Саркоидоз (Россия)

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 736_2, версия 2)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России

Возрастная категория
Взрослые, Дети

Кодирование по МКБ-10
D86.0 — Саркоидоз легких
D86.1 — Саркоидоз лимфатических узлов
D86.2 — Саркоидоз легких с саркоидозом лимфатических узлов
D86.3 — Саркоидоз кожи
D86.8 — Саркоидоз других уточненных и комбинированных локализаций
D86.9 — Саркоидоз неуточненный

Опубликовано в рубрикаторе
26.12.2025

Разработчики
Российское Общество Фтизиатров
Общероссийская общественная организация "Российское научное медицинское общество терапевтов"
Общероссийская общественная организация содействия развитию лучевой диагностики и терапии "Российское общество рентгенологов и радиологов"
Российское респираторное общество
Общероссийская общественная организация Педиатрическое респираторное общество

Сокращения:
БАЛ – бронхо-альвеолярный лаваж
ВАТС – видео-ассистированная торакоскопия
ВГЛУ – внутригрудные лимфатические узлы
ДН – дыхательная недостаточность
ДПЗЛ – диффузные паренхиматозные заболевания легких
КТ – компьютерная томография
ЛГ – легочная гипертензия
ЛУ – лимфатический узел
МТТ – метотрексат**
OEЛ – общая емкость легких

ОФВ 1 – объём форсированного выдоха за 1 сек

Проба с АТР – внутрикожная проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным

РКИ – рандомизированные клинические исследования

РОФ – Российское общество фтизиатров

РРО – Российское Респираторное общество

СГКС – Кортикостероиды системного действия

СОД – саркоидоз органов дыхания

ТББ – биопсия легкого трансбронхиальная рентгенохирургическая

ФВД – функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких

6-МТ – тест с 6-минутной ходьбой

DL CO – диффузионная способность легких для монооксида углерода

FAS – шкала оценки усталости (Fatigue Assessment Scale)

IGRA (Interferon-Gamma Release Assays) – иммунологические тесты in vitro

mMRC – шкала выраженности одышки (modified Medical Research Council)

WASOG – Всемирная ассоциация по саркоидозу и другим гранулёматозам

Гранулёма – очаг продуктивного воспаления, имеющий вид плотного узелка, скопление клеток воспаления: мононуклеарных клеток (монобласты, промоноциты, моноциты, макрофагови-резиденты), часть из которых с незавершенным фагоцитозом, Т-хелперов, цитотоксических Т-супрессоров, при реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Гранулёма саркоидная – (g. sarcoideum) возникающая в лимфоузлах и внутренних органах при саркоидозе; состоит преимущественно из эпителиоидных клеток с примесью лимфоидных, гигантских многоядерных клеток Пирогова-Лангханса и «инородных тел». Различают некротические и ненекротические гранулемы. Ненекротическая гранулема может состоять из гистиоцитов, эпителиоидных клеток, клеток Пирогова-Лангханса и «инородных тел». В некротической гранулеме при саркоидозе небольшой фибриноидный некроз в центре, а вокруг тот же состав клеток.

Саркоидная гранулема как правило имеет штампованный вид.

Синдром Лёфгрена – вариант острого течения саркоидоза, проявляющийся внутригрудной лимфаденопатией, узловатой эритемой, суставным синдромом и лихорадкой.

Синдром Хеерфордта-Вальденстрёма – вариант острого течения саркоидоза, проявляющийся увеитом, паротитом, лихорадкой и в ряде случаев сопровождается параличом лицевого нерва (паралич Белла).

Саркоидная реакция – образование в различных органах и тканях локализованных групп эпителиоидно-клеточных неказеифицирующихся гранулём саркоидного типа в ответ экзогенные факторы различного происхождения (например, импланты, татуировки, филлеры), при применении интерферонов, а также перифокально при злокачественных опухолях, паразитарных заболеваниях. Отличается от саркоидоза наличием только локальных изменений при отсутствии поражения других органов и систем.

Лёгочная гипертензия – клинический синдром, характеризующийся повышением среднего давления в лёгочной артерии ≥25 мм рт. ст. в покое, измеренного при чрезвенозной катетеризации сердца.

Саркоидоз – это системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием неказеифицирующихся гранулём, мультисистемным поражением различных органов и активацией Т-клеток в месте гранулёматозного воспаления с высвобождением различных хемокинов и цитокинов [1,2].

Международное определение : Саркоидоз – это мультисистемное заболевание неизвестной природы, которое обычно поражает людей молодого и среднего возраста и часто проявляется двусторонней внутригрудной лимфаденопатией, легочной инфильтрацией, поражениями глаз и кожи. Поражены также могут быть печень, селезенка, лимфатические узлы, слюнные железы, сердце, нервная система, мышцы, кости и другие органы. Часто наблюдаемыми иммунологическими признаками являются угнетение кожной гиперчувствительности замедленного типа и повышенный иммунный ответ Th1 в очагах заболевания. Могут также быть обнаружены циркулирующие иммунные комплексы, а также признаки гиперактивности В-клеток [3,4].

Факторы риска и потенциальные этиологические факторы

Решающую роль в развитии заболевания играет воздействие окружающей среды на генетически предрасположенный организм [1; 4; 5]. Исследования геномных ассоциаций выявили наследственные факторы, влияющие на вероятность развития саркоидоза и на многообразие его клинических проявлений. Определены гены-кандидаты однонуклеотидного полиморфизма восприимчивости организма к развитию саркоидоза. Повышенный риск развития саркоидоза связывают с однонуклеотидными полиморфизмами в генах с разными функциями – такими как гены, кодирующие молекулы главного комплекса гистосовместимости I и II класса, гены IL1A, IL12B, IL18, BTNL2, CCDC88B, CCR2, CCR5, MST1, MST1R, IFN-γ, XAF1, SLC11A2 или TNFα, а также ANXA11, BAG2, RAB23, BEND6, CFTR, FAM117B, KCNK4, KIAA1586, NOTCH4, OS9, PRDX5, RAGE, RAS23, SCGB1A1, VEGFA и ZNF415. С особенностями клинических проявлений саркоидоза связывают аллели HLA (-DRB1, -DPB2 и -DQA2), ZNF184, ADCY3 и LRR16A. При синдроме Лёфгрена определяются мутации в генах CC10, MMP9, FCGR3A. Тяжесть течения саркоидоза может зависеть от мутаций в генах Fas. Однонуклеотидные полиморфизмы генов NOD2- рецепторов выявлены при развитии саркоидоза в детском возрасте [1, 4, 6, 7, 8].

К вероятным внешним факторам (триггерам) развития саркоидоза относят присутствие ряда бактерий – микобактерий туберкулёза с изменёнными свойствами (ревертантов), которые при этом не вызывают развитие туберкулёза), пропионовокислых бактерий ( Propionibacterium acnes, Propionibacterium granulosum) , возбудителя Лаймской болезни Borrelia burgdorferi . Другие патогены изучаются [9-12].

Фактором развития саркоидной реакции или саркоидоза является применение интерферонов и индукторов интерфероногенеза. Интерфероны являются иммуномодуляторами, используемыми при гепатите С, рассеянном склерозе и опухолевых заболеваниях, а в России для лечения простудных и вирусных заболеваний, включая герметическую инфекцию. Применение таргетной биологической терапии может сопровождаться развитием саркоидных гранулём [13, 14, 15].

Многие наблюдения показывают, что возникновению саркоидоза предшествовали стрессовые события (смерть близкого, развод, проблемы на работе и другие) [16,17].

Патогенез

Образование эпителиоидноклеточных неказеифицирующихся гранулём

В патогенез саркоидоза вовлечены факторы как врожденного, так и адаптивного иммунитета. К их числу относятся рецепторы врождённого иммунитета – NOD-подобные и Toll-подобные рецепторы, а также клеточные факторы, такие как дендритные клетки и макрофаги. Основными клетками-эффекторами адаптивного иммунитета в патогенезе саркоидоза являются лимфоциты Th1 и Th17 типов, регуляторные T (Treg), а также В-лимфоциты. Саркоидоз является полигенным, многофакторным заболеванием, в развитии которого важную роль играет генетическая предрасположенность к гиперчувствительным реакциям иммунной системы на неизвестные этиологические факторы. При саркоидозе наблюдается сочетание гиперактивации Т клеточных иммунных реакций в очагах воспаления при выраженной анергии на периферии [18, 19, 20, 21].

Отличительной чертой активного саркоидоза является преобладающая экспрессия интерферона-гамма в пораженных органах вследствие поляризации Т хелперов по пути Th1 при участии IL-12 антигенпрезентирующих клеток. Гиперактивные реакции иммунной системы в очагах воспаления продолжается даже после того, как потенциальный антиген/триггер исчез. Снижение активности саркоидоза обычно сочетается с уменьшением выраженности альвеолита. Для саркоидоза характерно формирование компактных неказеифирующихся эпителиодноклеточных гранулём, которые являются стерильными, и в легочной ткани они располагаются преимущественно по ходу путей лимфооттока [22]. Результаты клинических исследований этиологии и патогенеза саркоидоза в последнее время подтверждаются также в модельных экспериментах [23]. В патогенезе саркоидоза участвуют белки теплового шока, которые могут вызывать образование саркоидной гранулемы при воздействии как инфекционных, так и неинфекционными факторов у генетически предрасположенных к этому лиц [24]. В цепи этих событий определённую роль может играть также оксидативный стресс, как потенциальный объект для терапии [25]. Роль оксидативного стресса показана и при кардиосаркоидозе [27].

Кроме того, активированные макрофаги и клетки гранулёмы могут вырабатывать 1,25-(OH)2-D3 (кальцийтриол), что приводит к гиперкальциемии у (2-10% пациентов) или гиперкальцийурии в (6-30% случаев) и, как следствие, к мочекаменной болезни и почечной недостаточности [2, 19]. Парадоксально, но у многих пациентов уровни витаминов Д и Д3 снижены в крови.

Нарушение функции органов и систем

Патогенез нарушений функции лёгких при саркоидозе имеет различные механизмы. Бронхообструктивный синдром и повышение аэродинамического сопротивления дыхательных путей может быть следствием утолщения стенок бронхов и бронхиол, либо их сдавления увеличенными лимфоузлами [28, 29, 30]. При выявлении бронхооструктивного синдрома следует исключить наличие сопутствующих заболеваний, таких, как ХОБЛ и бронхиальная астма. Рестриктивные изменения при саркоидозе могут быть обусловлены не только с формированием лёгочного фиброза и «сотового лёгкого», но и на стадии формирования гранулем с образованием «саркоидного альвеолита». Достоверная связь установлена между значениями ФЖЕЛ и степенью патологических изменений по данным открытой биопсии (пневмонитом, фиброзом) [31]. Локализация гранулём в миокарде, реже – в пери-, эпи-, эндокарде, в межжелудочковой перегородке, сосочковых мышцах приводит к нарушению сердечного ритма и проводимости, снижению сократимости миокарда и внезапной смерти [32]. Локализация гранулём в головном мозге, мозговых оболочках, продолговатом мозге приводит к широкому спектру неврологических нарушений – от незначительных до выраженных, которые приводят к инвалидизации пациента [33, 34].

Лёгочная гипертензия

Патогенез лёгочной гипертензии при саркоидозе связан с гранулёматозной инфильтрацией легочных сосудов, в том числе капилляров и вен (что приводит к развитию окклюзионной венопатии) либо при повышенной чувствительности к вазоактивным веществам и компрессии лёгочной артерии увеличенными лимфоузлами средостения. В терминальной стадии саркоидоза лёгочная гипертензия связана с гипоксической вазоконстрикцией и редукцией сосудистого русла при фиброзных изменениях [35,36].

Саркоидоз встречается во всём мире, поражает представителей обоего пола, всех рас и возрастов. В Москве по данным на 2012 год соотношение мужчин и женщин составило 1:2,8, средний возраст мужчин был 42 года, а женщин – 53 года. Распространённость саркоидоза составляла 2,85 на 100 тыс. населения с колебаниями от 8,2 до 1,8 на 100 тыс. населения по административным округам столицы. Среди мужчин наибольший показатель распространённости составил 9,0 на 100 тыс. мужского населения, а среди женщин – 7,8 на 100 тыс. женского населения [37]. За период с 1998 по 2008 годы заболеваемость и распространенность СОД в Санкт-Петербурге изменялись соответственно от 2,6 до 3,9 и от 16,5 до 25,1 на 100 тыс. населения. Саркоидоз преимущественно диагностировался у женщин молодого и зрелого возраста (66%). Синдром Лефгрена наблюдался у 22,0% пациентов [38]. В Омске за период с 2003 по 2011 г. наблюдалось 295 пациентов саркоидозом, все диагнозы у которых были верифицированы, распространённость составила 24,6 на 100 тыс. населения, отношение женщин к мужчинам составляло 1,95. При этом I рентгенологическая стадия заболевания диагностирована у 10,6% пациентов, II стадия – у 75,3% пациентов, III стадия была у 9,3% пациентов, IV стадия – у 4,8% пациентов. Классический синдром Лефгрена (внутригрудная лимфаденопатия, узловатая эритема, артралгии, лихорадка) был отмечен в 11 (3,73%) случаях [39]. В Республике Татарстан в 2014 г. распространенность саркоидоза была 51,35 на 100 тыс. населения, а заболеваемость – 2,72 на 100 тыс. населения. Женщины составили 71,1%, они были достоверно старше мужчин, у них преобладала рентгенологическая стадия I, а синдром Лёфгрена встречался в 3 раза чаще. За последние 20 лет доля верифицированных случаев саркоидоза увеличилась с 29,2 до 58,2% [39]. В Татарстане 1967 по 2023 год было занесено в регистр 3037 случаев саркоидоза, 2094 женщины (68,9%) и 943 мужчины (31,1%). Медиана возраста составила 45 [34;55] лет с пиком заболеваемости в 36-55 лет. Мужчины были значимо моложе женщин. Рост выявления был в 2017 году — 161 пациент, с последующим снижением во время пандемии COVID-19 и восстановлением в последующие годы. Рентгенологическая стадия 0 была у 18 пациентов (0,6%), стадия I – у 1162 (38,3%), стадия II – у 1527 (50,3%), стадия III – у 302 (9,0%), стадия IV – у 28 (0,9%). Синдром Лёфгрена был у 387 (12,7%), внелёгочные проявления были у 576 (19,0%). Выявление в разных районах Татарстана имела связь с количеством населения. Биопсия была у 44,7%, до пандемии COVID-19 47,3%, а после – 72,5% [40]. Заболеваемость саркоидозом в Северной Европе колеблется от семи до 19 на 100 000 в год, при этом самая высокая заболеваемость зарегистрирована в скандинавских странах. Данные Шведского национального регистра пациентов оценивают заболеваемость в 11,5 на 100 000, в то время как в Датском национальном регистре пациентов заболеваемость варьировалась от 11,3 до 14,8 на 100 000 в год, с 2001 по 2015 год. Напротив, самые низкие частоты саркоидоза были зарегистрированы в азиатских странах; оценки из Южной Кореи, Малайзии, Тайваня и Японии колеблются от 0,47 до пяти на 100 000. Оценки заболеваемости в Северной Америке составляют 6,8 на 100 000 в Канаде и 7,6-11 на 100 000 в год в США. Остается множество стран, по которым нет информации о саркоидозе [4]. Семейный саркоидоз встречается со средней частотой 9,5% (от 4,6% до 16,1%) с наибольшей частотой среди французов, афроамериканцев, голландцев и ирландцев [41]. В Исландии с 1981 по конец 2021 года идентифицировали 282 расширенные семьи и семь пар братьев и сестер с саркоидозом. В двадцати семьях было пять или более заболевших. Наиболее распространенными фенотипами саркоидоза были саркоидоз легких (47,6%), глазно-сердечно-кожной и центральной нервной системы (OCCC) (21,6%) и скелетно-мышечного кожного (MSC) (20,9%) [42]. В Республике Татарстан частота случаев семейного саркоидоза составляла 3,1% [43].

D50 – D89 КЛАСС III. Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм.
D86 – Саркоидоз
D86.0 – Саркоидоз лёгких
D86.1 – Саркоидоз лимфатических узлов.
D86.2 – Саркоидоз лёгких с саркоидозом лимфатических узлов
D86.3 – Саркоидоз кожи
D86.8 – Саркоидоз других уточнённых и комбинированных локализаций

Иридоциклит при саркоидозе +(H22.1*)

Множественные параличи черепных нервов при саркоидозе +(G53.2*)

Саркоидозная (ый):

атртропатия +(M14.8*)

миокардит +(I41.8*)

миозит +(M63.3*)

D86.9 Саркоидоз неуточнённый.

В представленном проекте МКБ-11 саркоидоз относится к классу:

Нарушения иммунной системы/Определенные нарушения, связанные с иммунной системой

4B20.0 Саркоидоз легких

4B20.1 Саркоидоз лимфатических узлов

4B20.2 Саркоидоз пищеварительной системы

4B20.3 Нейросаркоидоз

4B20.4 Окулярный саркоидоз

4B20.5 Кожный саркоидоз

4B20.Y Другой уточненный саркоидоз

4B20.Z Саркоидоз, неуточненный

Жалобы зависят от преобладающей локализации поражения и варианта течения – острого или хронического. Чаще всего при саркоидозе регистрируется малосимптомное, хроническое течение заболевания. Выделяют общие симптомы, характерные для всех форм саркоидоза, и симптомы поражения отдельных органов и систем [48, 49, 50].

Наиболее выражены и динамичны жалобы пациентов с синдромом Лёфгрена ( лихорадка, узловатая эритема, двусторонний периартрит с преимущественным поражением голеностопных суставов и двусторонняя лимфаденопатия корней лёгких, длительность обычно не более 2 месяцев), и с «увеопаротидной лихорадкой» – синдромом Хеерфордта-Вальденстрёма (увеличение околоушных слюнных желёз, передний увеит и паралич лицевого нерва (паралич Белла как факультативный симптом)) [51, 52].

Общие симптомы, характерные для всех локализаций саркоидоза.

Неорганоспецифические проявления , такие как усталость, тревога, депрессия, боль, когнитивная дисфункция и нейропатия мелких волокон, часто встречаются у пациентов с саркоидозом [41].
Слабость, утомляемость . Частота варьируется от 30% до 80% в зависимости от возраста, пола, расы; является самостоятельным признаком и может не иметь прямой корреляции с гранулематозным поражением тех или иных органов. Уровень слабости может быть объективизирован с помощью шкалы оценки слабости FAS (приложение Г2). Следует помнить, что анемия, хроническая сердечная недостаточность, дефицит витамина Д могут встречается и у больных саркоидозом, определяя наличие слабости и утомляемости, необходимо проведение исследований для их исключения [1, 4, 17].
Лихорадка характерна для острого течения синдрома Лёфгрена или синдрома Хеерфордта-Вальденстрёма (Heerfordt-Waldenström), но возможен и длительный субфебрилитет. Частота лихорадки при саркоидозе варьируется от 20% до 60%.

Симптомы саркоидоза характерные для поражения отдельных органов и систем

Саркоидоз легких и внутригрудных лимфатических узлов

Боль и дискомфорт в грудной клетке не всегда чётко объяснимы характером и объёмом изменений, выявляемых даже на КТ грудной полости. Отмечены дискомфорт в области спины, жжение в межлопаточной области, тяжесть в груди, невозможность «вздохнуть полной грудью». Боли могут локализоваться в костях, мышцах, суставах и не имеют каких-либо характерных признаков.
Одышка может быть лёгочного, центрального, метаболического и сердечного генеза. Чаще всего она смешанного характера и отражает нарастающие смешанные нарушения внешнего дыхания и снижения диффузионной способности лёгких. Обструктивные нарушения чаще всего обусловлены сдавлением или деформацией бронхов и редко бывают обратимыми. Объективную оценку степени выраженности одышки проводят с помощью модифицированной шкалы mMRC (приложение Г1).

Кашель при саркоидозе обычно сухой и обусловлен увеличением внутригрудных лимфатических узлов, что сопровождается повышенным давлением на бронхиальную стенку, либо раздражением саркоидными гранулёмами нервных окончаний в стенках дыхательных путей. На поздних стадиях кашель является следствием обширных интерстициальных изменений в лёгких и относительно редко – следствием поражения плевры [1, 4, 40, 53].

Клинические проявления саркоидоза внелёгочной локализации

Поражения кожи при саркоидозе встречаются с частотой от 10% до 56% (в России 10-15%).

Узловатая эритема (erythema nodosum) представляет собой васкулит с первичным деструктивно-пролиферативным поражением артериол, капилляров, венул. В дерме наблюдается периваскулярная гистиоцитарная инфильтрация, признаки септального панникулита. Перегородки подкожного жира утолщены и инфильтрированы воспалительными клетками, которые распространяются до перисептальных участков жировых долек. Утолщение перегородок обусловлено отёком, кровоизлияниями и нейтрофильной инфильтрацией. Гистопатологическим маркёром узловатой эритемы является наличие так называемых радиальных гранулём Мишера (Miescher) – разновидности липоидного некробиоза – которые состоят из хорошо определяемых узловых скоплений мелких гистиоцитов, расположенных радиально вокруг центральной расщелины. Саркоидных гранулём узловатая эритема не содержит, биопсия её элементов не имеет диагностического значения . Узловатая эритема может сопровождать некоторые опухолевые процесса, поэтому при дифференциальной диагностике остаётся актуальным онкопоиск.

Саркоидоз кожи встречается с частотой 10-30%. Специфичны узлы, бляшки, макулопапулезные изменения, lupus pernio («ознобленная волчанка»), рубцовый саркоидоз. Проявления саркоидоза вероятны в участках кожи, имевших ранее повреждения, куда могли попасть инородные тела (рубцы, шрамы, татуировки и т.п.). Этой локализации саркоидозе следует уделять особое внимание (так же как и поражению периферических лимфатических узлов), поскольку в этом случае биопсия позволяет избежать более травматичных процедур. Lupus pernio проявляется индуративными бляшками с изменением цвета на носу, щёках, губах и ушах, часто сосуществует одновременно с кистами костей и лёгочным фиброзом. Другие кожные изменения при саркоидозе включают в себя ангиолюпоид Брока-Потрие; подкожные саркоиды Дарье-Русси, пятнистый, лихеноидный, псориазоподобный саркоиды, мелкоузелковую и крупноузловатую форм, редко – псориазоподобные и язвенные формы, ихтиоз, алопецию, гипер- и гипопигментированные пятна, поражение ногтей. Как правило хронические саркоидные изменения кожи не сопровождаются болью или зудом, не изъязвляются

Различают следующие формы саркоидоза кожи: клинически типичные – кожный саркоид Бека – Саркоидоз также может проявляться аннулярными, индуративными бляшками – granuloma annulare. Гистологическая картина саркоидоза кожи характеризуется наличием чётко очерченных эпителиоидноклеточных гранулём, без воспалительной реакции вокруг, без казеоза (может встречаться фибриноидный некроз); наличием различного числа гигантских клеток типа Пирогова-Лангханса и типа инородных тел; неизменённым или атрофичным эпидермисом. Эти признаки используют при дифференциальной диагностике саркоидоза кожи и туберкулёзной волчанки [1, 4, 54].

Озноблённая волчанка (lupus pernio) – хроническое рецидивирующее поражение кожи носа, щёк, ушных раковин и пальцев, реже – лба, конечностей и ягодиц, вызывает серьёзные косметические дефекты. Часто является одной из составляющих хронического саркоидоза с поражением лёгких, костей, глаз, она не проходит спонтанно, часто резистентна к терапевтическим и хирургическим воздействиям. Поражённые участки кожи уплотнены, окрашены в красный, пурпурный или фиолетовый цвет. Рецидивы чаще в зимнее время [1, 4, 55].

Специфическими кожными проявлениями у больных саркоидозом является феномен «оживших рубцов», включающий нарастающую гиперемию, уплотнение и болезненность длительно существовавших послеоперационных рубцов и кожных шрамов травматического происхождения может быть, одним из наиболее ранних признаков саркоидоза. Формирование саркоидных гранулем наблюдают в татуированных участках кожи, участках введения гелей и т.д. [56]. Провокатором образования саркоидной реакции может быть установление имплантов молочных желёз [57].

Поражение органа зрения при саркоидозе относят к опасным, требующим внимания врачей и лечения, поскольку может привести к значительному снижению и потере зрения. Снижение остроты зрения и/или затуманивание зрения – могут быть важными признаками саркоидозного увеита, который требует обязательного офтальмологического обследования и активного лечения. Поражение глаз встречается при саркоидозе примерно в 5-25% случаев, из них 70-75% приходится на передний увеит, 25-30% – на задний увеит, реже – поражения конъюнктивы, склеры и радужной оболочки. Увеит является составляющей синдрома Хеерфордта-Валденстрёма. Поражение саркоидозом зрительного нерва встречается нечасто, но является показанием для длительного лечения СГКС. Для детей до 5 лет характерна клиническая триада в виде увеита, поражения кожи и артрита без поражения лёгких [1, 4, 58].

Саркоидоз периферических лимфатических узлов (ЛУ), доступных пальпации встречается в 10-25% случаев. Чаще в процесс вовлечены задние и передние шейные лимфатические узлы, надключичные, локтевые, подмышечные и паховые. ЛУ плотно-эластической консистенции, не размягчаются и не образуют свищей. Так же могут быть вовлечены ЛУ брюшной полости, преимущественно ворот печени, что обнаруживается при ультравуковом исследовании лимфатических узлов и/или компьютерной томографии органов грудной полости. Обнаружение эпителиодноклеточных гранулём при просмотре гистологического препарата удалённого ЛУ требует сопоставления с клиникой и поражением других органов для дифференциальной диагностики саркоидоза, саркоидной реакции и другими гранулёматозами [59].

Поражение селезёнки при саркоидозе (от 10% до 40%) встречаются в виде спленомегалии и гиперспленизма (1-5% случаев) – увеличение селезёнки в сочетании с увеличением количества клеточных элементов в костном мозге и уменьшением форменных элементов в периферической крови (эритроцитов, лейкоцитов и/или тромбоцитов). Спленомегалию выявляют при ультразвуковом исследовании селезёнки, компьютерной томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства и проводят дифференциальную диагностику с неопластическими и инфекционными заболеваниями. В селезёнке могут быть также очаги или фокусы. Поражение селезёнки может проявляться клинически дискомфортом и болью в брюшной полости, тромбоцитопенией с пурпурой, агранулоцитозом. Высокоинформативна игольная биопсия селезёнки под контролем компьютерной томографии или УЗИ, но процедура может быть опасной, если поражение расположено близко к воротам или локализовано на периферии. Умеренная спленомегалия не отягощает течения саркоидоза, тогда как массивная – является угрожающим состоянием и при выраженных системных проявлениях проводят спленэктомию [1, 4, 60, 61].

Саркоидоз кроветворной системы встречается редко, подтверждается наличием эпителиоидноклеточных гранулём в костном мозге. Одним из проявлений неказеифицирующихся гранулём костного мозга может быть лихорадка неясного генеза в сочетании с лимфопенией и цитопенией. Чаще всего поражение кроветворной системы выявляют при полиорганном саркоидозе [1, 4].

Поражение почек при саркоидозе встречается у 5-30% пациентов – от субклинической протеинурии до тяжёлого нефротического синдрома и почечной недостаточности; может быть обусловлено формированием гранулём и неспецифическим воспалительным процессом (нарушения микроциркуляции, отек, васкулит), а также нарушениями электролитного баланса. Гранулёмы в почках чаще локализуются в корковом слое. Причиной нефропатии при саркоидозе бывают нарушения обмена кальция, гиперкальциемия и гиперкальциурия. Кальциевый нефролитиаз выявляется у 2-10% пациентов с саркоидозом [1, 4]. Наиболее частым вариантом поражения почек при саркоидозе является гранулематозный тубулоинтерстициальный нефрит, реже встречаются мезангиопролиферативный гломерулонефрит мембранозная нефропатия, болезнь минимальных изменений фокально-сегментарный гломерулосклероз, амилоидоз [62, 63].

Поражение опорно-двигательного аппарата при саркоидозе встречается часто в виде суставного синдрома, тогда как изолированные поражения костей и мышц – значительно реже. Суставной синдром выражен при синдроме Лёфгрена, но может быть самостоятельным синдромом [1, 4]

Поражение суставов (голеностопные, коленные, локтевые суставы) при саркоидозе наиболее часто встречается в составе синдрома Лёфгрена и достигает 88% при остром течении саркоидоза. Наряду с артритом при саркоидозе описаны периартриты (опухание мягких тканей, прилежащих к суставу), тендосиновииты, дактилиты, поражения костей и миопатии.

Острый артрит при саркоидозе часто проходит спонтанно и разрешается без последствий. Хронический артрит, хоть и менее типичен, может прогрессировать и вызывать деформации суставов. Дифференциальная диагностика проводится с ревматоидным артритом [64].

Саркоидоз костей (от 1% до 39%) чаще проявляется бессимптомным кистоидным остеитом малых костей рук и ног. Литические поражения редки, локализуются в телах позвонков, длинных костях, тазовой кости и лопатке и обычно сопровождаются висцеральными поражениями. Только биопсия кости позволяет уверенно говорить о наличии эпителиоидноклеточного гранулёматоза. Поражение костей пальцев проявляется костными кистами терминальных фаланг и дистрофией ногтей, является признаком хронического саркоидоза. Сцинтиграфическая картина сходна с множественными метастазами в кости злокачественных опухолей.

Выделяют множественный кистоподобный остит Морозова-Юнглинга с типичной локализацией – фаланги пальцев кистей и стоп. Поражение костей пальцев проявляется костными кистами терминальных фаланг и дистрофией ногтей, является признаком хронического саркоидоза. В большинстве случаев клинических проявлений нет. Диагностика костного саркоидоза основывается на характерных рентгенологических признаках, типичной локализации и сочетании с проявлениями саркоидоза в других органах.

Поражение костей черепа встречается редко и проявляется кистоподобными образованиями нижней челюсти, крайне редко – костей свода черепа.

Поражения позвоночника проявляются болью в спине, литическими и деструктивными изменениями позвонков, имеют сходство с анкилозирующим спондиллитом.

Саркоидоз мышц проявляется образованием узлов, гранулёматозным миозитом и миопатией. Диагноз подтверждают биопсией мышц [1, 4, 65].

Саркоидоз ЛОР-органов и ротовой полости составляет менее 1% случаев саркоидоза. Чаще всего это случайные находки. Синоназальный саркоидоз проявляется неспецифическими симптомами: заложенностью носа, ринореей, образованием корок на слизистой, носовыми кровотечениями, болью в носу, нарушениями обоняния. Эндоскопически выявляют картину хронического риносинусита с узлами на перегородке и/или в носовых раковинах, с образованием корок, могут обнаруживаться мелкие саркоидозные узелки, чаще на носовой перегородке и верхней носовой раковине. Диагноз требует гистологической верификации.

Саркоидоз миндалин может проявляться бессимптомно протекающим одно- или двухсторонним увеличением нёбных миндалин, в ткани которых после тонзилэктомии выявлялись неказеифицирующиеся гранулёмы.

Саркоидоз гортани приводит к дисфонии, дисфагии, кашлю. Обнаруживают отек и эритему слизистой, узелки и узлы. Диагноз подтверждается биопсией. Саркоидоз гортани может приводить к угрожающей для жизни обструкции дыхательных путей.

Саркоидоз уха относится к особо редким локализациям заболевания и обычно сочетается с другими локализациями заболевания. Проявляется снижением слуха, звоном в ушах, глухотой, вестибулярными расстройствами. Саркоидоз может вызывать сенсорно-невральную потерю слуха разной степени тяжести. Отмечены случаи с поражением среднего уха и кондуктивной тугоухостью [4, 66, 67].

Саркоидоз полости рта и языка встречается не часто и проявляется опуханием и изъязвлением слизистой оболочки полости рта, языка, губ, дёсен. Орофарингеальный саркоидоз может быть причиной ночного обструктивного апноэ, как единственного проявления заболевания [1, 4].

Саркоидоз сердца (2-18%) является жизнеугрожающиv проявлением саркоидоза, он характеризуется определенной автономностью, не совпадая с фазами процесса в лёгких и внутригрудных лимфатических узлах. Наблюдение и лечение этих пациентов следует проводить в медицинских учреждениях третьего уровня или федеральных центрах.

Жалобы на дискомфорт в области сердца, сердцебиение или брадикардия, ощущение перебоев могут быть признаком гранулематозного поражения сердца, требуют ЭКГ и Холтеровского мониторирования сердечного ритма, а также эхокардиографии и магнитно-резонансная томография сердца с контрастированием.

По клиническим проявлениям выделяют три основных синдрома – болевой (кардиалгический), аритмический (проявления нарушений ритма и проводимости) и синдром недостаточности кровообращения. Различают фульминантные (внезапная сердечная смерть, инфарктоподобный вариант, кардиогенный шок), быстро прогрессирующие (с нарастанием тяжести проявлений до критического уровня в течение максимум 1-2 лет) и медленно прогрессирующие (хронические, с рецидивами и улучшениями) варианты течения кардиосаркоидоза. Диагноз кардиосаркоидоза должен быть основан на результатах инструментальных обследований и при возможности – эндомиокардиальной биопсии. Лабораторных маркеров , специфичных для кардиосаркоидоза, в настоящее время не существует. Наиболее информативными считаются исследование уровня тропонина T в крови, исследования уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня ангиотензиногена, его производных и ангиотензинпревращающего фермента в крови [1, 4, 68, 69].

Частота выявления ЭКГ-патологии достоверно зависит от характера гранулёматозного поражения сердца и развития постсаркоидозного склероза: 42% при микроскопическом типе и 77% – при обширной гранулёматозной инфильтрации. Для уточнения диагноза проводят сцинтиграфию миокарда с перфузионными радиофармацевтическими препаратами (Радиофармацевтические средства для диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы), МРТ сердца с отсроченным контрастированием, позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией миокарда с контрастированием [1, 4, 70].

Поражение нервной системы при саркоидозе – нейросаркоидоз встречается в 5-10% случаев, ведение рекомендуется в ЛПУ третьего уровня или федеральных центрах. Неврологические проявления саркоидоза включают не только гранулематозное поражение, но и негранулематозные расстройства, такие как нейропатия мелких волокон (НМВ) и головная боль.

Гранулематозное поражение нервной системы клинически проявляется у 5-10% пациентов с саркоидозом и может быть разделено на проявления центральной нервной системы (ЦНС; головной мозг, спинной мозг, черепно-мозговые нервы) и периферической нервной системы. Более чем в 50% случаев это может быть первым симптомом саркоидоза, а в некоторых случаях может оставаться единственным проявлением. Последние исследования показали, что изолированное неврологическое поражение наблюдается в 10-20% случаев. Нейросаркоидоз чаще поражает женщин чаще, чем мужчин.

Нейросаркоидоз ЦНС . Поражение ЦНС возникает из-за распространения лептоменингеального воспаления по периваскулярным пространствам, которые являются самыми большими и многочисленными у основания мозга и обеспечивают сообщение между лимфатической жидкостью и паренхимой.

Краниальная нейропатия . Наиболее распространенным проявлением нейросаркоидоза является поражение черепных нервов, которая составляет 50% случаев и чаще всего затрагивает лицевой нерв, а затем зрительный нерв. В то время как паралич лицевого нерва обычно проходит в течение нескольких месяцев даже без лечения, оптическая нейропатия, особенно при двустороннем проявлении, может иметь худший прогноз, оставляя пациента с остаточным нарушением зрения. Описана потеря слуха (с участием черепно-мозгового нерва VIII) и лицевой боли/сенсорных изменениях (черепно-мозговой нерв V).

Асептический менингит , проявляющийся как лептоменингеальное и реже пахименингеальное воспаление, обычно сопровождается головной болью и краниальными невропатиями, хотя также могут наблюдаться судороги, когнитивные нарушения и нарушение походки. В тяжелых случаях, осложненных гидроцефалией, у пациентов может наблюдаться притупление сознания, что требует срочной оценки и, возможно, установки шунта, если пациент не реагирует на медикаментозное лечение.

Внутричерепные паренхиматозные поражения могут возникать с вовлечением мозговых оболочек или без него и могут проявляться головной болью, судорогами, когнитивными изменениями, нарушением походки и очаговыми сенсомоторными нарушениями в зависимости от локализации поражения. Вовлечение базальных нейроэндокринных структур может привести к гипоталамо-гипофизарной дисфункции, которая часто может быть постоянной. Инсульт встречается редко и может быть вызван периваскулярным воспалением с проникновением в стенки сосудов, васкулитом (редко) или прямой гранулематозной компрессией внутричерепной артерии.

Поражение спинного мозга является одним из наиболее тяжелых клинических проявлений нейросаркоидоза, поскольку оно часто может приводить к остаточному парапарезу, сенсорным дизестезиям и дисфункции кишечника/мочевого пузыря. У пациентов обычно наблюдаются подострые сенсорные изменения, трудности при ходьбе и субъективная слабость, хотя мышечная сила часто слегка снижена или нормальна.

Нейросаркоидоз периферической нервной системы , поражающий мышечные или крупные (миелинизированные) периферические нервные волокна, встречается редко (хотя субклиническое гранулематозное воспаление мышц было зарегистрировано посмертно) и составляет <2% всех неврологических осложнений. Саркоидозная миопатия обычно проявляется постепенно прогрессирующей слабостью в проксимально-дистальном распределении с периодическим вовлечением шейных, лицевых, бульбарных и дыхательных мышц. Менее распространенные мышечные проявления включают узловую миопатию, острый миозит и дистальное преобладающее проявление, похожее на миозит с включениями.

Негранулематозные проявления плохо изучены и потенциально могут быть обусловлены ​​рядом факторов, включая активное воспаление, высвобождение цитокинов и побочные эффекты лекарств. НМВ – это расстройство тонкомиелинизированных Aδ и немиелинизированных C волокон, которое было объективно подтверждено у трети пациентов с системным саркоидозом, хотя частота зарегистрированных симптомов составляет 40-90%. НМВ часто приводит к инвалидизирующим симптомам боли и/или автономной дисфункции, которые мешают повседневной жизни. Симптомы в основном сенсорные (например, боль, онемение, жжение, парестезии)

Головная боль часто встречается при гранулематозном поражении ЦНС мозговой паренхимы и мозговых оболочек, а также может быть единственным неврологическим симптомом у пациентов с системным саркоидозом. В этих случаях клиническая картина представляет собой головную боль напряжения, которая не поддается лечению стероидами и описывается как сильная глобальная головная боль, возникающая ежедневно или почти ежедневно. У тех, у кого наблюдаются утренние головные боли, следует рассмотреть диагноз обструктивного апноэ сна, поскольку среди пациентов с саркоидозом была зарегистрирована более высокая распространенность обструктивного апноэ сна [1, 4, 34, 71].

Поражение органов системы пищеварения.

Саркоидоз слюнных желёз (6%) проявляется двусторонним опуханием околоушных слюнных желёз, встречается в составе синдрома – Хеерфордта-Вальденстрёма. Следует дифференцировать с изменениями при хроническом сиалоадените, туберкулёзе, болезни кошачьей царапины, актиномикозе и синдроме Шегрена. Саркоидоз пищевода крайне редкая локализация. Развиваются тракционные дивертикулы при гранулёматозном воспалении лимфатических узлов средостения, описана вторичная ахалазия вследствие саркоидоза пищевода. Саркоидоз желудка протекает как гранулёматозный гастрит, может быть причиной образования язвы и желудочного кровотечения, образований, сходных с полипами при гастроскопии. Показана гистологическая верификация. Саркоидоз кишечника как тонкого, так и толстого представлен в литературе описаниями отдельных случаев, подтверждённых гистологическими исследованиями биоптатов. Может сочетаться с ограниченной и массивной абдоминальной лимфаденопатией. Необходимо проведение дифференцциальной диагностики с туберкулензным и нетуберекулкезным микобактериозом.

Саркоидоз печени по разным данным встречается с частотой 10-80% и нередко протекает бессимптомно. При клинически значимом поражении выявляют лабораторные признаки синдрома холестаза, гепатомегалию, несколько реже – синдром цитолиза. При морфологическом исследовании ткани печени, полученной при биопсии, констатируют гранулематозный гепатит, у небольшой части больных – неспецифический реактивный гепатит. Гранулемы обычно формируются в портальных трактах, центральные некрозы выражены минимально и формирующийся на их месте фокальный фиброз незначителен и практически никогда (не более 1%) не приводит к формированию цирроза печени. Саркоидоз печени только в 1% случаев приводит к циррозу и портальной гипертензии. Приоритетный признак поражения печени при саркоидозе – синдром холестаза, нередко сочетающийся с гепатомегалией и купируемый назначением глюкокортикостероидов [63]. На рентгеновской компьютерной томограмме органов брюшной полости выявляют множественные очаговые изменения пониженной плотности в печени и селезёнке.

Поджелудочная железа поражается редко, изменения могут напоминать рак. У 2/3 пациентов с саркоидозом поджелудочной железы встречается боль в животе. Одним из первых признаков может быть хронически повышенный уровень липазы. В отдельных случаях вследствие саркоидозной инфильтрации поджелудочной железы может развиться сахарный диабет [1, 4, 72].

Саркоидоз органов эндокринной системы. Поражение гипоталамо-гипофизарной области возникает у 2-8% больных с нейросаркоидозом и сопровождается признаками нейроэндокринной дисфункции. Клиническая картина гипопитуитаризма определяется степенью снижения продукции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, тиреоидстимулирующего гормона, гормона роста и адренокортикотропного гормона. При этом у ряда пациентов возникает гиперпролактинемия. В типичных случаях гипоталамические нарушения сопровождаются жаждой, полиурией (это может указывать на возникновение несахарного диабета), нарушением терморегуляции, аппетита, сна, снижением либидо. У таких пациентов могут появляться клинические симптомы дисфункции щитовидной железы, надпочечников и половых желез. Может возникать галакторея и аменорея [1, 4].

Саркоидоз мочеполовых органов у женщин крайне редок. Саркоидоз мочевыводящих путей проявляется снижением силы струи мочи. Саркоидоз наружных половых органов является очень редким состоянием, проявляется узелковыми изменениями вульвы и кожи перианальной области . Саркоидоз матки наиболее опасно проявляется кровотечением в постменопаузе. Диагноз ставится случайно после гистологического исследования материала, полученного при кюретаже или удалении матки. Поражение фаллопиевых труб при саркоидозе встречался крайне редко у женщин с полиорганным поражением [1, 4].

Саркоидоз мочеполовых органов у мужчин крайне редок .

Саркоидоз семенника и придатков схож или может сочетаться с онкопатологией той же локализации, гранулёматозная реакция может сопровождать опухолевый процесс, не являясь признаком саркоидоза.

Саркоидоз предстательной железы не имеет специфических признаков и создаёт трудности в дифференциальной диагностике с раком простаты, поскольку может сопровождаться повышенным уровнем ПСА [1, 73].

Саркоидоз молочной железы выявляют при обследовании по подозрению на рак молочной железы. Диагностируют при биопсии плотного безболезненного образования в молочной железе на основании выявления множественных неказеифицирующихся гранулём. Необходима дифференциальная диагностика с туберкулезом [1, 4].

Саркоидоз и беременность . Саркоидоз нельзя рассматривать, как состояние, которое часто и серьёзно нарушает детородную функцию женщины . В большинстве случаев беременность можно сохранить, но в каждом случае вопрос должен решаться индивидуально, а патронаж беременной должны вести как врачи женской консультации, так и специалисты по саркоидозу. Основными проблемами являются тератогенность проводимой терапии и степень недостаточности органов и систем женщины.

Женщинам с тяжелыми рестриктивными/обструктивными нарушениями вентиляционной функции легких, саркоидозом детородных органов, почек целесообразно планирование беременности, наблюдение во время беременности и родов в специализированных многопрофильных учреждениях [1, 74].

Саркоидоз у детей и подростков

У детей и подростков старше 4 лет в большинстве случаев проявления саркоидоза не отличаются от взрослых, с преобладанием внутригрудных изменений, чаще это подростки 13 лет и старше. Выделяют так называемый «саркоидоз с ранним началом заболевания» в возрасте 4 лет и моложе, у которых внутригрудные поражения крайне редки, доминирует триада – артрит, увеит и поражения кожи. Это разделение является ключевым в диагностике и дифференциальной диагностике саркоидоза двух возрастных групп [1, 4, 75].

Критерии установления диагноза:

Диагноз саркоидоз устанавливается на основании жалоб и анамнестических данных пациента, результатов лучевых, функциональных, лабораторных и морфологических методов обследования и требует исключения саркоидной реакции и заболеваний со схожими с саркоидозом проявлениями.

Диагноз саркоидоза верифицируется на основании данных морфологического исследования тканей при выявлении гранулём без казеозного некроза хотя бы в одном органе или ткани у больного с характерной клинико-рентгенологической симптоматикой. Однако некоторые клинические сценарии (синдром Лёфгрена, синдром Херфордта, ознобленная волчанка и бессимптомная двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия) настолько специфичны, что позволяют поставить предположительный диагноз саркоидоз без морфологического исследования тканей [1, 4, 76, 77].

Жалобы зависят от варианта течения болезни и локализации процесса. Жалобы и анамнез описаны в разделе «клиническая картина».

Всем пациентам с саркоидозом рекомендуется проводить физикальное обследования для выявления нарушений всех органов и систем [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При осмотре обращают внимание на изменения кожи, особенно в области старых рубцов и татуировок. При пальпации могут быть выявлены безболезненные, подвижные увеличенные периферические лимфатические узлы (чаще над- и подключичные, шейные и паховые, реже – локтевые), а также подкожные уплотнения – саркоиды Дарье-Русси (иногда – довольно болезненные). Осмотр конъюнктивы и радужной оболочки глаза позволяет заподозрить увеит и эписклерит. При перкуссии и аускультации изменения встречаются примерно у 20% пациентов с саркоидозом. Важно оценить размеры печени и селезёнки. Явные клинические признаки дыхательной и лёгочно-сердечной недостаточности выявляются при саркоидозе органов дыхания сравнительно редко, как правило, в случае развития выраженных пневмосклеротических изменений при IV стадии [1, 4].

Общий (клинический) анализ крови рекомендуется всем пациентов с саркоидозом для оценки активности процесса и ответа со стороны лейкоцитарной формулы [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При острых вариантах течения саркоидоза выявляет повышение СОЭ. Волнообразные изменения СОЭ или умеренное повышение наблюдается в течение длительного времени при хроническом и малосимптомном течении болезни. Лейкоцитоз периферической крови встречается при остром и подостром течении саркоидоза, а также на фоне применения СГКС. Признаком активности являются лимфопения и моноцитоз, повышение соотношения нейтрофилов к лимфоцитами (индекса Кребса).

Тромбоцитопения при саркоидозе встречается при поражении печени, селезёнки и костного мозга, требует дифференциальной диагностики с аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой [1, 4].

Оценка функции почек рекомендуется всем пациентам для оценки возможно вовлечения почек в гранулёматоз и изменений, связанных с нарушением кальциевого обмена, при первичной диагностике и при динамическом наблюдении не реже 1 раза в 6 месяцев, включает в себя общий (клинический) анализ мочи, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, расчёт скорости клубочковой фильтрации по формулам [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проводить исследование уровня ангиотензиногена, его производных и ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в крови подросткам и взрослым при первичном выявлении и в динамике с целью оценки активности заболевания [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Норма для активности АПФ в возрасте 6-18 лет – 29-112 Единиц АПФ, в возрасте более 18 лет – 20-70 Единиц АПФ. Клинически значимым является увеличение активности сывороточного АПФ более 150% от верхней границы нормы. Активность АПФ не должна использоваться как дифференциально-диагностический критерий, а только как маркёр активности саркоидоза. В дальнейшем он может быть измерен в динамике для оценки активности при подозрении на прогрессирование саркоидоза. У детей младшего возраста уровень АПФ значительно колеблется и это исследование обычно не используют [1, 4].

Рекомендуется исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови пациентам с острым саркоидозом для оценки активности заболевания [1,112,113,114].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: С-реактивный белок – белок острой фазы воспаления мало репрезентативен как индикатор активности эпителиоидноклеточного гранулематоза. В норме менее 5 мг/л. Умеренное повышение характерно для синдрома Лёфгрена и других вариантов острого течения саркоидоза. Рекомендуется при остром течении саркоидоза [1,112,113,114].

Исследование уровней общего кальция в крови и исследование уровня кальция в суточной моче рекомендуется оценивать при выявлении и динамическом наблюдении, как один из критериев активного гранулёматозного процесса [1, 78].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Гиперкальциемия (5%) при саркоидозе рассматривается, как проявление активного саркоидоза. Гиперкальцийурия (25%) встречается гораздо чаще и является более точным методом выявления нарушения метаболизма кальция. У большинства пациентов кальций крови нормальный или может быть снижен, и это нужно учитывать при назначении глюкокортикоидов, вызывающих остеопороз [1, 78].

Исследование уровней иммуноглобулинов A, M, G в крови. Иммноглобулины A, M, G – особый вид белков, которые вырабатываются под влиянием антигенов и обладают способностью специфически связываться с ними. Исследование уровня иммуноглобулинов в крови рекомендуется при первичном обследовании для дифференциальной диагностики с иммунодефицитными состояниями, сопровождающимися образованием гранулём, ОВИН [79, 80, 115,116].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Внутрикожная проба с туберкулезным аллергеном (PPD-Л) рекомендована на этапе первичной диагностики саркоидоза детям до 7 лет для исключения туберкулёза [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Внутрикожная проба с туберкулезным аллергеном (проба Манту 2ТЕ) при активном саркоидозе отрицательна по меньшей мере в 80-85% случаев, не получавших системные глюкокортикостероиды (СГКС). При лечении СГКС пациентов с саркоидозом, ранее инфицированных микобактериями туберкулеза, проба Манту с 2ТЕ может становиться положительной. Туберкулиновая анергия при саркоидозе не связана с туберкулиновой чувствительностью в общей популяции. Положительная чувствительность к туберкулину по результатам пробы Манту с 2 ТЕ (папула 5 мм и более) в случае предполагаемого саркоидоза требует очень тщательной дифференциальной диагностики и исключения туберкулёза у детей [1, 4].

Внутрикожная проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (АТР, Аллерген туберкулезный рекомбинантный в стандартном разведении**) рекомендована всем пациентам как обязательная при первичной диагностике саркоидоза с целью исключения активности туберкулезной инфекции [1, 85].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Оценка пробы с АТР имеет следующие значения:
Примечание: не рекомендуется проведение пробы с АТР при получении пациентом иммуносупрессивной терапии.

Исследование уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови (квантифероновый тест и T-SPOT.TB/ELISPOT) рекомендовано при отказе от проведения кожных тестов или невозможности их проведения по медицинским показаниям как альтернатива внутрикожным пробам с туберкулезным аллергеном [117,118,119]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: В большинстве случае результаты внутрикожной пробы с аллергеном туберкулёзным рекомбинантным и тестов на высвобождение гамма-интерферона отрицательные [4]. Активность саркоидоза не влияет на результаты IGRA – тестов и пробы с АТР [86]. IGRA обычно предпочтительнее для проверки на латентный туберкулез, поскольку пациенты с саркоидозом часто не реагируют на внутрикожную пробу Манту [87]. При получении положительных результатов туберкулиновых тестов и/или тестов высвобождения гамма-интерферона (IGRA) пациенту показано углубленное обследование у врача-фтизиатра. При исключении локальной формы туберкулеза результат интерпретируется как наличие латентной туберкулезной инфекции, что необходимо учитывать при назначении иммуносупрессивной терапии.

Обзорная рентгенография лёгких рекомендуется всем пациентам с целью первичной диагностики и определения стадии (согласно классификации внутригрудного саркоидоза). Применение рентгенографии для динамического наблюдения и оценки эффективности лечения целесообразно только в случаях невозможности проведения КТ [1, 4, 81, 82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: На рентгенограмме пациента с внутригрудным саркоидозом в типичных случаях обнаруживают более или менее симметричное увеличение лимфатических узлов корней лёгких и средостения и/или двусторонние очагово-интерстициальные изменения в лёгких. Характерно несоответствие между относительно удовлетворительным состоянием пациента и распространенностью патологического процесса. В редких случаях возможна атипичная картина – одностороннее увеличение внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ), односторонняя диссеминации, фокусы, участки консолидации или полости [1, 4, 47, 81].

Компьютерная томография органов грудной полости рекомендуется всем пациентам с целью первичной диагностики и динамического наблюдения при внутригрудном саркоидозе [1, 4, 81, 82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Поражение внутригрудных лимфатических узлов. Для саркоидоза характерно увеличение лимфатических узлов центрального отдела средостения, расположенных вдоль трахеи и главных бронхов, и корней лёгких. При рентгенографии органов грудной полости в прямой проекции это проявляется двусторонним расширением тени средостения и корней лёгких, полицикличностью их контуров. Лимфоузлы переднего и заднего средостения обычно не вовлекаются в патологический процесс, что хорошо видно при исследовании в боковой проекции. При рентгеновской компьютерной томографии лимфатические узлы имеют шаровидную или овоидную форму, однородную структуру, гладкие чёткие контуры, без перифокальной инфильтрации и склероза. При внутривенном контрастировании лимфоузлы равномерно и умеренно накапливают контрастное вещество, что отличает эти изменения от туберкулеза; Нарушения бронхиальной проходимости в результате сдавления бронхов лимфатическими узлами не характерно для саркоидоза. При значительном увеличении лимфоузлов, приводящих к внешней компрессии бронхов, в лёгких крайне редко могут появиться участки гиповентиляции и даже ателектаза. При длительном хроническом течении у трети пациентов в структуре лимфоузлов появляются кальцинаты, которые имеют вид множественных, двусторонних, монолитных, неправильной формы известковых включений, расположенных вдали от бронхов в центре лимфоузлов.

Поражение лёгких. Характерным признаком саркоидоза являются диссеминации смешанного, очагового и интерстициального характера с полиморфизмом очаговых изменений. При компьютерной томографии органов грудной полости множественные мелкие очаги располагаются вдоль бронхососудистых пучков, междолевых щелей, костальной плевры, в междольковых перегородках, вызывая их неравномерное («четкообразное») утолщение. Такое распределение очагов при компьютерной томографии органов грудной полости определяется как перилимфатическое. Изменения традиционно преобладают в средних отделах легких, часто в прикорневой области и сочетаются с утолщением стенок сегментарных бронхов.

Одним из редких проявлений саркоидоза при компьютерной томографии органов грудной полости могут быть участки уплотнения легочной ткани по типу матового стекла различной протяженности и локализации. Частота их составляет 18-83%, они чаще наблюдаются при постановке диагноза, чем на более поздних стадиях течения заболевания. Морфологическим субстратом симптома «матового стекла» является множество мельчайших очагов, неразличимых при КТ как самостоятельные образования или, в более редких случаях, наблюдается истинное «матовое стекло» как проявление диффузного утолщения межальвеолярных перегородок. Со временем изменения могут разрешаться (воспалительные гранулемы), оставаться стабильными или нарастать в результате развития фиброза. В этом случае в зонах матового стекла формируются ретикулярные изменения и тракционные бронхоэктазы.

Развитие фиброзных изменений при саркоидозе характеризуется нарастанием ретикулярных изменений, формированием мягкотканых конгломератов с видимыми просветами бронхов, располагающихся вокруг верхнедолевых бронхов, неотделимых от анатомических структур корня. Отличительными признаками заключительной фиброзной стадия внутригрудного саркоидоза являются тракционные бронхоэктазы и сотовое лёгкое в верхних долях легких в сочетании с нарушением архитектоники легких [1, 4, 82].

В настоящее время принято выделять варианты картины саркоидоза на рентгеновской компьютерной томограмме с подразделением их на нефиброзные и фиброзные фенотипы. К нефиброзным фенотипам (вторая и третья рентгенологические стадии заболевания) относятся: множественные перибронховаскулярные, перифиссуральные и субплевральные мелкие очаги; двухсторонние участки консолидации обычно перибронховаскулярной локализации как основной (в сочетании с очагами) или единственный признак; множественные крупные перибронховаскулярыне очаги; рассеянные крупные очаги без перибронховаскулярных изменений. К фиброзным вариантам рентгенологической (ВРКТ) картины относят: бронхоцентрическое (перибронхиальное) распределение ретикулярных изменений, иногда в сочетании с участками консолидации, без воздушных полостей; бронхоцентрическое (перибронхиальное) распределение ретикулярных изменений в сочетании с участками консолидации и наличием воздушных полостей в них; крупные бронхоцетрические конгломераты или патологические образования тканевой плотности в прикорневых отделах. Все фиброзные фенотипы саркоидоза органов дыхания сочетаются с нарушением легочной архитектоники, уменьшением объема (обычно верхних долей), тракционными бронхоэктазами в зонах измененной легочной ткани и, редко, сотовым легким [82].

Полости наблюдаются при саркоидозе редко (3,4-6,8% случаев), обычно указывая на тяжелый и активный саркоидоз, возникающий либо в результате ишемического некроза, либо васкулита. Полости часто множественные и двусторонние, располагаются в прикорневых отделах легких обычно в области бронхов верхних долей. В большинстве случаев они проявляются как тонкостенные кисты или полости в участках консолидации. Наличие полости при визуализации у пациента с саркоидозом требует исключения сопутствующей инфекции, поскольку первичный полостной саркоидоз встречается редко [1, 4, 83].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца и магистральных сосудов и/или МРТ головного мозга рекомендуются пациентам с подозрением на саркоидоз сердца и центральной нервной системы с целью уточнения диагноза [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Из радионуклидных методов исследования при саркоидозе органов дыхания с поражением лимфатических узлов в специализированных центрах рекомендуют сцинтиграфию лёгких перфузионную с галлия [ 67 Ga] цитратом, которая важна для характеристики вовлечения микроциркуляции лёгких и функции лимфатических узлов, как в зоне локализации процесса, так и в интактных отделах легкого [1,4, 120-124, 126-132].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Позитронная эмиссионная томография всего тела с туморотропными РФП (18-Флудезоксиглюкозой [18F]) рекомендуется для уточнения локализации процесса. Интерпретация этих данных требует осторожности, поскольку накопление 18-фтордезоксиглюкозы в лимфатических узлах при саркоидозе может имитировать злокачественное новообразование, и не позволяет отличить саркоидоз от злокачественного новообразования или инфекции [1; 4; 84, 159, 160].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: ПЭТ в отдельных случаях позволяет получить дополнительную информацию об активности процесса, а в сочетании с методами анатомической визуализации (КТ, МРТ) выявить локализацию повышенной метаболической активности, то есть топографию ранее установленного активного саркоидоза или локализации для проведения биопсии, в том числе при саркоидозе сердца [1, 4, 84].

Эндосонография средостения чреспищеводная и эндосонографическое исследование трахеи и бронхов – рекомендуются при первичном обследовании пациентов с изменениями внутригрудных лимфатических узлов, как метод визуализации разных групп лимфатических узлов средостения, определения их размеров, особенностей строения [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Эндоскопическая эхографическая картина лимфатических узлов при саркоидозе имеет некоторые отличительные черты: лимфоузлы хорошо отграничены друг от друга; структура узлов изоэхогенная или гипоэхогенная с атипичным кровотоком, часто в крупных узлах определяются септы и сосуды. Тем не менее, эти особенности не позволяют дифференцировать поражение лимфоузлов при саркоидозе от туберкулёзного или опухолевого.

Соответствующие методы инструментальной диагностики рекомендованы пациентам с подозрением на генерализованный или внелёгочный саркоидоз с целью диагностики заболевания: ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), МРТ головного мозга, МРТ сердца и магистральных сосудов, эхокардиография, рентгенография пораженной конечности, МРТ кости, МРТ мягких тканей [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) помогает выявлять сплено- и гепатомегалии и множественные гипоэхогенные образования, которые локализуются как в печени, так и в селезёнке. При компьютерной томографии органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием в структуре печени могут определяться мелкие очаги пониженной плотности. Может также выявляться спленомегалия и увеличение лимфатических узлов в гепатодуоденальной связке, в воротах печени и селезёнки, в перипанкреатической клетчатке. КТ-изменения при гранулёматозных заболеваниях неспецифичны и требуют морфологической верификации.

При саркоидозе при эхокардиографии обнаруживают единичные очаги в миокарде, в том числе в межжелудочковой перегородке размером 3-5 мм. Очаги в сердце со временем могут кальцинироваться. При магнитно-резонансной томографии сердца и магистральных сосудов в поражённом участке сердца может выявляться увеличение интенсивности сигнала на Т-2 взвешенных изображениях и после контрастирования (магнитно-резонансная томография сердца с контрастированием) на Т-1 взвешенных изображениях. В редких случаях на компьютерной томографии сердца с контрастированием саркоидоз сердца может проявляться зонами утолщения миокарда, слабо накапливающими контрастный препарат.

При нейросаркоидозе на МРТ головного мозга выявляется гидроцефалия, расширение базальных цистерн, одиночные или множественные очаги, изоинтенсивные на Т-1 взвешенных томограммах и гиперинтенсивные на Т-2 взвешенных изображениях с хорошим усилением сигнала после контрастирования (МРТ головного мозга с контрастированием). Типичная локализация саркоидов – гипоталамус и область зрительного перекрёста. Возможны тромбозы сосудов с микроинсультами. МРТ головного мозга особенно чувствительна в выявлении поражения мозговых оболочек.

Саркоидоз костей и суставов проявляется на рентгенографии пораженной части костного скелета и на компьютерной томографии кости и/или сустава в виде кистозных или литических изменений. На МРТ мягких тканей, мышечной системы, костной ткани (одна область) и/или суставов (один сустав) при скелетно-мышечных симптомах выявляют инфильтрацию в мелких и крупных костях, признаки остеонекроза, артрита, инфильтрацию мягких тканей, объёмные образования различной локализации, миопатию и узловые образования в мышцах. [1; 4].

Всем пациентам на этапе первичной диагностики саркоидоза (вне зависимости от локализации) и в динамике для оценки степени поражения лёгких рекомендуется исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (ФЖЕЛ, ОФВ 1 и их соотношения ОФВ 1 /ФЖЕЛ%). Ключевыми показателями являются ФЖЕЛ и ОФВ 1 /ФЖЕЛ%. При ОФВ 1 /ФЖЕЛ%<70% проводится проба с бронхолитиком короткого действия. Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков следует проводить не реже 1 раза в 3 месяца в активную фазу процесса и ежегодно – при последующем наблюдении [1, 30, 86]. Измерение диффузионной способности лёгких методом одиночного вдоха по оценке степени поглощения окиси углерода ( DLco ) рекомендуется только в условиях пульмонологических или диагностических центрах. DLco, выраженная в процентах, от должных значений является одним из наиболее информативных показателей при определении тактики ведения пациентов с саркоидозом и его динамическом наблюдении. Он важен при назначении лечения и для оценки эффективности проводимой терапии. Значимость проведения исследования неспровоцированных объёмов и потоков и оценки диффузионной способности лёгких определено в работах, где 24-месячное снижение функции легких может быть фактором риска смертности при саркоидозе, независимо от других критериев тяжести состояния. Следует подчеркнуть, что оценка неспровоцированных дыхательных объёмов должна быть проведена всем вновь выявленным пациентам вне зависимости от первичной локализации, поскольку не исключено последующее вовлечение лёгких в процесс [1, 30, 86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Нарушения газообмена при саркоидозе оценивают при выявлении и при последующем наблюдении на основании насыщения крови кислородом (сатурация, SaО 2 ) посредством пульсоксиметрии в покое, а при необходимости уточнения развития ДН – во время теста с 6-минутной ходьбой (6MWT), рекомендуется на всех этапах выявления и наблюдения за пациентом. Исследование кислотно-основного состояния и газов крови рекомендованы только в условиях ОРИТ [1, 4, 86, 87].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Регистрация электрокардиограммы рекомендуется в качестве обязательного компонента первичного обследования, а при выявлении нарушений ритма проводится холтеровское мониторирование сердечного ритма [1, 4, 125].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Целью лечения саркоидоза является предупреждение или уменьшение повреждения, облегчение симптомов и улучшение качества жизни пациентов. Этиотропной терапии саркоидоза не существует. Во всех случаях рекомендуется сопоставление необходимости назначения лечения с тяжестью последствий от применения современной кортикостероидной, цитостатической или биологической («таргетной») терапии.

Рекомендованы две причины для начала активной терапии саркоидоза – угроза развития недостаточности органов и систем, угроза жизни или потеря качества жизни, в остальных случаях рекомендуется активное наблюдение, альфа-токоферол, пентоксифиллин**.

Все существующие схемы являются рекомендательными, и в каждом случае лечащий врач берёт на себя обоснованную знаниями ответственность за назначенное лечение [1, 3, 4, 89]. При морфологически верифицированном диагнозе саркоидоза, отсутствии угрожающего жизни состояния, снижения функций органов и систем, очевидных данных за быстрое прогрессирование заболевания рекомендуется активное наблюдение [1, 3, 4, 91].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Фармакологические классы препаратов, используемых в терапии саркоидоза, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Фармакологические классы препаратов, используемых в терапии саркоидоза

Фармакологический класс — Препараты

Кортикостероиды системного действия — Преднизолон** Метилпреднизолон**

Антиметаболиты — #Метотрексат**

Иммунодепрессанты — #Азатиоприн** #Гидроксихлорохин** #Микофенолата мофетил** #Лефлуномид** #Циклофосфамид**

Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) — #Пентоксифиллин** #Инфликсимаб** #Адалимумаб**

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (при наличии болевого синдрома, при синдроме Лёфгрена) — Индометацин Диклофенак** Ибупрофен** Нимесулид Эторикоксиб

Ингибиторы протеинкиназы — Нинтеданиб**

Витамины — #Альфа-токоферола ацетат (витамин Е)

Прим.: лекарственные средства, помеченные знаком «#» применяются не в соответствие с инструкцией к препаратам, поэтому ниже в соответствующих тезисах-рекомендациях указаны режимы дозирования, использовавшиеся в клинических исследованиях – ссылки на источники приведены в квадратных скобках «».

Поскольку частота спонтанных ремиссий высока, бессимптомным пациентам (детям и взрослым) с установленным диагнозом саркоидоз при отсутствии развития недостаточности органов или систем рекомендуется активное наблюдение с оценкой состояния через 3 месяца [1, 2, 3, 4, 89, 91].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Взрослым пациентам с бессимптомным течением и без функциональных нарушений в качестве альтернативы может быть рекомендовано назначение #альфа-токоферола ацетата 200 мкг 2 раза в сутки не менее 6 месяцев или применение #альфа-токоферола ацетата 200-400 мкг 2 раза в сутки в сочетании с #пентоксифиллином** в суточной дозе 400-2000 мкг (в зависимости от переносимости) не менее 6 месяцев. Риск нежелательных реакций на #пентоксифиллин** средний [1, 92, 93, 135-139].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Кортикостероиды системного действия

СГКС рекомендованы , как препараты первой линии у пациентов с прогрессирующим течением болезни (критерии прогрессирования см. выше) по данным рентгенологического и функционального исследования дыхания, только при выраженных симптомах или внелёгочных проявлениях, нарушающих функцию органа, или развитии lupus pernio, угрозе жизни или резком снижении качества жизни. Риск нежелательных явлений высокий. Назначение взрослым преднизолона** (или эквивалентной дозой другого СГКС) рекомендуется ежедневно утром per os в начальной дозе 20-40 мг в сутки в течение 4 недель (0,5 мг/кг), затем дозу снижают по 5 мг в месяц (ступенчато) до минимальной поддерживающей дозы (помогающей контролировать симптомы и препятствовать прогрессированию болезни), принимаемой в течение 12-24 месяцев. Через 3 месяца от начала лечения необходимо оценить эффект СГКС. Если эффекта нет, переходят на альтернативную терапию [1, 2, 3, 4, 89, 90, 94].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: у пациентов, получавших СГКС и закончивших их приём, чаще развиваются обострения (30-80%), чем у не получавших гормональную терапию. У бессимптомных пациентов при применении СГКС развивающиеся нежелательные явления могут в большей степени нарушать качество жизни пациента, чем проявления саркоидоза. Нет убедительных данных, доказывающих, что применение СГКС улучшает отдалённый прогноз жизни пациентов с саркоидозом, уменьшает вероятность развития фиброза. Следует помнить, что возможна рефрактерность к СГКС [1, 2, 3, 4, 89, 90, 94]. Применение СГКС может сопровождаться серьёзными нежелательными явлениями, такими как повышение артериального давления, повышение уровня сахара в крови, увеличение массы тела, остеопороз, развитие надпочечниковой недостаточности [1, 4, 89]. Если развивается индуцированный кортикостероидами системного действия остеопороз рекомендуется применять бифосфонаты с целью лечения остеопороза и профилактики переломов. Иммунодепрессанты (в основном кортикостероиды) используются для лечения саркоидоза сердца в сочетании с электрическими имплантируемыми устройствами, такими как кардиовертер-дефибриллятор, что прежде всего оправдано для предотвращения внезапной смерти вследствие желудочковых нарушений ритма [4].

Прекращение лечения . Препараты СГКС следует применять не менее 10-12 месяцев, риск рецидива возрастает к 6-36 месяцу после прекращения терапии, особенно у пациентов с худшим прогнозом и потребностью в СГКС в момент постановки диагноза. О полной ремиссии заболевания можно говорить только через 3 года после прекращения терапии. При отсутствии эффекта от лечения через 3-6 месяцев и при прогрессировании, важно пересмотреть диагноз, исключить инфекционную, в основном туберкулезную природу изменений. При рецидиве саркоидоза после полноценного курса СГКС рекомендованы препараты второй линии, среди которых предпочтение отдаётся метотрексату [1, 2, 3, 4, 89, 90, 94].

Ингаляционные глюкокортикоиды

Ингаляционные глюкокортикоиды в лечении саркоидоза не рекомендуются в качестве основной терапии, поскольку саркоидоз является системным, а не только лёгочным заболеванием. Ингаляционные глюкокортикоиды могут быть назначены при выраженном кашлевом синдроме [1, 4], а также при саркоидозе гортани [1, 4]. Сочетание ингаляционных глюкокортикостероидов с бронхолитиками (лекарственные препараты из групп R03AK адренергические средства в комбинации с глюкокортикоидами или другими препаратами, кроме антихолинергических средств и R03AL адренергические средства в комбинации c антихолинергическими средствами, включая тройные комбинации с кортикостероидами по кодам АТХ классификации) рекомендуются только при доказанном по исследованию неспровоцированных дыхательных объемов и потоков обратимом после бронхолитика короткого действия бронхообструктивном синдроме или при сопутствующих бронхообструктивных заболеваниях. Их влияние на течение саркоидоза не доказано, тогда как они сами могут вызывать нежелательные явления [140].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

#Метотрексат**

До начала лечения #Метотрексатом** (МТТ**) рекомендовано провести анализ крови биохимический общетерапевтический: определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы в крови, исследование уровня креатинина в крови, общий (клинический) анализ крови развернутый. В ходе лечения каждые 1-3 месяца рекомендуется повторять общий (клинический) анализ крови биохимический общетерапевтический. Применение МТТ** сопровождается рисками развития гепатотоксичности, интерстициальных изменений в лёгких, лейкопении, инфекций. Препарат тератогенен, при беременности противопоказан [1, 4, 144].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

#Метотрексат** (МТТ**) – структурный антагонист дигидрофолатредуктазы – рекомендуется (детям и взрослым) как лечение второй линии при рефрактерности к кортикостероидам системного действия, при побочных реакциях, вызванных кортикостероидами системного действия, как средство снижения дозы кортикостероидов системного действия, и как лечение первой линии в виде монотерапии или комбинации с кортикостероидами системного действия при верифицированном саркоидозе. Рекомендован приём внутрь в дозе 10-15 мг 1 раз в неделю. Обладает тератогенностью, противопоказан при беременности [141-144].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Взрослым при нейро- и кардиосаркоидозе рекомендован прием #метотрексата** до 25 мг в неделю [161-164].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Одновременно c приёмом МТТ** рекомендуют приём внутрь #фолиевой кислоты** в дозе 5 мг 1 раз в неделю или 1 мг ежедневно (не ранее, чем через 24 часа после приёма МТТ**). Длительность терапии от 6 месяцев и более [95, 96, 97].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

#Азатиоприн**

#Азатиоприн** рекомендован для пациентов 3х лет и старше в качестве препарата второй линии в дозе 100-200 мг в сутки в течение не менее 6 месяцев. Нежелательные явления проявляются гепатотоксичностью, лейкопенией, развитием инфекций, повышением риска развития лимфомы и лейкемии [1,4, 145-150].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

#Лефлуномид**

Рекомендован лицам 18 лет и старше, как препарат второй линии в дозе 10-20 мг в сутки, эффект наступает не ранее 3 месяцев от начала приёма. Обладает тератогенностью, противопоказан при беременности. Общий (клинический) анализ крови развернутый, анализ крови биохимический общетерапевтический (оценка функции печени и почек) должны быть проведены до начала лечения и каждые 1-3 месяца лечения #лефлуномидом** [1,4, 151].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

#Микофенолата мофетил**

Рекомендуется назначать лицам 12 лет и старше (площадь тела 1,25 м 2 ) начиная с 500 мг два раза в день и затем увеличивают до 750-1000 мг 2 раза в день [3;] как препарат второй линии при саркоидозе лёгких, а при саркоидозе кожи в виде монотерапии и в сочетании с СГКС [163]. #Микофенолата мофетил** у каждого пятого пациента может вызывать тошноту, диарею, лейкопению, повышение риска инфекций. Пока пациент находится на стабильной дозе – общий (клинический) анализ крови развернутый должен проводиться регулярно [1, 4, 152, 153].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

#Циклофосфамид**

Рекомендован как препарат второй линии (детям и взрослым) при полиорганном поражении и рефрактерности к другим препаратам в дозе 500-1000 мг внутривенно каждые 3-4 недели [1, 4, 154]. Среди всех иммунодепрессантов при саркоидозе наиболее часто сопровождается развитием инфекционных осложнений.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

#Гидроксихлорохин**

Рекомендован как препарат второй линии при кожном и неврологическом саркоидозе, гиперкальциемии, а также саркоидозе лёгких, в случаях рефрактерных к другим видам терапии. #Гидроксихлорохин** разрешён с 6 лет и старше, начинают с дозы в 400 мг, которая может быть снижена до 200 мг в сутки. Курс лечения 6-12 месяцев. При подкожном саркоидозе #гидроксихлорохин** рекомендован как вариант начальной терапии, а при саркоидозе орбиты – в сочетании с СГКС. Из-за риска ретинопатии препарат не рекомендуется для лечения саркоидоза глаз. Риск ретинопатии зависит от суточной дозы и продолжительности применения. Относится к препаратам, удлиняющим интервал QT, рекомендуется регулярный ЭКГ-мониторинг интервала QT (Регистрация электрокардиограммы). Противопоказан при беременности [1, 4, 98, 99, 152].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

#Пентоксифиллин**

Рекомендуется взрослым пациентам с саркоидозом легких в качестве начальной терапии при малосимптомном течении саркоидоза и на завершающем этапе, при постепенной отмене СГКС. Влияние #пентоксифиллина** на повреждение лёгких показано в экспериментах за счёт ингибирующего воздействия на окислительный стресс, гипоксию и аутофагию [100]. Он достоверно снижает уровни ФНО-альфа и С-реактивного белка [101, 102, 103]. Рекомендуется в сочетании с #витамином Е и в виде монотерапии [1,103]. Нежелательные явления в виде расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта, слабости, головной боли, нарушении сна носят нетяжёлый, иногда преходящий характер, чаще развиваются в первый месяц его применения

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: режимы дозирования:

в комбинации с #витамином Е при впервые выявленном саркоидозе I-III рентгенологической стадии per os в дозе 600 мг в сутки однократно или в 3 приема, #витамин Е в дозе 400 МЕ в сутки в 2 приема [103, 171],
в комбинации с #витамином Е и #гидроксихлорином – per os в дозе 600 мг в сутки однократно однократно, витамин Е в дозе 600 мг в сутки, гидроксихлорохином per os в дозе 200 мг в сутки при саркоидозе органов дыхания I-II стадии [170]

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты

Рекомендуются как противовоспалительные агенты при острых формах саркоидоза и/или артритах при наличии выраженного болевого синдроме в качестве симптоматических средств, дозируемых согласно инструкции к соответствующему лекарственному препарату (см. таблицу 2). Длительность приёма обычно определяется симптомами [1, 4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

#Альфа-токоферола ацетат (витамин Е)

Рекомендуется взрослым пациентам как препарат первой линии при бессимптомном и малосимптомном течении саркоидоза без нарушений функции органов и систем. Эмпирически подобранная доза #витамина Е 200-400 мг в сутки показала себя эффективным и безопасным методом лечения вновь выявленного саркоидоза без выраженных признаков прогрессирования. Препарат рекомендован одновременно с другими препаратами, в том числе с кортикостероидами системного действия для снижения оксидативного стресса. Возможны аллергические реакции [1, 4, 93, 165].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа)

Не рекомендуются для широкого клинического применения. Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) (# инфликсимаб** и #адалимумаб** ) рассматриваются, как препараты третьей линии при легочном саркоидозе. Рекомендуется назначать только при рефрактерном к другим методам лечения саркоидозе в профильных центрах под контролем опытного врача-пульмонолога. Наибольшую доказательную базу имеет #инфликсимаб** в виде внутривенной инфузии, которую начинают взрослым и детям с 3 мг/кг или 5 мг/кг, с нагрузочными дозами на 0-й, 2-й и 6-й неделе, после которых пациенты получают инфузию каждые 4, 6 или 8 недель. #Адалимумаб** рекомендован взрослым и детям в дозе 40 мг в неделю. Другие ингибиторы ФНО-α имеют недостаточный опыт применения [4]. Препараты этой группы сами могут быть причиной развития саркоидной реакции [151].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Антифибротическая терапия рекомендуется только взрослым (детям прием противопоказан) при неэффективности кортикотероидов системного действияи препаратов второго ряда, при нарастании респираторных симптомов, прогрессировании фиброзных изменений при компьютерной томографии органов грудной полости (тракционных бронхоэктазов или «сотового лёгкого»), ухудшении функциональных показателей в течение 1 года наблюдения (с абсолютным снижением ФЖЕЛ ≥5% и абсолютным снижением DLco (с поправкой на уровень Hb) ≥10%) и формированием легочной гипертензии [2,4]. Рекомендации по применению антифибротических средств разных классов [173-175] (АТХ: Другие ингибиторы протеинкиназ, Другие иммунодепрессанты, Муколитические препараты) основаны на обобщённых данных пациентов с прогрессирующим лёгочным фиброзом при разных заболеваниях [104].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Плазмаферез рекомендуется при хроническом, рефрактерном к СГКС саркоидозе. Метод улучшает микроциркуляцию, деблокирует клеточные рецепторы и стабилизирует клеточные мембраны, что приводит к повышению чувствительности «клеток-мишеней» к воздействию фармакологических средств. Операция заключается в удалении из кровяного русла 500-1000 мл плазмы за один сеанс с замещением изотоническим раствором натрия хлорида** 1:1. Цикл состоит из 3-4 плазмаферезов с недельным перерывом между процедурами [1, 2, 105, 106, 166].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется экстракорпоральная модификации лимфоцитов крови (иммунофармакотерапия, экстракорпоральное воздействие на кровь и трансфузиологические пособия) – метод, позволяющий целенаправленно воздействовать на ключевые звенья патогенеза саркоидоза, способствует достижению ремиссии у наиболее тяжелой категории пациентов. На курс проводится не менее 2-х процедур с 10-дневным перерывом между ними [1, 2, 106, 166].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется трансплантация лёгких при терминальных стадиях саркоидоза лёгких (стадия IV, лёгочный фиброз). Пациенты с прогрессирующим саркоидозом, резистентным к терапии, ограничением физической активности III/IV ФК по NYHA, гипоксемией в покое, легочной гипертензией также могут быть рассмотрены как кандидаты на трансплантацию легких [1, 4, 107, 108, 167].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Трансплантация сердца рекомендована при кардиосаркоидозе у взрослых с поражением миокарда и/или рефрактерными нарушениями ритма, а также трансплантация печени при тяжёлом поражении [1, 4, 107, 108, 155-157].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Дыхательная недостаточность . Рекомендуется дифференцированный подход к лечению пациентов с дыхательной недостаточностью на основании данных спирометрии и пульсоксиметрии. Бронхолитическая терапия может быть рекомендована только при доказанном бронхообструктивном синдроме [168].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

При саркоидозе, осложненном дыхательной недостаточностью, наличии ограничительных нарушениях вентиляции и десатурации рекомендуется низкопоточная оксигенация крови, а в тяжелых случаях – неинвазивная искусственная вентиляция лёгких до достижения SpO 2 >90% [1, 4, 169].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Лёгочная гипертензия . При саркоидозе, осложненном лёгочной гипертензией, не связанной с гипоксемией, рекомендуется назначение таких препаратов, как илопрост, бозентан** и силденафил (с осторожностью с доказанной и предполагаемой окклюзионной венопатией) [2,4,122] в соответствие с клиническими рекомендациями по легочной артериальной гипертензии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Немедикаментозные методы лечения рекомендованы всем пациентам и включают в себя программы повышения физической активности пациентов в залах и бассейнах, общие программы физической и психологической реабилитации, занятия в группах поддержки пациентов, мультидисциплинарные программы по лечению боли и нарушений сна, консультации и наблюдение медицинского психолога [1,2,4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Разгрузочно-диетическая терапия (РДТ) рекомендована пациентам на ранних стадиях саркоидоза при наличии ожирения. Методика А.Н. Кокосова и С.Г. Осинина предусматривает подготовительный период – 3-7 дней, лечебное голодание – 7-14 дней, восстановительный период – 7 дней. Метод РДТ, активируя процессы саморегуляции в организме пациента по механизму эустресса, обладает саногенетическим действием. Под воздействием 14-дневного курса РДТ у большинства пациентов с саркоидозом легких наблюдается улучшение клинико-рентгенологической картины и коррекция иммунного статуса. На фоне РДТ отмечается повышение уровня антиоксидантов. Грамотное сочетание разгрузочно-диетической терапии ( РДТ) с методами доказательной медицины позволяют оптимизировать конечные результаты лечения саркоидоза [1, 109, 110]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Утверждённой и проверенной программы медицинской реабилитации пациентов с саркоидозом не разработано. Пациентам, перенесшим саркоидоз, рекомендуются следующие компоненты реабилитации: лечебный режим, диетотерапию, физическую реабилитацию (активную и пассивную), респираторную физиотерапию, психодиагностику и психокоррекцию, профилактику и коррекцию сопутствующей патологии, обучение пациента (усиление мотивации к лечению и здоровому образу жизни). Рекомендуется сохранение максимально возможной физической активности [1, 2, 4, 17, 111, 158].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)

Меры по профилактике саркоидоза неизвестны, поскольку неизвестна этиология заболевания. Профилактика развития осложнений и последствий саркоидоз состоит в его раннем выявлении и рациональном лечении. Диспансерное наблюдение за пациентами с торакальными локализациями саркоидоза осуществляет врач-пульмонолог, при генерализованных формах и/или изолированных внеторакальных локализациях диспансерное наблюдение осуществляется врачом-пульмонологом и врачом специалистом по соответствующей локализации саркоидоза.

Всем пациентам с саркоидозом рекомендовано пожизненное диспансерное наблюдение с учетом течения заболевания, объема поражения и наличия осложнений у пациента [1,2,4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Режим диспансерного наблюдения за пациентами саркоидозом определяется врачом индивидуально в зависимости от течения заболевания, объема поражения и наличия осложнений. Проведение медицинских осмотров и диспансеризация в установленном порядке, назначение по их результатам, в случае необходимости, дополнительных медицинских мероприятий, в том числе установление диспансерного наблюдения, проводится врачом-терапевтом и иными специалистами по показаниям с учетом объема поражения и наличия осложнений, коморбидной патологии.

Порядок диспансеризации предложен авторами данных рекомендаций.

Впервые выявленным пациентам в первый год болезни и при сохранении активности процесса рекомендовано наблюдение каждые 3 месяца, при стабилизации процесса во 2-й год – каждые 6 месяцев, в последующие годы – 1 раз в год.

При наличии рецидивов рекомендуемый режим наблюдения каждые 3 месяца в течение 2-х лет, в последующие годы при стабилизации 1 раз в год.

В случае прогрессирующего течения рекомендуется наблюдение рекомендуется каждые 3 месяца в течение 2-х лет, затем, при стабилизации процесса каждые 6 месяцев в течение 2-х лет, затем 1 раз в год.

Диспансерное наблюдение не исключает активных визитов пациента при ухудшении состояния или развитии нежелательных явлений при проведении лечения.

Пациенты с саркоидозом подлежат медицинскому наблюдению пожизненно

Пациенты с саркоидозом относятся к группе иммунокомпрометированных и с целью предотвращения/уменьшения вероятности тяжелого (осложненного) течения инфекций вакцинация плановая, экстренная, также как и постконтактная, проводится в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям [Приказ МЗ РФ от 06.12.2021 №1122н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям» и методические указания МУ 3.3.1.1095—02 «Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок препаратами национального календаря прививок» и другими нормативными документами Минздрава России с учетом периода заболевания и получаемой терапии.

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

Плановая госпитализация пациентов с саркоидозом показана на этапе первичной комплексной, в том числе инвазивной, диагностики, для подбора начальной терапии.

Экстренная и(или) неотложная госпитализация показана пациентам с острым прогрессирующим саркоидозом и развитием осложнений (дыхательная недостаточность, нарушения ритма сердца) и иных состояний больного, требующих неотложных лечебно-диагностических мероприятий и (или) круглосуточного наблюдения для оказания неотложной помощи и проведения интенсивной терапии.

3) В большинстве случаев наблюдение и лечение пациентов саркоидозом проводится в амбулаторных условиях [1; 4].

Показания к выписке пациента из медицинской организации

1. Завершение диагностического процесса и установление клинического диагноза
2. Назначение лечения с учетом клинического диагноза, состояния пациента, особенностей течения заболевания, наличия сопутствующих заболеваний, осложнений заболевания и результатов проводимого лечения
3. Достигнута компенсация острого состояния и осложнений саркоидоза, который были причиной госпитализации [1,4].

Дополнительная информация отсутствует