Ретинобластома

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2018 (Казахстан)

Утверждение
Одобрен Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «28» февраля 2019 года Протокол №55

Пересмотр
Дата пересмотра: 2018
2016 год (пересмотр 2018 г.)

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2018
I. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016 1. «RB-registry: a clinical registry for prospective data on retinoblastoma epidemiology and clinical course» Version 1.0 от 19.08 2013 2. Руководство по детской онкологии. Москва, 2003. Л.А. Дурнов. 3. Белкина Б. М. Клиника, диагностика и лечение ретинобластомы у детей. // Дисс. док.мед. наук. Москва. 1993. 4. Белкина Б.М., Поляков В.Г., Ушакова Т.Л., Дурнов Л.А. Предварительные результаты лечения ретинобластомы высокого риска.// Детская онкология.г. Ростов-на-Дону,2001, 32. 5. Пантелеева О. Г. Ретинобластома: прогностическая значимость клинических симптомов, эффективность комбинированного лечения.//Диссертация канд. мед.наук. Москва-1997 6. Ушакова Т.Л. Возможности органосохраняющего лечения одно- и двусторонней местно распространенной ретинобластомы у детей.//Диссертация канд. мед.наук. Москва-2002. 7. Abramson D.H., Niksarli K, Ellsworth R. M., Servodido C. A. Changing trends in the management of retinoblastoma: 1951-1955 vs 1966-1980.// J PediatrOphthalmol Strabismus. 1994; 31: 32-37. 8. Abramson DH, Servodidio CA, Nissen M Treatment of retinoblastoma with the transscleral diode laser.//Am J Ophthalmol 1998,Nov;126(5):733-5 9. Amendola B. E.,Lamm F. R., Markoe A. M., Karlsson U. L., Shields J. A., Shields C. L., Augsburger J. J., Brady L. W., Woodliegh R., Miller C.Radiotherapy of retinoblastoma: a review of 63 children treated with different irradiaition techniques.// Сancer 1990; 66: 21-26. 10. Bejjani GK, Donahue DJ, Selby D, Cogen PH, Packer RAssociation of a suprasellar mass and intraocular retinoblastoma: a variant of pineal trilateral retinoblastoma?// PediatrNeurosurg 1996 Nov;25(5):269-75 11. Cope JU, Tsokos M, Miller RW. Ewing sarcoma and sinonasalneuroectodermal tumors as second malignant tumors after retinoblastoma and other neoplasms.Med PediatrOncol 2001 Feb;36(2):290-4 12. Donaldson S. S.,Egbert P. R., Newsham I. and Cavenee W. K. Retinoblastoma.// Principles and Practice of Pediatric Oncology 1997; 699 : 713. 13. Doz F., Namouni F., Tanguy M.L., Hartmann O., Coze C., Castel V., Michon J., High-dose chemotherapy in patients with high risk retinoblastoma.// Bone Marrow Transplantation, Vol. 27, Suppl.1, 2001 14. FreireJ.E.,De Potter P., Brady L.W., Longton W.A. Brachytherapy in primary ocular tumors.//SeminSurgOncol 1997 May-Jun;13(3):167-76 15. Moppett J, Oakhill A, Duncan AW. Second malignancies in children: the usual suspects?// Eur J Radiol 2001 Jun;38(3):235-48. 16. Namouni F., Doz F., Tanguy M.L., Quintana E., Michon J., Pacquement H., Bouffet E., Gentet J.C., Plantaz D., Lutz P., Vannier J.P., Validire P., Neuenschwander S., Desjardins L. and Zucker J.M. High-dose chemotherapy with carboplatin, etoposide and cyclophosphamide followed by a haematopoietic stem cell rescue in patients with high-risk retinoblastoma. // Eur. J. Cancer, Vol. 33, No. 14, pp. 2368-2375, 1997 17. Abramson DH, Shields CL, Munier FL, Chantada GL Treatment of Retinoblastoma in 2015: Agreement and Disagreement // JAMA Ophthalmol. 2015 Sep 17:1-7. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2015.3108. 18. MunierFL, GaillardMC, BalmerA, etal. Intravitreal chemotherapy for vitreous disease in retinoblastoma revisited: from prohibition to conditional indications.// BrJOphthalmol.2012;96 (8):1078-1083. 19. Yamane T, Kaneko A, Mohri M. The technique of ophthalmic arterial infusion therapy for patients with intraocular retinoblastoma. // Int J Clin Oncol. 2004;9:69-73. 20. Abramson DH, Dunkel IJ, Brodie SE, et al. Superselective ophthalmic artery chemotherapy as primary treatment for retinoblastoma (chemosurgery). // Ophthalmology. 2010;117:1623-9. 21. Ancona-Lezama D, Dalvin LA, Lucio-Alvarez JA, Jabbour P, Shields CL. Ophthalmic vascular events after intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: Real-World Comparison Between Primary and Secondary Treatments. // Retina. 2018 Sep 7. doi: 10.1097/IAE.0000000000002315. [Epub ahead of print] 22. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 29 мая 2015 года № 432 «Об утверждении перечня орфанных препаратов» 23. AbramsonDH, DanielsAB, MarrBP, FrancisJH, BrodieSE, DunkelIJ ,etalIntraArterial Chemotherapy (Ophthalmic Artery Chemosurgery) for Group D Retinoblastoma. // PLoS ONE (2016) 11(1):e0146582.doi:10.1371/journal. pone.0146582 24. Боранбаева Р.З., Омарова К.О., Абдилова Г.К., Манжуова Л.Н. и др. Алгоритмы диспансерного наблюдения детей со злокачественными новообразованиями: Методические рекомендации // Алматы: Научный центр педиатрии и детской хирургии, 2017. – 34 с.

Сокращения, используемые в протоколе:

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА:

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

1. Аубакирова Алуа Сауытбековна – кандидат медицинских наук, врач офтальмолог АО «Казахский научно-исследовательский институт глазных болезней»
2. Байзакова Баглан Ануаровна – врач онколог, заведующий отделением онкологии №3, РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии»
3. Шарипова Асель Усенбаевна – кандидат медицинских наук, старший преподаватель отдела постдипломного образования АО «Казахский научно-исследовательский институт глазных болезней»
4. Тян Елена Владимировна – врач офтальмолог, заведующий отделением приемного покоя РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии»
5. Онласынов Азиз Кажимуханович - рентгенваскулярный хирург РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии»
6. Панов Руслан Геннадиевич – врач радиолог, отделения радиологии, РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии»
7. Махнева Анна Фридриховна – заведующая отделением патоморфологии РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии»
8. Тулетова Айгерим Серикбаевна – кандидат медицинских наук, директор филиала АО «Казахский НИИ глазных болезней» в г. Астана

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Список рецензентов:

Балмуханова Айгуль Владимировна – доктор медицинских наук, профессор руководитель департамента науки и инноваций АО «Национальный медицинский университет», член-корр. НАН РК;

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «28» февраля 2019 года

Протокол №55

Ретинобластома — злокачественная опухоль сетчатки у детей раннего возраста (Саакян С.В., 2014)

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Название протокола: Ретинобластома

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год (пересмотр 2018 г.)

Пользователи протокола: ВОП, педиатры, детские онкологи, радиологи, офтальмологи, рентгенваскулярные хирурги, врачи скорой медицинской помощи, патоморфологи, генетики.

Категория пациентов: дети.

Шкала уровня доказательности:

Классификация ретинобластомы поTNM (7-й пересмотр 2010 года AJCC/UICC American Joint Committee on Cancer/ Union for international cancer control)

Международная классификация ретинобластомы (ICRB) и международная система классификации ретинобластомы по стадиям(IRSS)

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:Жалобы на свечение в пораженном глазе при попадании света, часто родители замечают при фотографировании ребенка со вспышкой (белый зрачковый рефлекс, лейкокория, «симптом кошачьих глаз»), сходящееся или расходящееся косоглазие, ухудшение зрения; покраснение, кровоизлияния, изменение цвета глаза, боль (не является типичным признаком). Необходимо уточнить длительность жалоб, наследственный анамнез.

Физикальное обследование: общий осмотр пациента – обратить внимание на изменения со стороны глаза (свечение при попадании света, симметричность орбит, есть ли экзофтальм, воспален ли глаз, цвет зрачка), оценка состояния внутренних органов и систем, пальпация периферических лимфоузлов – для исключения метастазов. Обязательное направление к офтальмологу для полного офтальмологического обследования.

Лабораторные исследования:
ОАК – наличие анемии, умеренный лейкоцитоз и ускоренное СОЭ на воспаление глаза;
Биохимический анализ крови: печеночные показатели, уровни азотистых шлаков, электролиты, общий белок и глюкоза – для проведения лучевой диагностики с использованием контрастного вещества.

Инструментальные исследования:
офтальмоскопия с расширением зрачка под общим наркозом – является самым объективным методом оценки состояния глаза – размер опухоли, расположение, распространенность, отслойка сетчатки, состояние диска зрительного нерва.
ретинальная камера – документирование опухолевого процесса.
УЗИ орбит – наличие внутриглазного образования с кальцинатами является патогномичным признаком, наличие отслойки сетчатки, признаков прорастания в орбиту
УЗДГ орбит - наличие внутриглазного образования с кальцинатами, определение собственного кровотока в опухоли, выявление симптома «обрубленной ветки», наличие отслойки сетчатки, признаков прорастания в орбиту
Рентгенография органов грудной клетки, при необходимости в двух проекциях при подозрении на воспаление легких
МРТ головного мозга и орбит с контрастным усилением под наркозом для определения размеров образования, расположение, вовлечение зрительного нерва, наличие интракраниальных очагов. При отсутствии МРТ возможно проведение КТ головного мозга и орбит, но данное обследование не дает объективную оценку состояния зрительного нерва и головного мозга.
по показаниям КТ/МРТ других частей тела при запущенных случаях с длительным анамнезом

Показания для консультации специалистов:
консультация офтальмолога– для установления предварительного диагноза;
консультация регионального онколога – для направления в специализированный центр

Диагностический алгоритм:

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Карта наблюдения пациента - согласно алгоритму диспансерного наблюдения.

Маршрутизация пациента:

С целью улучшения показателей выживаемости у пациентов с ретинобластомой пациенты со всей страны госпитализируются в центр, где сфокусированы онкологическая, реанимационная, радиологическая и интервенционная службы, которая позволяет применять мультидисциплинарный подход в ведении данных пациентов.

Немедикаментозное лечение:
изолированные (боксированные) палаты;
ламинарный поток воздуха;
низко бактериальная пища;
усиленное питание – стол №11, 15, 16,высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.

Медикаментозное лечение:

В зависимости от стадии заболевания применяется риск-адаптированное лечение согласно Международным рекомендациям (IRSS).

Рекомендации для лечения IRSS стадии 0

ICRB группа А: локальное лечение

ICRB группа А и В – маленькие опухоли должны лечиться только локально. Стандартные опции для локальной терапии включают: криотерапию, транспупиллярную термотерапию и брахитерапию (смотрите локальное лечение). Офтальмолог назначает все эти виды лечения после осмотра под общей анестезией.

Пролеченный локальным методом глаз необходимо контрольно осмотреть через 2-4 недели после лечения под общим наркозом. Можно применять данный вид терапии несколько раз и комбинировать с другими видами лечения.

Виды локального лечения при ICRB группе А и В

Химиоредукция и/или фокальное лечение при ICRB группе B, C и D:

Большие интраокулярные или макулярные ретинобластомы, которые невозможно пролечить одной фокальной терапией, рекомендуется лечить химиоредукцией в сочетании с фокальной терапией.

Виды локального лечения при ICRB группе B, C и D

Химиотерапия состоит из 6-курсов химиотерапии. Химиотерапию необходимо завершить преждевременно в 2 случаях: 1) если возможно достигнуть, полную ремиссию только проведением фокальной терапии, 2) если есть критерий для смены тактики (терапия спасения).

Критерий выбора терапии спасения при IRSS стадии 0:
прогрессирование ( не юкстапапиллярные опухоли)
нет ответа на локальное лечение (юкстапапиллярные опухоли)
массивное кровоизлияние в полость стекловидного тела без абсорбции
неоваскулярная глаукома

Проведение химиотерапии через каждые 21 день при соответствии критериям. Оценку ответа следует проводить через каждые 2 цикла, при необходимости параллельно проводить локальное лечение (См. другие виды лечения).

При ICRB группе D с распространением опухоли в стекловидное тело показаны интравитреальная химиотерапия и селективная интраартериальная химиотерапия.

Химиоредукция при IRSS стадии 0:

При ICRB группе С, D и E (в случае, когда внутриглазная опухоль прилежит к хрусталику) показана селективная интраартериальная химитерапия (СИАХТ).

При остальных формах ICRB группы E показана энуклеация, так как невозможно вылечить опухоль только химиоредукцией и локальной терапией. Попытка сохранения глаза повышают риски развития отдаленных метастазов. Перед энуклеацией необходимо МРТ-исследование головного мозга и орбит с контрастным усилением. При выявлении на МРТ признаков экстрабульбарного роста опухоли (инфильтрация > 0,5мм зрительного нерва или экстрасклеральное заболевание), рекомендуется экзентерация орбиты и неоадъювантная химиотерапия.

Лечение при разных вариантах IRSS стадии I:

IRSS stage IN1, C1или малая инфильтрация в структуры переднего сегмента глаза, при гистопатологическом исследовании удаленного глаза обнаруживаются признаки пре- или интраламинарного вовлечения зрительного нерва (N1), минимальная инфильтрация хориоидеи (С1) или малая инфильтрация в структуры передней камеры, после энуклеации не нужно проводить дальнейшее лечение.

IRSS stageIC2 или массивное вовлечение структур переднего сегмента, при гистопатологическом исследовании удаленного глаза обнаруживаются признаки массивной инфильтрации хориоидеи (С2) или массивная инфильтрация в структуры передней камеры, после энуклеации нужно проводить следующее лечение.

IRSS стадия IN2, S1, при гистопатологическом исследовании удаленного глаза обнаруживаются признаки постламинарной инфильтрации зрительного нерва (N2) или микроскопичаеская инвазия в склеру (S1), пациент должен получить 6 циклов химиотерапии. Офтальмологический осмотр контралатерального глаза после 2, 4 и 6 цикла химиотерапии.

Лечение при IRSS стадииII

При гистопатологическом исследовании удаленного глаза обнаруживаются признаки распространения сквозь склеру (S2) или опухоль по краю резекции зрительного нерва (N3), пациент должен получить 6 циклов адъювантной химиотерапии параллельно с лучевой терапией или орбитальную брахитерапию при возможности. Лучевая терапия должна начаться по возможности раньше и продолжаться в течение химиотерапии.

Лечение при IRSS стадииIII

Пациенты с этой стадией должны получить 6 циклов адъювантной химиотерапии параллельно с лучевой терапией или орбитальную брахитерапию при возможности. Лучевая терапия должна начаться по возможности раньше и продолжаться в течение химиотерапии.

Лечение при IRSS стадииIV

Прогноз лечения ретинобластомы с отдаленным метастазом неблагоприятный. Рекомендуемый режим лечения состоит от 4 до 6 циклов химиотерапии в зависимости от ответа на химиотерапию и планирования забора стволовых клеток. Если опухоль химиочувствительная и по костному мозгу достигнута ремиссия, проводится забор стволовых клеток и в последующем рекомендуется высокодозная химиотерапия с аутоТГСК. Высокодозная химиотерапия состоит из карбоплатина, этопозида и тиотепы. После высокодозной терапии на метастатические очаги необходимо провести лучевую терапию. Краниоспинальное облучение рекомендуется для пациентов с ЦНС метастазом. Краниоспинальное облучение проводится детям старше 2 лет. Консолидирующее лечение для детей младше 2 лет необходимо решать в зависимости от каждого клинического случая.

Трилатеральная ретинобластома – очень редкий вариант ретинобластомы, идет первичное поражение шишковидной железы, который делится в зависимости от размера и наличия метастазов на:

Маленькие пинеалобластомы без метастазов и без ухудшения циркуляции цереброспинальной жидкости пролечиваются 6 курсами химиотерапии. При возможности можно применить гамма-нож в качестве локального лечения. Риски и выгоды от стереотаксической биопсии необходимо обсудить с нейрохирургами в зависимости от каждого клинического случая.
Большие пинеалобластомы без метастазов, которые препятствуют циркуляции цереброспинальной жидкости требуют нейрохирургической резекции с последующим проведением 6 курсов химиотерапии. Лучевая терапия СОД 54 ГР рекомендуется в качестве локальной консолидации. Лучевая терапия предусмотрена для детей старше 2 лет, младше 2 лет необходимо решать в зависимости от каждого случая.
Супраселлярнаяретинобластома – невозможно удалить из-за высокого риска нейрохирургического вмешательства. Терапия состоит из 6 курсов химиотерапии. Лучевая терапия СОД 54 ГР рекомендуется в качестве локальной консолидации. Лучевая терапия предусмотрена для детей старше 2 лет, младше 2 лет необходимо решать в зависимости от каждого случая.

Лечение при рецидиве ретинобластомы

РецидивRSS 0 или появление новой опухоли в зависимости от размеров очагов необходима локальная терапия или энуклеация.

При рецидиве энуклеированной ретинобластомы, появлении отдаленных метастазов показана экспериментальная (см. Терапию 2-й линии) или паллиативная терапия (Приложение 3)

Химиотерапевтическое лечение

Критерий для начала курса химиотерапии:

Химиотерапия проводится каждые 21 день. Перед началом химиотерапии необходимо оценить общее состояние пациента. Если есть признаки инфекции или пациент лихорадит, следует отсрочить химиотерапию до восстановления общего состояния пациента. Аудиометрию следует проводить перед циклом, содержащим препарат платины.

Минимальные требования к ОАК:
Лейкоциты больше 2х109/л
Нейтрофилов более 1000
Тромбоциты более 100 тыс.

Модификация дозы:
на кг веса у детей <1года или < 10кг массы тела
дальнейшая редукция на 1/3 у новорожденных < 3 месяцев
редукция дозы на 1/3 на следующем курсе при случае лихорадки во время предшествующей химиотерапии или при длительном восстановлении гемопоэза более 7 дней.

Гематологическая токсичность – дозу химиотерапевтических препаратов следует уменьшить на 1/3 во всех следующих циклах если химиотерапия была отложена на 7 дней.

Проверка функции почек:
КЭК менее 80 мл/мин на 1,73м2– отсрочить химиотерапию, и начать исследование почек
КЭК менее 70 мл/мин на 1,73м2– избегать лечения с применением платина-содержащих агентов

Ототоксичность:
ухудшение слуха на 16-40 dbот 1-3 khzили менее 40 dbот 1-3 khz–поменятьочередностьцикла и использоватькарбоплатин-свободныйцикл А, послепровестиповторнуюоценку.
ухудшение слуха на 16-40 dbот1-3 khz - неприменятьплатина-содержащуюхимиотерапию.

Циклы химиотерапии и модификация дозы

Цикл - А

Цикл - В

Цикл - С

Альтернативные схемы лечения:

VEC – проводитсякаждые 3 недели, 6 циклов.

VEC+cyclophosphamide-1– всегоальтернирующих 4 циклараз в 21 день.

VEC+cyclophosphamide-2

Терапия 2-й линий (рецидив, прогрессирование)

ЦиклN5

· Критерий для проведения данного терапевтического элемента:
Лейкоциты >2000/мм3, лимфоциты >1000/мм3, тромбоциты>50000/мм3 (за исключением больных с поражением костного мозга)
Степень ототоксичности≤2 (т.е. потеря ≤2 dBна 2 kHz, необходима аудиометрия)
Увеличение креатинина не более, чем на 150% от верхней границы нормы, клиренс по креатинину ≥70мл/мин х 1,73м2
Отсутствие признаков инфекции
Возраст >6 месяцев.

Цисплатин 40мг/м2 в/в кап 96 часов

Этопозид 100мг/м2 в/в кап 96 часов

Виндезин 3мг/м2 день 1 за 1 час (максимум 6мг)

КСФ с 9 дня 5мкг/кг до уровня лейкоцитов>1,0х109/л10мкг/кг для мобилизации стволовых клеток

Гидратация 3л/м2день 1-6

Дозировка препаратов в зависимости от возраста в блокеN5

ЦиклN6 (NB 2004)

· Критерий для проведения данного терапевтического элемента:
Лейкоциты >2000/мм3, лимфоциты >1000/мм3, тромбоциты>50000/мм3 (за исключением больных с поражением костного мозга)
Увеличение креатинина не более, чем на 150% от верхней границы нормы, клиренс по креатинину ≥70мл/мин х 1,73м2
Отсутствие признаков инфекции
Отсутствие признаков кардиомиопатии (необходыми ЭКХ и ЭхоКГ)
Возраст >6 месяцев.

Винкристин 1,5мг/кг (максимум 2мг)день 1,8 за 1 час

Дакарбазин 200мг/м2день 1-5 за 1 час

Ифосфамид 1500мг/м2день 1-5 за 120 часов (не вводить во время введения дакарбазина)

Доксорубицин 30мг/м2день 6,7 за 4 часа

КСФ с 9 дня 5мкг/кг до уровня лейкоцитов>1,0х109/л 10мкг/кг для мобилизации стволовых клеток

Гидратация 3л/м2день 1-7 с МЕСНОЙ 900мг/м2/сут

Дозировка препаратов в зависимости от возраста в блок N6

Для пациентов группы высокого риска предусмотрена аутоТГСК. Забор периферических стволовых клеток проводится после санации костного мозга. Детальное описание мобилизации, забора, хранения периферических стволовых клеток описан в клиническом протоколе аутоТГСК.

ВЫСОКОДОЗНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

Альтернативная схема высокодозной химиотерапии

Схема высокодозной химиотерапии может изменятся в зависимости от конкретного клинического случая.

Перечень дополнительных лекарственных средств:

Профилактика и лечение инфекционных осложнений

Инфекционные осложнения являются основной причиной смерти больных в период проведения интенсивной ПХТ, особенно в индукции.

В момент постановки диагноза до начала химиотерапии желательно сделать (если есть возможность):

бактериологическое исследование биологических жидкостей,
серологические (вирусологические) исследования на CMV, Гепатиты B,C, (D), ВИЧ, ЭБВ,
определение С-реактивного белка (количественное),
при нарастании показателей трансаминаз:провести серологические (вирусологические) исследования для исключения вирусных гепатитов: CMV, A, B, C, ЭБВ, при положительных результатах ПЦР.

Профилактика инфекций

Сульфаметоксазол и Триметоприм для профилактики пневмоцистной пневмонии 3 раза в неделю (понедельник, вторник, среда) в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу peros – в течение всего периода лечения. Закончить не позднее чем через месяц после окончания протокола.
Уход за ротовой полостью: 6-10 раз в день полоскание полости рта дезинфицирующими растворами, предназначенные для обработки слизистой ротовой полости. Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; ограничение использования даже мягких зубных щёток; отдавать предпочтение ротовому душу; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого необходима дополнительная обработка рта вяжущими средствами
Дезинфекция кожи: ежедневное мытье под, обработка мацераций и повреждений раствором повидона йодированного.
При появлении признаков стоматита – к базовой терапии необходимо добавить флуконазол4-5 мг/кг в день (в день введения винкристина не дается) и Ацикловир 250 мг/м2х 3 раза в день в/в.
При появлении дефектов слизистой полости рта: исключить использование зубных щёток
при развитии распространённого некротического стоматита показана системная противогрибковая и антибактериальная (а/б) терапия
системное обезболивание вплоть до применения наркотических аналгетиков
полоскание с обезболивающими растворами, осторожно у маленьких детей (опасность угнетения гортанного рефлекса и аспирации);
При дефекте слизистой ануса регенерирующая терапия (свечи и мази). Профилактика запоров. Контроль за стулом.
Деконтаминация кишечника проводится по выбору стационара, возможен отказ от деконтаминации. Деконтаминация (превентивная терапия) рекомендуется при инициальных поражениях кишечника. Для селективной деконтаминации кишечника – ципрофлоксацин в дозе 20 мг/кг в сутки на весь период химиотерапии;
Для снижения риска тяжелых инфекционных осложнений в условиях медикаментозно-индуцированной цитопении показано своевременное назначение КСФ: после проведения высокодозной химиотерапии: RCA5-10 мкг\кг\сутки, п.к. с 3-5-го дня после окончания курса ПХТ и до восстановления гемопоэза;при аплазии кроветворения во время септических осложнений; в посттрансплантационном периоде.
Ежедневная дезинфекция места пребывания больного с помощью дезрастворов, при наличии агранулоцитоза – ежедневная смена постельного и нательного белья
Обязательно соблюдать личную гигиену всем, ухаживающим за больным – родителям и посетителям, мытье рук персонала при входе в палату (бокс).

Лечение инфекционных осложнений

Лихорадкой у больного с нейтропенией (нейтрофилов < 500/мкл) считается однократное повышение температуры тела > 37,90С длительностью более часа или несколько подъемов (3 - 4 раза в сутки) до 380С. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода инфекции лихорадку у пациента с нейтропенией, развившейся в ходе миелосупрессивной ПХТ, расценивают как наличие инфекции, что диктует немедленное начало эмпирической антибактериальной терапии и проведение обследования с целью уточнения характера инфекции.

Клинико-лабораторные мероприятия включают:
определение С-реактивного белка в сыворотке в динамике количественным методом;
повторные бактериологические исследования:
культура крови из катетера (аэробы, анаэробы, грибы), забор крови из периферической вены не рекомендуется
бактериологическое исследование очагов инфекции
посев мочи из средней порции струи (количество и культура микроорганизмов, а также наличие Candidaalbicans),
рентгенография грудной клетки недостаточна, объективная оценка возможна только при КТ исследовании
ультразвуковое исследование органов брюшной полости при наличии абдоминальной
симптоматики или увеличении печени и селезенки, по показаниям КТ, инвазивные исследования.
БАЛ при респираторных нарушениях

Антибактериальная терапия

Предложено много инициальных антибактериальных режимов, эффективность которых в целом идентична. Общие положения:

стартовая комбинация должна включать бета-лактамный антибиотик широкого спектра с высокой «антисинегнойной» активностью в сочетании с амикацином.
Приемлемы следующие сочетания: цефтазидим+амикацин, тазоцин+амикацин или цефепим+амикацин; монотерапия, учитывая высокий риск поражения слизистых и бактериемии, должна быть редким исключением.
при выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо учитывать: результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других пациентов; длительность текущей нейтропении, предшествующий курс химиотерапии, инфекционный анамнез больного, предшествующие курсы антибиотиков и их эффективность
наряду с появлением лихорадки все остальные клинические данные: артериальная гипотензия, нестабильная гемодинамика ® немедленно карбопенемы (меропенем (или имипенем/циластатин)) +аминогликозид (амикацин) +ванкомицин.
длительно стоящий ЦВК и лихорадка после его промывания и/или не просто лихорадка, а потрясающие ознобы ®ванкомицин уже в стартовой комбинации;
клиника энтероколита с диареей: к инициальной комбинации – ванкомицинр.о. 20 мг/кг в сутки.
тяжелый стоматит с воспалительными изменениями дёсен ® пенициллин, клиндамицин в сочетании с бета-лактамом или меропенем (имипенем)
характерная сыпь и/или наличие друз грибов в моче и/или характерные очаги в печени и селезёнке при сонографии®амфотерицин (фунгизон), вориконазол, кансидас;
При инфекции мягких тканей (кроме промежности) рассмотреть вопрос о назначении линезолида (Зивокс)

Смена антибиотиков с учетом чувствительности выделенной флоры

Адекватная инфузионная терапия с коррекцией электролитов и альбумина, заместительная терапия.

Эффективность стартовой антибактериальной терапии оценивать через 72 часа, однако всегда необходим повторный с интервалами 8-12 часов детальный осмотр такого больного с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов.

Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении и полного разрешения всех инфекционных очагов.

При обоснованном подозрении или документации системной грибковой инфекции следует применить внутривенную терапию Амфотерицином В. Стартовая доза - 0,5 мг/кг в 1-ый день, на следующий день - полная терапевтическая доза - 1 мг/кг в день однократно. При применении Амфотерицина В необходимо контролировать функцию почек и делать биохимический анализ крови (электролиты, креатинин). Необходима постоянная коррекция калия до нормальных величин. Во время инфузии Амфотерицина В, а также в течение примерно 3-4 часов после инфузии могут наблюдаться реакции на введение препарата в виде лихорадки, потрясающего озноба, тахикардии, которые купируются промедолом и анальгетиками. При нарушении функции почек необходимо применять вориконазол, кансидас, липидные формы амфоторецина В.

При развитии симптомов пневмоцистной пневмонии (Pneumocystiscarinii, доза Сульфаметоксазол и Триметоприма должна быть увеличена до 20 мг/кг/день по триметоприму в 2-4 введения/ день в/в капельно.

Интерстициальное поражение легких или появление инфильтратов может быть вызвано также грибковой или кокковой инфекцией, легионеллой, микоплазмой. В соответствии с причиной инфекции назначается соответствующая антимикробная терапия.

Коррекция антимикробной терапии – по результатам микробиологических исследований.

При глубокой аплазии, риске развития септических осложнений пассивная иммунизация иммуноглобулинами.

Профилактика поражений ЖКТ

Рекомендуется при проведении блоков ПХТ: либо Н2 – блокаторы (фамотидин, ранитидин), либо ингибиторы протонной помпы (омепразол, ланзопразол). В перерывах ПХТ антацидную терапию применять только при наличии клинических показаний.

Энтеральное и парентеральное питание у детей

Поддержание хорошего нутритивного статуса является важной частью поддерживающей терапии у детей получающих химиотерапию. Пациенты, получающие полный объем питания, хорошо переносят лечение.

Причиной нутритивных проблем у онкологических пациентов:
снижение аппетита;
тошнота и рвота;
мукозиты слизистой ротовой полости;
извращение вкуса;
сухость в ротовой полости, вследствие снижения секреции;
мальабсорбции и диарее;
запоры;
отвращение к пище;
стероидная терапия.

Оральное питание проводится энергетическими и протеиновыми напитками (молочные йогурты, соки, витаминные и минеральные добавки).

Энтеральное питание показано детям, которые потеряли больше 10% массы тела, также пациентам с большими опухолевыми «массами». Проводится через назогастральный зонд, при необходимости показана гастростомия. Преимущество энтерального питания, возможность продолжения кормления в домашних условиях, обученными родителями.

Применяются смеси для кормления, индивидуально, с учетом энергетической потребности пациента.

Парентеральное питание является вариантом выбора, ввиду длительного пребывания в стационаре и наличия центрального венозного доступа.

Выбор и назначение парентерального питания, проводится коллегиально с диетологами, реаниматологами и онкологами. Используются жировые эмульсии, смеси аминокислот, углеводы..

Тактика заместительной терапии согласно Приказа № 666 «Об утверждении Номенклатуры, Правил заготовки, переработки, хранения, реализация крови, а также Правил хранения, переливания крови, ее компонентов и препаратов крови от «6» марта 2011 года, Приложение к приказу №417 Приказ от 29.05.2015 года.

Адекватная анальгезия см. Приложение по Паллиативной помощи.:

При выраженной нейротоксичности вследствие применения винкристина и винбластина (периферическая нейропатия, парастезии, онемение конечностей, атония кишечника, иногда протекающая с картиной кишечной непроходимости, периферические невриты и полиневриты с болевым синдромом, атаксия, арефлексия, мышечная слабость) используются глютаминовая кислота, мильгамма, церебролизин.

При применении этопозида возможны выраженные аллергические реакции (озноб, лихорадка, бронхоспазм, кожные сыпи). Для купирования данных симптомов могут быть использованы глюкокортикоиды.

При использовании высоких доз циклофосфана, холоксана для профилактики геморрагического цистита обязательно назначение уромитексана. Режим и доза указаны в приложении.

Хирургическое лечение

Локальная терапия: проводится в несколько сеансов, регулярными интервалами в 3-4 недели. При интенсивном лечении следует избегать осложнений со стороны глаз. Лечение следует повторять до тех пор, пока опухолевая масса станет неактивной, полностью кальцифицируется или плоским хориоретинальным рубцом.

Криотерапия - тройная замораживающая-размораживающая криотерапия используется при ICRB A, В стадии для опухолей расположенных кпереди от экватора глазного яблока, размером до 3-4 мм, жидким азотом с температурой на поверхности криоаппликатора – 196°. В редких случаях можно раскрыть конъюнктиву для лучшей установки трансклерального замораживающего наконечника. Под контролем бинокулярной непрямой офтальмоскопии опухоль замораживается последовательно 3 раза. Каждый процесс замораживания продолжается до тех пор пока вся опухоль не станет белого цвета. Очень важно перед каждым замораживанием ждать до тех пор пока опухоль снова не разморозится.

Проводится в НЦПДХ и КазНИИ глазных болезней.

Транспупиллярная термотерапия (ТТТ) – при ICRB A, В стадии для опухолей постэкваториальной локализации, при регрессе опухолевых очагов до высоты до 3,5 мм.

Используется инфракрасный диодный лазер длиной волны 810 нм, который нагревает ткань до 600С и разрушает опухоль без коагуляции.

Доступ к сетчатке осуществляется за счет выведения лазерного излучения через налобный бинокулярный офтальмоскоп и фокусировки с помощью асферической линзы 20,0 и 29,0 Д при максимальном мидриазе.

Параметры термотерапии:
размер пятна варьирует от 1,5 до 3,0 мм в зависимости от площади опухоли и ее локализации: при близости к макулярной зоне и папилломакулярного пучка необходимо использовать меньший диаметр пятна во избежание повреждения этих структур. Аппликации в количестве 4-26, в зависимости от площади новообразования, наносят на всю поверхность опухоли с захватом здоровых тканей на 1-2 мм.
мощность излучения подбирается во время сеанса в зависимости от скорости появления колориметрических признаков лазерного воздействия, таких как побледнение опухоли на 30-40 с и приобретение молочно-белого цвета на 55-60с, 350-450 мВт, при отсутствии указанных колориметрических признаков мощность повышается до 1000 мВт и воздействие увеличивается на 60 с.
коагуляты наносят черепицеобразно, начиная с центра опухоли, допуская их небольшое наложение друг на друга.

Часто применяется в комбинации с системной химиотерапией и называется термохимиотерапией (ТХТ). Для ТХТ подходят опухоли с максимальной толщиной 4 мм. ТХТ проводится за 120 минут до введения карбоплатина (оптимально за 30 минут). В зависимости от толщины опухоли, энергия лазера варьируется между 400-700 mW и продолжается до тех пор пока опухоль не приобретет серо-белый цвет. Эта процедура занимает 10-20 минут. Если опухоль лучше поддается лечению с применением ТХТ, тогда можно менять циклы местами (цикл В или С вместо цикла А).

Метод получил одобрение ОКК МЗиСР РК (протокол №9 от 16 августа 2016 года).

Проводится в НЦПДХ и КазНИИ глазных болезней.

Интравитреальная химиотерапия (ИВХТ) - используется при ICRB С-D.

После инстилляций местного анестетика и дезинфицирующего средства (5% раствор повидон–йодированного) проводится 3-х кратная обработка операционного поля с наложением векорасширителя. Выполняется обтурация слезной точки. В 3,5-4,0 мм от лимба в зоне свободной от опухолевых отсевов вводится игла в полость стекловидного тела перпендикулярно склере до середины витреальной полости. Мелфалан [22] в дозе 20 мкг или топотекан в дозе 20 мкг в 0,1-0,15 физиологического раствора вводится в течение 5 секунд при визуализации кончика иглы через микроскоп.

Конъюнктивальными пинцетами захватывается передний отдел теноновой капсулы в 1 мм от лимба и проводится покачивание глазного яблока в течение нескольких секунд, чтобы препарат равномерно распространился по витреальной полости. Закапываются антибактериальные капли.

Для последующих инъекций выбираются другие участки склеры. Во всех случаях в послеоперационном периоде на двое суток назначаются ингибиторы карбоангидразы в инстилляциях с целью профилактики повышения внутриглазного давления, на пять суток – комбинация из антибактериальных и противовоспалительных препаратов.

Метод получил одобрение ОКК (протокол №42 от 13 июня 2018 года).

Проводится в НЦПДХ и КазНИИ глазных болезней.

Внутрикамерные инъекции химиопрепарата – используются при появлении опухолевых отсевов в передней камере.

Выполняют парацентез (34G) вдоль перилимбальной роговицы с полной аспирацией внутриглазной жидкости передней и задней камер, что достигается склеродепрессией немного позади лимба. Заменяют шприц на шприц с мелфаланом [22] в дозе 15 µг/мл. 1/3 препарата вводится в переднюю камеру (объем парацентеза минус вводимого в стекловидное тело объема . Вводят иглу в заднюю камеру через корень радужки в свободной от опухоли зоне с инъецированием оставшегося 2/3 объема препарата. В целом, средний объем внутрикамерной инъекции составляет 0,35 мл, наносят криоаппликаты в месте введения иглы тройным циклом замораживания-размораживания.

Проводится в НЦПДХ и КазНИИ глазных болезней.

Селективная интраартериальная химиотерапия (СИАХТ) - используется при ICRB С-Е.

В условиях общей анестезии и гепаринизации (внутривенно вводится гепарин 751 ЕД/кг) производится трансфеморальная катетеризация внутренней сонной и глазной артерии. После установки микрокатетера в устье глазной артерии пораженного глаза проводят суперселективную ангиографию, на основе которой оценивается адекватность положения кончика катетера. Химиопрепарат вводят с помощью инфузомата в течение 10-15 минут. При проведении двусторонней СИАХТ (тандем-терапии) катетер оттягивают назад и вводят в другую глазную артерию, подтверждают ангиографически положение кончика катетера и вводят препарат. Интраназально вводят адреналин для снижения коллатерального кровотока в слизистой носа и местно альфа-адреномиметик (фенилэфрин) с целью минимизации гиперемии лобной зоны, сыпи и отека в месте разветвления надблоковой артерии. При двустороннем лечении или комплексной терапии мелфаланом, карбоплатином и топотеканом пациенты получают внутривенно стероиды с последующим пероральным применением.

По завершению процедуры вновь проводят ангиографию как глазной артерии, так и мозговых сосудов с целью исключения тромбоэмболических осложнений.

СИАХТ проводится за 1 день до начала 2-4 курсов ПХТ, мелфалан [22] в дозе 5 мг/м2 при одновременном лечении обоих глаз, тогда как при односторонней РБ вводится 7,5 мг/м2. При лечении СИАХТ в монорежиме доза мелфалана коррелируется в зависимости от возраста ребенка: 4 мг у детей до 1 года, 5 мг – у детей 1-3 лет, 7,5 мг – старше 3 лет. Дополнительно при недостаточном клиническом эффекте или рецидиве вводят топотекан у детей до 1 года в дозе 0,5 мг, у детей старше года - в дозе 1 мг и/или карбоплатин 30 мг.

Метод получил одобрение ОКК МЗиСР РК (протокол №15 от 10 ноября 2016 года), проводится в НЦПДХ.

Энуклеация при односторонней РБ выполняется, если:
Опухоль, лежащая кпереди от передней поверхности стекловидного тела, захватывающая цилиарное тело или передний сегмент глаза
Диффузная инфильтративная ретинобластома
Неоваскулярная глаукома
Гемофтальм
Некроз опухоли с асептическим целлюлитом орбиты
Фтизис глаза

Энуклеация при двусторонней РБ выполняется, если:
двусторонняя энуклеация оправдана в случае далеко зашедшего поражения обеих глаз.

В условиях общей анестезии производится разрез конъюнктивы концентрично лимбы. Конъюнктивва и субконъюнктива отсепаровываются от склеры. Поэтапно прямые мышцы прошиваются и подшиваются к конъюнктиве. Производится вывих глазного яблока, неврэктомия. Зона резекции по зрительному нерву должна быть не менее 1 см от склеры. Гемостаз. Возможно введение орбитального импланта, подшивание к нему прямых мышц. Ушивается конъюнктива. Давящая повязка.

Через 7-14 дней протезирование.

Индикаторы эффективности– радикальность операции и полная регрессия.

Экзентерация при обширном поражении глаза.

Операция поднадкостничная экзентерация с сохранением век – выполняется при отсутствии опухолевой инфильтрации век после предоперационной химиотерапии

Операция поднадкостничная экзентерация орбиты – выполняется после предоперационной химиотерапии. Важно сохранить целостность надкостницы вплоть до купола орбиты при удалении единым блоком содержимого орбиты вместе с веками и надкостницей.

Гистологическое исследование удаленного глазного яблока.

Глазное яблоко помещают в формалиновый раствор на 48 часов, после необходимо провести:

измерение размеров глазного яблока, зрительного нерва;
специальной краской отметить конец зрительного нерва, после разрезания поместить в отдельную пластину;
глаз следует разрезать по обе стороны зрительного нерва, деля его на латеральные срезы в виде «шапочек», средний участок со зрительным нервом помещают в отдельную пластину;
извлечь хрусталик и поместить в формалиновый раствор для лучшей фиксации;
измерить размеры опухоли;
«шапочку», где имеется опухолевая ткань поделить на несколько частей и распределить по пластинам;
полукруг без опухоли поместить на пластину целиком.

При микроскопическом осмотре описывают гистологические риск-факторы, указанные в разделе Классификация (IRSS). В зависимости от поражения гистологических риск-факторов выставляется клинический диагноз и подбирается риск адаптированное лечение.

Лучевая терапия

Брахитерапия –с применением офтальмоаппликаторов Ru-106/Rh-106, I131 (IRSS стадия O).

Показания: IRSS стадия О одиночной опухоли, которые по размерам большие и не подходят для проведения лазеркоагуляции или криотерапии. Брахитерапия показана для опухолей толщиной до 5-6 мм и любой локализации. На каждый глаз можно проводить 2 брахитерапии, процедура должна быть запланирована компетентным радиологом с учетом толщины опухоли, диаметра образования, его локализации, передне-заднего размера глаза, состояния склеры под опухолью.

Противопоказания: множественные опухоли.

Таргетный объем: вся опухоль целиком.

Дозировка и выбор аппликатора: 80-100 Гр на верхушку опухоли при Ru-106. Используется специальное оборудование для измерения дозы. Дозиметрию и калибровку следует проводить до клинического использования. Точное измерение толщины опухоли и точная установка аппликатора очень важна для предупреждения передозировки.

В условиях общей анестезии выполняют разрез конъюнктивы в зоне локализации опухоли, конъюнктиву и теноновую капсулу отсепаровывают, проводят трансиллюминацию, маркируют границы опухоли на склере. Офтальмоаппликатор фиксируют к склере двумя эписклеральными швами с перекрытием намеченные границы опухоли на 2-3 мм. На конъюнктиву накладывают непрерывный шов. Продолжительность облучения зависит от размеров опухоли и мощности аппликатора. Удаляют аппликатор в операционной после снятия конъюнктивального и эписклеральных швов.

Проводится в КазНИИ онкологии и радиологии совместно с КазНИИ глазных болезней.

Индикаторы эффективности– регрессия опухоли.

Наружная лучевая терапия

Наружное облучение сетчатки и стекловидного тела (IRSS стадия O) – следует избегать применения данного облучения в качестве терапии первой линии, в особенности у детей младше одного года из-за повышения риска развития вторичных опухолей. Наружная лучевая терапия остается наиболее эффективным видом терапии при рецидивах ретинобластомы. В редких случаях наружное облучение сетчатки и стекловидного тела может быть необходимой альтернативой по отношению к стандартной химиотерапии, в случаях билатеральной ретинобластомы ICRB группы D и при множественных опухолях заднего полюса ICRB группы B и C. Техника разработана Schipper, отличается применением фиксирующих глазное яблоко вакуумных контактных линз. Линзы приготавливаются индивидуально, с учетом формы передней кривизны глаза основанной на детальном измерении параметров глаза. Они четко повторяют очертания и воспроизводят дистанцию между роговицей и краем поля облучения. Используя данную технику можно сохранить хрусталик и рассредоточить одинаковую дозу на сетчатке и стекловидном теле. Во избежание несоответствующего лечения передней части сетчатки, дозирование переднего края облучающегося поля нужно четко продумать. Облучение проводится под общей анестезией с латеральных полей. После энуклеации одного глаза, луч направляется с контралатеральной стороны. Используется специальный коллиматор прямо параллельно с лучом и создается D- образное поле облучения. Передний край поля облучения – верхушка центрального луча коллиматорного поля и параллельно прилежит к столу.

Общая доза 50Гр за 5 недель, 2Гр за фракцию 5 дней, во избежание ретинопатии индуцированной лучевой терапией нельзя редуцировать дозу за одну фракцию. В зависимости от условий организации можно 2,5Гр за 4 дня.

Наружное облучение всего глаза – в редких случаях, когда опухоль проникает в переднюю камеру возникает необходимость облучения всего глаза. В основном у детей старшего возраста.

Орбитальное наружное облучение (IRSSstageII/IIIa)

Обычно следует воздерживаться от данного вида облучения. Но может возникнуть необходимость если есть инфильтрация костей орбиты. Следует проводить параллельно с адъювантной химиотерапией, начинать нужно через 2 недели после энуклеции.

Наружное облучение регионарных лимфоузлов или отдаленных метастазов (IRSS stageIIIb/IVa) – применяется в качестве локального консолидируюшего лечения. Доза зависит от остаточной опухоли.

Краниальное и краниоспинальное облучение –применяется при трилатеральнойретинобластоме или IRSSstageIVb. При локализованной трилатеральной опухоли без метастазов показано применение стереотактической лучевой терапии.

Показания для консультации специалистов:

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
декомпенсированное состояние пациента;
генерализованность процесса с развитием осложнений требующих интенсивного наблюдения и терапии;
послеоперационный период;
развитие осложнений на фоне интенсивной химиотерапии, требующее интенсивного лечения и наблюдения.

Дальнейшее ведение:

После окончания интенсивного лечения ребенок наблюдается на диспансерном учете по месту жительства

Диспансеризация детей с ретинобластомой

Схема обследований

Индикаторы эффективности лечения.

Эффективность лечения оценивается после окончания первых двух курсов химиотерапии. При недостаточном эффекте целесообразно изменить схемы химиотерапии, замена отдельных препаратов или схемы лечения препаратами альтернативного блока, применяемых при возникновении резистентности и рецидивов заболевания. Критериями оценки эффективности проведенного лечения является регрессия процесса.

Оценка ответа опухоли на лечение:

С – стабилизация процесса.

ЧР – частичная регрессия.

ПР– полная регрессия.

П – прогрессирование

Типы регресса опухоли:

Тип 0 – нет видимых следов

Тип I – полное или почти полное кальцинирование очага

Тип II – рыхлая ткань с незначительным или отсутствием кальцинирования

Тип III – частично кальцинированный очаг

Тип IV – атрофический хориоретинальнный плоский рубец