапии и гистологического варианта

Пациенты с верифицированным диагнозом веретеноклеточной/склерозирующей рабдомиосаркомы показана консультация в федеральных центрах для определения тактики ведения и риск-стратификации

Международная классификация опухолей мягких тканей ВОЗ, переизданная в 2020 году, выделяет более 160 нозологий, однако, достижения молекулярной генетики вносят свои коррективы каждый год (см.приложение Г3) [8,9].

Оценка распространенности процесса при СМТ

Оценка распространенности процесса при СМТ базируется на TNM-классификации и постоперационном стадировании Межгруппового исследования по рабдомиосаркоме (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study - IRS) [7].

Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли (таблицы 3, 4).

Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах (таблица 2-4). Для каждой локализации поражения, расположенных на правой или левой стороне тела, в таблице 3 указаны регионарные лимфатические узлы. При обнаружении метастазов в лимфатических узлах за пределами указанных регионарных зон метастазирования следует классифицировать их как отдаленные метастазы (М1 по TNM). Также, метастазом считается - поражение контрлатеральных лимфатических узлов при одностороннем расположении опухоли (кроме срединной локализации области головы и шеи).

Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов (таблицы 3, 4). Наличие опухолевых клеток в асцитической жидкости, плевральном выпоте и ликворе расценивается как отдаленные метастазы (М1 по TNM, IRS IV).

Таблица 2. Зоны регионарного метастазирования

Локализация первичной опухоли — Регионарные лимфатические узлы

Голова и шея — Ипсилатеральные околоушные, затылочные, подчелюстные, шейные и надключичные лимфатические узлы В случае срединного расположения опухоли - возможна двусторонняя лимфаденопатия При параменингеальной локализации могут быть поражены заглоточные лимфатические узлы.

Орбита/Веко/Щека/Наружное ухо/Височная область — Ипсилатеральные яремные, предушные (преаурикулярные), шейные, околоушные лимфатические узлы

Грудная клетка — Ипсилатеральные подмышечные, подключичные, внутригрудные лимфатические узлы медиастинальные (при внутригрудной локализации)

Брюшная стенка — Паховые и бедренные лимфатические узлы

Внутрибрюшная, таз — Поддиафрагмальные, интраабдоминальные и подвздошные лимфатические узлы

Мочевой пузырь/простата — Подвздошные, парааортальные лимфатические узлы являются узлами “второго уровня”

Шейка и тело матки — Подвздошные лимфатические узлы (наружные, внутренние, общие цепочки)

Влагалище — Подвздошные, парааортальные лимфатические узлы являются узлами “второго уровня”

Вульва — Паховые лимфатические узлы

Паратестикулярная — Наружные подвздошные и парааортальные лимфатические узлы на уровне почечной артерии или ниже

Промежность — Паховые и подвздошные лимфатические узлы (могут быть с обеих сторон)

Конечности — Верхние конечности – подмышечные лимфатические узлы (эпитрохлеарные вовлечены редко) Нижние конечности – паховые лимфатические узлы (подколенные вовлечены редко)

В таблице 3,4 представлены данные о клиническом и постоперационном стадировании СМТ по системе TNM [7].

Таблица 3. TNM-классификация опухолей до начала лечения

Первичная опухоль

Лимфатические узлы

Отдаленные метастазы

Таблица 4. Постоперационная классификация TNM (pTNM)

pT

pN

pM

Оценка распространенности процесса по IRS проводится на основании результатов хирургического вмешательства и зависит от его объема (радикальное или нерадикальное удаление опухоли, с учетом микро- и макроскопического исследования, характера роста опухоли, вовлеченности в процесс лимфатических коллекторов, наличия отдаленных метастазов) (таблица 5) [7].

Таблица 5. Послеоперационное стадирование по системе IRS

Примечание: Принципиально важно тесное сотрудничество между хирургом и патоморфологом, даже в момент проведения биопсии, чтобы обеспечить корректную оценку статуса резекции, которая является одним из определяющих факторов для риск-стратификации. Поэтому важна маркировка краев. В идеале хирург может нарисовать схему опухоли в случае сложно-расположенной опухоли, иногда в этом помогают интраоперационные фотографии. Качество резекции определяется худшим краем, обнаруженным при гистологическом исследовании. И необходимо правильно интерпретировать края резекции:

R0 (en-block-резекция, compartment-резекция) – полное/радикальное удаление с «чистыми» краями резекции по гистологическому исследованию (без роста витальной опухоли)

R1 – край резекции по опухоли, макроскопическая опухоль отсутствует или контаминация операционного поля (разрыв капсулы)

R2 – макроскопическая остаточная опухоль (циторедуктивная операция)

Выявленное при физикальном осмотре при пальпации опухолевое образование требует уточнения анатомической локализации с помощью МРТ/КТ с контрастированием перед инициальной операцией . МРТ при СМТ является более предпочтительным.

Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастированием пораженной области [7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: предоперационная визуализация очень важна для оценки размера, объема и точной распространенности опухоли; ее связи с кровеносными сосудами (включая сосуды, питающие опухоль), нервами, близлежащими структурами и органами; изменений в костной системе и васкуляризации (визуализация с контрастированием). Визуализация зоны расположения первичной опухоли должна включать в себя исследование региональных лимфатических узлов. Важно, чтобы радиологическая оценка первичной опухоли и региональных лимфатических узлов предшествовала биопсии (поскольку биопсия может существенно изменить первоначальный размер опухоли или регионального лимфатического узла).

МРТ мягкотканых сарком является методикой исследования, используемой в клинической онкологии для оценки местной распространенности опухолевого процесса, за счет высокого естественного мягкотканого контраста, позволяющего оценить размеры опухоли и связь её с прилежащими анатомическими структурами.

При направлении на МРТ-исследование необходимо оценивать риски и наличие противопоказаний к проведению исследования, которые подразделяются на абсолютные и относительные. Для уточнения списка противопоказаний и при недостаточной осведомленности о противопоказаниях врача-специалиста, необходима консультация у врача-рентгенолога перед записью пациента на исследование.

Для достоверной оценки необходимо использовать томографы с напряженностью магнитного поля от 1.0Т до 3.0Т. Для исследования обязательно использование либо квадратурного типа катушек, либо системы поверхностных сэндвич-катушек катушек, размеры поля катушек должны превышать размеры поля исследования. В случае опухолей, превышающих размеры области интереса, требуется проведение исследования с использованием нескольких поверхностных катушек или используя несколько последовательных укладок, с захватом верхнего и нижнего полюсов опухоли.

Ниже представлен протокол исследования для прицельного изучения в области опухолевого процесса. Необходимо в первую очередь использовать последовательности в режиме спин-эхо, за исключением отдельных случаев, в частности при проведении в/в болюсного контрастирования, когда более целесообразно использовать быстрые градиентные последовательности;

Локалайзер с получением изображений области интереса в трех ортогональных плоскостях;
Cor Т2ВИ с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;
Cor Т2ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани, с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;
Sag Т2ВИ или Sag T2ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани, с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;
Ax Т2ВИ с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;
Ах Т2ВИ fat sat с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;
Ax DWI в зависимости от модели и возможностей томографа необходимо использовать последовательности с возможностью нескольких b-факторов (например,: 0, 50-100, 500-600, 1000). При невозможности использования последовательностей с мульти b-фактором допустимо исследование с двумя значениями b (0, 700-1000); ширина среза 4-6 мм, межсрезовый промежуток 1,0 мм;
Ax Т1ВИ с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;
Cor Т1ВИ или Sag Т1ВИ в зависимости от локализации опухолевого процесса, с шириной среза 3-4 мм;
Т1ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани в Ax или Cor или Sag проекциях, с шириной среза 3-4 мм;
Внутривенное контрастирование с болюсным введением контрастного препарата Ax Т1ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани, с использованием быстрых последовательностей с технологией интерполяции изображений, с шириной среза 4 мм, с получением изображений шириной 1 мм;
Постконтрастное Ax Т1ВИ с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;
Постконтрастное Cor Т1ВИ или Sag Т1ВИ в зависимости от локализации опухолевого процесса, с шириной среза 3-4 мм;
Постконтрастное Т1ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани в проекции и параметрах исследования, соответствующих разметке предконтрастного исследования в п.10

Данный протокол исследования в большинстве случаев следует рассматривать как минимально достаточный для проведения прицельного исследования области опухолевого поражения сарком мягких тканей у детей в возрасте до 18 лет, и он может быть дополнен необходимыми исследованиями, которые возможно проводить на томографе в зависимости от его опциональных возможностей. Так же при проведении исследования следует учитывать регион исследования и локализацию опухоли, что должно вносить корректировки при разметке сканирования, при этом не следует использовать или применять как дополнение к исследованию косые проекции, размечаемые не по классическим анатомическим ориентирам, за исключением случаев, когда ориентироваться на анатомические структуры бывает невозможно. Кроме того, следует учитывать возраст детей и оценивать потребность в проведении исследования под наркозом, особенно у детей в возрасте до 6 лет и для неконтактных или слабоконтактных детей более старшего возраста.

В таблице 6 представлены параметры МРТ при оценке различных анатомических областей (таблица 6).

Таблица 6: МРТ-визуализация при некоторых локализациях

КТ полезна для оценки небольшой деструкции костей, например, в грудной клетке или при опухолях головы и шеи с возможной инвазией в основание черепа.

Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии.

Целесообразно после установления диагноза в отсутствие любых жалоб и симптомов для выявления скрытых метастазов выполнить диагностические исследования в полном объеме инициального обследования для корректной стратификации и определения объема терапии.

Пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном обследовании при определенных локализациях первичной опухоли (торакальная локализация, конечности, область таза и др.) рекомендуется выполнение рентгенографии пораженной области в 2-х проекциях для исключения вторичного поражения костных структур [7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение компьютерной томографии органов грудной полости (КТ ОГК) с внутривенным болюсным контрастированием и прицельной рентгенографии органов грудной клетки для исключения метастатического поражения легких [7, 10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: КТ ОГК обязательна для всех пациентов. Учитывая проведение КТ для исключения метастатического поражения легких целесообразно проведение исследования с в/в контрастированием. Для оценки легочных метастазов предпочтительно низкодозное сканирование по педиатрическому протоколу.

При измерении легочных очагов в ходе диагностики и последующего наблюдения нужно использовать одни и те же параметры легочного окна. Результаты визуализации должны оцениваться экспертом врачом-радиологом и обсуждаться с лечащим врачом-онкологом, так как легочное распространение опухоли играет критически важную роль в оценке распространенности опухолевого процесса.

При диагностике метастатических очагов используется несколько критериев : число, размеры, форма, структура (отсутствие кальцинатов, округлая форма, четкие границы) и локализация. Но ни один из критериев не является 100% специфичным.

Аналогично современным рекомендациям для других солидных опухолей (например, саркомы Юинга), признаком легочного метастазирования является присутствие одного или более легочных/плевральных очагов размером 10 мм, не менее двух очагов 5-10 мм или не менее пяти четко видных очагов менее 5 мм (если нет другого явного медицинского объяснения наличия этих очагов).

Более мелкие изолированные очаги (не более четырех мелких очагов < 5 мм) считаются сомнительными, кроме случаев, когда радиолог в достаточной мере уверен в их метастатической природе. В таких случаях можно провести биопсию, однако, в большинстве случаев она не применяется.

У детей младше 10 лет следует обратить особое внимание на «атипичные легочные метастазы», так как подобные очаги поражения могут быть вызваны инфекцией. Может быть полезным исследование в динамике спустя небольшой промежуток времени.

Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение ультразвукового исследования лимфатических узлов, УЗИ/КТ ОБП и почек [7, 10,14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Определение опухолевого поражения лимфатических узлов очень важно при определении вовлеченности лимфатического коллектора особенно при локализации опухоли на конечностях. Определение опухолевого поражения лимфатических узлов очень важно при определении вовлеченности лимфатического коллектора, однако точная оценка патологического распространения опухоли в лимфоузлы может быть проблематичной. Для оценки пальпируемых лимфоузлов следует использовать сочетание пальпации и УЗИ-диагностики.

Овальные узлы с сохранными воротами на УЗИ и диаметром менее 1 см по малой оси считаются нормальными, особенно если это двусторонние узлы.

Локорегионарные узлы, которые демонстрируют только периферическое усиление на КТ или МРТ (вероятно, за счет некротических центров) с большой вероятностью поражены опухолью, даже если они меньше 1 см.

Немного увеличенные локорегионарные узлы округлой формы, размером менее 1.5–2 см и/или гетерогенного вида представляют трудности при диагностике [14].

Рекомендуется всем пациентам с подозрением на мягкотканные саркомы выполнение ПЭТ/КТ с флудезоксиглюкозой [18F] в режиме все тело [16].

Основные показания

для первичной оценки распространенности опухолевого процесса;
для оценки эффективности проводимой терапии;
для подтверждения рецидива и рестадирования; перед планированием других терапевтических опций

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Исследование выполняется строго натощак (до исследования исключить прием пищи минимум за 6 часов до назначенного времени). Пациентам, которым исследование будет выполняться без наркоза, разрешается пить чистую питьевую воду (не сладкую и не газированную). Пациентам, у которых проведение исследования планируется с наркозом, исключить прием пищи и жидкости за 6 часов до исследования.

На исследование прийти в теплой, удобной одежде без молний, металлических заклепок или пуговиц и т.д.

За сутки до исследования исключить физические нагрузки и употребление легко усваиваемых (быстрых) углеводов.

Радиофармацевтический лекарственный препарат ( Флудезоксиглюкоза [18F] ) вводится в/в через центральный или периферический катетер в дозе 3,7 - 5,2 МБк/кг. При этом, минимальная вводимая доза должна быть не менее 65 МБк, а максимальная не более 400 МБк. Для расчета дозы у детей можно использовать калькулятор на сайте Европейской ассоциации ядерной медицины ( www.eanm.org/publications/dosage-calculator/ ). Вводимая доза может быть уменьшена при сохраненном времени сканирования при выполнении исследования на современном оборудовании (смотри рекомендации производителя и рекомендации сайта www.eanm.org/publications/dosage-calculator/ ). Исследование выполняют приблизительно через 60 минут после в/в введения радиофармпрепарата в режиме «все тело» скорость сбора данных 3 мин / кровать (в зависимости от характеристик ПЭТ/КТ сканера и вводимой дозы скорость сбора данных может быть изменена как в сторону уменьшения, так и увеличения). Протокол КТ выбирают, учитывая массу тела (кг) ребенка.

Значимых побочных эффектов на введения радиофармпрепарата не отмечено.

Для минимизации количества ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов инициальное исследование необходимо выполнять до начала лечения пациента. Направление на исследование должно сопровождаться максимально подробной выпиской, включающие даты и протоколы хирургических вмешательств, различных инструментальных исследований (заключения-протоколы визуализации и запись на внешние накопители – диски) и с указанием диагностированных инфекционных очагов (при их наличии).

Все сомнительные единичные очаги, выявляемые по данным ПЭТ/КТ с флудезоксиглюкозой [18F], должны быть подтверждены другими дополнительным методами визуализации. В случае отсутствия убедительных данных за метастатическое поражение, но влияющих на определение стадии и группы риска должны повергаться биопсии с последующим гистологическим исследованием.

Рекомендуется пациентам с подозрением на саркому мягких тканей в случае невозможности проведения или сомнительных результатах ПЭТ/КТ с флудезоксиглюкозой [18F] для исключения костных метастазов выполнение сцинтиграфии костей всего тела с технецием [99mTc] медроновой кислотой в режиме все тело с дополнительным выполнением протокола однофотонной эмиссионной компьютерной томографии совмещенной с компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ) при наличии одиночного или сомнительных очагов гиперфиксации по результатам планарных изображений [16].

Основные показания

Для первичной оценки распространенности опухолевого процесса;
При диагностике рецидива для рестадирования;
Перед планированием других терапевтических опций

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: При достаточно низкой специфичности, чувствительность данного метода высокая. По некоторым данным метод по чувствительности и специфичности уступает ПЭТ/КТ с флудезоксиглюкозой [18F].

Для проведения исследования специальная подготовка не требуется. Детям, которым планируется исследование под наркозом, необходимо исключить прием любой пищи и жидкости за 6 часов до исследования, исключение составляет грудное вскармливание (в таком случае голод 4 часа).

Исследование выполняют через 2-4 часа после в/в введения радиофармпрепарата через центральный или периферический катетер в дозе ≈7 МБк/кг. Для расчета дозы можно использовать калькулятор доз на сайте Европейской Общества Ядерной Медицины www.eanm.org/publications/dosage-calculator .

Значимых побочных эффектов на введения радиофармацевтического лекарственного препарата отмечено не было.

Параметры сбора данных для получения планарных изображений в режиме все тело: детекторы в положении «anterior and posterior» с коллиматорами для низких энергий c высоким разрешением; энергетический пик изотопа 140 keV; ширина энергетического окна 10%; скорость движения стола 8-10 см/мин. Статическое изображение головы в боковых проекциях получают путем сбора гамма-квантов в течение 5 мин на матрицу 256x256. Протокол ОФЭКТ выполняют только по указанию врача-радиолога после просмотра планарных изображений: угол вращения детекторов 6 0 время сбора 20 секунд, на матрицу 128х128. Для получения совмещенных ОФЭКТ/КТ изображений выполняют низкодозовое КТ (для анатомической локализации и коррекции на аттенуацию) с учетом массы тела пациента (кг).

Физиологическая гиперфиксация радиофармпрепарата в зонах роста костей скелета не позволяет достоверно определить метастатическое поражение в этих областях.

Единичный очаг, или сомнительные очаги, выявленные по данным сцинтиграфии костей скелета с технецием [99mTc] медроновой кислотой, требуют дальнейшей оценки протоколом ОФЭКТ/КТ (при возможности) и/или другими дополнительным методами визуализации. В случае отсутствия убедительных данных, исключающих метастатическое поражение, но влияющих на определение стадии и группы риска выявленные очаги должны повергаться биопсии с последующим гистологическим исследованием

Комментарий: допускается выполнение сцинтиграфии костей всего тела в процессе терапии (например, после курса ПХТ).

Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ в области головы и шеи при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение МРТ головного мозга с контрастированием с целью первичной диагностики и оценки ответа [7,10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациентам с СМТ параменингеальной локализацией и наличием интракраниального компонента с подозрением на поражение оболочек головного и спинного мозга, в частности при наличии клинической симптоматики или опухолевых клеток в спинномозговой жидкости при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания целесообразно выполнение МРТ спинного мозга с контрастированием для исключения лептоминенгиальных метастазов
Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии.

Целесообразно после установления диагноза в отсутствие любых жалоб и симптомов для оценки функции внутренних органов перед химиотерапией выполнение следующих исследований:

Всем пациентам с СМТ при первичном обследовании, в процессе противоопухолевого лечения, после окончания лечения, перед снятием с терапии рекомендуется регистрация электрокардиограммы, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных, а также выполнение эхокардиографии с определением фракции сердечного выброса для оценки функции сердечно-сосудистой системы, а также для контроля кардиологической токсичности у пациентов, получающих антрациклины и родственные соединения [7,10].

Комментарии: при наличии снижения фракции выброса левого желудочка требуется консультация врача-кардиолога, рассмотрение вопроса о редукции доз антрациклинов и родственных соединений.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам с СМТ при первичном обследовании, в процессе противоопухолевого лечения, после окончания лечения, перед снятием с терапии рекомендуется регистрация вызванных потенциалов коры головного мозга одной модальности (зрительные, когнитивные, акустические столовые) с целью определния функции органа [12,13].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии.

Гистологическая верификация/гистологический диагноз

Всем пациентам с подозрением на СМТ, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение биопсии опухолевого образования с последующим прижизненным патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала (ткани первичной опухоли и/или метастатического очага) с целью гистологической верификации [7,10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: биопсия является обязательной во всех случаях. Получение ткани опухоли целесообразно проводить открытым методом. Препарат направляется для проведения патоморфологического и молекулярно-генетических исследований.

В некоторых центрах, обладающих соответствующим опытом, могут проводиться множественные биопсии с помощью специальной иглы с обтуратором (tru-cut биосия) под контролем МРТ/УЗИ.

Выбор ткани и объем биопсии должны быть адекватны поставленной диагностической задаче. Весь удаленный материал должен направляться на гистологическое исследование, включая удаленные лимфатические узлы.

Фрагментация материала крайне затрудняет его оценку.
Желательно согласование объема биопсии с врачом-патологоанатомом.
Крайне желательно присутствие врача-патологоанатома при биопсии.
Материал для гистологического исследования должен быть помещён в фиксирующую среду как можно быстрее. Нельзя допускать высыхания материала.
Соотношение объёма фиксирующей среды к объёму фиксируемого объекта не менее чем 10:1
Время фиксации не должно быть менее 12 и более 48 часов.

Неадекватная (слабая или чрезмерная) фиксация приводит к изменению морфологических свойств ткани и артефициальным результатам ИГХ.

Гистологическое исследование ткани опухоли - является основным методом окончательной верификации диагноза у пациентов с СМТ. Гистологический материал должен сопровождаться направлением, содержащим информацию о пациенте, длительности и характере заболевания, локализации очага поражения, описании биопсии с предоставлением протокола операции.

Всем пациентам с подозрением на СМТ, а также при подозрении на рецидив заболевания, у которых отмечаются клинические и рентгенологические признаки поражения лимфатических узлов, рекомендуется выполнение биопсии увеличенных лимфоузлов с целью последующего патолого-анатомического исследования биопсийного материала [10,14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: биопсия региональных лимфатических узлов обязательна всем пациентам при локализации первичной опухоли при РМС на конечностях, учитывая высокую частоту их поражения при данной локализации первичного очага, при альвеолярной РМС с наличием перестройки гена FOXO1. Кроме этого, проведение биопсии забрюшинных лимфатических узлов показано мальчикам в возрасте > 10 лет при паратестикулярной локализации РМС.

Рекомендуется выполнение прижизненного патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала с отражением в заключении необходимых характеристик для определения стадии заболевания и прогноза [7]:
Орган, локализация
Размеры макропрепарата
Состояние окружающих структур, их связь с опухолью
Гистологический тип (с указанием набора ИГХ тестов)
Определение индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67 ИГХ-методом
Определение степени злокачественности (с указанием использованной системы градации G)
Указание митотической активности, степени выраженности некрозов
Состояние краев, с указанием всех зон, указание расстояния опухоли от хирургического края

Уровень убедительности рекомендация С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Цитологическое исследование не используется рутинно для определения гистологического типа СМТ.

Прижизненное патолого-анатомическое исследование должно проводиться врачом-патологоанатомом, имеющим опыт работы в мультидисциплинарной команде по лечению СМТ. При условии отсутствия у врача-патологоанатома опыта работы/стажировки/обучения в крупной референтной лаборатории необходимо организовать «второе мнение» проведя референс всего операционного/биопсийного материала, включая удаленные лимфатические узлы.

Рекомендуется выполнение молекулярно-генетического исследования, пациентам с СМТ, имеющих для нее перестройку гена для поиска мутаций в биопсийном материале первичной опухоли (или ранее удаленных лимфатических узлов/метастазов, (если материал удовлетворяет требованиям лаборатории для достоверного определения наличия или отсутствия молекулярно-генетических изменений) – это может подтвердить гистологический диагноз в случае наличия неоднозначной морфологической картины (таблица 7) [7, 17,18, 45-49]

Уровень убедительности рекомендация С (уровень достоверности доказательств – 5)

Молекулярно-генетическое исследование

Пациентам с выявленной СМТ, подозрительные на отдельные варианты СМТ, рекомендуется выполнение молекулярно-генетических исследований в зависимости от подозреваемого типа опухоли (таблица 7) с целью молекулярно-геентической верификации опухоли [17,18, 45-49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Таблица 7. Специфические транслокации при СМТ

FUS-CREB3L2

SS18-SSX2

SS18-SSY4

Комментарий: молекулярно-генетические маркеры являются высокоспецифичными (патогномоничными) критериями отдельных типов сарком мягких тканей. Целесообразность их выявления и необходимый перечень определяются гистологическим типом опухоли и диагностической задачей, стоящей перед патологом. Материалом для проведения исследования является ткань опухоли, фиксированная в формалине и залитая в парафиновый блок. Назначение молекулярно-генетических диагностических методик осуществляется врачом-патологоанатомом, который готовит материал для соответствующего исследования. Проведение данных диагностических методик возможно только в условиях референс-лаборатории.

Правильный гистологический диагноз СМТ основывается на морфологической характеристике и целом ряде иммуногистохимических маркеров (напр., миогенин, MyoD1, десмин, виментин, миоглобин, актин, нейронспецифическая энолаза, S-100, MIC2), которые должны определяться в обязательном порядке.

Для диагностики NTRK транслокаций пациентам с подозрением на инфантильную фибросаркому, пациентам с сочетанием экспрессии CD34 и S100 в опухоли и пациентам с неверифицированными саркомами, что особенно актуально для детей первого года жизни, предпочтительно выполнение pan-TRK ИГХ скрининга, верификация доступным молекулярно-генетическим методом (FISH, ПЦР, NGS). Учитывая большое количество генов-партнеров, вариантов перестроек генов NTRK и ограничения методов FISH и ПЦР, предпочтительно направление в референсную лабораторию для выполнения NGS исследования [19].

Молекулярно-генетическое исследования с целью уточнения диагноза предпочтительно при веретеноклеточной/ склерозирующей (ВС) РМС (определение миссенс-мутации MYOD1 p.L122R), эмбриональной РМС (для дифференциальной диагностики с ВС РМС), альвеолярной РМС (определение перестроек гена FOXO1 и/или экспрессии химерных генов PAX3::FOXO1 и PAX7::FOXO1). В случае недифференцированных сарком предпочтительно исследование аберраций и/или экспрессии химерных генов с участием EWSR1, CIC, BCOR для дифференциальной диагностики опухолей группы недифференцированных сарком костей и мягких тканей (саркома Юинга, саркомы с 28 перестройками гена EWSR1 с генами, не принадлежащими к семейству ETS (EWSR1 – non-ETS), саркома с перестройками гена CIC, саркома с аберрациями гена BCOR), а также генов протеинкиназ (семейства NTRK, ALK, ROS1, RET, BRAF) для диагностики новообразований группы веретеновидноклеточных опухолей с перестройками генов TRK и определении показаний для молекулярно-направленной терапии [17,18].

Молекулярно-генетическое исследование может быть полезно для верификации синовиальной саркомы, десмопластической мелкокруглоклеточной опухоли, фибромиксоидной саркомы низкой степени злокачественности, светлоклеточной саркомы мягких тканей и других опухолей с наличием рекуррентного молекулярного маркера. Исследование химерных генов предпочтительно проводить с использованием РНК в качестве аналита. При низкой вариабельности химерного гена (PAX3::FOXO1, PAX7::FOXO1, ETV6::NTRK3, EWSR1::FLI1) возможно использование метода ПЦР с обратной транскрипцией, в случае высокой вариабельности точки разрыва и/ или гена-партнера рекомендуется применение метода высокопроизводительного секвенирования РНК [17, 18].

Дополнительные исследования

Всем пациентам с подозрением на СМТ или выявленной СМТ при первичном обследовании, после окончания лечения перед снятием с терапии с целью исключения метастатического поражения костного мозга рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга путем пункции с последующим цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограмма) [7,10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: поражение костного мозга при СМТ является очаговым. В связи с этим пункция костного мозга из одной точки не является приемлемой. Требуется выполнение костномозговых пункций из 4 различных точек. Целесообразно в случае выполнения пункции костного мозга приготовить по 10 стекол из каждой точки. Таким образом, при выполнении пункции костного мозга из 4 точек общее число стекол составит 40.

В случае выявления поражения костного мозга при первичном обследовании перед началом противоопухолевой терапии необходимо проведение повторной пункции костного мозга из четырех точек после 3 курсов ПХТ, после окончания лечения с целью оценки ответа на проведенную терапию и определения санации костного мозга.

Всем пациентам с выявленной СМТ параменингеальной локализации с интракраниальным или интраспинальным ростом при первичном обследовании рекомендуется выполнение спинномозговой пункции с последующим цитологическим исследованием клеток спинномозговой жидкости на наличие атипичных клеток для исключения метастатического поражения ЦНС [7,10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: проведение люмбальной пункции показано всем пациентам с параменингеальной локализацией при условии наличия эрозий костей основания черепа (по данным КТ), поражения черепных нервов и интракраниального распространения опухоли (по данным КТ/МРТ) с целью исключения поражения ЦНС.

Всем пациентам мужского пола пубертатного возраста с выявленной СМТ перед началом терапии с применением алкилирующих средств рекомендуется проведение криоконсервации гамет (ооцитов, сперматозоидов) сперматозоидов с целью сохранения детородной функции [7, 20, 21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам с выявленной СМТ перед началом терапии рекомендуется в зависимости от сопутствующей патологии осмотр (консультация) врача-кардиолога, врача-невролога, врача-офтальмолога и других врачей-специалистов для определения необходимости терапии сопутствующих заболеваний [7,10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии.

Обследования перед курсом полихимиотерапии

Рекомендовано перед каждым курсом химиотерапии проводить оценку общего состояния с проведением физикального обследования, контроль лабораторных показателей (общий (клинический) анализ крови, общий (клинический) анализ мочи, биохимический анализ крови общетерапевтический и другие при необходимости). При планируемом введении антрациклинов и родственных соединений в блоке ПХТ необходимо проведение ЭхоКГ до начала введения химиопрепаратов с целью определния органной функции. При планируемом введении алкилирующих средств (#ифосфамид**, #циклофосфамид**) необходимо проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) до начала введения химиопрепаратов с целью определния функции органа [7,10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии.

Контрольные обследования в процессе полихимиотерапии

По возможности обследование в процессе терапии рекомендовано производить, используя те же методы, что и при инициальном обследовании [7,10]. Если нет признаков прогрессии, то рекомендуется проведение контрольного обследования с целью определения ответа на проведенную терапию:
Для пациентов с РМС низкого риска и прочих сарком, получавших терапию по схеме AV, каждые 2 курса ПХТ
Для всех прочих пациентов с СМТ после первых 3 курсов (9-я неделя) химиотерапии с оценкой ответа опухоли (см. раздел 2.7), после 6 курсов химиотерапии (18-я неделя) и в конце лечения после 9 курсов химиотерапии (25-я неделя).
Для всех пациентов в процессе метрономной терапии рекомендовано проведение МРТ/КТ первичной опухоли, а также зон метастазирования каждые три курса терапии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии.

В случае инициального поражения костного мозга после 3 курса проводится повторная КМП из 4х точек с последующим цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограмма) и далее после 6 курса при сохранении метастатического поражения.

В случае наличия сомнительных очагов в легких по результатам инициальной КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием, необходимо выполнение КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием в динамике после 3 курса и далее после 6 курса при сохранении очагов в легких.

Оценка ответа на терапию

При СМТ оценка ответа проводится по результатам контрольного обследования в процессе химиотерапии. Для определения ответа на проведенную терапию проводится волюметрическая оценка опухоли с помощью МРТ или КТ. По возможности необходимо проведение того же исследования, что и проводилось при инициальном обследовании (МРТ/КТ). Наличие или отсутствие остаточной опухоли после терапии должно быть отмечено в протоколе радиологического исследования. Должны быть зафиксированы размеры опухоли в трех измерениях (диаметрах), и для их сравнения следует по возможности использовать те же диаметры, что и выбранные при инициальной диагностике.

Измерение объема опухоли

Расчет объема опухоли (V) для опухолей эллипсоидной или округлой формы

a = длина (в см)

b = ширина (в см) V = π /6 × a × b × c = 0.52 × a × b × c в см3

c = толщина (в см)

Комментарий: В случае опухолей сложной формы необходимо непосредственное измерение объема. Для правильного расчета объема площади поперечных сечений умножаются на толщину среза и складываются (с учетом зазоров между сечениями).

Критерии оценки ответа

Ответ должен продолжаться по крайней мере четыре недели, причем в этот период времени не должно быть признаков прогрессии опухоли или рецидива (таблица 8).

Таблица 8. Критерии оценки ответа на проводимую терапию

Ответ — Критерии

Полный ответ — Полное исчезновение всех видимых признаков опухоли

Очень хороший частичный ответ — > 90% уменьшение объема опухоли или сохранение неясных остаточных образований при визуализации

Частичный ответ — > 66% уменьшение объема опухоли

Незначительный частичный ответ — < 66%, но > 33% уменьшение объема опухоли

Стабилизация — < 33% уменьшение объема опухоли

Прогрессирование — ≥ 33% увеличение объема опухоли или появление новых очагов

Комментарий: При недостаточном объеме сокращения опухоли (объем сокращения опухоли менее 33%) на 9 неделе терапии решается вопрос о химиотерапии второй линии, а также о проведении хирургического этапа лечения, включая возможную калечащую операцию или химиотерапии второй линии. Необходима обязательная консультация пациентов с «плохим» ответом на первые три курса терапии в федеральных центрах для согласования тактики ведения, включая тактику локального контроля [7,10] .

Исследования перед завершением терапии

Обследования перед завершением терапии целесообразно проводить после завершения 9 курсов химиотерапии, а также после завершения метрономной терапии, в случае ее проведения [7,10].

Объем обследований после завершения терапии включает:
Детальное физикальное и неврологическое обследование (по показаниям осмотр узких специалистов)
Контроль лабораторных показателей (ОАК, анализ крови биохимический общетерапевтический, ОАМ, коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза), мониторинг токсичности ифосфамида** (тесты тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга).
КМП из 4-х точек
ЭхоКГ и регистрация ЭКГ.
Другие исследования целесообразно (например, ЭЭГ, аудиометрия, исследование глазного дна (биомикроскопия глазного дна или Осмотр периферии глазного дна с использованием трехзеркальной линзы Гольдмана), исследование ликвора, гормональный статус)
Инструментальные исследования (МРТ/КТ с контрастированием первичной опухоли, включая регионарные лимфатические узлы, КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием, УЗИ/КТ органов брюшной полости, прицельная рентгенография органов грудной клетки, ПЭТ/КТ в случае инициального выполнения или сцинтиграфия костей всего тела) [7]. Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии.

При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

Терапия пациентов с СМТ основывается на мультидисциплинарном подходе и должна осуществляться в специализированных центрах, имеющих опыт лечения данной группы пациентов. Основу терапии составляет применение адекватной системной терапии и локального контроля [22–35]. Для этого используются хирургический метод, химиотерапия и лучевая терапия. Порядок назначения того или иного метода, а также его проведение зависит от размера опухоли, ее протяженности, гистологического варианта, локализации, резектабельности опухоли и возраста пациента. У пациентов с первично локализованной РМС 5-летняя выживаемость при использовании комбинации химиотерапии и локальной контроля составляет 70%, при внескелетной саркоме Юинга – примерно 50%, при синовиальной саркоме – 70-80% [1,2,5].

В рамках настоящих рекомендаций лечение СМТ различается в зависимости от гистологического типа опухоли и распространенности опухолевого процесса.

Выделяют следующие подгруппы пациентов, которые будут рассмотрены отдельно:
Пациенты с РМС
Пациенты с РМС-подобными саркомами
Пациенты с нерабдомиосаркомными саркомами
Пациенты с метастатическими СМТ (IRS IV)

Терапия пациентов с локализованной рабдомиосаркомой

В рамках настоящих рекомендаций предполагается проведение риск-адаптированной терапии пациентов с РМС. Пациенты с РМС с наличием отдаленных метастазов на момент постановки диагноза получают лечение в рамках отдельных рекомендаций для пациентов с СМТ с отдаленными метастазами (см.раздел 3.3)

Критерии начала химиотерапии и редукции доз химиопрепаратов у пациентов, которым она показана – см. раздел 7.1.

Всем пациентам с верифицированной РМС рекомендовано до начала специфической терапии провести анализ факторов риска и стратифицировать пациентов по группам риска [7, 35].

Комментарий: факторы, определяющие стратификацию пациентов с РМС по группам риска, представлены в таблице 9.

Таблица 9. Факторы, определяющие стратификацию пациентов с РМС по группам риска

Прогностические факторы при РМС

*Показана консультация в федеральных центрах пациентов с веретеноклеточной/склерозирующей рабдомиосаркомой, учитывая наличие различных молекулярных подвариантов, определяющих необходимость проведения дифференцированной терапии
**Пациенты с альвеолярной РМС без перестройки гена FOXO1 показана консультация в федеральных центрах для определения тактики терапии с интенсификацией, учитывая существующие данные о более благоприятном прогнозе наряду с эмбриональной РМС.

С учетом всех вышеизложенных факторов проводится стратификация пациентов на группы риска (таблица 10).

Таблица 10. Стратификация пациентов с РМС по группам риска

Стратификация пациентов с РМС

Комментарий: Для РМС БДУ (без дополнительного уточнения, т.е. гистологический тип РМС нельзя определить, в том числе при проведении экспертизы «второго мнения»). Решение по поводу ведения таких пациентов приходится принимать индивидуально, учитывая клиническую информацию. Целесообразно проведение молекулярно—генетических исследований для оценки статуса гена FOXO1. Группа риска определяется исходя из благоприятных или неблагоприятных характеристик: постоперационная стадия по IRS, возраста пациента, размера и локализации опухоли, вовлечения лимфатических узлов, а также статуса гена FOXO1.

Всем пациентам с верифицированной РМС низкого риска, подгруппы А (см. табл. 10) рекомендовано выполнение полного удаления опухоли (I по IRS) с последующей химиотерапией по схеме винкристин** + #дактиномицин, 4 курса (22 недели) – см. приложение А3.1, схема 7, табл. 21. Винкристин** вводится в 1, 8, 15 и 22 день каждого курса ПХТ, #дактиномицин - в 1 и 22 день каждого курса ПХТ. Между курсами ПХТ 2-недельный перерыв для восстановления нормального гемопоэза [7, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Возможно проведение первичного повторного удаления не позднее 4 недель от инициального удаления (при условии «чистых» маркированных краев по прижизненному патоморфологическому исследованию). Не допускается проведение операции калечащего/инвалидизирующего характера на инициальном этапе терапии. В случае возникновения сомнений в полноте резекции (например, отсутствие маркировки краев резекции), пациент стратифицируется в группу стандартного риска.

Пациентам с паратестикулярной опухолью c чрезмошоночным инициальным хирургическим доступом должна быть проведена гемискротэктомия. В противном случае они будут переведены в группу стандартного риска, подгруппу B.

Отсроченная операция не проводится. Лучевая терапия не показана.

Контрольные обследования целесообразно проводить каждые 2 курса ПХТ (см.раздел 2.6, 2.7). Необходимо провести обследования перед завершением терапии после 4х курсов ПХТ, начиная с 23 недели (см.раздел 2.8).

Всем пациентам с верифицированной РМС стандартного риска, подгруппы В (см. табл. 10) рекомендовано выполнение полного удаления опухоли (I по IRS) с последующей химиотерапией по схеме #ифосфамид** (с #месной**) + #винкристин** + #дактиномицин, 9 курсов (25 недель) – см. приложение А3.1, схема 8, табл. 22, 23. Между курсами ПХТ 3-недельный перерыв для восстановления нормального гемопоэза. #Ифосфамид** после начальных 4 курсов не вводится [7, 35].

Комментарии: В случае полного удаления отсроченная операция не проводится. Лучевая терапия не проводится при полном удалении (R0-резекция при условии «чистых» маркированных краев по прижизненному патоморфологическому исследованию).

Всем пациентам с верифицированной РМС стандартного риска, подгруппы С (см. табл. 10) рекомендовано выполнение биопсии/удаление опухоли (II, III по IRS) с последующей химиотерапией по схеме #ифосфамид** (с #месной**) + #винкристин** + #дактиномицин, 9 курсов (25 недель) – см. приложение А3.1, схема 9, табл. 22, 23. Между курсами ПХТ 3-недельный перерыв для восстановления нормального гемопоэза. В зависимости от ответа пациенты получают 9 курсов по схеме I 2 VA (подгруппа C1) или 5 курсов I 2 VA, за которыми следует 4 курса VA (подгруппа C2) [7, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Возможно проведение первичного повторного удаления опухоли пациентам с IRS II не позднее 4 недель от инициального удаления (при условии «чистых» маркированных краев по прижизненному патоморфологическому исследованию). Не допускается проведение операции калечащего/инвалидизирующего характера на инициальном этапе терапии. У пациентов из IRS группы III следует рассмотреть возможность отсроченной операции после первоначальной химиотерапии.

Всем пациентам с верифицированной РМС стандартного риска, подгруппы D (см. табл. 10) рекомендовано выполнение биопсии/удаление опухоли с последующей химиотерапией по схеме #ифосфамид** (с #месной**) + #винкристин** + #дактиномицин, 9 курсов (25 недель) – см. приложение А3.1, схема 10, табл. 22, 23 [7, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Возможно проведение первичного повторного удаления опухоли пациентам с IRS II не позднее 4 недель от инициального удаления (при условии «чистых» маркированных краев по прижизненному патоморфологическому исследованию). Не допускается проведение операции калечащего/инвалидизирующего характера на инициальном этапе терапии. У пациентов из IRS группы III следует рассмотреть возможность отсроченной операции после первоначальной химиотерапии.

Всем пациентам с верифицированной РМС стандартного риска, подгруппы С или D (см. табл. 10) рекомендовано проведение лучевой терапии согласно рекомендациям по лучевой терапии (см раздел 7.3), за исключением пациентов с благоприятной гистологией опухоли, у которых инициально радикальное удаление опухоли проведено не было, но консилиум врачей пришел к мнению, что у ребенка возможно проведение отсроченной радикальной операции (R0) на 9-12 неделе терапии [7, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Решение о применении лучевой терапии в основном базируется на гистологической оценке краев опухоли - в зависимости от состояния краев при удалении и ответа доза варьирует от 36,0 до 50,4 Гр (см.раздел 7.3) [36].

Всем пациентам с верифицированной РМС высокого риска, подгруппы E, F или G (см. табл. 10) рекомендовано выполнение биопсии/удаления опухоли с последующей химиотерапией по схеме #ифосфамид** (с #месной**) + #винкристин** + #дактиномицин, 9 курсов (25 недель) – см. приложение А3.1, схема 11, табл. 24, и с последующей метрономной терапией в течение 6 мес. (6 курсов по схеме #винорелбин**/#циклофосфамид**) [36,37]. Лучевую терапию рекомендовано проводить всем пациентам (см раздел 7.3).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: После первоначального удаления опухоли пациентам с IRS I и II дальнейшие операции не проводятся (но у пациентов с IRS II следует рассмотреть возможность первичного повторного удаления опухоли). У пациентов с IRS III следует рассмотреть возможность отложенной операции после первоначальной химиотерапии или лучевой терапии.

Доза лучевой терапии варьирует в зависимости от гистологии, состояния краев резекции при удалении и ответа опухоли на терапию, доза варьирует от 36,0 до 50,4 Гр (см.раздел 7.3) [7].

Всем пациентам с верифицированной РМС очень высокого риска, подгруппы Н (см.табл. 10) рекомендовано выполнение биопсии/удаления опухоли с последующей химиотерапией по схеме VAIA: #ифосфамид** (с #месной**) + #винкристин** + #дактиномицин + #доксорубицин**, 9 курсов (25 недель) – см. приложение А3.1, схема 12, табл. 25, 26. Проводятся чередующиеся курсы I 2 VAd и I 2 VA – суммарно 6 курсов: 3 курса I 2 VAd и 3 курса I 2 VA; далее проводится 3 курса I 2 VA с последующей метрономной терапией в течение 6 мес. (6 курсов по схеме #винорелбин**/#циклофосфамид**). Лучевую терапию рекомендовано проводить всем пациентам (см раздел 7.3) [7, 35-37].

Комментарий: После первоначального удаления опухоли пациентам с IRS I и II дальнейшие операции не проводятся (но у пациентов с IRS II следует рассмотреть возможность первичного повторного удаления опухоли). У пациентов с IRS III следует рассмотреть возможность отсроченной операции после первоначальной химиотерапии или лучевой терапии.

Доза лучевой терапии варьирует в зависимости от гистологии, состояния краев резекции при удалении и ответа опухоли на терапию, доза варьирует от 41,4 до 50,4 Гр (см.раздел 7.3).

Допустима ротация курсов терапии с #доксорубицином** на фоне проведения лучевой терапии с целью достижения предписанной кумулятивной дозы препарата [7, 36].

Всем пациентам с верифицированной РМС высокого и очень высокого риска, (см. табл. 10) рекомендовано проведение поддерживающей терапии, начиная с 28 недели от момента начала терапии, в течение 6 месяцев (схема 1) [36, 37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5

Комментарий: поддерживающая терапия состоит из 28 дневных курсов терапии с включением #циклофосфамида** и #винорелбина** [36,37] . # Циклофосфамид** в дозе 25 мг/м 2 /сут принимается per os непрерывно с 1 по 28 день, #винорелбин** вводится в 1, 8, 15 дни каждого курса в/в в дозе 25 мг/м 2 . Таким образом, суммарно за 6 месяцев проводится 6 курсов поддерживающей ПХТ (см.схема 1).

Схема 1. Поддерживающая терапия по схеме # винорелбин**/ # циклофосфамид** (6 курсов)

Терапия пациентов с РМС-подобными саркомами (кроме пациентов с отдаленными метастазами)

В рамках настоящих рекомендаций в группе РМС-подобные опухоли рассматривается терапия синовиальной саркомы, экстраоссальной саркомы Юинга и недифференцированных сарком мягких тканей, включая группу недифференцированных мелкокруглоклеточных сарком мягких тканей с перестройкой генов CIC , BCOR , EWSR1 -non-ETS.

Всем пациентам перед началом специфической терапии рекомендуется стратифицировать пациентов по группам риска (таблица 11) [7]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Пациенты с наличием отдаленных метастазов на момент постановки диагноза получают лечение в рамках отдельных рекомендаций для пациентов с СМТ с отдаленными метастазами (см.раздел 3.3).

Сстратификация синовиальной саркомы осуществляется в соответствии стадии по IRS и TNM. Экстраоссальная саркома Юинга и недифференцированная саркома считаются опухолями с неблагоприятной гистологией и выбор терапии не зависит от прогностических факторов.

Комментарий: В случае недифференцированных сарком целесообразно исследование аберраций и/или экспрессии химерных генов с участием EWSR1, CIC, BCOR для дифференциальной диагностики опухолей группы недифференцированных сарком костей и мягких тканей (саркома Юинга, саркомы с 28 перестройками гена EWSR1 с генами, не принадлежащими к семейству ETS (EWSR1 – non-ETS), саркома с перестройками гена CIC, саркома с аберрациями гена BCOR), а также генов протеинкиназ (семейства NTRK, ALK, ROS1, RET, BRAF) для диагностики новообразований группы веретеновидноклеточных опухолей с перестройками генов TRK и определении показаний для молекулярно-направленной терапии [17,18]. В случае выявления специфических молекулярно-генетических маркеров показана консультация в федеральных центрах для определения возможности использования молекулярно-направленной терапии.

Критерии начала химиотерапии и редукции доз химиопрепаратов у пациентов, которым она показана – см. раздел 7.1

Таблица 11. Стратификация пациентов с РМС-подобными саркомами

Всем пациентам с верифицированной синовиальной саркомой рекомендовано удаление опухоли с последующей химимотерапией: #ифосфамид** + (с #месной**) #винкристин** + #дактиномицин + #доксорубицин** (проводятся чередующиеся курсы I 2 VAd и I 2 VA – суммарно 6 курсов: 3 курса I 2 VAd и 3 курса I 2 VA; далее проводится 3 курса I 2 VA. Общая длительность терапии 25 недель – 9 курсов) – см. приложение А3.2, схема 13, табл. 27, 28 [7, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Пациенты с синовиальной саркомой с IRS I и II (кроме T2b) получают только 6 курсов.

Пациенты с синовиальной саркомой с IRS I и опухолью ≤ 5 см, могут быть оставлены под динамическим наблюдением без проведения ПХТ. Решение об отказе от проведения адъювантной химиотерапии и лучевой терапии возможно только после обязательной заочной/очной консультации в федеральном центре. Для принятия решения необходима предоперационная и послеоперационная анатомическая визуализация (КТ/МРТ), подробный протокол операции и результаты планового прижизненного гистологического исследования с указанием чистых (R0) краев резекции.

Всем пациентам с верифицированной экстраоссальной саркомой Юинга и недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами мягких тканей с перестройкой генов CIC , BCOR , EWSR1 -non-ETS рекомендовано проведение системной терапии и адекватного локального контроля [7, 35]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Лечение пациентов с экстраоссальной саркомой Юинга и недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами мягких тканей с перестройкой генов CIC, BCOR, EWSR1-non-ETS может проводиться по настоящим клиническим рекомендациям по лечению СМТ: #ифосфамид** + #винкристин** + #дактиномицин + #доксорубицин** (проводятся чередующиеся курсы I 2 VAd и I 2 VA – суммарно 6 курсов: 3 курса I 2 VAd и 3 курса I 2 VA; далее проводится 3 курса I 2 VA. Общая длительность терапии 25 недель – 9 курсов) – см. приложение А3.2, схема 13, табл. 27, 28 [7, 35].

Лечение пациентов с экстраоссальной саркомой Юинга и недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами мягких тканей с перестройкой генов CIC, BCOR, EWSR1-non-ETS может проводиться в рамках клинических рекомендаций по злокачественным новообразованиям костей и суставных хрящей: остеосаркома, саркома Юинга (cr.minzdrav.gov.ru/schema/70_1#doc_a1) (курсы VDC (#винкристин**, доксорубицин**, циклофосфамид**), IE (ифосфамид**, #этопозид**) [50].

Всем пациентам с верифицированной недифференцированной саркомой рекомендовано удаление опухоли с последующей химиотерапией: #ифосфамид**(с #месной**) + #винкристин** + #дактиномицин + #доксорубицин** (проводятся чередующиеся курсы I 2 VAd и I 2 VA – суммарно 6 курсов: 3 курса I 2 VAd и 3 курса I 2 VA; далее проводится 3 курса I 2 VA. Общая длительность терапии 25 недель – 9 курсов) – см. приложение А3.2, схема 13, табл. 27, 28 [7, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: после первоначального удаления в группах IRS I и II дальнейшие операции не проводятся (но у пациентов из группы c IRS II следует рассмотреть возможность первичного повторного удаления опухоли). У пациентов из IRS группы III следует рассмотреть возможность отсроченной операции после первоначальной химиотерапии.

Пациентам с I по IRS не проводится лучевая терапия. Пациентам с IRS II и III лучевая терапия проводится в дозе 50,4 Гр (см.раздел 7.3).

Допустима ротация курсов химиотерапии с # доксорубицином** фоне проведения лучевой терапии с целью достижения предписанной кумулятивной дозы препарата.

Терапия пациентов с нерабдомиосаркомоподобными СМТ (кроме пациентов с отдаленными метастазами)

Нерабдомиосаркомоподобные СМТ (неРМС-подобные СМТ) представляют гетерогенную группу редких мягкотканых опухолей детского и подросткового возраста, различающихся по гистологии, клиническому и биологическому поведению, а также молекулярно-генетическим профилем опухоли.

Гистологические варианты сарком, относящихся к неРМС-подобных СМТ представлены ниже:
Агрессивная ангиомиксома
Альвеолярная саркома мягких тканей
Ангиоматоидная фиброзная гистиоцитома
Воспалительная миофибробластическая опухоль/саркома
Врожденная (инфантильная) фибросаркома
Выбухающая дерматофибросаркома
Гастроинтестинальная стромальная опухоль
Гигантоклеточная опухоль мягких тканей
Десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль (ДМКО)
Злокачественная мезенхимальная опухоль
Злокачественная опухоль оболочек периферических нервов (ранее известна как нейрофибросаркома или злокачественная шваннома)
Злокачественная рабдоидная опухоль (ЗРО)
Злокачественная фиброзная гистиоцитома (плеоморфная недифференцированная саркома)
Злокачественная эктомезенхимома
Лейомиосаркома
Липобластома
Липосаркома
Меланотическая (пигментная) нейроэктодермальная опухоль детского возраста
Миксофибросаркома
иофибробластическая саркома
Миофиброматозы/фиброматозы
Миксовоспалительная фибробластическая саркома
Недифференцированная плеоморфная саркома высокой степени злокачественности
Периваскулярная эпителиально-клеточная опухоль (ПЭКома)
Плексиформная фиброгистиоцитарная опухоль
Саркома Капоши
Светлоклеточная саркома
Солитарная фиброзная опухоль
Сосудистые опухоли, такие как эпителиоидная или капошиформная гемангиоэндотелиома, гемангиоперицитома, ангиосаркома
Фибромиксоидная саркома низкой степени злокачественности
Фибросаркома взрослого типа
Хордома
Экстраскелетная хондросаркома (включая мезенхимальную и миксоидную хондросаркому)
Эмбриональная (недифференцированная) саркома печени
Эндометриальная стромальная саркома
Эпителиоидная саркома
Ювенильная назофарингеальная фиброма
Экстракраниальные NTRK-перестроенные веретеноклеточные опухоли (липофиброматозно-подобные нейрональные опухоли, неоплазии, напоминающие опухоли оболочек периферических нервов, опухоли фибросаркомо-подобной морфологией)
Плевропульмонарная бластома

Комментарий: В рамках 5-го издания классификации опухолей мягких тканей и костей ВОЗ от 2020 г. выделяют две группы NTRK-перестроенных опухолей мягких тканей (NTRK-перестроенные веретеноклеточные опухоли мягких тканей и инфантильную фибросаркому. Данную группу новообразований объединяет единый патогенез, основанный на наличии перестроек генов тропомиозин-рецепторных киназ NTRK1/2/3.

НеРМС-подобные СМТ можно разделить на подгруппы в зависимости от их биологических и клинических характеристик (таблица 12).

Таблица 12. Погруппы нерабдомиосаркомоподобных СМТ

** Терапия проводится в рамках рекомендаций для эмбриональной рабдомиосаркомы

Всем пациентам перед началом специфической терапии рекомендуется стратифицировать пациентов по группам риска (таблица 13) [7]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: В нижеприведенной таблице 13 описана стратификация неРМС-подобных СМТ на группы риска в соответствии с их гистологией, вовлечением регионарных лимфатических узлов, постоперационной стадией (группа IRS) и размером опухоли. Пациенты с наличием отдаленных метастазов на момент постановки диагноза получают лечение в рамках отдельных рекомендаций для пациентов с СМТ с отдаленными метастазами (см.раздел 3.3).

Таблица 13. Стратификация пациентов с локализованными стадиями нерабдомиосаркомоподобных СМТ по группам риска.

*Исключение - при типичных опухолях с низкой степенью злокачественности (grade 1), > 5 см, с I стадией по IRS лечение проводиться лечение в рамках группы низкого риска.
**Исключение - при опухолях с высокой степенью злокачественности (grade 2 или 3), ≤ 5 см, с III стадией по IRS лечение проводиться в рамках группы высокого риска.
***Терапия для пациентов для группы с инициальными метастазами

В соответствии с группой риска терапия для неРМС-подобных СМТ будет состоять только из хирургического вмешательства (низкий риск), его сочетания с лучевой терапией (стандартный риск) и дополнительной химиотерапии по схеме VAIA III (высокий риск) (таблица 14).

Таблица 14. Тактика терапии при неРМС-подобных СМТ в зависимости от группы риска

Доза ЛТ согласно рекомендациям по лучевой терапии (см. раздел 7.3)

Критерии начала химиотерапии и редукции доз химиопрепаратов у пациентов, которым она показана – см. раздел 7.1.

Всем пациентам с верифицированной неРМС-подобной СМТ группы низкого риска (см. табл. 14) рекомендовано выполнение полного удаления опухоли [7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Пациенты из группы низкого риска не нуждаются в проведении системной химиотерапии и локального контроля (но могут быть исключения), но целесообразно регулярное выполнение контрольного обследования в рамках диспансерного наблюдения (см.раздел 5).

Всем пациентам с верифицированной неРМС-подобной СМТ группы стандартного риска (см. табл. 14) рекомендуется выполнение удаления опухоли/биопсии с последующей лучевой терапии согласно рекомендациям по лучевой терапии (см.раздел 7.3) [7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Пациентам стандартного риска химиотерапия не проводится (но могут быть исключения). У пациентов с опухолями низкой степени злокачественности (grade 1), >5 см, c IRS I возможен отказ от лучевой терапии, согласно рекомендациям по лучевой терапии (см.раздел 7.3). Пациенты с опухолью высокой степени злокачественности (grade 2 или 3) и с IRS III должны получать лечение в рамках группы высокого риска по схеме VAIA III (см.ниже). Пациентам с IRS II следует рассмотреть возможность первичного повторного удаления опухоли.

Всем пациентам с верифицированной неРМС-подобной СМТ группы высокого риска (см. табл. 14) рекомендуется выполнение удаления опухоли/биопсии с последующей химиотерапией по схеме # ифосфамид** (с # месной**) + #винкристин** + #дактиномицин + # доксорубицин** (проводятся чередующиеся курсы I 2 VAd и I 2 VA – суммарно 6 курсов: 3 курса I 2 VAd и 3 курса I 2 VA; далее проводится 3 курса I 2 VA. Общая длительность терапии 25 недель – 9 курсов – см. приложение А3.3, схема 14, табл. 29, 30) и лучевая терапия согласно рекомендациям по лучевой терапии (см.раздел 7.3) [7, 35]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Всем пациентам с верифицированной плевропульмональной бластомой рекомендуется проведение биопсии/удаления опухоли с последующей системной терапией (не является обязательной при типе I) [7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Пациенты с верифицированным диагнозом плевропульмонарной бластомы подлежат заочной/очной консультации в федеральных центрах для формирования тактики ведения с зависимости от гистологического типа опухоли.

Всем пациентам с верифицированной злокачественной рабдоидной опухолью мягких тканей рекомендуется проведение биопсии/удаления опухоли с последующей обязательной интенсивной системной терапией [7, 36].

Уровень убедительности рекомендация С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Пациентам целесообразна заочная/очная консультации в федеральных центрах для формирования тактики ведения

Всем пациентам с верифицированной воспалительной миофибробластической опухолью рекомендуется проведение макроскопически полного удаления опухоли (в случае, если операция не будет носить калечащий или инвалидизирующий характер). Всем пациентам целесообразно проведение молекулярно-генетического исследования для выявления характерных молекулярно-генетических изменений (транслокаций генов ALK, ROS1, NTRK, PDGFRb, RET) . В случае нерезектабельной, рецидивирующей или метастатической формы заболевания целесообразно назначение соответствующей молекулярно-направленной терапии (в случае выявления транслокаций генов ALK, ROS1, NTRK, PDGFRb, RET) [38, 51, 52, 96].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: Молекулярно-направленная терапия назначается при условии проведения очной/заочной консультации в Федеральном центре. В случае установления диагноза воспалительной миофибробластической опухоли целесообразно получение заключения о дальнейшей тактике ведения пациента в Федеральном центре. В случае выявления перестроек генов ALK, ROS1 препаратом первой линии терапии является кризотиниб [111]

Всем пациентам с верифицированной NTRK-перестроенной веретеноклеточной опухолью мягких тканей рекомендуется проведение биопсии/полного удаления опухоли. Всем пациентам цеолесообразно проведение молекулярно-генетического исследования для выявления характерных паттернов (транслокации генов NTRK1/2/3). В случае отсутствия альтернативных эффективных вариантов лечения при прогрессировании заболевания на фоне или после предшествующей стандартной терапии, невозможности проведения куративного хирургического лечения без калечащих последствий (несмотря на проведение стандартной терапии), наличие отдаленных метастазов или жизнеугрожающих состояний в дебюте заболевания целесообразно назначение молекулярно-направленной терапии (в случае выявления транслокаций генов NTRK1/2/3) препаратами энтректиниб или ларотректиниб [19,39,40].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: Молекулярно-направленная терапия назначается при условии проведения очной/заочной консультации в Федеральном центре. В случае установления диагноза NTRK-перестроенной веретеноклеточной опухоли мягких тканей целесообразно получение заключения о дальнейшей тактике ведения пациента в Федеральном центре.

Всем пациентам с верифицированной инфантильной фибросаркомой рекомендуется выполнение на инициальном этапе полного удаления опухоли, в случае нерезектабельности проводится биопсия с последующей терапией (химиотерапия или молекулярно-направленная терапия) [7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Молекулярно-направленная терапия назначается при условии проведения очной/заочной консультации в Федеральном центре.

В случае проведения инициальной операции в объеме R1 резекции необходима консультация в федеральном центре для согласования тактики ведения и наблюдения.

Ниже представлены рекомендации по лечению инфантильной фибросаркомы (см. схему 2).

Схема 2. Алгоритм выбора терапии инфантильной фибросаркомы с применением молекулярно-направленной терапии.

Всем пациентам с верифицированной инфантильной фибросаркомой в случае необходимости проведение химиотерапии рекомендуется проведение химиотерапии по схеме VA в составе #винкристин** + #дактиномицин, 2-4 курса (22 недели) – см. приложение А3.3, схема 15, табл. 31. #Винкристин** вводится в 1, 8, 15 и 22 день каждого курса ПХТ, #дактиномицин - в 1 и 22 день каждого курса ПХТ. Между курсами ПХТ 2-недельный перерыв для восстановления нормального гемопоэза [7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: В ряде вышеоговоренных случаев возможно проведение молекулярно-направленной терапии по рекомендациям Федерального центра. Контрольные обследования целесообразно проводить каждые 2 курса ПХТ (см.раздел 2.6, 2.7). Рекомендовано провести обследования перед завершением терапии после 4-х курсов ПХТ, начиная с 23 недели (см.раздел 2.8).

Всем пациентам с верифицированной эктомезенхимомой рекомендуется выполнение полного удаления опухоли/биопсии с последующим проведением терапии согласно рекомендациям по терапии локализованной рабдомиосаркомы [7, 36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Пациенты с наличием отдаленных метастазов на момент постановки диагноза получают лечение в рамках отдельных рекомендаций для пациентов с СМТ с отдаленными метастазами (см.раздел 3.3).

Всем пациентам с верифицированной недифференцированной эмбриональной саркомой печени рекомендуется выполнение полного удаления опухоли/биопсии с последующим проведением терапии согласно рекомендациям по терапии локализованной эмбриональной рабдомиосаркомы [7, 36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Пациенты с наличием отдаленных метастазов на момент постановки диагноза получают лечение в рамках отдельных рекомендаций для пациентов с СМТ с отдаленными метастазами (см.раздел 3.3).

Всем пациентам с верифицированной ангиосаркомой рекомендуется выполнение удаления опухоли/биопсии с последующей химиотерапией [7, 36]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Системная терапия ангиосаркомы может проводиться по схеме лечения пациентов с неРМС-подобными саркомами группы высокого риска (см. приложение А3.3, таблица 29, 30).

Системная терапия ангиосаркомы может проводиться по схеме доксорубицин** + #винкристин** + #циклофосфамид** (с #месной**) + #паклитаксел**. Общая длительность терапии 25 недель – 9 курсов – см. приложение А3.3, табл. 32, 33) и с последующей метрономной терапией в течение 6 мес. (6 курсов по схеме #винорелбин**/#циклофосфамид**). Лучевая терапия проводится согласно рекомендациям по лучевой терапии (см.раздел 7.3) [7, 36, 97, 110].

Поддерживающая терапия состоит из 28 дневных курсов терапии с включением #циклофосфамида** и #винорелбина** [7, 36, 37] . # Циклофосфамид** в дозе 25 мг/м 2 /сут принимается per os непрерывно с 1 по 28 день, #винорелбин** вводится в 1, 8, 15 дни каждого курса в/в в дозе 25 мг/м 2 . Таким образом, суммарно за 6 месяцев проводится 6 курсов поддерживающей ПХТ.

Всем пациентам с верифицированным фиброматозом и миофиброматозом (агрессивные фиброматозы взрослого типа, фиброматозы ювенильного типа) рекомендуется выполнение полного удаления опухоли/биопсии с последующим динамическим наблюдением (с выполнением контрольного обследования в декретированные сроки) или проведение терапии согласно алгоритму (см. схему 3) [7, 36, 43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Схема 3. Алгоритм выбора терапии при фиброматозе.

Всем пациентам с верифицированным фиброматозом и миофиброматозом (агрессивные фиброматозы взрослого типа, фиброматозы ювенильного типа) в случае необходимости проведения химиотерапии рекомендуется проведение химиотерапией по схеме VAC или MTX/VBL [7, 36].C или MTX/VBL [7, 36].

Комментарий : Контрольные обследования проводятся после 3 курса для решения вопроса о дальнейшей тактике терапии.

Курс VAС (терапия фиброматоза/миофиброматоза) (см. схему 4) [7,36]:

#Винкристин** 1,5 мг/м 2 в/в струйно в день 1 недель 1, 2 и 3 каждого курса VAC (максимальная разовая доза 2 мг) [7,36,43]

#Дактиномицин 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) в день 1 недели 1.

Циклофосфамид** 20 мг/кг в/в в день 1 недели 1. Параллельное введение # месны** 3000 мг/м 2 /сут в/в продленной инфузией в 1-2 дни + 20% дополнительно от дозы месны** в/в болюсно перед каждым введением циклофосфамида**. Целесообразна гидратация не менее 3000 мл/м 2 /сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения циклофосфамида**.

Комментарий: Для детей до 6 месяцев проводится дополнительная редукция доз (см.раздел 7.1)

Критерии начала курса VAС:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл (и/или гранулоциты ≥500 тыс/мкл), тромбоциты ≥100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)
Перед курсом ПХТ целесообразно проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)

Схема 4. Терапии по схеме VAC

Курс MTX/VBL (терапия фиброматоза/миофиброматоза) (см.схему 5) [7, 36]:

#Метотрексат**: 20 мг/м 2 перорально или в/в струйно инъекции в день 1 каждой недели.

#Винбластин**: 3 мг/м 2 в/в струйно в день 1 каждой недели (максимально допустимая доза # винбластина** 6 мг/м 2 ) [7, 36, 43]

Критерии начала курса MTX/VBL:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и/или гранулоциты ≥500 тыс/мкл), тромбоциты ≥100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)
Пауза в терапии гематологических показателях: лейкоциты <1 тыс/мкл ( и/или нейтрофилы <500 тыс/мкл) и тромбоциты < 50 тыс/мкл) Схема 5. Схема курса MTX/VBL

Курс I 2 VA (терапия фиброматоза/миофиброматоза):

# Ифосфамид** 3000 мг/м 2 в/в за 3 часа в дни 1 и 2 курса I 2 VA. Параллельное введение #месны** 3000 мг/м 2 /сут в/в продленной инфузией с 1-3 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением #ифосфамида**. Целесообразна гидратация не менее 3000 мл/м 2 /сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения ифосфамида** [7, 36]

# Винкристин** 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса курса I 2 VA. В курсах №1 и №2 проводятся дополнительные введения в дни 8 и 15 в дозе 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг).

# Дактиномицин 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса курса I 2 VA.

Критерии начала курса I 2 VA:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и/или гранулоциты ≥500 тыс/мкл), тромбоциты ≥100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)
Перед курсом ПХТ целесообразно проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) Терапия пациентов с отдаленными метастазами СМТ

Принципы хирургического лечения пациентов с отдаленными метастазами СМТ являются аналогичными локализованным формам СМТ. Первичное хирургическое удаление метастазов не всегда необходимо, кроме жизнеугрожающих ситуаций, но сомнительные очаги должны быть гистологически верифицированы. При анализе очаговых изменений в легких необходимо использовать критерии, указанные в разделе «КТ органов грудной клетки». Хирургические вмешательства, направленные на удаление первичной опухоли и метастатических очагов как, правило носят отсроченный характер после проведения неоадъювантной терапии. При их планировании учитывается клиническая ситуация и ответ на проведенную терапию.

Всем пациентам с верифицированной СМТ с инициально выявленными отдаленными метастазами рекомендуется выполнение биопсии/полного удаления опухоли с последующей химиотерапией по схеме #CEVAIE: #карбоплатин** + #ифосфамид** (с #месной**) + #винкристин** + #дактиномицин + #эпирубицин** + #этопозид** (один цикл состоит из курса I 3 VA, за которым следуют курс CEV и курс I 3 VE – см. приложение А3.4, схема 16, табл. 34, 35, 36). Пациент получает 3 цикла (9 курсов) в течение 25 недель с последующей ЛТ и метрономной терапией по схеме #винорелбин**/циклофосфамид** в течение 12 месяцев (12 курсов) [7, 36] (см.схему 6).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: пациенты получают лучевую терапию согласно рекомендациям по ЛТ; в зависимости от гистологии, состояния краев резекции при удалении и ответа доза варьирует от 41,4 до 50,4 Гр (см.раздел 7.3).

В случае параменингеальных опухолей с распространением опухолевых клеток в цереброспинальную жидкость проводится интратекальная терапия (см. раздел 3.4).

Всем пациентам с верифицированной СМТ с инициально выявленными отдаленными метастазами рекомендуется проведение поддерживающей терапии, начиная с 28 недели от момента начала терапии, в течение 12 месяцев [36, 37, 41, 99].

Комментарий: поддерживающая терапия состоит из 28-дневных курсов терапии с включением #циклофосфамида** и #винорелбина** [36,37,41] . #Циклофосфамид** в дозе 25 мг/м 2 /сут принимается per os непрерывно с 1 по 28 день, #винорелбин** вводится в 1, 8, 15 дни каждого курса в/в в дозе 25 мг/м 2 . Таким образом, суммарно за 12 месяцев проводится 12 курсов поддерживающей ПХТ (см. схему 6)

Схема 6. Поддерживающая терапия по схеме # винорелбин**/циклофосфамид** (12 курсов)

Интратекальная терапия

Всем пациентам с верифицированной СМТ с параменингеальным расположением опухоли c поражением ЦНС (наличие опухолевых клеток в ликворе) рекомендуется проведение интратекальная терапия #тиотепой** 5 мг/м 2 (максимальная разовая доза 6 мг, минимальная – 3 мг) 1 раз в 3 недели (в первый день курса химиотерапии) до санации ликвора [7, 36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Продолжительность терапии зависит от токсичности и ответа на терапию. В случае параллельного проведения лучевой терапии необходимо помнить о кумулятивной токсичности. Роль интратекальной химиотерапии в настоящий момент остается спорной. Эффективность в настоящее время по литературным данным не доказана, однако, публикации о влиянии интратекальной терапии на снижение опухолевых клеток в ликворе при ПМГ локализации имеются [42]. Таким образом, введение химиопрепаратов интратекально определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и сопутствующих патологий на усмотрение врача.

Терапия пациентов с редкими вариантами СМТ с наличием отдаленных метастазов

Всем пациентам с верифицированной метастатической/нерезектабельной выбухающей дерматофибросаркомой в случае подтверждения диагноза на молекулярном уровне рекомендована терапия # иматинибом мезилатом** [43].

Уровень убедительности рекомендация С (уровень достоверности доказательств 5)

Всем пациентам с верифицированной метастатической альвеолярной саркомой мягких тканей и светлоклеточной саркомой мягких тканей рекомендуется очная/заочная консультация в федеральных центрах для решения вопроса о системной терапии, основанной на ингибиторах контрольных точек иммунного ответа или мультикиназных ингибиторах [7,36, 98]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Терапия рецидивов СМТ

Терапии второй линии подлежат пациенты, не ответившие на терапию первой линии [7, 36] . К ним относятся пациенты с объемом сокращения опухоли после первых 3 курсов химиотерапии менее 33% по результатам контрольного обследования (МРТ/КТ), пациенты с прогрессированием на фоне терапии, и пациенты, у которых не отмечено изменений со стороны размеров опухоли (стабилизация процесса).

Критерии начала курсов терапии второй линии, такие же, как и при терапии первой линии (см. раздел 7.1).

Всем пациентам с рецидивом СМТ рекомендовано проведение химиотерапии в зависимости от предшествующей терапии (таблица 15) [7, 36, 44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Таблица 15. Предложение по лечению пациентов с неудовлетворительным ответом на инициальную химиотерапию

Проведенная терапия первой линии ПХТ — ПХТ второй линии

VA — VAIA (см приложение А3.1, таблица 25, 26, схема 12 - терапия для РМС группы очень высокого риска)

IVA — CEVAIE (см. приложение А3.4, таблица 34, 35, 36, схема 16 – терапия пациентов для группы с инициальными метастазами) VAIA или ACCTTIVE* (см.приложение А3.4, схема 18)

VAIA — TECC** (см.приложение А3.4, схема 19) или CEVAIE

CEVAIE — Терапия второй линии (см. приложение А3.5, таблица 37, 38, 39, схема 17) Или VIT (Винкристин**, Иринотекан**, Темозоломид**) Индивидуальное решение, необходима консультация с федеральным центром

* Схема терапии ACCTTIVE назначается в случае отсутствия антрациклинов и родственных соединений в терапии первой линии
** Схема терапии TECC назначается пациентам, получавшим антрациклины и родственные соединения в первой линии терапии

Сопроводительная терапия у больных с СМТ

1) Трансфузионная поддержка

Детям со злокачественными новообразованиями, получающими химио- и/или лучевую терапию, при тяжелой анемии (Нв ˂ 70 г/л, Ht ˂ 25%) с проявлениями симптомов и признаков анемической гипоксии и без кровотечений рекомендуются трансфузии эритроцитных компонентов донорской крови [100-109].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Трансфузии могут не потребоваться для хорошо компенсированных пациентов, восстанавливающихся после индуцированной аплазии. Однако, в случае предстоящей интенсивной химиотерапии в отсутствии клинических проявлений анемического синдрома трансфузии эритроцитных компонентов крови могут быть оправданы. Решение о применении трансфузий должно обосновываться, прежде всего, клиническими, а не лабораторными данными [100-109].

Стабильным пациентам детского возраста со злокачественными новообразованиями в отсутствие кровотечений рекомендуется проводить трансфузии эритроцитсодержащих компонентов донорской крови в дозе 10-15 мл на кг массы тела [100-109].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам детского возраста с онкологическими заболеваниями рекомендуется проводить трансфузии лейкоредуцированных компонентов крови [100-109].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : было показано, что применение лейкоредуцированных компонентов крови позволяет снизить частоту фебрильных негемолитических трансфузионных реакций, а также существенно снижает вероятность HLA-аллоиммунизации пациента и передачу некоторых гемотрансмиссивных инфекций (цитомегаловирус, вирус Эбштейн-Барра).

С целью предотвращения посттрансфузионной реакции трансплантат против хозяина, пациентам со злокачественными заболеваниями, получающими химио- и/или лучевую терапию и находящимися в иммуносупрессии, рекомендуется проводить трансфузии клеточных компонентов крови, облученных ионизирующим излучением в дозе 25 Гр [100-109].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

У детей со злокачественными новообразованиями и гипопролиферативной тромбоцитопенией, вызванной основным заболеванием и/или его лечением, рекомендуются профилактические трансфузии концентрата тромбоцитов при следующих условиях [100-109].
стабильным новорожденным при снижении количества тромбоцитов ≤25×10 9 /л;
стабильным пациентам при снижении количества тромбоцитов ≤10×10 9 /л;
пациентам с лихорадкой при снижении количества тромбоцитов ≤15×10 9 /л;
у пациентов с повышенным риском кровотечений при снижении количества тромбоцитов ≤20×10 9 /л;
перед выполнением малой хирургической манипуляции в некритических локусах при снижении количества тромбоцитов ≤20×10 9 /л;
перед выполнением люмбальной пункции, при снижении количества тромбоцитов ≤40×10 9 /л;
перед выполнением чрезкожной биопсии печени, если количество тромбоцитов ≤50× 10 9 /л;
при хирургических вмешательства в критических сайтах (например, центральная нервная система), если количество тромбоцитов ≤75-100×10 9 /л;
перед иными оперативными вмешательствами при количестве тромбоцитов ≤50×10 9 /л

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: повышенный риск кровотечений имеют пациенты получающие антитромботические средства, пациенты с ДВС, сепсисом и др.

Трансфузии концентрата тромбоцитов у детей с гипопролиферативной тромбоцитопенией и геморрагическим синдромом рекомендуются при [100-109]:
малом геморрагическом синдроме и снижении количества тромбоцитов ≤10×10 9 /л;
умеренном геморрагическом синдроме и снижении количестве тромбоцитов ≤20×10 9 /л;
тяжелом геморрагическом синдроме и снижении количестве тромбоцитов ≤30×10 9 /л;
при кровотечении в критически важной локализации (например, ЦНС) синдроме и снижении количестве тромбоцитов ≤100×10 9 /л Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)
Трансфузии тромбоцитов у детей со злокачественными новообразованиями рекомендуются в следующей дозе [10-109]:
новорожденные 10-15мл/кг
дети с массой тела более 10кг: 10мл/кг

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Трансфузии гранулоцитного концентрата рекомендуются детям с онкологическими заболеваниями и тяжелой, затяжной нейтропенией (количество нейтрофилов менее 200/мкл) при наличии тяжелой бактериальной или грибковой инфекции, неподдающейся лечению адекватной противомикробной терапией [100-109]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)
Трансфузии донорской плазмы крови рекомендуются детям с онкологическими заболеваниями при наличии клинически-значимого кровотечения в сочетании с повышением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и/или международного нормализованного отношения (МНО) более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы [100-109].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Трансфузии донорской плазмы детям со злокачественными новообразованиями рекомендованы в дозе 15 мл/кг массы тела [100-109].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Трансфузии криопреципитата у детей с онкологическими заболеваниями рекомендуются при снижении концентрации фибриногена менее 1-1.5г/л [100-109].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Трансфузии криопреципитата при приобретённом дефиците фибриногена, вызванном различными причинами, целесообразно при снижении его концентрации в сыворотке менее 1 г/л. Трансфузии криопреципитата при снижении его концентрации в крови ниже 1,5 г/л целесообразно для пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом, при тяжелом интраоперационном кровотечении и у пациентов с сепсисом при развитии геморрагического синдрома.

Трансфузии криопреципитат рекомендуется в дозе 1 единица на каждые 5 кг массы тела больного [100-109].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

2) Нутрициологическое сопровождение

Диетотерапия

Лечебное питание является неотъемлемым компонентом лечебного процесса и профилактических мероприятий и включает в себя пищевые рационы, которые имеют установленный химический состав, энергетическую ценность, состоят из определенных продуктов, в т.ч. специализированных продуктов лечебного питания, включая смеси белковые композитные сухие и витаминно-минеральные комплексы, подвергаемых соответствующей технологической обработке, а также лечебные продукты энтерального питания (лечебные питательные смеси).

Лечебное питание рекомендуется к назначению пациентам при поступлении в медицинскую организацию для оказания медицинской помощи в стационарных условиях. Лечебное питание назначается лечащим врачом или дежурным врачом медицинской организации в соответствии с нозологической формой заболевания по основному и/или сопутствующему диагнозу [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Вариант диеты зависит от состояния пациента, гастро-интестинальных и метаболических нарушений, основной или сопутствующей патологии и регламентируется приложением №3 «К порядку обеспечения пациентов лечебным питанием», утвержденному приказом Министерства здравоохранения РФ от 23.09.2020г № 1008н

Всем пациентам с белково-энергетической недостаточностью или высоким риском ее развития (независимо от нутритивного статуса) рекомендуется проведение нутритивной поддержки (НП) [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: наличие белково-энергетической недостаточности или высокого риска ее развития у детей с ЗНО в процессе противоопухолевого лечения обуславливает связанные с этим риски увеличения инвалидизации, увеличения длительности и объема основного и сопроводительного лечения, низкой успешности проводимого лечения, увеличения смертности и общих финансовых затрат на лечебно-реабилитационные мероприятия - в процессе активного противоопухолевого лечения и после его окончания. Скрытая БЭН (например, скрытая избытком жировой массы на фоне длительного приема глюкокортикостероидов системного действия) сопровождается такими же рисками. Поэтому, учитывая высокую вероятность усугубления нутритивных проблем на фоне лечения, пациентам целесообразно назначать нутритивную поддержку в дополнение к существующему рациону или заменяя его.

Нутритивный скрининг и мониторинг (оценка нутритивного статуса)

Рекомендуется всем пациентам при поступлении в стационар и далее регулярно проводить нутритивный скрининг (скрининговую оценку нутритивного статуса) с целью выявления белково-энергетической недостаточности либо риска ее развития [55-75]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: выявление нутритивных нарушений на ранних этапах их развития, особенно до начала противоопухолевой терапии позволяет своевременно начать нутритивную коррекцию. Критерии белково-энергетической недостаточности, ожирения и факторы нутритивного риска – см. приложение Г4. Первичный скрининг проводится либо с помощью оценки антропометрических показателей и выявления риска, либо с использованием стандартных шкал/инструментов для проведения нутритивного скрининга. Нутритивный скрининг заключается в первичной и затем регулярной оценке нутритивного статуса и риска развития белково-энергетической недостаточности, в том числе скрытой, у каждого пациента, с момента поступления в стационар. Частота должна определяться конкретной клинической ситуацией и особенностями проводимого лечения [55-75].

Рекомендуется для проведения нутритивного скрининга использовать специальные валидированные опросники (см. Приложение Г4), особенно актуальным их использование является на этапе первичного поступления в стационар и/или на (очередном) этапе поступления в клиническое отделение [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментраий: в своем большинстве скрининговые инструменты (опросники) ориентированы на объединение данных об основном диагнозе, клиническом статусе, антропометрических показателях, динамике массы тела, состоянии питания и интеграции этих данных в общий балл с последующим разделением пациентов на 2 или 3 когорты: не нуждаются в нутритивной коррекции (поддержке); требуют повторного скрининга в динамике («тревожная» группа); нуждаются в нутритивной коррекции (поддержке). Клиническое подразделение (или учреждение) вправе использовать тот инструмент, или комбинацию инструментов, которую посчитает наиболее приемлемой для проведения нутритивного скрининга среди своих пациентов. Необходимо помнить, что существующие скрининговые инструменты не предназначены для ответа на вопрос об объеме и способе необходимой нутритивной поддержки, не несут в себе прогностической информации для конкретного пациента, поскольку их применение нацелено исключительно на медицинскую сортировку. К тому же, универсального инструмента для скрининга в педиатрии не существует

Рекомендуется для первичной (общей) оценки нутритивного статуса и выявления нутритивного риска учитывать антропометрические показатели, изменение массы тела за определенный период (3, 6 или 12 месяцев), данные о питании (режим, привычный состав питания, особенности приема пищи, возможные нарушения приема пищи, наличие непереносимости/аллергии на компоненты пищи), об эндокринном статусе (данные о выявленных эндокринных нарушениях у ребенка), данные о выявленных гастроинтестинальных нарушениях [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется в качестве обязательного минимума основных антропометрических параметров для первичной и регулярной оценки нутритивного статуса использовать следующие: измерение массы тела, измерение роста (длины тела), вычисление индекса массы тела [55-75]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 4)
В случае потребности в детальном антропометрическом исследовании для первичной и регулярной оценки нутритивного статуса в качестве дополнительных антропометрических параметров рекомендуется использовать следующие: измерение окружностей, длин, толщины складок, кистевая динамометрия [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется для соотнесения полученных данных антропометрии (рост, масса тела, индекс массы тела, окружность плеча) с нормативными значениями по педиатрической популяции использовать референсные значения (шкалы), либо локальных (отечественных) референсов, либо мировых общеиспользуемых номограмм: центильные значения / перцентили, либо величина отклонения полученного значения от среднего по популяции (SDS или z-score) [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: Часто используемыми «по умолчанию» в РФ являются референсы ВОЗ (WHO growth charts), для удобства работы с которыми существуют свободно доступные программы (WHO anthro и WHO anthro plus), которые быстро позволяют высчитать ключевые антропометрические параметры в соотнесении их с референсными данными ВОЗ. Однако возможно использование и других референтных данных для соотнесения данных пациента с нормативами – в таком случае необходимо указывать, какие конкретно референсы применялись.

Пациентам с нутритивными нарушениями или пациентам с высоким нутритивным риском, выявленными при первичном скрининге рекомендуется более детальное обследование нутритивного статуса: анализ питания, оценка лабораторных показателей, а также детальный физикальный осмотр и опрос на предмет выявления нутритивно-метаболических нарушений и их предикторов [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

В виду высокой распространенности в детской популяции с онкологическими заболеваниями нарушений состава тела, тканевого дисбаланса в виде скрытой белково-энергетической недостаточности (саркопении), скрытого ожирения (накопления жировой массы), в виду распространенности отеков (в том числе и скрытых), а также нарушений распределения компартментов жидкости, в качестве дополнительного уточняющего метода оценки нутритивного статуса рекомендуется оценка состава тела различными имеющимися методами: биоимпедансный анализ (определение процентного соотношения воды, мышечной и жировой ткани с помощью биоимпедансметра), двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (рентгеновская денситометрия всего тела), МРТ, КТ – для уточняющей и углубленной оценки состава тела в группах риска. Эти группы следующие: хроническая белково-энергетическая недостаточность, длительная, более 2 месяцев, необходимость в парентеральном питании, включение в терапию гормональных препаратов, опухоли ЦНС, хронические расстройства приема пищи (пищевого поведения), реципиенты ГСК при выявленных антропометрически нутритивных нарушениях [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам, получающим нутритивную поддержку, рекомендуется проводить нутритивный мониторинг, который включает опрос, антропометрию, и при необходимости - анализ тканевого состава тела, лабораторные показатели (анализ крови биохимический общетерапевтический, копрологическое исследование) [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Нутритивная поддержка

Нутритивная поддержка проводится посредством назначения специализированных продуктов энтерального питания. Пищевая продукция энтерального питания или лечебная питательная смесь – жидкая или сухая (восстановленная до готовой к употреблению) пищевая продукция диетического лечебного или диетического профилактического питания, предназначенная для перорального употребления непосредственно или введения через зонд при невозможности обеспечения организма в пищевых веществах и энергии обычным способом [55-75]. Лечебные смеси – специально разработанные пищевые продукты с заданным химическим составом, энергетической ценностью, физическими свойствами и доказанным лечебным эффектом, отвечающие физиологическим потребностям организма, учитывающие нарушения процессов метаболизма больного человека. При выборе формы, метода, вида и объема нутритивной поддержки рекомендуется руководствоваться, в первую очередь, принципом индивидуального пациент-ориентированного подхода – сообразно клинической ситуации и логике [55-75].

У пациентов с ожирением (избытком жировой массы) возможно развитие скрытой белково-энергетической недостаточности, определяемой дефицитом безжировой массы тела и критическим уменьшением ее скелетно-мышечного компартмента, в связи с чем рекомендуется проведение коррекции данного вида дефицита, наличие ожирения само по себе не является противопоказанием для проведения нутритивной поддержки энтеральным или парентеральным путем [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Расчет объема нутритивной поддержки рекомендуется осуществлять посредством расчета нутритивной потребности, или тотального расхода энергии (ТРЭ) [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: расчет тотального расхода энергии (ТРЭ) проводится по формуле: ТРЭ = ЭОО × КК, где ЭОО – энергия основного обмена, КК – конверсионный коэффициент. Золотым стандартом для определения ЭОО является непрямая калориметрия. При невозможности проведения непрямой калориметрии, ЭОО возможно вычислять по формуле (например, Schofield). Во избежание гипералиментации на начальных этапах нутритивной поддержки детям с хронической белково-энергетической недостаточностью и/или с предполагаемым дефицитом поступления нутриентов 3 и более месяцев подряд в анамнезе для вычисления ТРЭ используется КК=0,85-1,4. Точный объем нутритивного вмешательства определяется в зависимости от конкретной клинической ситуации [55-75].

При выборе пути нутритивной поддержки рекомендуется в качестве приоритетного использование энтерального питания (ЭП) [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: ЭП является наиболее физиологичным, обеспечивая внутрипросветную трофику слизистой оболочки ЖКТ, препятствует микробной транслокации из просвета кишечника в кровь, является экономически более выгодным, чем парентеральное питание

В случае если пациент не может/ не хочет/ не готов принимать назначенный объем смеси в необходимом режиме самостоятельно рекомендуется использование для энтерального питания назогастрального (-еюнального) зонда или гастростомы (в составе набора для пункционной гастростомии, регистрационный номер медидинсокго изделия РЗН 2013/1309) [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: отсутствие аппетита, нежелание принимать пищу и смеси для ЭП, нарушение глотательной функции, невозможность перорального восполнения потребности в нутриентах и энергии – показания для проведения ЭП через назогастральный зонд. Наличие патологических состояний, при которых пациент не должен принимать пищу естественным путем (острый панкреатит, стеноз выходного отдела желудка, высокие проксимальные свищи) – в этих случаях показана реализация ЭП через назоеюнальный зонд (зонд назоеюнальный стерильный, однократного применения с проводником и трубкой назальной).

При текущей или потенциальной необходимости проведения зондового питания продолжительностью более 6 недель, рекомендуется наложение гастростомы [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: в случае, когда выявляется необходимость длительного проведения энтерального питания и прогнозируется риск развития нутритивной недостаточности (в т.ч. при проведении химиолучевого лечения), возможно превентивное наложение гастростомы, минуя этап зондового питания

Рекомендуется постановка гастростомы в случае невозможности адекватной алиментации другими методами ЭП, при отсутствии противопоказаний для проведения ЭП и самой гастростомии [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

В случаях наличия у ребенка тяжелой хронической белково-энергетической недостаточности, с высоким риском ее усугубления в дальнейшем, особенно если ему еще предстоит продолжение противоопухолевого лечения рекомендуется постановка гастростомы, минуя этап зондового питания и даже сипинга [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам с гастроинтестинальными нарушениями начинать энтеральную нутритивную поддержку рекомендуется со специализированной лечебной питательной смеси для энтерального питания с калорической плотностью 1ккал/мл (изокалорическая смесь), и, если необходимо, с последующим переходом на лечебную питательную смесь для энтерального питания с калорической плотностью более 1ккал/мл (гиперкалорической) – под контролем переносимости [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: смеси по своей энергетической плотности делятся на изокалорические (1 ккал/мл для детей старше года и 0,67-0,69 ккал/мл для детей до года) и гиперкалорические (более 1ккал/мл для детей старше года, и 1ккал/мл для детей до года). Начинать нутритивную поддержку, особенно детям с имеющимися в анамнезе или в настоящее время гастроинтестинальными нарушениями и/или никогда до этого не получавшими энтерального питания, целесообразно с изокалорических формул.

При наличии явлений мальабсорбции/ тяжелых гастроинтестинальных нарушений (но отсутствии противопоказаний для проведения ЭП), тяжелой пищевой аллергии (или аллергии к белкам коровьего молока) рекомендуется назначение полуэлементной/олигомерной (или, по показаниям, элементной) специализированной лечебной питательной смеси для энтерального питания [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: смеси по своему химическому составу делятся на полимерные (в своей основе содержат цельный белок) и олигомерные (содержат гидролизат белка) или полуэлементные. Элементные смеси не содержат белок как таковой: белковый компонент в них представлен аминокислотами. Обычно элементные смеси назначаются при установленной аллергии к белкам коровьего молока.

Всем пациентам, которым невозможно обеспечить расчетную нутритивную потребность энтеральным путем и/или в случаях, когда ЭП не может обеспечить потребности энергии основного обмена, рекомендуется назначение парентерального питания (при отсутствии противопоказаний для проведения парентерального питания). В числе этих пациентов особое внимание должно уделяться детям с имеющейся белково-энергетической недостаточностью, особенно умеренной и тяжелой степени [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: ключевым показанием для назначения парентерального питания (ПП) является невозможность обеспечить расчетную нутритивную потребность (как минимум, на уровне энергопотребности основного обмена) пациента энтеральным путем – текущая или потенциально возможная в краткосрочной перспективе.

Начало парентерального питания рекомендуется производить постепенно, ступенчато увеличивая объем (и скорость) суточной инфузии, начиная от трети/ половины расчетного целевого объема и, под мониторингом показателей анализа крови биохимического общетерапевтического (прежде всего, глюкоза, прямой билирубин, мочевина) и кислотно-основного состояния и газов крови, за несколько суток (скорость достижения целевого объема определяется индивидуально по клинической ситуации) довести объем до целевого. Отмену парентерального питания рекомендуется производить также постепенно, ступенчато, в обратном порядке [55-75].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: крайне нежелательно назначение парентерального питания сразу в полном объеме, равно как разовая («со следующих суток») отмена полного парентерального питания. Особенно опасным является назначение полного парентерального питания больным с длительным отсутствием алиментации – в виду возможного развития рефидинг-синдрома. Объем ПП должно постепенно (ступенчато) увеличивать под параллельным контролем КЩС, электролитов, глюкозы, мочевины, прямого билирубина в крови. При необходимости, объем и состав ПП должны корректироваться.

3) Особенности венозного доступа в обеспечении успешных диагностических и лечебных мероприятий у детей с онкологическими и гематологическими заболеваниями

Использование и уход за венозными катетерами рекомендуется осуществлять только обученными сотрудниками. Обучение должны проходить все вновь устраивающиеся на работу сотрудники. Ежегодный контроль знаний и навыков должны проходить все сотрудники, осуществляющие использование и уход за венозными катетерами, в том числе вспомогательные службы (лучевая диагностика, трансфузиология, анестезиология и реанимация) [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

При использовании и уходе за венозным катетером, при приготовлении инфузий рекомендуется выполнение асептической техники [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется применять асептическую технику ANTT (Aseptic Non-Touch Technique) при использовании и уходе за венозным катетером, при приготовлении инфузий. Асептическая техника должна быть стандартизована, персонал должен быть обучен методам асептической техники [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

При использовании и уходе за венозным катетером рекомендуется проводить гигиеническую обработку рук путем втирания спиртосодержащего кожного антисептика или мытья с мылом и водой. Мытье с мылом и водой рекомендуется проводить в случае загрязнения рук или после контакта с пациентом, страдающим энтероколитом, вызванным спорообразующей флорой (клостридиальный колит) или норовирусом [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Гигиеническую обработку рук следует проводить:

Для работы с катетером рекомендуется использовать нестерильные перчатки. При прямом контакте с ключевыми зонами (согласно правилам асептической техники ANTT) используйте стерильные перчатки (например, смена повязки центрального венозного катетера (ЦВК), пункция резервуара катетера Порт) [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется применение дополнительных инфузионных устройств, например:
удлинителя катетера - с целью удлинения катетера, работы на удалении от пациента, для фиксации катетера, применения зажима,
безыгольного коннектора – с целью применения инфузионной истемы в закрытом виде,
инфузионных фильтров,
трехходового крана или блока кранов – с целью увеличения количества инфузионных доступов и др. [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется применение интегрированных (спаянных или собранных) дополнительных инфузионных устройств или применение дополнительных инфузионных устройств с люер-лок соединением [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется менять дополнительные инфузионные устройства вместе с инфузионной системой, а также в случае повреждения материала, загрязнения, нарушения проходимости и согласно рекомендациям производителя устройства [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется применение безыгольных коннекторов на всех портах (канюлях) люер соединений катетера и инфузионной системы, в т.ч. дополнительных устройств [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется менять безыгольный коннектор вместе с инфузионной системой, а также в случае его отсоединения, повреждения, загрязнения, нарушения проходимости, перед взятием крови из катетера на гемокультивирование и согласно рекомендациям производителя устройства [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется закрывать зажим на катетере перед отсоединением устройств от катетера и смене инфузионной системы с целью профилактики воздушной эмболии [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: В случае утраты зажима на ЦВК и при длительном применении ПВК требуется использование зажима, что можно обеспечить применением удлинителя катетера. Удлинитель катетера обеспечивает в том числе возможность асептического применения катетера, применения техники положительного давления при закрывании катетера, что предупреждает рефлюкс крови в катетер.

Рекомендуется проведение «Хлоргексидинового душа» у пациентов (в том числе детей) с установленным ЦВК для профилактики катетер-ассоциированных инфекций кровотока (КАИК) [76-86]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: «Хлоргексидиновый душ» проводится путем ежедневного обтирания кожи пациента водным раствором хлоргексидина биглюконата 2%.

Не рекомендовано системное применение антикоагулянтов с целью профилактики тромботической окклюзии катетера [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Не рекомендовано системное применение антибиотиков с целью профилактики инфекционных осложнений [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Инфузионная система

Рекомендуется менять непрерывную инфузионную систему не чаще, чем 1 раз в 7 дней, (кроме инфузионных линий для введения компонентов крови, парентерального питания, липидов), а также в случае повреждения материала, дисфункции и при смене катетера [76-86]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Рекомендуется менять прерывающуюся инфузионную систему и прерывающиеся вторичные инфузионные линии каждые 24 ч. [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется менять всю инфузионную систему (если препарат вводился через первичную инфузионную линию) и вторичные инфузионные линии (если препарат вводился через вторичную инфузионную линию), используемые для введения компонентов крови, парентерального питания, липидов с частотой: Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
пропофол** – каждые 6-12 ч [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

парентеральное питание – каждые 24 ч, при ручном введении липидов в пакет - при смене пакета [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

липидная эмульсия – каждые 12 ч [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Инфузионная система – это система внутривенного введения лекарственных препаратов посредством венозного доступа, включающая лекарственные препараты и инфузионные линии (первичные и вторичные) и все дополнительные инфузионные устройства. Инфузионные линии делятся на первичные и вторичные. Первичная инфузионная линия – это основная прямая инфузионная линия. Вторичная инфузионная линии – это дополнительная инфузионная линия, подсоединенная к первичной линии через дополнительный инфузионный доступ (трехходовой кран, блок из кранов, игольный доступ и т.д.). Непрерывная инфузия – это длительное введение препарата в течение нескольких часов и более. Прерывающаяся инфузия – это коротковременное введение препарата (болюсное или в течение 30-60 минут)

Рекомендации по использованию катетера ( катетер венозный центральный периферически вводимый)

Рекомендуется проводить антисептическую обработку порта (канюли) катетера/ мембраны безыгольного коннектора/ инъекционного порта перед каждым доступом к катетеру спиртосодержащим антисептиком с хлоргексидином** не менее 0,5% или без него [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Перед каждым доступом к катетеру рекомендуется проводить проверку функционировании: аспирация закрывающего раствора с последующей утилизацией и промывание катетера [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Функционирование (работоспособность) катетера – это способность свободно аспирировать кровь из просвета катетера и вводить инфузии в просвет катетера.

Признаки нарушения функционирования (работоспособности) катетера – это признаки окклюзии:
обратный ток крови через катетер медленный или затрудненный, или полностью отсутствует,
при введении инфузии (промывании) ощущается сопротивление или отсутствие возможности введения инфузии (промывания) (при использовании инфузионного насоса появляются частые сигналы о высоком давлении),
в зоне входного отверстия появляется припухлость или подтекание инфузии.
В случае нарушения работоспособности катетера рекомендуется следовать алгоритму ведения катетера и разрешения окклюзии согласно внутреннему регламенту [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется восстанавливать работоспособность катетера, что более предпочтительно, чем его удаление, за исключением случаев наличия противопоказаний к тромболитической терапии, сепсиса, вызванного пленкообразующими возбудителями (золотистый стафилококк, кандида, синегнойная палочка) [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется вводить тромболитики/фибринолитики (антитромботические средства) в объеме, аналогичном рекомендованному для закрывающих растворов (1 объем внутреннего просвета катетера плюс объем дополнительных устройств плюс 10% (в педиатрии)/ 20% (у взрослых) от полученного объема) [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

У детей весом менее 30 кг рекомендуется введение тромболитика/фибринолитика (антитромботичсекие средства) в объеме 110% от объема внутреннего просвета катетера [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Промывание

Рекомендуется п роводить промывание ЦВК и ПВК при проверке функционирования катетера (после удаления закрывающего раствора) перед осуществлением доступа к катетеру, после каждого введения лекарственного препарата и после взятия крови на анализ [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется для промывания ЦВК и ПВК использовать шприцы объемом не менее 10 мл или с диаметром поршня, как у шприца объемом 10 мл (5С) [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется промывать ЦВК и ПВК стерильным физиологическим раствором (раствор натрия хлорида** NaCl 0,9%) [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

В случае несовместимости лекарственного препарата с физиологическим раствором для промывания ЦВК и ПВК рекомендуетс я использовать раствор декстрозы** 5%, а затем раствор натрия хлорида** [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется применять растворы для промывания катетера в индивидуальной или одноразовой упаковке [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Рекомендуется применять однодозовые флаконы/ампулы, одноразовое применение флаконов большого объема или преднаполненные стерильные шприцы.

Рекомендуется промывать ЦВК и ПВК техникой «старт-стоп» [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Рекомендуется промывать катетер прерывистыми болюсами по 1 мл с короткой паузой.

Рекомендуется плановое промывание неиспользуемых ЦВК и ПВК (замена закрывающего раствора) с частотой, предписанной согласно рекомендациям производителя катетера или закрывающего раствора [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется промывать неиспользуемый ПВК (в т.ч. Мидлайн) каждые 24 часа (2А) [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется промывать неиспользуемый катетер Порт каждые 3 месяца [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

В детской онкологической практике рекомендуется промывать неиспользуемый катетер Порт каждый месяц [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется промывать неиспользуемый катетер Порт с установленной иглой Губера ежедневно [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Закрывание/отключение

Рекомендуется при отключении катетера/ канала катетера (ЦВК и ПВК) закрывать его новой стерильной заглушкой (колпачком) [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Безыгольный коннектор нельзя закрывать заглушкой, это повреждает его конструкцию.

Рекомендуется при отключении ЦВК и ПВК (катетер не используется, на паузе в эксплуатации) вводить в каждый канал/резервуар катетера Порта закрывающий раствор [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Рекомендуется вводить закрывающие растворы в объеме, не превышающем 1 объем внутреннего просвета катетера плюс объем дополнительных устройств плюс 10% (в педиатрии)/ 20% (у взрослых) от полученного объема.

Для рутинного закрывания ПВК (в т.ч. Мидлайна) в педиатрической практике в качестве закрывающего раствора рекомендуется применять стерильный физиологический раствор натрия хлорида** или раствор гепарина натрия** 0,5-10 Ед/мл [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Для рутинного закрывания ЦВК в педиатрической практике в качестве закрывающего раствора рекомендуется применять стерильный физиологический раствор натрия хлорида** или раствор гепарина натрия** в концентрации, рекомендованной производителем катетера [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Для рутинного закрывания катетера Порт в качестве закрывающего раствора рекомендуется применять стерильный физиологический раствор натрия хлорида** или раствор гепарина натрия** 100 Ед/мл или согласно рекомендациям производителя катетера [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

По показаниям в качестве закрывающего раствора рекомендуется применять антибиотиковые и антисептические закрывающие растворы [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Показаниями являются лечение и профилактика катетер-ассоциированных инфекций кровотока (КАИК) у пациентов с долгосрочными ЦВК в случае множественных случаев КАИК в анамнезе, у пациентов с высоким риском развития КАИК.

В качестве закрывающего раствора рекомендуется применять антибиотики в высокой концентрации широкого или однонаправленного спектра действия [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

В качестве закрывающего раствора рекомендуется применять антисептические закрывающие растворы, включающие этиловый спирт 70%, препараты на основе тауролидина, цитрата натрия, высоко концентрированный раствор натрия хлорида [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Перед применением закрывающих растворов по показаниям необходимо оценить их системное действие и совместимость этилового спирта с материалом катетера.

Рекомендуется применять технику положительного давления (антирефлюксная техника) при введении закрывающих растворов в ЦВК и ПВК с целью предотвращения рефлюкса крови в дистальный конец катетера [76-86]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5) Комментарий: Для поддержания положительного давления в катетере оставляйте небольшое количество закрывающего раствора в шприце перед его отсоединением или закрывайте зажим на катетере одновременно вводя последние 0,5 мл закрывающего раствора. Учитывайте антирефлюксные характеристики катетера и безыгольного коннектора.
Рекомендуется удалять из катетера закрывающие растворы в объеме, введенном в катетер (1 объем внутреннего просвета катетера плюс объем дополнительных устройств плюс 10% (в педиатрии)/ 20% (у взрослых) от полученного объема). Удаление закрывающего раствора является этапом проверки функционирования катетера перед осуществлением доступа к нему [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется применять растворы для рутинного закрывания катетера в индивидуальной или одноразовой упаковке [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендации по уходу за катетером

Фиксация

Рекомендуется фиксировать венозный катетер. Для фиксации ЦВК рекомендуется использовать бесшовные фиксаторы: самоклеящийся накожный фиксатор или тканевой клей (цианакрилатный клей) [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Не рекомендуется использовать шовную фиксацию по причине высокого риска инфекционных осложнений [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Фиксация катетера профилактирует осложнения, связанные с дислокацией катетера и движениями катетера, снижает частоту флебита и тромбоза, снижает вероятность инфицированию раны входного отверстия и КАИК. При отсутствии фиксирующих устройств для фиксации может использоваться нестерильный рулонный пластырь матовый или прозрачный (в зависимости от вида стерильной повязки), а также безадгезивные бинты (трубчатый, самофиксирующийся эластичный бинт). Бинты обеспечивают низкий уровень фиксации. Смена фиксирующих устройств проводится согласно рекомендациям производителя или во время смены повязки.

Для фиксации иглы Губера катетера Порт рекомендуется подсоединять удлинитель катетера или использовать иглы Губера с интегрированными удлинителями [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Для фиксации длительно используемого ПВК рекомендуется подсоединять удлинитель катетера [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Использование удлинителя позволяет зафиксировать катетер, исключает микродвижения катетера, позволяет работать с катетером через порт (канюлю) удлинителя. Использование удлинителя снижает частоту флебита, тромбоза, дислокации, инфицирования раны входного отверстия. Рекомендовано применение интегрированных ПВК (конструкция катетера имеет удлинитель).

Для фиксации длительно используемого ПВК рекомендовано применение цианакрилатного клея [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Для фиксации длинного ПВК и Мидлайна рекомендуется использовать самоклеящийся накожный фиксатор [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Смена повязки

На рану входного отверстия ПВК и ЦВК рекомендуется накладывать стерильную повязку [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Рекомендуется применять 2 вида стерильных повязок:

Выбор повязки зависит от: типа катетера, вероятности кровотечения и инфекции раны входного отверстия, состояния кожи, аллергии или чувствительности на тот или иной тип повязки, предпочтений пациента, длительности фиксирующих свойств повязки в зависимости от типа кожи, простоты смены. Предпочтение следует отдавать той повязке, с которой будет ассоциироваться минимальная вероятность осложнений, поскольку частая смена повязок увеличивает риск инфицирования.

Рекомендуется использовать безадгезивную стерильную марлевую салфетку только по показаниям: отделяемое из раны, пациент сильно потеет, непереносимость адгезивных повязок, повреждение кожи [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется применять прозрачные полиуретановые повязки, импрегнированные хлоргексидином, для профилактики катетер-ассоциированных инфекций кровотока (КАИК) у пациентов старше 2 месяцев, в том числе у онкогематологических пациентов [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Противопоказаниями к применению являются чувствительность или аллергия на хлоргексидин** (2%), кожные заболевания, обильная эксудация [135-146] .

Рекомендуется применять прозрачные полиуретановые повязки (код вида МИ 147400, наименование МИ «Повязка раневая неприлипающая, проницаемая, антибактериальная»), импрегнированные хлоргексидином, для профилактики КАИК у пациентов с катетером Порт при использовании иглы Губера в течение более 4-6 часов [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

При кровотечении из раны входного отверстия рекомендуется использовать гемостатическую губку под стерильную повязку или цианакрилатный клей ((Код вида МИ 125750, наименование МИ «клей для соединения краев раны», «клей кожный Dermabond») [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется менять адгезивные стерильные повязки на ЦВК не реже 1 раза в 7 дней (кроме новорожденных), а также по показаниям:
отклеивание, в т.ч. частичное края,
визуальное загрязнение,
конденсат под повязкой,
отделяемое/ кровь в области раны входного отверстия,
намокание,
необходимость визуализации под матовой повязкой (только в случае локальной болезненности или других признаках местной инфекции, в остальных случаях для оценки используйте пальпацию) [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

У новорожденных пациентов не рекомендуется менять повязки ЦВК в плановом порядке, только по показаниям (загрязнение, намокание, отклеивание с отсутствием фиксации) из-за риска смещения катетера, дискомфорта пациента, повреждения кожи [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется менять безадгезивные марлевые повязки каждые 2 дня, а также по показаниям: намокание, визуальное загрязнение, повязка сместилась или отклеилась [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется менять адгезивные повязки на ПВК каждые 5-7 дней и по показаниям (загрязнение, намокание, отклеивание с отсутствием фиксации) [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Во время смены повязки у ЦВК и ПВК рекомендуется проводить антисептическую обработку раны входного отверстия и кожи вокруг нее [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Антисептическую обработку раны входного отверстия и кожи вокруг нее рекомендуется проводить спиртосодержащим кожным антисептиком с содержанием хлоргексидина** не менее 2% [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

При непереносимости хлоргексидина** рекомендуется использовать спиртосодержащие антисептики без хлоргексидина**. При непереносимости спирта рекомендуется использовать антисептики на водной основе: повидон-йод**, водный раствор хлоргексидина** не менее 2% [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

У новрожденных рекомендуется использовать спиртосодержащие антисептики без хлоргексидина**, антисептики на водной основе: повидон-йод**, водный раствор хлоргексидина** не менее 2% [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется удалять волосы в области раны входного отверстия при помощи индивидуальных/чистых ножниц или хирургического клипера с одноразовыми стерильными съемными насадками. Брить волосы бритвой с лезвием не рекомендуется [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Не рекомендуется применять антибактериальные мази, кремы, порошки на рану входного отверстия ЦВК [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется применять антибактериальные мази (на основе повидон-йода**), на гемодиализный катетер согласно инструкции производителя катетера, если не используется повязка с импрегнированным хлогексидином. Мазь необходимо накладывать после имплантации катетера и после каждой процедуры гемодиализа [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Катетер Порт

Рекомендуется доступ к катетеру Порт осуществлять только при помощи бескерновой иглы Губера [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется иметь иглы Губера разной длинны для адекватного позиционирования в резервуаре и предотвращения дислокации иглы [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется при использовании катетера Порт рану входного отверстия иглы Губера закрывать стерильной повязкой [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется производить выбор и смену повязок катетера Порт аналогично другим ЦВК [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проводить антисептическую обработку раны входного отверстия иглы Губера и кожи вокруг нее перед каждой установкой иглы Губера [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется менять иглу Губера с частотой, указанной в инструкции к игле, или согласно внутренним регламентам медицинской организации. Рекомендаций относительно частоты смены иглы Губера при непрерывной инфузии нет [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

В детской онкологической практике рекомендуется менять иглу Губера каждые 7 дней [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Смену иглы Губера удобно совмещать со сменой повязок.

Удаление катетера

Не рекомендовано рутинное удаление и переустановка ЦВК и ПВК при отсутствии показаний (Приложение 1) [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Не рекомендуется проводить рутинное микробиологическое исследование удаленных ЦВК и ПВК при отсутствии подозрения на КАИК [76-86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

3.7.4. Профилактика и лечение тошноты и рвоты, обусловленных проведением противоопухолевой терапии – см.приложение А3.

Всем пациентам, завершившим лечение по поводу СМТ рекомендовано диспансерное наблюдение у врача-педиатра участкового и врача-детского онколога в установленные сроки – см. табл. 16 [7, 36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Таблица 16. Обследование пациентов с саркомой мягких тканей после окончания терапии.

1 при эмбриональной RMS I-II стадии достаточно 1 раз в год. После 5 лет наблюдения – необязательно.

2 при эмбриональной RMS I-II стадии сцинтиграфия необязательна.

3 Рентген левой кисти для определения костного возраста при особенностях

Исследование крови на гормоны: Половые гормоны: (однократно или при патологическом состоянии в период полового созревания) - Исследование уровня лютеинизирующего гормона в сыворотке крови, Исследование уровня фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови, Исследование уровня пролактина в крови, Исследование уровня общего тестостерона в крови, Исследование уровня общего эстрадиола в крови

Гормоны щитовидной железы: (после лучевой терапии в области грудной клетки и\или шеи 1 раз в год) – трийодтиронин свободный, тироксин свободный, тиреотропный гормон. (исследование уровня свободного трийодтиронина (СТ3) в крови, исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови)

5 После 10 лет наблюдения при отсутствии патологии 1 раз в 2 года, в противном случае дальше 1 раз в год.

Рекомендации по химиотерапии

Условия начала химиотерапии

Критериями начала курса ПХТ являются:
удовлетворительное общее состояние,
отсутствие тяжелой инфекции,
отсутствие органной токсичности тяжелой степени,
отсутствие изменений при проведении ЭхоКГ перед курсами с включением доксорубицина** (снижение фракции выброса левого желудочка),
отсутствие нарушений тубулярной функции почек перед курсами с включением ифосфамида** (тесты тубулярной реабсорбции и исследование функции нефронов по клиренсу креатинина)
гематологические показатели на момент начала курса ПХТ: лейкоциты ≥ 2 тыс/мкл ( и/или нейтрофилы ≥ 500 тыс/мкл), тромбоциты ≥ 100тыс/мкл

Гематологическая токсичность

Если восстановление нормального кроветоврения задерживается более чем на 5 дней после запланированного начала следующего курса химиотерапии (≥ гематологитчсекая токсичность 3 степени, тяжелый инфекционный эпизод на фоне аплазии кроветворения), целесообразно редуцировать дозы всех препаратов в следующем курсе до 75% предшествовавшей дозы (кроме дозы винкристина**). Можно рассмотреть возможность использования Г-КСФ. Если ситуация с восстановлением нормального кроветворения не улучшается, можно подумать о дальнейшей модификации доз химиотерапии (сокращение дозы #дактиномицина на 50% или даже его исключение из курса ПХТ) [7, 36].

Комментарий: Целесообразно проведение оценки токсичности проведенной терапии перед началом очередного курса ПХТ. Курс химиотерапии необходимо начинать при соответствующих критериям начала гематологических показателях.

Почечная токсичность

Развитие почечной токсичности, в особенности тубулярной дисфункции, может возникнуть при введении ифосфамида** или циклофосфамида**, при этом вероятность развития тубулярной дисфункции повышается с возрастанием кумулятивной дозы. Поэтому необходим проспективный мониторинг, а именно контроль нефротоксичность путем проведения тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) перед курсами ПХТ с алкилирующими средствами. При серьезном тубулярном поражении (синдром Фанкони) следует рассмотреть возможность замены ифосфамида** (6 г/м2) в остающихся курсах на циклофосфамид** в дозировке 1200 мг/м2 на курс. В случае клубочковой дисфункции (вне зависимости от причинной связи) следует принять индивидуальное решение о модификации дозировок или исключении препаратов с учетом клиренса креатитина.

Комментарий: В период введения #ифосфамида**/#циклофосфамида** (далее цитостатик) с целью предотвращения развития геморрагического цистита необходимо параллельное введение месны** в дозе 20% от дозы цитостатика в/в болюсно перед каждым введением цитостатика, затем – в дозе 100% от дозы цитостатика в виде 24-часовой инфузии. По окончании введения цитостатика введение #месны** продолжают еще 24-48 ч в той же дозе [7,36]. В случае развития геморрагического цистита общая дозы месны** может быть увеличена в зависимости от клинической ситуации и сопутствующей патологии.

Детям младше 3 месяцев ифосфамид** не вводится!

Кардиотоксичность

Кумулятивная доза доксорубицина** составляет 320 мг/м 2 у пациентов, получающих терапию по схеме VAIA, а эпирубицина** – 450 мг/м 2 при терапии по схеме CEVAIE.

Целесообразен тщательный мониторинг по поводу возможной острой или поздней кардиотоксичности. Перед каждым курсом с антрациклинами и родственными соединениями необходимо проведение ЭхоКГ для оценки ФВ левого желудочка.

В случае снижения ФВ на > 10% по сравнению с предыдущими измерениями, но при сохранении значения ФВ > 28% (например, с ФВ 42% до 31%), необходимо рассмотреть вопрос об исключении антрациклинов и родственных соединений из следующего курса ПХТ. Если снижение не фиксируется постоянно, то есть дисфункция не воспроизводится в повторных исследованиях, можно рассмотреть возможность приема антрациклинов и родственных соединений [7,36].

В случае снижения ФВ на > 10% по сравнению с предыдущими измерениями или значение ФВ < 28%, целесообразно избегать дальнейшего использования антрациклинов и родственных соединений!

Значительное снижение функции сердца регистрируется, если ФВ < 28%. В этом случае введение антрациклинов и родственных соединений в курсе ПХТ необходимо исключить из терапии. Их дальнейшее применение после улучшения функции сердца рассматривается индивидуально, исходя из клинической ситуации.

Комментарий: Детям младше 3 месяцев антрациклины и родственные соединения не вводятся!

Печеночная токсичность

При проведении терапии может возникнуть дисфункция печени, связанная с химиотерапией или тотальным облучением брюшной полости. Особым проявлением печеночной токсичности является веноокклюзивная болезнь печени (ВОБ), которая, как представляется, связана с применением различных препаратов, в особенности #дактиномицина. Пока не найдено никакого специфического предрасполагающего фактора, позволяющего идентифицировать пациентов с повышенным риском ВОБ. Индикатором ВОБ может быть априорная рефрактерность к переливаниям тромбоцитов.

Критерии для диагностики ВОБ печени:
Гипербилирубинемия (> 1.4 мг/дл) и гепатомегалия и/или боль в верхнем правом квадранте живота, или неожиданная прибавка в весе, составляющая не менее 10% веса пациента до начала лечения.
Дуплексное сканирование сосудов печени указывает на ретроградный кровоток в воротной вене.

Критерии оценки степени тяжести ВОБ

ВОБ легкой степени:
Общий билирубин < 6 мг/дл
Прибавка в весе < 5% по сравнению со стартовым, не по кардиологическим причинам
Обратимая печеночная дисфункция

ВОБ умеренной степени:
Общий билирубин > 6 и < 20 мг/дл
Прибавка в весе > 5% по сравнению со стартовым, не по кардиологическим причинам
Асцит, зафиксированный клинически или при визуализирующем исследовании
Обратимая печеночная дисфункция.

ВОБ тяжелой степени:
Общий билирубин > 20 мг/дл и/или
Асцит, влияющий на дыхательную функцию, и/или
Ухудшение функции почек и/или
Печеночная энцефалопатия, которая может быть необратимой.

При легкой степени ВОБ целесообразно в следующем курсе сократить дозу #дактиномицина на 50% и затем вернуться к 100% дозе при нормальной переносимости [7, 36]. Если симптомы возобновляются в ходе терапии дактиномицина, следует совсем исключить этот препарат.

При ВОБ умеренной или тяжелой степени введение дактиномицина прекращается, дальнейшая терапия по индивидуальному решению.

Критерии начала метрономной терапии по схеме винорелбин**/циклофосфамид** : лейкоциты ≥ 2 тыс/мкл, нейтрофилы ≥1 тыс/мкл. Контроль общего (клинического) анализа крови не реже 1 раза в неделю, контроль общего (клинического) анализа мочи не реже 1 раза в 2 недели.

При развитии гематологической токсичности на фоне метрономной терапии по схеме винорелбин**/циклофосфамид** (нейтропения менее 1 тыс/мкл, и/или тромбоцитопении менее 80 тыс/мкл) целесообразно прекратить введение циклофосфамида** до восстановления показателей и рассмотреть возможность отмены третьей дозы #винорелбина** в следующем курсе. В случае дальнейшей гематологической токсичности целесообразно снижение дозы #винорелбина** до 66% в 1 и 8 дни (и пропустить третье введение) [7,36].

Комментарий: Для профилактики геморрагического цистита целесообразно достаточное потребление жидкости (не менее 1 л/м 2 ), возможен прием # месны** внутрь или в/в в 0, 4, 8 час от приема циклофосфамида** в дозе 30 мг/м 2 (необходимо проводить коррекцию дозировку по весу в случае необходимости) [7,36].

Модификация дозировок химиопрепаратов для детей младше 1 года

В зависимости от возраста и массы тела пациента проводится коррекция доз химиопрепаратов (таблица 17).

Таблица 17. Коррекция доз препаратов в зависимости от возраста и массы тела пациента

Дозы химиопрепаратов необходимо пересчитывать для каждого курса химиотерапии в соответствии с весом и площадью поверхности тела на момент начала курса ПХТ.

Химиотерапия и операция

После обширной инициальной операции не рекомендовано начинать химиотерапию ранее, чем на седьмой день после хирургического вмешательства. Химиотерапию следует начинать, невзирая на небольшие раневые инфекции или мелкие открытые раны, чтобы избежать долгих перерывов в терапии, которые являются важным фактором, препятствующим успеху лечения.

До начала химиотерапии после первичной операции должно пройти не более четырех недель!

Комментарий: в случае длительного перерыва после инициальной операции (более 3-4 недель) необходимо выполнение МРТ/КТ первичной опухоли перед началом ПХТ с целью исключения продолженного роста, исключения наличия остаточной опухоли, а также для планируемой оценки ответа на проведенную терапию.

Химиотерапия и лучевая терапия

Чтобы воспользоваться преимуществами синергетического эффекта химиотерапии и лучевой терапии, следует применять параллельную химиолучевую терапию.

На время проведения лучевой терапии из курса ПХТ исключается дактиномици и доксорубицин** из-за высокого риска развития токсичности. Учитывая возможность развития отсроченных реакции в ранее облученных областях, дактиномицин и доксорубицин** вводятся как минимум за 2 недели до и через 2 недели после лучевой терапии. Пропущенная доза дактиномицина далее в курсах ПХТ не вводится. Допускается ротация курсов химиотерапии с доксорубицином** на фоне проведения лучевой терапии с целью достижения предписанной кумулятивной дозы препарата [7,36].

В случае проведения параллельной химиолучевой терапии допускается удлинение интервала между курсами ПХТ до 4х недель.

Основы хирургического лечения СМТ

Основная цель проведения хирургического лечения является радикальное удаление опухоли без макро- и микроскопически определяемой остаточной опухоли без проведения калечащих операций [7, 25, 27]. Последний пункт является крайней важным, поскольку если радикальная операция требует проведения калечащего хирургического вмешательства, то предпочтение отдается неоадъювантной химиотерапии. У пациентов с РМС-подобными СМТ желательно избегать инициальной операции с наличием микроскопически определяемой остаточной опухоли (R1). Это позволяет проводить оценку ответа на 3 курса химиотерапии на 9 неделе лечения и является дополнительным фактором, позволяющим стратифицировать пациентов для проведения локального контроля опухоли (лучевая терапия, отсроченная операция, вид послеоперационной химиотерапии).

Классификация хирургических вмешательств при СМТ в зависимости от объема резекции:

R0 – радикальное удаление опухоли, без микроскопически и макроскопически остаточной опухоли.

R1 – краевая резекция, микроскопически остаточная опухоль

R2 – неполное удаление опухоли, макроскопически остаточная опухоль

Комментарий: Статус резекции является одним из определяющих факторов для риск-стратификации и важен для дальнейшего определения объема локального контроля

Инициальная операция

Перед инициальным оперативным вмешательством необходимо проведение анатомической визуализации СМТ с помощью МРТ/КТ визуализации.

В протоколе инициального оперативного вмешательства необходимо указывать следующие параметры:

маркировка краев резекции
взаимосвязь с другими органами
указание размеров опухоли (макропрепарата)
вскрытие капсулы или кровотечение из ткани опухоли
экспресс-биопсия и ее результаты

В случае проведения биопсии необходим забор достаточного материала для проведения патоморфологического, ИГХ, молекулярно-генетического исследований. Целесообразно проводить биопсию всем пациентам на инициальном этапе (кроме случаев, когда возможно первичное удаление с адекватными «чистыми» краями). Целесообразна открытая биопсия, и она должна быть инцизионной. Тонкоигольная аспирационная биопсия не целесообразна. Эндоскопическая биопсия целесообразна при опухолях мочевого пузыря, простаты и влагалища, а также для опухолей, возникающих в верхних дыхательных путях, легких или пищеварительном тракте. При СМТ конечностей разрез всегда должен быть продольным относительно конечности, следует избегать поперечных и неправильно расположенных разрезов, пересекающих многочисленные фрагменты тканей, потому что они помешают проведению дальнейших отложенных операций. Во избежание послеоперационной гематомы необходимо проведение тщательного гемостаза. Если используются дренажи (не целесообразно), дренаж должен идти вдоль разреза кожи и как можно ближе к разрезу.

Первичная резекция проводится пациентам с целью достижения полного удаления опухоли (R0 с гистологически «чистыми» краями резекции) без инвалидизации или нарушения функций. Первичная резекция проводится в случае отсутствия признаков поражения лимфатических узлов и отдаленных метастазов и в случае гарантированной R0-резекции по результатам инициальной МРТ/КТ.

Первичное повторное удаление проводится в случае доказанной (МРТ/КТ) остаточной опухоли после первичной биопсии или неадекватной первичной операции, до начала любой другой терапии, при условии неинвалидизирующего характера без нарушения функций пораженного органа. Если уже была проведена первичная резекция или эксцизионная биопсия (не целесообразно, но с ее первоначальным проведением часто приходится сталкиваться) или если гистологическая оценка краев резекции была неадекватной, следует рассмотреть возможность проведения повторной первичной операции. Это в первую очередь относится к опухолям туловища, конечностей и паратестикулярным опухолям.

Опухоль может быть отнесена к группе IRS I (даже при адекватном состоянии краев или отсутствии признаков опухоли в хирургическом препарате при повторной операции), только если согласно протоколу операции, исключается опухолевая контаминация операционного поля, вскрытие капсул, кровотечение из ткани опухоли.

Комментарий: Временной интервал между первоначальным хирургическим вмешательством и химиотерапией, включая повторное первичное удаление, не должен превышать четырех недель!

Отсроченная операция (операция в объеме second-look)

Цель – достижение локального контроля над опухолью путем R0/R1 резекции после неоадъювантной ХТ в сочетаниии с/без лучевой терапии.

Объем и сроки отсроченной операции определяются по результатам контрольного обследования после 3 курса ПХТ. Чтобы избежать длительного перерыва в химиотерапии в ходе планирования локального контроля, целесообразно применение четвертого курса ХТ до операции или лучевой терапии.

Комментарий: Для своевременного проведения локального контроля необходима проспектовая консультация (очная/заочная) в федеральных центрах.

Основы лучевой терапии при СМТ

Лучевая терапия проводится с 9-12 неделю терапии. Перенос терапии на более ранний срок возможен в исключительных случаях, например, при компрессии опухолью спинного мозга или поражении черепно-мозговых нервов параменингеально расположенной опухолью, в случае прогрессирования на фоне проведения химиотерапии [7, 24, 27].

Необходимо подчеркнуть, что при одновременном проведении химиотерапии на фоне курса лучевой терапии следует избегать использования доксорубицина** и дактиномицина в виду того, данные препараты являются радиосенсибилизаторами и могут усиливать побочные эффекты лучевой терапии. Возможно введение доксорубицина** и дактиномицина за две недели до и через две недели после облучения, однако, эта общая рекомендация должна быть адаптирована, например, в зависимости от местоположения опухоли. Пропущенная доза дактиномицина позже не вводится. Если пришлось пропустить введение доксорубицина**, следует заменить дактиномицин на доксорубицин** в последнем курсе IVA. Параллельное применение ЛТ и доксорубицина** может рассматриваться в следующих случаях: терапия опухолей конечностей или в поле облучения не входят слизистые оболочки.

Кроме того, химиотерапия откладывается при вовлечении в поле облучения печени из-за возможности развития веноокклюзионной болезни печени.

Необходимо помнить, о том, что у детей до 3-х лет жизни следует избегать проведения лучевой терапии, из-за возможности развития тяжелых отдаленных осложнений данного вида терапии.

Облучение регионарных лимфатических узлов в случае их поражения проводится по тем же принципам, как и лучевая терапия для первичной опухоли (см.приложение А3.6, таблица 40, 41, 42)

При расчете объема облучения ориентируются на инициальную распространенность опухоли ( до начала терапии) - GTV (макроскопический объем опухоли), для его уточнения необходимо совмещение разметочных КТ-грамм и диагностических КТ или МРТ-изображений перед началом всего курса лечения или на фоне прогресса заболевания.

Отступ на край микроскопического распространения 1 см (CTV – клинический объем мишени, при локализации опухоли на конечности – 2 см вдоль оси конечности).

Планируемый объем мишени (PTV) включает CTV с дополнительным отступом 3-10 мм в соответствии с внутренними стандартами клиники и должен составлять:

для головы и шеи – 3-7 мм
для средостения, забрюшинного пространства и малом тазу – 5-10 мм
для конечностей – 10 мм
для грудной стенки – 20 мм

Допустимо уменьшение отступов на PTV при выполнении ежедневного контроля укладки с помощью компьютерной томографии в коническом пучке (CBCT) перед сеансом облучения.

Лучевая терапия проводится на линейном ускорителе электронов с энергией фотонов 6–10 МэВ, оснащенном многолепестковым коллиматором и, крайне желательно, системой/системами визуального контроля укладки: компьютерной томографией в коническом пучке (CBCT), портальной визуализацией. Возможно применение протонотерапии с системами визуализации.

Фиксирующие приспособления для головы и тела (термопластические маски, вакуумные матрасы и др.).

Рентгеновский компьютерный томограф для топометрии, имеющий плоскую деку с возможностью крепления и индексацией систем фиксации.

Программное обеспечение для трехмерной визуализации 3D планирования облучения и, крайне желательно, с возможностью расчета облучения с применением методик модулированной по интенсивности лучевой терапии в статическом и динамическом режимах (IMRT/VMAT).

Предлучевая подготовка включает выполнение компьютерно-томографической топометрии и должна проводиться на рентгеновском компьютерном томографе, приспособленном для нужд радиотерапии.

Разметка проводится с использованием индивидуальных средств фиксации:
при локализации в области головы и шеи - термопластических масок и вакуумного матраса,
при локализации в области средостения, брюшной полости, полости малого таза и конечностей – вакуумного матраса и др.

Послеоперационные, постбиопсийные рубцы должны быть помечены рентгенконтрастными метками.

Сканирование проводится с толщиной среза:
в области головы и шеи - 1-3 мм,
в области средостения, брюшной полости, малого таза и конечностей – 2-5 мм.

Величина поля изображения (Field Of View, FOV) должна быть максимальной для включения всех частей тела и систем фиксации.

Необходимо предусмотреть, что при топометрии и лучевой терапии пациентов младше 5 лет может потребоваться общая анестезия.

Планирование проводится на нативной серии компьютерно-томографической топометрии.

Классическое фракционирование (одна фракция в сутки, пять фракций в неделю, с разовой дозой 1,8 Гр) является приоритетным режимом.

а) Показания к проведению лучевой терапии у пациентов в возрасте 3 года и старше с рабдомиосаркомой.

Планируемая доза облучения зависит от возраста, гистологии опухоли, ее ответа на лечение и клинической группы IRS (см.приложение А3.6, таблица 40, 41, 42)

Вагинальная локализация опухоли и эмбриональная гистология (эмбриональная РМС) : лучевая терапия не применяется, если после окончания химиотерапии достигнута полная ремиссия. У пациентов без полной ремиссии можно рассмотреть возможность применения брахитерапии.

Орбитальная локализация опухоли : решение в пользу или не в пользу проведения ЛТ у пациентов с эмбриональной РМС группы IRS II или III принимается индивидуально. В этой ситуации у пациентов, получающих лучевую терапию, снижается риск локального рецидива и повышается бессобытийная выживаемость, однако возможны побочные эффекты облучения, такие как катаракта, ухудшение зрения и костная гипоплазия. У пациентов, не получающих ЛТ, более высокий риск локального рецидива и более низкая бессобытийная выживаемость. При этом связанных с облучением побочных эффектов у них нет. Общая выживаемость при обоих подходах одинакова ввиду характера рецидивов (почти исключительно локорегионарных). Поэтому решение о проведении или непроведении лучевой терапии остается на усмотрение лечащего врача, который обсуждает этот вопрос с пациентом и его родителями.

Пациенты в частичной ремиссии (сокращение опухоли более чем на 66%) получают 45 Гр вместо 50.4 Гр.

б) Показания к проведению лучевой терапии у пациентов в возрасте 3 года и старше с рабдомиосаркомоподобными саркомами мягких тканей

Пациенты с первичной резекцией R0 (группа IRS I) не нуждаются в облучении. Пациенты с опухолями из группы IRS II или III и пациенты с поражением лимфоузлов должны получать облучение в дозах 50.4 или 54 Гр с разделением соответственно на 28 или 30 фракций (конвенциональное фракционирование). В случае прогрессии заболевания или плохого ответа допускается подведение буста в дозе 5.4 Гр (конвенциональное фракционирование), если оно возможно с точки зрения органов риска, возраста и т.п. (см. приложение А3.6, таблица 40, 41, 42).

в) Показания к проведению лучевой терапии у пациентов в возрасте 3 года и старше с нерабдомиосаркомоподобными саркомами мягких тканей

Пациенты с нерабдомиосаркомоподобными саркомами мягких тканей получают облучение согласно общим рекомендациям для прочих рабдомиосаркомоподобных СМТ. Только пациенты с опухолями ≤ 5 см и первичной резекцией R0 (группа низкого риска) не нуждаются в облучении. Все пациенты из групп стандартного и высокого риска должны получать ЛТ. Предоперационная лучевая терапия целесообразна для пациентов с хорошим/полным ответом на химиотерапию (сокращение объема опухоли > 66% к неделе 9), чтобы индуцировать еще более значимый регресс опухоли перед операцией.

Доза для всех пациентов составляет 50,4–54,0 Гр с разделением на 28–30 фракций (конвенциональное фракционирование).

г) Показания к проведению лучевой терапии у пациентов в возрасте 3 года и старше с инициальными метастазами (IRS IV)

Решение об облучении метастазов необходимо принимать, основываясь на междисциплинарной концепции лечения. Дозы облучения адаптируются в зависимости от гистологии опухоли, конкретной клинической ситуации и принимаются индивидуально коллегиальным решением.

д) Лучевая терапия на вовлеченные регионарные лимфатические узлы

Лучевая терапия регионарных лимфоузлов производится только в случае четких клинических, радиологических или патоморфологических признаков поражения лимфатических узлов. Риск поражения лимфоузлов у пациентов с эмбриональной РМС очень низок (см.приложение А3.6, таблица 40, 41, 41). Он выше у пациентов с альвеолярной РМС и некоторыми нерабдомиосаркомоподобными СМТ.

Облучение вовлеченных лимфатических узлов производится независимо от гистологии и ответа на химиотерапию. У пациентов с изначальными четкими радиологическими и/или патоморфологическими признаками поражения лимфоузлов доза облучения составляет 41.4 Гр для РМС и 50.4 Гр для рабдомиосаркомоподобных и нерабдомиосаркомоподобных сарком мягких тканей. Дополнительный буст в дозе 9 Гр используется только при лечении пациентов с рабдомиосаркомой и пораженными лимфоузлами, все еще увеличенными после химиотерапии к началу лучевой терапии.

После радикальной лимфодиссекции лучевая терапия на область пораженных лимфоузлов не проводится!

е) Адаптация лучевой терапии в зависимости от возраста

Возраст ≤ 1 года

Проведение лучевой терапии требует индивидуального решения на основании междисциплинарного консилиума в условиях федерального центра.

Возраст > 1 и < 3 лет на момент начала проведения лучевой терапии

Показания и сроки проведения лучевой терапии требует индивидуального решения на основании междисциплинарного консилиума в условиях федерального центра.

Эмбриональная рабдомиосаркома:

Лучевая терапия проводится только при наличии резидуальной болезни в конце химиотерапии. Следует рассмотреть возможность применения специальных методов для минимизации дозы, получаемой нормальными тканями (IMRT, протонная терапия, IGRT, томотерапия, кибер-нож).

Исключение: При параменингальных опухолях всегда используется лучевая терапия, даже когда после химиотерапии достигнута полная клиническая ремиссия. По возможности следует отложить ЛТ до окончания химиотерапии. Доза облучения используется та же, что и для более старших пациентов. В зависимости от размера и местоположения опухоли это может привести к неприемлемой токсичности. В таких особых случаях доза может быть сокращена, однако решение индивидуально.

Альвеолярная рабдомиосаркома:

Группа IRS I - ЛТ не проводится.

Группы IRS II и III - ЛТ согласно рекомендациям для более старших пациентов (сокращение дозы следует обсудить с экспертами по лучевой терапии). Можно использовать меньшие фракции, особенно при облучении больших объемов (ЛТ всей брюшной полости, краниоспинальная ЛТ) – 1.5 или 1.6 Гр.

Другие рабдомиосаркомоподобные СМТ и нерабдомиосаркомоподобные СМТ:

Группа IRS I - ЛТ не проводится.

Группа IRS II - ЛТ согласно рекомендациям для более старших пациентов (сокращение дозы следует обсудить с экспертами по лучевой терапии). Можно использовать меньшие фракции, особенно при облучении больших объемов – 1.5 или 1.6 Гр.

Группа IRS III - Вторичная полная резекция. Без дополнительной ЛТ. Вторичная резекция невозможна или неполная: ЛТ согласно рекомендациям для более старших пациентов (сокращение дозы следует обсудить с экспертным центром). Можно использовать меньшие фракции, особенно при облучении больших объемов, – 1.5 или 1.6 Гр.

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Указаны в алфавитном порядке

1. Клинические онкологи

Варфоломеева Светлана Рафаэлевна, профессор, доктор медицинских наук, президент РОДОГ, директор НИИ детской онкологии и гематологии аппарата управления ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, профессор кафедры детской онкологии им. акад. Л.А. Дурнова ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, г.Москва

Горбунова Татьяна Викторовна , кандидат медицинских наук, заместитель главного врача Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии им. Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Качанов Денис Юрьевич, доктор медицинских наук, член РОДОГ, заведующий отделением клинической онкологии, заместитель директора института онкологии, радиологии и ядерной медицины ФГБУ Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Минздрава России

Литвинов Дмитрий Витальевич, доктор медицинских наук, главный врач ФГБУ Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Минздрава России

Новичкова Галина Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор, главный внештатный детский специалист онколог-гематолог Минздрава России, научный руководитель ФГБУ Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Минздрава России

Поляков Владимир Георгиевич, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, советник директора НИИ детской онкологии и гематологии аппарата управления ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Рабаева Лилия Леонидовна, кандидат медицинских наук, врач-детский онколог отделения гематологии/онкологии старшего возраста и нейроонкологии ФГБУ Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Минздрава России

Романцова Ольга Михайловна, врач – детский онколог, заведующая детским онкологическим отделением №2 (химиотерапии опухолей опорно-двигательного аппарата) Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии им. Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Рубанская Марина Владимировна, кандидат медицинских наук, заведующая детским онкологическим отделением №1 (химиотерапии опухолей торакоабдоминальной локализации) НИИ детской онкологии и гематологии имени академика РАМН Л.А. Дурнова (НИИ ДОиГ) ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России

Сагоян Гарик Барисович, врач - детский онколог, старший научный сотрудник детского онкологического отделения №1 (химиотерапии опухолей торакоабдоминальной локализации) НИИ детской онкологии и гематологии имени академика РАМН Л.А. Дурнова (НИИ ДОиГ) ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России

Страдомская Татьяна Валерьевна, врач детский онколог отделения клинической онкологии ФГБУ Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Минздрава России

Сулейманова Амина Магомедовна, врач - детский онколог, старший научный сотрудник детского онкологического отделения №1 (химиотерапии опухолей торакоабдоминальной локализации) НИИ детской онкологии и гематологии имени академика РАМН Л.А. Дурнова (НИИ ДОиГ) ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России

Телешова Маргарита Викторовна, врач – детский онколог отделения клинической онкологии ФГБУ Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Минздрава России

Шаманская Татьяна Викторовна, доктор медицинских наук, заведующая отделом изучения эмбриональных опухолей Института онкологии, радиологии и ядерной медицины ФГБУ Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Минздрава России

Лучевые терапевты

Нечеснюк Алексей Владимирович, кандидат медицинских наук, заведующий отделением лучевой терапии ФГБУ Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Минздрава России

Усычкина Анастасия Юрьевна, член РОДОГ, врач-детский онколог отделения лучевой терапии ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева

2. Специалисты лучевой диагностики

Терещенко Галина Викторовна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением лучевой диагностики ФГБУ Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Минздрава России

3.Хирургическая группа

Грачев Николай Сергеевич, доктор медицинских наук, профессор, генеральный директор ФГБУ Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Минздрава России

Хестанов Денис Борисович, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник детского онкологического отдедения №2 (химиотерапии опухолей опорно-двигательного аппарата) Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии им. Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

4. Генетики

Друй Александр Евгеньевич, кандидат медицинских наук, заведующий лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва Минздрава России

5. Группа сопроводительной терапии

Вашура А.Ю., к.м.н., врач-диетолог, заведующий отделом научных основ питания и нутритивно-метаболической терапии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им.Дм. Рогачева» Минздрава России

Жуков Н.В., д.м.н., руководитель отдела междисциплинарной онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Климова Н.А., старшая медицинская сестра отделения детской гематологии/онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Коровина И.В., врач-диетолог ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им.Дм. Рогачева» Минздрава России

Пименова О.В., главная медицинская сестра ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Сацук А.В. , к.м.н., заведующий отделом повышения квалификации среднего медицинского персонала, врач-эпидемиолог ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, старший научный сотрудник лаборатории профилактики внутрибольничных инфекций ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора.

Солопова Г.Г., к.м.н., заместитель главного врача по инфекционному контролю, заведующий отделением инфекционного контроля, врач-гематолог ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Сорокина Л.Ф., медицинская сестра отделения детской онкологии, хирургии головы и шеи и нейрохирургии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Трахтман П.Е., д.м.н., профессор, врач-транфузиолог, заведующий отделением трансфузиологии, заготовки и процессинга гемопоэтических стволовых клеток ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Щемелинская Ю.Л., врач-эпидемиолог ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Щукин В.В., к.м.н., заведующий отделением анестезиологии и реанимации с операционным блоком, врач анестезиолог-реаниматолог ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Все члены рабочей группы являются членами Российского общества детских гематологов и онкологов.

Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи – детские онкологи;
2. Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы, аспиранты.

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора / селекции доказательств: поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором >0,3.

Поиск в электронных базах данных.

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрейновскую библиотеку, базы данных PubMed и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:
обзоры опубликованных метаанализов;
систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:
консенсус экспертов;
оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. А1–А3).

В настоящих клинических рекомендациях приведены уровни достоверности доказательств и уровни убедительности рекомендаций в соответствии рекомендациями по разработке и актуализации клинических рекомендаций (приказ Минздрава России от 28.02.2019 г. № 103н).

Таблица 18. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа

2 — Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа

3 — Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 19. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа

2 — Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа

3 — Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Таблица 20. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР — Расшифровка

A — Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)

B — Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

C — Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы

Приложение А3.1 Схемы терапии локализованной РМС

Схема 7. Терапия РМС группы низкого риска, Подгруппа А.

Таблица 21. Схема терапии РМС, группа низкого риска, ПОДГРУППА А. Курс VA [7]

Курс VA (группа низкого риска):

Винкристин** 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1, 8, 15, 22 день курса VA

# Дактиномицин 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1, 22 дни курса VA

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия (в случае необходимости), противорвотные препараты, Г-КСФ.

Комментарий: при химиолучевом лечении #Дактиномицин должен быть отменен за 2-3 недели до начала лучевой терапии. Для детей до 6 месяцев проводится дополнительная редукция доз (см.раздел 7.1)

Критерии начала курса VA:
В гемограмме: лейкоциты >2 тыс/мкл, гранулоциты >500 тыс/мкл, тромбоциты >100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой) Схема 8. Терапия РМС группы стандартного риска, Подгруппа В.

Схема 8. Терапия РМС группы стандартного риска, Подгруппа В.

Схема 9. Терапия РМС группы стандартного риска, Подгруппа С.

Схема 10. Терапия РМС группы стандартного риска, Подгруппа D

Таблица 22. Схема терапии РМС, группа стандартного риска, ПОДГРУППА В, С, D. Курс I 2 VA [7]

Курс I 2 VA (группа стандартного риска):

# Ифосфамид** 3000 мг/м 2 в/в за 3 часа в дни 1 и 2 курса I 2 VA. Параллельное введение # месны** 3000 мг/м 2 /сут в/в продленной инфузией с 1-3 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением ифосфамида**. Целесообразно проведение гидратации не менее 3000 мл/м 2 /сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения ифосфамида**.

# Винкристин** 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса курса I 2 VA. В курсах №1 и №2 проводятся дополнительные введения в дни 8 и 15 в дозе 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг).

# Дактиномицин 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса I 2 VA.

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия, противорвотные препараты, Г-КСФ.

Комментарий: при химиолучевом лечении Дактиномицин должен быть отменен за 2-3 недели до начала лучевой терапии. Для детей до 6 месяцев проводится дополнительная редукция доз (см.раздел 7.1)

Критерии начала курса I 2 VA:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и/или гранулоциты ≥ 500 тыс/мкл), тромбоциты ≥ 100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)
Перед курсом ПХТ целесообразно проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)

Таблица 23. Схема терапии РМС, группа стандартного риска, ПОДГРУППА В, С. Курс VA 2 [7]

Курс VA 2 (группа стандартного риска):

# Винкристин** 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса VA 2

# Дактиномицин 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса VA 2

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия, противорвотные препараты, Г-КСФ.

Комментарий: при химиолучевом лечении Дактиномицин должен быть отменен за 2-3 недели до начала лучевой терапии. Для детей до 6 месяцев проводится дополнительная редукция доз (см.раздел 7.1)

Критерии начала курса VA 2:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и/или гранулоциты ≥ 500 тыс/мкл), тромбоциты ≥ 100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)

Схема 11. Терапия РМС группы высокого риска, Подгруппа E, F, G

Таблица 24. Схема терапии РМС, группа высокого риска, ПОДГРУППА E, F, G. Курс I 2 VA [7]

Курс I 2 VA (группа высокого риска):

#Ифосфамид** 3000 мг/м 2 в/в за 3 часа в дни 1 и 2 курса I 2 VA. Параллельное введение # месны** 3000 мг/м 2 /сут в/в продленной инфузией с 1-3 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением ифосфамида**. Целесообразно проведение гидратации не менее 3000 мл/м 2 /сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения ифосфамида**.

#Винкристин** 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса курса I 2 VA. В курсах №1 и №2 проводятся дополнительные введения в дни 8 и 15 в дозе 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг).

#Дактиномицин 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса курса I 2 VA.

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия, противорвотные препараты, Г-КСФ.

Комментарий: при химиолучевом лечении Дактиномицин должен быть отменен за 2-3 недели до начала лучевой терапии. Для детей до 6 месяцев проводится дополнительная редукция доз (см.раздел 7.1)

Критерии начала курса I 2 VA:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и/или гранулоциты ≥ 500 тыс/мкл), тромбоциты ≥ 100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)
Перед курсом ПХТ целесообразно определение проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)

Схема 12. Терапия РМС группы очень высокого риска, Подгруппа Н

Таблица 25. Схема терапии РМС, группа очень высокого риска, ПОДГРУППА Н. Курс I 2 VA [7]

Курс I 2 VA (группа очень высокого риска):

# Ифосфамид** 3000 мг/м 2 в/в за 3 часа в дни 1 и 2 курса I 2 VA. Параллельное введение # месны** 3000 мг/м 2 /сут в/в продленной инфузией с 1-3 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением ифосфамида**. Целесообразно проведение гидратации не менее 3000 мл/м 2 /сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения ифосфамида**.

# Винкристин** 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса курса I 2 VA. В курсе №2 проводятся дополнительные введения в дни 8 и 15 в дозе 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг).

# Дактиномицин 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса курса I 2 VA.

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия, противорвотные препараты, Г-КСФ.

Комментарий: при химиолучевом лечении Дактиномицин должен быть отменен за 2-3 недели до начала лучевой терапии. Для детей до 6 месяцев проводится дополнительная редукция доз (см.раздел 7.1)

Критерии начала курса I 2 VA:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и/или гранулоциты ≥ 500 тыс/мкл), тромбоциты ≥ 100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)
Перед курсом ПХТ целесообразно определение проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)

Таблица 26. Схема терапии РМС, группа очень высокого риска, ПОДГРУППА Н. Курс I 2 VAd [7]

Курс I 2 VAd (группа очень высокого риска):

# Ифосфамид** 3000 мг/м 2 в/в за 3 часа в дни 1 и 2 курса I 2 VA. Параллельное введение # месны** 3000 мг/м 2 /сут в/в продленной инфузией с 1-3 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением ифосфамида**. Целесообразно проведение гидратации не менее 3000 мл/м 2 /сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения ифосфамида**.

# Винкристин** 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса курса I 2 VA. В курсе №1 проводятся дополнительные введения в дни 8 и 15 в дозе 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг).

# Доксорубицин** 40 мг/м2 в виде двух отдельных в/в инфузий (2 x 20 мг/м 2 /сут – 3-часовые инфузии с интервалом 8–12 часов) в дни 1 и 2 курса I 2 VAd.

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия, противорвотные препараты, Г-КСФ.

Комментарий: при химиолучевом лечении Доксорубицин** должен быть отменен за 2-3 недели до начала лучевой терапии. Допустима ротация курсов при параллельном проведении лучевой терапии. Для детей до 6 месяцев проводится дополнительная редукция доз (см.раздел 7.1)

Критерии начала курса I 2 VAd:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и/или гранулоциты ≥ 500 тыс/мкл), тромбоциты ≥ 100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)
Перед курсом ПХТ целесообразно определение проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)
Перед курсом необходимо проведение ЭхоКГ для оценки ФВ левого желудочка (контроль кардиотоксичности антрациклинов и родственных соединений)

Приложение А3.2 Схемы терапии РМС-подобными саркомами

Схема 13. Терапия РМС-подобных сарком

Таблица 27. Схема терапия пациентов с РМС-подобными саркомами. Курс I 2 VA [7]

Курс I 2 VA (схема терапии РМС-подобных сарком):

# Ифосфамид** 3000 мг/м 2 в/в за 3 часа в дни 1 и 2 курса I 2 VA. Параллельное введение # месны** 3000 мг/м 2 /сут в/в продленной инфузией с 1-3 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением ифосфамида**. Целесообразно проведение гидратации не менее 3000 мл/м 2 /сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения ифосфамида**.

# Винкристин** 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса курса I 2 VA. В курсe №2 проводятся дополнительные введения в дни 8 и 15 в дозе 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг).

# Дактиномицин 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса курса I 2 VA.

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия, противорвотные препараты, Г-КСФ.

Комментарий: при химиолучевом лечении Дактиномицин должен быть отменен за 2-3 недели до начала лучевой терапии. Для детей до 6 месяцев проводится дополнительная редукция доз (см.раздел 7.1)

Критерии начала курса I 2 VA:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и/или гранулоциты ≥ 500 тыс/мкл), тромбоциты ≥ 100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)
Перед курсом ПХТ целесообразно определение проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)

Таблица 28. Схема терапии пациентов с РМС-подобными саркомами. Курс I 2 VAd [7]

Курс I 2 VAd (схема терапии РМС-подобных сарком):

#Ифосфамид** 3000 мг/м 2 в/в за 3 часа в дни 1 и 2 курса I 2 VA. Параллельное введение # месны** 3000 мг/м 2 /сут в/в продленной инфузией с 1-3 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением ифосфамида**. Целесообразно проведение гидратации не менее 3000 мл/м 2 /сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения ифосфамида**.

#Винкристин** 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса курса I 2 VA. В курсе №1 проводятся дополнительные введения в дни 8 и 15 в дозе 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг).

#Доксорубицин** 40 мг/м2 в виде двух отдельных в/в инфузий (2 x 20 мг/м 2 /сут – 3-часовые инфузии с интервалом 8–12 часов) в дни 1 и 2 курса I 2 VAd.

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия, противорвотные препараты, Г-КСФ.

Комментарий: при химиолучевом лечении Доксорубицин** должен быть отменен за 2-3 недели до начала лучевой терапии. Допустима ротация курсов при параллельном проведении лучевой терапии. Для детей до 6 месяцев проводится дополнительная редукция доз (см.раздел 7.1)

Критерии начала курса I 2 VAd:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и/или гранулоциты ≥ 500 тыс/мкл), тромбоциты ≥ 100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)
Перед курсом ПХТ целесообразно определение проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)
Перед курсом необходимо проведение ЭхоКГ для оценки ФВ левого желудочка (контроль кардиотоксичности антрациклинов и родственных соединений)

Приложение А3.3 Схемы терапии неРМС-подобными саркомами

Схема 14. Терапия неРМС-подобных сарком группы высокого риска

Таблица 29. Схема терапии пациентов с неРМС-подобными саркомами группы высокого риска. Курс I 2 VAd [7]

Курс I 2 VAd (схема терапии неРМС-подобных сарком):

#Ифосфамид** 3000 мг/м 2 в/в за 3 часа в дни 1 и 2 курса I 2 VA. Параллельное введение # месны** 3000 мг/м 2 /сут в/в продленной инфузией с 1-3 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением ифосфамида**. Целесообразно проведение гидратации не менее 3000 мл/м 2 /сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения ифосфамида**.

#Винкристин** 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса курса I 2 VA. В курсе №1 проводятся дополнительные введения в дни 8 и 15 в дозе 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг).

#Доксорубицин** 40 мг/м2 в виде двух отдельных в/в инфузий (2 x 20 мг/м 2 /сут – 3-часовые инфузии с интервалом 8–12 часов) в дни 1 и 2 курса I 2 VAd.

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия, противорвотные препараты, Г-КСФ.

Комментарий: при химиолучевом лечении Доксорубицин** должен быть отменен за 2-3 недели до начала лучевой терапии. Допустима ротация курсов при параллельном проведении лучевой терапии. Для детей до 6 месяцев проводится дополнительная редукция доз (см.раздел 7.1)

Критерии начала курса I 2 VAd:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и/или гранулоциты ≥ 500 тыс/мкл), тромбоциты ≥ 100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)
Перед курсом ПХТ целесообразно определение проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)
Перед курсом необходимо проведение ЭхоКГ для оценки ФВ левого желудочка (контроль кардиотоксичности антрациклинов и родственных соединений)

Таблица 30. Схема терапии пациентов с неРМС-подобными саркомами группы высокого риска. Курс I 2 VA [7]

Курс I 2 VA (схема терапии неРМС-подобных сарком):

# Ифосфамид** 3000 мг/м 2 в/в за 3 часа в дни 1 и 2 курса I 2 VA. Параллельное введение # месны** 3000 мг/м 2 /сут в/в продленной инфузией с 1-3 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением ифосфамида**. Целесообразно проведение гидратации не менее 3000 мл/м 2 /сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения ифосфамида**.

# Винкристин** 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса курса I 2 VA. В курсe №2 проводятся дополнительные введения в дни 8 и 15 в дозе 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг).

# Дактиномицин 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса курса I 2 VA.

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия, противорвотные препараты, Г-КСФ.

Комментарий: при химиолучевом лечении Дактиномицин должен быть отменен за 2-3 недели до начала лучевой терапии. Для детей до 6 месяцев проводится дополнительная редукция доз (см.раздел 7.1)

Критерии начала курса I 2 VA:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и/или гранулоциты ≥ 500 тыс/мкл), тромбоциты ≥ 100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)
Перед курсом ПХТ целесообразно определение проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)

Схема 15. Терапия инфантильной фибросаркомы по схеме VA

Таблица 31. Схема терапии инфантильной фибросаркомы. Курс VA [7]

Курс VA (терапия инфантильной фибросаркомы):

# Винкристин** 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1, 8, 15, 22 день курса VA

# Дактиномицин 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1, 22 дни курса VA

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия (в случае необходимости), противорвотные препараты, Г-КСФ.

Комментарий: Для детей до 6 месяцев проводится дополнительная редукция доз (см.раздел 7.1)

Критерии начала курса VA:
В гемограмме: лейкоциты >2 тыс/мкл, гранулоциты >500 тыс/мкл, тромбоциты >100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)

Таблица 32. Схема терапии ангиосаркомы. Курс CycVAd [7]

Курс CycVAd (терапия ангиосаркомы):

Циклофосфамид** 1200 мг/м 2 в/в за 1 час в 1 день курса курса CycVAd. Параллельное введение #месны** 1200 мг/м 2 /сут в/в продленной инфузией в течение 24 часов до 12-48 часов после введения циклофосфамида** + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением циклофосфамида**. Целесообразно проведение гидратации не менее 3000 мл/м 2 /сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения циклофосфамида**.

#Винкристин** 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса курса CycVAd.

Докосрубицин** 20 мг/м 2 в/в за 4 часа в дни 1,2,3 курса CycVAd.

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия, противорвотные препараты, Г-КСФ.

Комментарий: при химиолучевом лечении Доксорубицин** должен быть отменен за 2-3 недели до начала лучевой терапии. Допустима ротация курсов при параллельном проведении лучевой терапии.

Критерии начала курса CycVAd:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и/или гранулоциты ≥ 500 тыс/мкл), тромбоциты ≥ 100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)
Перед курсом ПХТ целесообразно определение проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)
Перед курсом необходимо проведение ЭхоКГ для оценки ФВ левого желудочка (контроль кардиотоксичности антрациклинов и родственных соединений)

Таблица 33. Схема терапии ангиосаркомы. Курс PTX [53, 54] [97, 99, 110]

День — #Паклитаксел**

1 — 200 мг/м 2 в/в 24-часовой продленной инфузией

Суммарная доза препаратов за курс — 200 мг/м 2

Курс PTX (терапия ангиосаркомы):

# Паклитаксел** 200 мг/м 2 в/в продленной 24-часовой инфузией с премедикацией (кортикостероиды системного действия, антиэметическая терапия, антигистаминная терапия) в 1 день на 4,5,6 неделе, в 1 день на 10,11,12 неделе, 1 день в 16,17,18 неделе, в 1 день в 22,23,24 неделе.

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия, противорвотные препараты, Г-КСФ.

Комментарий: при химиолучевом лечении Паклитаксел** должен быть отменен за 3 недели до начала лучевой терапии.

Критерии начала курса PTX:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и гранулоциты ≥1500 тыс/мкл), тромбоциты ≥100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой, печеночной, ЦНС)
О

Приложение А3.4 Схемы терапии пациентов для группы с инициальным метастазированием

Схема 16. Терапия СМТ группы с инициальными метатсазами

Таблица 34. Схема терапии пациентов для группы с инициальным метастазированием. Курс I3VА [7]

Курс I 3 VA (группа с инициальными метастазами):

# Ифосфамид** 3000 мг/м 2 в/в за 3 часа в дни 1, 2 и 3 курса I 3 VA. Параллельное введение # месны** 3000 мг/м 2 /сут в/в продленной инфузией с 1-4 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением ифосфамида**. Целесообразно проведение гидратации не менее 3000 мл/м 2 /сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения ифосфамида**.

# Винкристин** 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса курса I 3 VA. В курсе №1 проводятся дополнительные введения в дни 8 и 15 в дозе 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг).

# Дактиномицин 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса I 3 VA.

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия, противорвотные препараты, Г-КСФ.

Комментарий: при химиолучевом лечении Дактиномицин должен быть отменен за 2-3 недели до начала лучевой терапии. Для детей до 6 месяцев проводится дополнительная редукция доз (см.раздел 7.1)

Критерии начала курса I 3 VA:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и/или гранулоциты ≥ 500 тыс/мкл), тромбоциты ≥ 100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)
Перед курсом ПХТ целесообразно определение проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)

Таблица 35. Схема терапии пациентов для группы с инициальным метастазированием. Курс CEV [7]

Курс СEV (группа с инициальными метастазами):

#Карбоплатин** 500 мг/м 2 в/в за 1 час в день 1 курса CEV.

#Эпирубицин** 150 мг/м 2 в/в за 6 часов в день 1 курса CEV – после введения карбоплатина**.

#Винкристин** 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса курса CEV. В курсе №2 проводятся дополнительные введения в дни 8 и 15 в дозе 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг).

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия, противорвотные препараты, Г-КСФ.

Комментарий: при химиолучевом лечении Эпирубицин** должен быть отменен за 2-3 недели до начала лучевой терапии. Допустима ротация курсов при параллельном проведении лучевой терапии. Для детей до 6 месяцев проводится дополнительная редукция доз (см.раздел 7.1)
Комментарий: В курсе CEV допустима замена эпирубицина** на #доксорубицин** в дозе 75 мг/м 2 /курс (37,5 мг/м 2 /сут в дни 1-2).

Критерии начала курса CEV:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и/или гранулоциты ≥ 500 тыс/мкл), тромбоциты ≥ 100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)
Перед курсом необходимо проведение ЭхоКГ для оценки ФВ левого желудочка (контроль кардиотоксичности антрациклинов и родственных соединений)

Таблица 36. Схема терапии пациентов для группы с инициальным метастазированием. Курс I3VЕ [7]

Курс I 3 VЕ (группа с инициальными метастазами):

# Ифосфамид** 3000 мг/м 2 в/в за 3 часа в дни 1, 2 и 3 курса I 3 VЕ. Параллельное введение #месны** 3000 мг/м 2 /сут в/в продленной инфузией с 1-4 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением #ифосфамида**. Целесообразно проведение гидратации не менее 3000 мл/м 2 /сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения #ифосфамида**.

#Винкристин** 1,5 мг/м 2 в/в струйно (максимальная разовая доза 2 мг) вводится в 1 день курса курса I 3 VЕ.

#Этопозид** 150 мг/м 2 вводится в виде в/в 3-часовой инфузией в дни 1, 2 и 3 каждого курса I 3 VE.

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия, противорвотные препараты, Г-КСФ.

Комментарий: Для детей до 6 месяцев проводится дополнительная редукция доз (см.раздел 7.1)

Критерии начала курса I 3 VЕ:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и/или гранулоциты ≥ 500 тыс/мкл), тромбоциты ≥ 100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)
Перед курсом ПХТ целесообразно определение проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)

Приложение А3.5 Схемы терапии второй линии СМТ

Схема17. Терапия второй линии

Таблица 37. Схема терапии второй линии. Курс Carbo/Eto (#карбоплатин**/#этопозид**) [7]

Курс Carbo/Eto

#Карбоплатин** 150 мг/м 2 в/в за 1 час в дни 1, 2, 3 и 4. Гидратация 3000 мл/м 2 /сут.

#Этопозид** 150 мг/м 2 в/в за 1 час в дни 1, 2, 3 и 4. Гидратация 3000 мл/м 2 /сут.

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия, противорвотные препараты, Г-КСФ.

Критерии начала курса Carbo/Eto:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и/или гранулоциты ≥ 500 тыс/мкл), тромбоциты ≥ 100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)

Таблица 38. Схема терапии второй линии. Курс Ifo/Eto (#ифосфамид**/#этопозид**) [7]

Курс Ifo/Eto

#Ифосфамид** 2000 мг/м 2 в/в за 3 часа в дни 1, 2, 3 и 4. Параллельное введение #месны** 3000 мг/м 2 /сут в/в продленной инфузией с 1-6 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением ифосфамида**. Целесообразно проведение гидратации не менее 3000 мл/м 2 /сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 48 ч после введения ифосфамида**.

#Этопозид** 150 мг/м 2 /сут в/в за 1 час в дни 1, 2, 3 и 4. Гидратация 3000 мл/м 2 /сут.

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия, противорвотные препараты, Г-КСФ.

Критерии начала курса Ifo/Eto:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и/или гранулоциты ≥ 500 тыс/мкл), тромбоциты ≥ 100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)
Перед курсом ПХТ целесообразно определение проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)

Схема 18. Терапия по схеме ACCTTIVE

Схема ACCTTIVE

Химиопрепараты: Доксорубицин**, Циклофосфамид**, Карбоплатин**, Топотекан, Идарубицин**, Винкристин**, Этопозид**

Курсы ПХТ: Курс №1 (винкрситин**/доксорубицин**/циклофосфамид**),

Курс №2 (винкрситин**/доксорубицин**/циклофосфамид**),

Курс №3 (топотекан/карбоплатин**),

Курс №4 (винкрситин**/доксорубицин**/циклофосфамид**),

Курс №5 (карбоплатин**/этопозид**),

Курс №6 (винкрситин**/доксорубицин**/циклофосфамид**),

Курс №7 (топотекан/карбоплатин**),

Курс №8 (винкрситин**/доксорубицин**/циклофосфамид**),

Курс №9 (карбоплатин**/этопозид**)

Схема 19. Терапия по схеме ТЕСС

Схема TECC

Химиопрепараты: Топотекан, Этопозид**, Карбоплатин**, Циклофосфамид**

Курсы ПХТ: Курс №1 (топотекан/карбоплатин**),

Курс №2 (топотекан/карбоплатин**),

Курс №3 (топотекан/циклофосфамид**),

Курс №4 (карбоплатин**/этопозид**),

Курс №5 (топотекан/циклофосфамид**),

Курс №6 (карбоплатин**/этопозид**)

Таблица 39. Схема терапии второй линии. Курс Carbo/Ifo (#карбоплатин**/#ифосфамид**) [7]

Курс Carbo/Ifo

#Карбоплатин** 150 мг/м 2 в/в за 1 час в дни 1, 2, 3 и 4. Гидратация 3000 мл/м 2 /сут.

#Ифосфамид** 2000 мг/м 2 в/в за 3 часа в дни 1, 2, 3 и 4. Параллельное введение #месны** 3000 мг/м 2 /сут в/в продленной инфузией с 1-6 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением ифосфамида**. Целесообразно проведение гидратации не менее 3000 мл/м 2 /сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 48 ч после введения ифосфамида**.

Сопроводительная терапия - инфузионная терапия, противорвотные препараты, Г-КСФ.

Критерии начала курса Carbo/Ifo:
В гемограмме: лейкоциты ≥2 тыс/мкл ( и/или гранулоциты ≥ 500 тыс/мкл), тромбоциты ≥ 100 тыс/мкл
Отсутствие органной дисфункции (почечной, сердечно-сосудистой)
Перед курсом ПХТ целесообразно определение проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)

Приложение А3.6 Схемы лучевой терапии

Таблица 40. Лучевая терапия при рабдомиосаркоме для детей не младше 3 лет. Дозы облучения первичной опухоли в соответствии с гистологией и группой IRS [7] .

Таблица 41. Показания к проведению лучевой терапии у пациентов 3 лет и старше с рабдомиосаркомоподобными саркомами мягких тканей [7] .

Таблица 42. Дозы лучевой терапии для вовлеченных регионарных лимфатических узлов [7]

Приложение А3.9

Классификация опухолей мягких тканей (ВОЗ, 2020 г.)

Таблица 43. Классификация опухолей мягких тканей (ВОЗ, 2020 г.)

ОПУХОЛИ ЖИРОВОЙ ТКАНИ

Доброкачественные

Промежуточные (местноинвазивные)

Злокачественные адипоцитарные опухоли

ФИБРОБЛАСТИЧЕСКИЕ/МИОФИБРОБЛАСТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ

Доброкачественные

Пролиферативный фасциит и пролиферативный миозит

Оссифицирующий миозит и фиброзно-костная псевдоопухоль пальца

Ишемический фасциит

Фиброматоз шеи

Ювенильный гиалиновый фиброматоз

Фиброматоз с эозинофильными цитоплазматическими включениями

Миофибробластома типа молочной железы

Фиброма Гарднера

Промежуточные (местноинвазивные)

Промежуточные (редко метастазирующие)

Миофибробластическая саркома низкой степени злокачественности

Злокачественные

ФИБРОГИСТИОЦИТАРНЫЕ ОПУХОЛИ

Доброкачественные

Промежуточные (редко метастазирующие)

Злокачественные

СОСУДИСТЫЕ ОПУХОЛИ

Доброкачественные

Синовиальная гемангиома

Анастомозирующая гемангиома

Промежуточные (местноинвазивные)

Злокачественные

ПЕРИЦИТНЫЕ (ПЕРИВАСКУЛЯРНЫЕ) ОПУХОЛИ

Доброкачественные и промежуточные

Злокачественные

ОПУХОЛИ ГЛАДКОЙ МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ

Доброкачественные

Промежуточные

EBV-ассоцированная гладкомышечная опухоль

Злокачественные

ОПУХОЛИ СКЕЛЕТНОЙ МЫЩЕЧНОЙ ТКАНИ

Доброкачественные

Злокачественные

Плеоморфная рабдомиосаркома

ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫЕ СТРОМАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ

Доброкачественные

МикроГИСО

Злокачественные

ОПУХОЛИ ХРЯЩЕВОЙ И КОСТНОЙ ТКАНИ

Доброкачественные

Злокачественные

ОПУХОЛИ ОБОЛОЧЕК ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ НЕРВОВ

Доброкачественные

Смешанная опухоль оболочек нерва

Злокачественные

ОПУХОЛИ С НЕЯСНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКОЙ

Доброкачественные

Промежуточные (местноинвазивные)

Промежуточные (редко метастазирующие)

Злокачественные

НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЕ МЕЛКОКРУГЛОКЛЕТОЧНЫЕ САРКОМЫ КОСТЕЙ И МЯГКИХ ТКАНЕЙ

Веретеноклеточные опухоли с перестройкой NTRK - это разнородная группа опухолей, объединенных наличием перестройки генов семейства NTRK; инфантильная фибросаркома исключена из этой категории. Данные опухоли часто состоят из веретеновидных клеток, характеризуются инфильтративным ростом и экспрессией CD34 и S100 по данным ИГХ. К данной группе относятся недавно описанные липофиброматозоподобные нейральные опухоли и опухоли, подобные опухолям оболочек периферических нервов. Перестройки генов NTRK приводят к образованию химерного онкогенного белка, который является мишенью для таргетной терапии. В настоящее время спектр NTRK перестроенных веретеноклеточных опухолей включает в себя и новообразования, для которых характерны транслокации BRAF, RAF1 или RET . Для данной группы пациентов, при морфологически установленном диагнозе - NTRK перестроенной веретеноклеточной опухоли и отсутствии транслокации в генах NTRK при молекулярно-генетическом исследовании, целесообразна оценка статуса генов BRAF, RAF1 , RET.

Приложение А3.10 Оценка нутритивного статуса

Таблица 44. Интерпретация нутритивного статуса на основании Z-score согласно референсным данным ВОЗ [55-75]

Примечания: нутритивный статус в онкопедиатрии оценивается по совокупным данным (клинические, лабораторные, инструментальные), с учетом нутритивного риска, антропометрические показатели позволяют критериально ориентироваться в определении нутритивного статуса и не могут быть единственно определяющими [55-75]; *– в определении нутритивного статуса используется показатель с минимальным SDS; SDS – standard deviation score (величина стандартного отклонения), ожирение – простое; гипоталамическое; при нейроэндокринных заболеваниях; ятрогенное; моногенное; синдромальное

Таблица 45.

Критерии

1. Нарушения аппетита в течение ближайшей недели или особенности аппетита (избирательность, привередливость в питании, нестабильный и непостоянный аппетит и др.), выявленные анамнестически, свойственные данному ребенку с раннего возраста 2. Снижение объема потребления пищи на 1/3-1/2 и более от рекомендуемых возрастных норм (или снижение частоты/ объема питания в динамике за неделю по данным опроса или данным пищевого дневника) 3. Потеря более 2% массы тела за неделю или более 5% за месяц 4. Исходная гастроинтестинальная дисфункция (хронические заболевания ЖКТ, непереносимость компонентов пищи и пищевая аллергия) или сформировавшаяся на фоне противоопухолевого лечения 5. Заболевания обмена веществ и/или эндокринные заболевания 6. Опухоли брюшной полости, малого таза, локализованные забрюшинно, опухоли головы и шеи 7. Предстоящая ТГСК и ранний – до 3-х месяцев – посттрансплантационный период 8. Возраст менее 3 лет

При наличии минимум двух вышеперечисленных критериев пациент относится к группе высокого нутритивного риска – вне зависимости от текущего нутритивного статуса, его текущего питания и клинической ситуации

Таблица 46. Основные скрининговые инструменты для выявления риска нутритивных нарушений в педиатрии [55-75]

Скрининговый инструмент — Данные, необходимые для оценки риска

Определение степени острой и хронической БЭН — Антропометрические данные

Простая педиатрическая шкала для выявления детей с риском недоедания (PNRS) — Антропометрические данные Прием пищи Желудочно-кишечная дисфункция Симптомы, которые могут нарушать аппетит (боль, одышка, депрессия) Тяжесть основного заболевания

Инструмент скрининга для оценки недоедания в педиатрии (STAMP) — Антропометрические данные Прием пищи Тяжесть основного заболевания

Инструмент скрининга нутритивного риска у детей в стационаре (STRONGkids) — Прием пищи Субъективная клиническая оценка Тяжесть основного заболевания Потеря веса

Детская шкала недоедания по Йоркиллу (PYMS) — Индекс массы тела Потеря веса Изменения в приеме пищи

Инструмент нутритивного скрининга для детской онкологии (SCAN) — Тип онкологического заболевания Интенсивность лечения (химиотерапия, лучевая терапия, ТГСК) Желудочно-кишечная дисфункция Прием пищи Потеря веса Субъективная клиническая оценка

Субъективная глобальная оценка питания (SGNA) — Антропометрические данные Потеря веса Желудочно-кишечная дисфункция Клинический статус Прием пищи

Таблица 47. Потребности детей в основных нутриентах и энергии (на кг массы тела в сутки) при расчете диетотерапии и энтерального питания [55-75]

Примечания: Потребности приведены для ориентировки расчета и назначения энтерального питания; они не отменяют и не заменяют пациент-ориентированный подход в назначении нутритивной поддержки: в каждом конкретном случае следует учитывать клиническую картину, возможные метаболические и органные дисфункции и корректировать поступление нутриентов с учетом возможности и переносимости ребенком

Приложение А3.11 Особенности венозного доступа в обеспечении успешных диагностических и лечебных мероприятий у детей с онкологичсекими и гематологическими заболеваниями

Показания к удалению и сохранению венозного доступа

1. Показания к удалению установленного ЦВК [76-86]

1. отсутствует необходимость в сосудистом доступе,
2. при наличии осложнений установленного ЦВК:

местные и/или системные признаки инфекции* (см. Удаление/сохранение ЦВК при инфицировании),
окклюзия, не купируемая мерами и средствами лечения,
рентгенологически подтвержденный синдром pinch-off,
повреждение катетера (при отсутствии возможности ремонта/замены по проводнику),
миграция катетера, репозицию которого провести нельзя,
экстравазация/ инфильтрация, *
глубокий тромбоз вен, **

Катетер установлен без соблюдения асептической техники (по неотложным показаниям) – необходимо удалить в течение 48 часов. Маркируйте катетер, установленный без соблюдения асептической техники.

* Не являются обязательными показаниями к удалению катетера, решение об удалении принимается индивидуально в зависимости от необходимости и функционирования венозного доступа, возможности установки нового катетера, возможностей лечения осложнения.
** Не является показанием к удалению катетера, если кончик катетера расположен правильно, катетер функционирует, нет признаков инфицирования. Катетер может быть использован для системного лечения тромбоза (см. Катетер-ассоциированный глубокий тромбоз вен). Тромбоз вен при удалении ПВК или Пиклайна (PICC) не несет риска тромбоэмболии легочной артерии.

2. Удаление/ сохранение ЦВК при инфицировании [76-86]

При наличии местных и/или системных признаков воспаления необходимо оценить риски и пользу от удаления катетера или от его сохранения и лечения.

Оценка проводится на основе:
типа катетера (долгосрочный или краткосрочный),
типа микроорганизма,
возможностей установки нового катетера,
необходимости наличия венозного доступа.

Согласно National Healthcare Safety Network (NHSN)/ Patient Safety Component Manual, Chapter 4. Bloodstream Infection Event (Central Line-Associated Bloodstream Infection and Non-central Line Associated Bloodstream Infection), 2024 г. существуют следующие критерии сохранения и удаления ЦВК при инфицировании [76-86]

Попытки сохранения и лечения катетера следует предпринять при:
наличии вторичной инфекции кровотока, связанной с наличием другого очага инфекции,
наличии только лихорадки при отрицательных гемокультурах,
лабораторно-подтвержденной КАИК и гемодинамически стабильном состоянии пациента в соответствии с типом микроорганизма, выделенным из гемокультуры.

Удалять катетер необходимо при:
развитии КАИК с идентификацией Staphylococcus aureus, Грам отрицательных бактерий (Pseudomonas spp, Acinetobacter spp, Achromobacter spp, Stenotrophomonas maltophilia и др.) либо дрожжеподобных/ плесневых грибов.
следующих состояниях пациента: - тяжелый сепсис; - гематогенное поражение органов и тканей; - туннельная/карманная инфекция у туннелируемых и имплантированных ЦВК; - гнойный тромбофлебит; - эндокардит; - персистенция бактериемии/ фунгемии на фоне целенаправленной противомикробной терапии в течение более 72 часов.