Рак предстательной железы (Россия)

Мужчинам при подозрении на РПЖ (мужчины с наличием симптомов нарушения мочеиспускания, мужчины старше 50 лет, мужчины старше 45 лет с наличием семейного анамнез) рекомендуется исследование уровня ПСА общего в крови для определения группы прогноза, методов диагностики и выбора тактики лечения [42–47].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: ПСА - калликреинподобная сериновая протеаза, секретируемая эпителиальными клетками предстательной железы. Это не опухолеспецифический, а органоспецифический маркер, поэтому сывороточный уровень ПСА может повышаться не только при РПЖ, но и при ДГПЖ и хроническом простатите. Острая задержка мочеиспускания (ОЗМ), биопсия предстательной железы, оперативные вмешательства (трансуретральная резекция (ТУР), аденомэктомия) также приводят к повышению уровня ПСА в течение нескольких недель, что необходимо учитывать при интерпретации данных.

Средним нормальным уровнем ПСА считают 2,5 нг/мл. Кроме того, следует учитывать возрастные нормы уровня маркера: в возрасте 40–49 лет - 0–2,5 нг/мл, 50–59 лет - 0–3,5 нг/мл, 60–69 лет - 0–4,5 нг/мл, 70–79 лет - 0–6,5 нг/мл [48]. Терапия финастеридом ** у пациентов с ДГПЖ приводит к снижению концентрации ПСА, при этом нормальным следует считать уровень 2 нг/мл [49]. Тем не менее, не существует дискриминационного уровня ПСА крови, полностью исключающего риск выявления РПЖ. Так, по данным литературы, риск выявления РПЖ у мужчин с уровнем ПСА менее или равным 4 нг/мл варьирует в зависимости от значения ПСА [50] (табл. 4).

Таблица 4. Частота выявления РПЖ при биопсии в зависимости от уровня ПСА (результаты исследования PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial)

При показателе ПСА 2,5–10,0 нг/мл у большинства пациентов (75 %) диагностируют ДГПЖ, при уровне ПСА выше 10 нг/мл наиболее вероятен РПЖ [42]. В то же время у 13,2 % мужчин в возрасте 50–66 лет с сывороточной концентрацией ПСА 3–4 нг/мл при биопсии диагностируют клинически значимый РПЖ [51].

В 2006 г. на основании результатов крупного исследования, включавшего 9459 мужчин, продемонстрировано, что дискриминационный уровень ПСА 4 нг/мл не является адекватным, и введены его возрастные нормы (табл. 5) [52]. Также показано, что снижение дискриминационного уровня ПСА приводит к «ненужным» биопсиям и увеличению диагностики клинически незначимого рака. Таким образом, у мужчин старше 60 лет общепризнанным дискриминационным уровнем ПСА является 2,5 нг/мл. В таблице 5 приведено среднее нормальное значение, тогда как пороговым значением для принятия решения о выполнении биопсии является 2,5.

Таблица 5. Средние значения ПСА на основании результатов исследования PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial)

Возраст — Среднее значение ПСА, нг/мл

40–49 — 0,7

50–59 — 0,9

60-70 — 1,4

Рекомендуется использование дополнительных модификаций определения ПСА для повышения специфичности серологической диагностики при подозрении на наличие раннего РПЖ:

плотность - отношение уровня ПСА к объему предстательной железы (в см 3 ), вычисленному по данным ТРУЗИ. Для РПЖ более характерна плотность >0,15 [53, 54];
плотность переходных зон - отношение уровня ПСА к объему переходных зон предстательной железы (в см 3 ), вычисленному по данным ТРУЗИ. Для РПЖ характерна плотность переходных зон >0,35 [55, 56];
молекулярные формы (фракции) - отношение уровня свободного простатспецифического антигена (свПСА) к уровню общего простатспецифического антигена (оПСА). Для РПЖ более характерно отношение <0,1. Так, у мужчин с уровнем ПСА 4-10 нг/мл и плотностью ПСА <0,1 РПЖ верифицирован в 56 % случаев, а у мужчин с плотностью ПСА >0,25 [57];
скорость прироста ПСА – увеличение уровня ПСА в течение определенного времени. При увеличении концентрации ПСА более чем на 0,35 нг/мл в год возрастает вероятность РПЖ [58].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: модификации, повышающие специфичность ПСА-диагностики раннего РПЖ, применяют не только для первичной диагностики, но и для определения показаний к повторной биопсии предстательной железы у мужчин с отсутствием данных о РПЖ при первичной биопсии [59].

Помимо основного теста для ранней диагностики РПЖ исследование уровня ПСА в крови также рекомендовано для стадирования опухолевого процесса и мониторинга пациентов после проведенного местного лечения или в процессе системного лечения [60-65].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Рекомендовано исследование уровня антигена рака простаты 3 (PCA3) в моче в целях решения вопроса о повторной биопсии после отрицательного результата первоначально проведенного патологоанатомического исследования биопсийного материала после первичной биопсии предстательной железы [66–70].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: PCA3 является некодируемой микро-РНК, которую определяют в моче после пальцевого ректального массажа предстательной железы. Определение PCA 3 позволяет повысить точность диагностики РПЖ по сравнению с определением ПСА и его фракций (общий, свободный, соотношение) [66 - 69]. Уровень РСА3 отражает небольшие, но значимые увеличения частоты положительного результата биопсии. Показатель РСА3 может применяться вместе с ПСА и другими клиническими факторами риска в номограммах или других системах стратификации риска для принятия решения о проведении первичной или повторной биопсии. Уровень РСА3 нарастает с увеличением объема РПЖ. Содержание PCA 3 в моче увеличивается пропорционально объему опухолевой ткани, однако не зависит от дифференцировки опухоли [71]. Применение РСА3 в качестве средства мониторирования при активном наблюдении не подтверждено. Экономическая эффективность данной методики требует дополнительной оценки.

Применение индекса здоровья простаты

Рекомендовано определение индекса Prostate Health Index (PHI) пациентам с отрицательным («нормальным») трансректальным пальцевым исследованием (наличие тугоэластичной гомогенной ткани простаты при пальпации при отсутствии болевой реакции и при отсутствии очагов уплотнения и/или иных изменений консистенции) и значением ПСА от 2 до 10 нг/мл при принятии решения о выполнении первичной, а также повторной биопсии предстательной железы [46, 72–75].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: определение индекса PHI успешно используют в клинической практике для оптимизации клинической чувствительности и специфичности при определении вероятности наличия РПЖ в диапазоне оПСА от 2 до 10 нг/мл и отрицательном («нормальном») результате трансректального пальцевого исследования. Индекс PHI - расчетный показатель, формула которого объединяет значения трех сывороточных тестов: оПСА, свПСА и -2проПСА. -2проПСА является изоформой свПСА и концентрируется в ткани периферической зоны предстательной железы. В ходе мультицентрового проспективного исследования было показано, что использование PHI позволяет избежать до 20 % так называемых «необязательных» биопсий. Показана корреляция величины PHI со степенью злокачественности (агрессивности) РПЖ по шкале Глисона.

В ходе многоцентрового проспективно-ретроспективного исследования были определены клиническая чувствительность и специфичность PHI с разными пороговыми значениями (табл. 6).

Таблица 6. Клиническая чувствительность и специфичность выявления рака предстательной железы для различных пороговых значений индекса здоровья простаты (PHI) у мужчин с отрицательными результатами пальцевого ректального обследования *

При определении оПСА и свПСА использовались калибраторы Hybritech и ВОЗ.

Также показана корреляция индекса PHI с вероятностью наличия РПЖ: чем выше значение PHI, тем выше риск наличия РПЖ (табл. 7).

Таблица 7. Вероятность (оценка риска) наличия рака предстательной железы в зависимости от значения индекса здоровья простаты (PHI) у пациентов с уровнем оПСА от 2 до 10 нг/мл и от 1,6 до 7,8 нг/мл *

Примечание. ДИ – доверительный интервал. * При определении ПСА и свПСА использовали калибровку Hybritech и ВОЗ.

Индекс PHI в сочетании с другими показателями целесообразно использовать также в номограммах и калькуляторах риска наличия РПЖ.

Рекомендовано применение дополнительных лабораторных исследований у пациентов с отрицательным («нормальным») ТПИ и значением ПСА от 2 до 10 нг/мл при принятии решения о выполнении первичной, а также повторной биопсии [76].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: дополнительным лабораторным исследованием является исследование следующих показателей сыворотки крови: исследование уровня простатспецифического антигена свободного в крови, [2]проПСА, а также исследование уровня калликреинового пептида 2. При обследовании 161 пациентов с РПЖ, которым выполнили радикальную простатэктомию (РПЭ), уровень калликреинового пептида 2 достоверно различался у пациентов с локализованным или местнораспространенным РПЖ [77]. Ряд исследований указывает, что исследование уровня калликреинового пептида 2 позволяет избежать большого количества «ненужных» биопсий, при этом не упуская значимого количества низкодифференцированного РПЖ [76].

Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом РПЖ определение активности щелочной фосфатазы в крови с целью выявления косвенного признака метастатического поражения скелета [78].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, которое выявляют у 70 % пациентов с генерализацией процесса.

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинической рекомендации, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

Показания к проведению тщательного наблюдения:
локализованный РПЖ (Т1а–Т2сN0M0);
ожидаемая продолжительность жизни пациента менее 10 лет (при TaG1–G2 менее 15 лет);
высокодифференцированная опухоль;
тяжелые сопутствующие заболевания.

При анализе результатов тактики отсроченного лечения отмечено, что 10-летняя опухолеспецифическая выживаемость пациентов с высоко и умеренно дифференцированными опухолями составляет 87 %, а пациентов с низкодифференцированными опухолями – 34 % [143]. Другие исследования продемонстрировали, что у пациентов с РПЖ со стадией Т1–2 и дифференцировкой опухоли ISUP ≤2 показатели опухолевоспецифической выживаемости составили 82–87 % и 80–95 % соответственно [144]. Риск смерти от РПЖ при проведении тщательного наблюдения в различных возрастных группах при дифференцировке опухоли 2–4 балла по шкале Глисона составляет 4–7 %, 5 баллов – 6–11 %, 6 баллов – 18–30 %, 7 баллов – 42–70 %, 8–10 баллов – 67–80 % ( уровень убедительности рекомендаций – С , уровень достоверности доказательств – 3) [145]. Исследование PIVOT не продемонстрировало преимуществ активного хирургического лечения пациентов с РПЖ низкого риска по сравнению с тщательным наблюдением при медиане наблюдения 12,7 лет [146].

Пациентам с выраженной сопутствующей патологией и ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет рекомендована тактика тщательного наблюдения (отсроченного лечения) [134, 145].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: тактика тщательного наблюдения (отсроченного лечения) предполагает отказ от немедленного лечения пациента при выявлении РПЖ с динамическим наблюдением и проведением терапии при признаках прогрессирования болезни. Такой тактический вариант позволяет избежать осложнений и побочных реакций радикальных методов лечения

При появлении признаков прогрессирования процесса и мотивированности или по желанию пациента, находящегося на тщательном наблюдении, к активному лечению рекомендовано гормональное лечение [147, 148].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: пациента следует информировать, что немедленное начало гормонотерапии РПЖ приводит к более продолжительной опухолеспецифической выживаемости, чем при отсроченном начале лечения.

При предположительно локализованном РПЖ (N0, M0)

Молодым пациентам c умеренно дифференцированные опухолью (стадии Т1а, Т1b, T1c), находящимся на тщательном наблюдении, с ожидаемой продолжительностью жизни >10 лет рекомендуется периодическое проведение повторного анализа уровня ПСА, ТРУЗИ и биопсии с целью выявления признаков прогрессии заболевания [98, 149].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: периодичность выполнения повторных исследований в настоящее время не определена, однако не должна быть менее 3 месяцев и более 12 месяцев.

Для пациентов с высоко и умеренно дифференцированной опухолью стадии T1b–T2b без клинических проявлений, с ожидаемой продолжительностью жизни <10 лет, находящихся на тщательном наблюдении, рекомендуется проведение повторного анализа уровня ПСА, ТРУЗИ и биопсии с целью выявления признаков прогрессии заболевания [98].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: периодичность выполнения повторных исследований в настоящее время не определена, однако не должна быть менее 3 месяцев и более 12 месяцев.

Рекомендовано с целью уменьшения процента случаев излишнего лечения пациентам с клинически локализованным РПЖ группы очень низкого риска прогрессирования без отказа от радикального лечения, как при выжидательной тактике, активное наблюдение пациентов с уставленным диагнозом РПЖ очень низкого риска (ПСА <10 нг/мл, Глисон <7 баллов, менее 3 положительных биоптатов, опухоль в каждом биоптате не должна занимать площадь более 50 %, клиническая стадия сТ1с–Т2а) [150–152].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: термин «активное наблюдение» известен как «активный мониторинг», отражает консервативное лечение РПЖ. Термин принят в прошлом десятилетии и означает то, что нет необходимости в немедленном назначении лечения пациенту. За пациентом тщательно наблюдают и проводят лечение на заранее установленных этапах прогрессирования, определяемых такими параметрами, как короткое время удвоения уровня ПСА и ухудшение патоморфологических результатов при повторной биопсии. Тактика лечения при этом направлена на полное излечение пациента.

Активное наблюдение было предложено с целью уменьшения процента случаев излишнего лечения пациентов с клинически локализованным РПЖ группы очень низкого риска прогрессирования без отказа от радикального лечения, как при выжидательной тактике [153]. Проведен ряд дополнительных исследований активного наблюдения при клинически локализованном РПЖ (табл. 8, 9). Исследованиями подтверждено, что у отобранных по строгим показаниям пациентов с РПЖ группы очень низкого риска наблюдаются очень медленное прогрессирование и низкая смертность от рака, и только ограниченному числу пациентов требуется отсроченное радикальное лечение.

Таблица 8. Клинические исследования по активному наблюдению пациентов с локализованным раком предстательной железы, критерии включения

M0MX <T2a, <50 % биоптатов +

ПСА <15 нг/мл) <3 биоптатов +, <50 % опухоли в каждом столбике

Таблица 9. Клинические исследования по активному наблюдению пациентов с локализованным РПЖ (основные результаты)

Биопсия,

прогрессии

Van den

Примечание. РПЭ – радикальная позадилонная простатэктомия; ПСА DT – время удвоения значения ПСА.

Критерии для начала лечения после активного наблюдения определены менее четко, однако для большинства групп рекомендовано использовать следующие:

время удвоения ПСА с пороговым значением от 2 до 4 лет. Этот критерий ставится под сомнение из-за слабой связи между временем удвоения ПСА и степенью прогрессии опухоли при повторной биопсии;
повышение суммы Глисона >7 при систематическом проведении последующих биопсий, проведенных с интервалом 1–4 года.

В таблице 10 продемонстрированы основные критерии активного наблюдения и отсроченного лечения.

Таблица 10. Определение активного наблюдения и отсроченного лечения [154]

Примечание. ТПИ - трансректальное пальцевое исследование; ПСА - простатспецифический антиген; мпМРТ - мультипараметрическая магнитно-резонансная томография.

В качестве одного из основных методов лечения пациентов с локализованным РПЖ рекомендовано выполнение РПЭ [134, 155–157].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: оперативное лечение (радикальная простатэктомия) подразумевает удаление предстательной железы с ее капсулой, семенными пузырьками и участком мочеиспускательного канала с последующим формированием везикоуретрального анастомоза. Цель операции при локализованном и местнораспространенном неметастатическим РПЖ - полное излечение пациента.

Радикальное хирургическое лечение обычно выполняют у пациентов с РПЖ с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет.

В таблице 11 представлены отдаленные результаты хирургического лечения пациентов с РПЖ.

Таблица 11. Отдаленные результаты хирургического лечения пациентов с РПЖ

(за 23 г.)

91,5

(за 19,5 лет)

(за 10 лет)

Варианты операционного доступа при выполнении радикальной простатэктомии:
позадилонный;

промежностный;

лапароскопический/роботический.

В рандомизированном исследовании III фазы было показано, что роботассистированная РПЭ позволяет снизить время госпитализации и интраоперационную кровопотерю, а также обеспечивает более раннее восстановление континенции [158]. Тем не менее, в обновленных данных после анализа результатов наблюдения в течение 24 месяцев за пациентами с РПЖ после хирургического лечения не выявлено каких-либо существенных различий в функциональных результатах в зависимости от хирургического доступа (позадилонный, лапароскопический или роботассистированный) [159]. Статистически значимое влияние на функциональные и онкологические результаты хирургического лечения пациентов с РПЖ оказывал опыт хирурга, выполняющего операцию [160 – 162]. Также у хирургов, обладающих большим опытом выполнения операций, снижается показатель частоты выявления положительного края резекции [163, 164]. Таким образом, ни один из хирургических подходов не может быть рекомендован в качестве лучшего.

Рекомендуется выполнять расширенную ТЛАЭ при проведении РПЭ при риске метастатического поражения лимфоузлов >5 % [138].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий : ТЛАЭ является наиболее точным методом оценки состояния тазовых лимфоузлов у пациентов с РПЖ. По объему выполняемой лимфодиссекции выделяют 3 основных вида ТЛАЭ: ограниченная, стандартная и расширенная. При выполнении стандартной ТЛАЭ удаляют жировую клетчатку с ЛУ между наружной и внутренней подвздошной артериями от уровня бифуркации общей подвздошной артерии до артерии, огибающей лонную кость (куперовой связки). Латеральной границей лимфодиссекции при этом является медиальный край наружной подвздошной артерии, медиальной – обтураторный нерв, задней – запирательная мышца. Во время стандартной лимфаденэктомии удаляют обтураторные и наружные подвздошные ЛУ. При ограниченной ТЛАЭ удаляют только ЛУ запирательной группы. Расширенная ТЛАЭ подразумевает дополнительное удаление клетчатки с лимфатическими узлами по ходу внутренних и общих подвздошных сосудов. По данным литературы, удаление данных групп лимфоузлов позволяет корректно простадировать РПЖ в 94 % случаев [139]. По данным некоторых авторов, выполнение ТЛАЭ во время РПЭ никак не влияет на онкологические результаты, в том числе выживаемость после операции [138]. Тем не менее, необходимо подчеркнуть важность выполнения расширенной ТЛАЭ для точного стадирования заболевания, так как ни один из диагностических методов на сегодняшний день не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью для оценки состояния регионарных лимфоузлов [138]. Для определения риска наличия лимфогенных метастазов разработан ряд номограмм, основанных на предоперационных факторах прогноза. Наиболее известными являются номограммы Briganti [165, 166], номограмма Memorial Sloan Kettering Cancer Center ( MSKCC) [167], формула Roach [168]. В случае выявления риска наличия лимфогенных метастазов, превышающего 5 %, обязательным является выполнение расширенной тазовой лимфаденэктомии [169, 170].

В последнее время в клиническую практику внедрена методика оценки сторожевых ЛУ (СЛУ) у пациентов с РПЖ. ТЛАЭ с определением СЛУ у пациентов с РПЖ является относительно новым методом уточняющей диагностики лимфогенных метастазов. В основе метода лежит применение радиоизотопной лимфосцинтиграфии, при которой используют лимфотропный радиофармпрепарат (РФП), способный к избирательному накоплению в ткани ЛУ. Для выполнения данного исследования необходимо специальное материально-техническое обеспечение: оборудование радиоизотопной лаборатории, гамма-камера, детектор гамма-излучений, непосредственно РФП.

Следует отметить, что основной целью ТЛАЭ с определением СЛУ является обнаружение и удаление всех СЛУ, в том числе расположенных и вне границ стандартной ТЛАЭ, чувствительность достигает 95,2 %, по данным мировой литературы [171]. Таким образом, обнаружение СЛУ у пациентов с РПЖ является важным диагностическим этапом при выполнении ТЛАЭ и способствует существенному улучшению ее диагностических результатов. Тем не менее, данная методика не относится к стандартным, существуют разногласия, касающиеся технических моментов процедуры (дозировка РФП, индекс накопления РФП для выполнения биопсии СЛУ и т.п.). Для включения методики в стандарты лечения, необходимо проведение рандомизированных проспективных исследований [172].

Рекомендуется выполнять нервосберегающую РПЭ у пациентов с локализованным РПЖ с низким риском экстракапсулярной инвазии опухоли и сохранной эректильной функцией [173, 174].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии : нервосберегающая РПЭ может быть рекомендована большинству мужчин с локализованным РПЖ низкого риска прогрессирования. Относительным противопоказанием к применению данной техники операции является высокий риск экстракапсулярной инвазии (стадия сТ2с, дифференцировка опухоли по данным биопсии ISUP >3). Применение валидированных номограмм для расчета риска экстракапсулярной инвазии опухоли позволяет принять решение о применении нервосберегающей техники РПЭ или об отказе от выполнения последней [175, 176]. Кроме номограмм для принятия решения о нервосберегающей операции рекомендовано выполнять мпМРТ с оценкой состояния сосудисто-нервных пучков [177].

Рекомендуется выполнять РПЭ пациентам с клинически определяемыми метастазами в лимфоузлах (сN1) только в рамках клинических исследований [178].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: данные ряда проспективных исследований, сравнивающих показатели выживаемости пациентов с РПЖ с наличием лимфогенных метастазов (р N1), демонстрируют преимущество РПЭ в лечении данной категории пациентов в виде увеличения показателей выживаемости [178].

Не рекомендуется рутинное проведение неоадъювантного гормонального лечения перед РПЭ, так как оно не влияет на результаты лечения и исходы у пациентов с РПЭ [179, 180].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

У пациентов с РПЖ стадии Т1–Т2 не рекомендуется проводить короткие (3 месяца) или длительные (9 месяца) курсы неоадъювантной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг гормона [179].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: по данным нескольких исследований, применение неоадъювантной гормонотерапии позволило уменьшить число выявления местнораспространенных опухолей, снизить частоту выявления положительного хирургического края, а также снизить вероятность выявления метастазов в тазовых лимфоузлах, тем не менее, назначение неоадъювантной гормонотерапии никак не повлияло на показатели выживаемости (безрецидивная, опухолевоспецифическая) [179]. По этой причине проведение неоадъювантной гормональной терапии перед хирургическим лечением не рекомендуется в рутинной клинической практике.

Интра- и послеоперационные осложнения РПЭ в зависимости от типа доступа указаны в таблице 12 [181].

Таблица 12 . Интра- и послеоперационные осложнения РПЭ и РАЛП

Примечание. РАРП - робот-ассистированная РПЭ; РПЭ - радикальная простатэктомия; РПП - радикальная позадилонная простатэктомия.

Эректильная дисфункция развивается у всех пациентов после выполнения радикальной простатэктомии без применения нервосберегающей техники.

К наиболее частым осложнениям при выполнении расширенной ТЛАЭ относят образование лимфокист (10,3-19,8 %), а также тромбоз глубоких вен нижних конечностей (менее 1 %) [182–184].

Пациентам с местным рецидивом после ДЛТ, незначительной сопутствующей патологией с целью локального контроля опухоли рекомендуется выполнение спасительной РПЭ в медицинских организациях, обладающих достаточным хирургическим опытом [185].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: выполнение спасительной РПЭ при местных рецидивах после ЛТ является оптимальным методом, позволяющим добиться удовлетворительных результатов и локального контроля опухоли. Тем не менее, следует учитывать, что риск возникновения осложнений и побочных эффектов при выполнении спасительной РПЭ значительно выше, чем при первичной операции ввиду фиброза и более медленной регенерации облученных тканей.

По данным обзора литературы, выполненного Chade и соавт., показано, что спасительная РПЭ позволяет добиться следующих результатов: показатели 5- и 10-летней выживаемости без биохимического рецидива в диапазоне 47 -82 % и 28 -53 % соответственно, а 10-летние показатели ОСВ и ОВ варьировали в пределах 70 -83 % и 54 -89 % соответственно. Наиболее значимыми предикторами локализованного характера рецидива, прогрессирования заболевания и ОСВ были уровень ПСА до спасительной РПЭ, а также дифференцировка опухоли по данным биопсии [186].

Спасительную РПЭ следует выполнять только отобранным пациентам с не выраженной сопутствующей патологией, ожидаемой продолжительностью жизни не менее 10 лет, уровнем ПСА до операции менее 10 нг/мл, дифференцировкой опухоли ISUP <2/3, отсутствием отдаленных метастазов до операции, клинической стадией ≤Т2 [186]. По данным мета-анализа, спасительная РПЭ ассоциирована с менее благоприятными исходами в плане развития недержания по сравнению с нехирургическими методами лечения [185].

Лучевая терапия (ЛТ) является одним из основных методов лечения рака предстательной железы (РПЖ) и может быть применена как в самостоятельном варианте, так и в качестве компонента комбинированного и комплексного лечения заболевания. Достижения последних десятилетий в области визуализации, развитие информационных технологий, совершенствование и внедрение в широкую клиническую практику современного радиотерапевтического оборудования, улучшение способов планирования лучевой терапии и подведения дозы позволяют обеспечить прецизионное облучение опухоли при минимальном воздействии на окружающие здоровые органы.

Варианты лучевой терапии

По способу подведения ионизирующего излучения к опухоли:

а) дистанционная лучевая терапия;

б) контактная лучевая терапия;

в) сочетанная лучевая терапия.

По виду ионизирующего излучения:

а) квантовое (фотонное);

б) корпускулярное (частицы).

В лечении рака предстательной железы применяются различные варианты ЛТ.

• Дистанционная лучевая терапия:
фотонная:
стандартная (2D, конвенциальная);
конформная (3D);
лучевая терапия с модуляцией интенсивности;
корпускулярная:
протонная (высокоэнергетические протоны);
нейтронная (быстрые нейтроны).
Внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия):

а) брахитерапия с высокой мощностью дозы (высокомощностная, временная);

б) брахитерапия с низкой мощностью дозы (низкомощностная, постоянная, непрерывная).

Сочетанная лучевая терапия: сочетание двух вариантов подведения дозы – дистанционной лучевой терапии и брахитерапии.

В качестве радикального метода лечения локализованного РПЖ рекомендуется применение ЛТ в комбинации с гормональной терапией (как неадъювантной, так и адъюватной) с целью улучшения выживаемости пациентов [179 ,187].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Наиболее распространенный способ лучевой терапии РПЖ - дистанционная лучевая терапия (ДЛТ).

Показания к проведению ДЛТ при РПЖ:
локализованный РПЖ (T1–T2N0M0);
местнораспространенный РПЖ (T3–T4N0M0), в сочетании с гормональной терапией.

Противопоказания к ДЛТ при РПЖ:
наличие сопутствующих инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы, кишечника, свищей;
предшествующее облучение области малого таза;
постоянный уретральный катетер;
инфравезикальная обструкция;
«микроцистис»;
сопутствующие соматические заболевания в стадии декомпенсации;
психические расстройства;
кахексия.

Преимущества ДЛТ:
возможность полного излечения;
доступность;
меньше ограничений к применению (возраст, сопутствующие соматические заболевания и т.п.);
отсутствие периоперационных осложнений;
возможность лечения амбулаторно.

Недостатки ДЛТ:
длительность лечения (радикальные курсы лечения в режиме традиционного фракционирования до 1,5–2,0 месяцев);
невозможность точного стадирования опухолевого процесса;
невозможность излечения сопутствующей доброкачественной гиперплазии.

Конвенциональная ДЛТ при РПЖ

Пациентам с локализованным РПЖ (T1-T2N0M0) в сочетании с гормональной терапией, пациентам с местнораспространенным РПЖ (T3-T4N0M0) рекомендуется проведение дистанционной лучевой терапии [179 ,187].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

При отсутствии возможности выполнения конформной (3D) ДЛТ рекомендовано проведение ДЛТ с использованием 2D планирования (конценциональной) при которых предстательная железа и семенные пузырьки идентифицируются, исходя из анатомического строения окружающих органов (костные структуры, контрастированные мочевой пузырь, прямая кишка) [187–189].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: при проведении конвенциональной ДЛТ применяют режим традиционного фракционирования дозы в разовой очаговой дозе (РОД) 1,8 – 2,0 Гр ежедневно, один раз в день, пять дней в неделю, до суммарной очаговой дозы (СОД) 65 – 70 Гр. При необходимости облучения регионарных лимфатических узлов СОД на область таза составляет 45 -50 Гр [190].

Конформная ДЛТ при РПЖ

Конформная ДЛТ (дистанционная лучевая терапия на медицинских ускорителях электронов) при РПЖ реализуется тормозным излучением высокоэнергетических линейных ускорителей электронов (ЛУЭ), укомплектованных многолепестковым коллиматором, после проведения объемного (3D) дозиметрического планирования.

Методика конформной лучевой терапии предусматривает реализацию последовательно выполняемых мероприятий:

рентгено-топометрическая подготовка пациента на компьютерном томографе, в положении пациента, идентичном положению при облучении, с обязательным использованием иммобилизирующих приспособлений, обеспечивающих фиксацию пациента при его комфортном и функциональном положении;
определение объемов облучения (на основе серии компьютерных томограмм, полученных при СКТ топометрии). Необходимо учитывать всю информацию, полученную при выполнении диагностических исследований, а также клинические, конституциональные, патоморфологические факторы;
3D дозиметрическое планирование лечения (ДЛТ);
верификация позиционирования пациента;
реализация сеансов ДЛТ.

Выбор тактики лечения РПЖ определяется принадлежностью пациента к той или иной прогностической группе [191].

Рекомендованы к применению следующие виды конформной ДЛТ: 3D-конформная лучевая терапия (3D-CRT), лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT), с визуальным контролем (IG-IMRT) – использование данных современных технологий ДЛТ в лечении РПЖ позволяет выполнять эскалацию дозы в опухоли, что приводит к улучшению результатов лечения (выживаемости), а снижение дозы на критические органы уменьшает риск развития осложнений [192–199].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Рекомендовано режим конформной лучевой терапии определять исходя из риска прогрессирования РПЖ:

Низкий риск прогрессирования – проведение конформной лучевой терапии в СОД 74-78 Гр. В объем облучения включают предстательную железу (± семенные пузырьки). Облучение лимфатических узлов таза и/или проведение гормональной терапии не показано.
Промежуточный риск – проведение конформной лучевой терапии в СОД 74-78 Гр 1 в сочетании с неоадъювантной 2 , сопутствующей и адъювантной гормональной терапией (в течение 4-6 месяцев). В объем облучения включают предстательную железу и семенные пузырьки 3 [98].
Высокий риск – проведение конформной лучевой терапии в СОД 74-81 Гр 1 в сочетании с неоадъювантной 2 , сопутствующей и адъювантной гормональной терапией (в течение 24-36 месяцев). В объем облучения включают предстательную железу и семенные пузырьки 3 [98, 200–211].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

1 Эскалация СОД ≥74 Гр способствует улучшению выживаемости у пациентов с РПЖ с промежуточным и высоким риском прогрессирования заболевания. С целью снижения риска развития лучевых осложнений при эскалации СОД рекомендовано применение технологии лучевой терапии с модуляцией интенсивности под контролем изображений ( IG - IMRT ).

2 Назначение неоадъювантной гормональной терапии до начала ДЛТ у пациентов с РПЖ с промежуточным и высоким риском прогрессирования заболевания способствует уменьшению объема предстательной железы, купированию местных симптомов заболевания, снижению частоты развития лучевых осложнений.

3 У пациентов с РПЖ с промежуточным и высоким риском прогрессирования заболевания при наличии дополнительных факторов неблагоприятного прогноза может быть рассмотрена целесообразность включения в объем облучения регионарных лимфатических узлов [98].

У пациентов с очень высоким риском прогрессирования рекомендовано проведение широкопольной лучевой терапии – сочетание облучения лимфатических коллекторов малого таза и дополнительного локального облучения семенных пузырьков, предстательной железы (с последовательным сокращением объема облучаемых тканей) [200].

При необходимости облучения регионарных лимфатических узлов объемы облучения определяют в соответствии с рекомендациями RTOG [201, 202].

Ограничения по дозам облучения на критические органы [203, 204]

Критическими структурами (органами риска) при проведении лучевой терапии РПЖ являются прямая кишка, мочевой пузырь, луковица полового члена, кишечник, головки бедренных костей. Оконтуривание органов риска осуществляется в соответствии с рекомендациями RTOG [205].

Оценка токсичности

Острая и поздняя токсичность лечения оценивается в соответствии с классификациями RTOG / EORTC [206].

Гипофракционирование

В последние годы обоснованно возрастает интерес к применению при лучевой терапии РПЖ режимов гипофракционирования, предусматривающих увеличение РОД, уменьшение количества фракций и времени лечения. В рандомизированных исследованиях при проведении лучевой терапии ( IMRT , IGRT ) изучены режимы умеренного гипофракционирования (в РОД 2,4–4,0 Гр за фракцию в течение 4 - 6 недель); получены данные о том, что эти режимы обладают эффективностью и токсичностью, вполне сопоставимыми с таковыми при традиционном фракционировании дозы [207 – 211 ]. Режимы умеренного гипофракционирования могут быть использованы при конформном облучении РПЖ, как альтернатива традиционному режиму, но при выполнении условий высокой прецизионности (точности) облучения мишени посредством использования технологий IGRT , IMRT .

Реализация режимов экстремального гипофракционирования, применяющихся при IG - IMRT ( SBRT ) и предусматривающих подведение РОД ≥6,5 Гр за несколько фракций, возможна только в специализированных центрах, обладающих соответствующим уровнем технического оснащения, подготовленным персоналом и клиническим опытом выполнения данной технологии [98].

Паллиативная лучевая терапия

Пациентам при наличии распространенных форм заболевания с целью улучшения качества жизни (уменьшение дизурической симптоматики, болевого синдрома, гематурии) и максимально возможного в таких случаях терапевтического воздействия на опухоль предстательной железы рекомендуется применение паллиативной лучевой терапии [212].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: режим фракционирования: РОД 2 - 3 Гр, ежедневно, 1 раз в день, 5 дней в неделю, до СОД, эквивалентной 50 Гр. В случае достижения терапевтического эффекта после проведения паллиативного лечения и улучшения соматического состояния пациента необходимо рассматривать возможность продолжения лечения по радикальной программе.

Симптоматическая лучевая терапия

Пациентам с РПЖ для купирования или уменьшения проявлений заболевания (болевой синдром при метастатическом поражении костей скелета) с целью улучшения качества жизни (уменьшение или купирование боли) рекомендуется применение симптоматической лучевой терапии [212–214].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: режим фракционирования определяют конкретной клинической ситуацией, соматическим состоянием пациента.

Возможно применение нескольких режимов облучения:
РОД 8 Гр, однократно;
РОД 5 Гр, через день, 5 фракций, до СОД 25 Гр;
РОД 4 Гр, ежедневно, 5 раз в неделю, 5 - 6 фракций, до СОД 20 - 24 Гр;
РОД 3 Гр, ежедневно, 5 раз в неделю, 10 фракций, до СОД 30 Гр .

Брахитерапия (БТ) заключается во введении (имплантации) радиоактивных источников непосредственно в ткань предстательной железы. При РПЖ применяют как низкомощностную (источник излучения постоянно находится в тканях), так и высокомощностную (источник излучения временно находится в тканях) БТ. Брахитерапия основана на временном или постоянном внедрении источников излучения в пораженный орган.

В настоящее время брахитерапия в подгруппе пациентов низкого и промежуточного риска наравне с радикальной простатэктомией и дистанционной лучевой терапией является эффективным методом лечения рака предстательной железы [215–217].

Низкомощностная брахитерапия

Показания к проведению низкомощностной брахитерапии при РПЖ:
уровень ПСА ≤10 нг/мл;
сумма баллов по Глисону 6 (3 + 3) либо 7 (3 + 4) менее 33 % биоптатов;
клинически Т1c–Т2а, No, Mo;
объем предстательной железы ≤50 cм 3 .

Противопоказания:
абсолютные:
наличие метастазов;
ожидаемая продолжительность жизни пациента менее 5 лет;
относительные:
наличие простатита;
большой размер предстательной железы;
заболевания прямой кишки (язвенный колит, проктит и т.д.);
возраст пациента;
выраженные дизурические явления (высокий балл по шкале IPSS, наличие большого количества остаточной мочи).

При локализованном РПЖ рекомендуется применение постоянной БТ, при которой в предстательную железу вводят радиоактивные источники I-125 (период полураспада 60 дней) или Pd-103 (период полураспада 17 дней) [216, 218].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: благодаря более гомогенному распределению ионизирующего излучения БТ позволяет подвести более высокую СОД к предстательной железе с меньшим лучевым воздействием на окружающие ткани, чем при проведении ДЛТ. Радиоактивные источники внедряют через промежность под контролем трансректального УЗИ. Рекомендуемые дозы для самостоятельной БТ при имплантации I-125 составляют 140–160 Гр и 110 -125 Гр при имплантации Pd-103.

При использовании различных современных методик имплантации ТУР в анамнезе и объем предстательной железы не являются ограничением в проведении БТ [215, 216]. Проведенные исследования показали также, что наличие простатита не влияет на качество мочеиспускания после проведения имплантации [217], а воспалительные заболевания кишечника не приводят к увеличению гастроинтестинальной токсичности [219]. Возраст пациента также не является лимитирующим фактором при проведении БТ: переносимость процедуры практически сравнима для разных возрастных групп, а хорошие результаты безрецидивной выживаемости среди более молодых пациентов расширяют возможности применения методики [220].

Высокомощностная брахитерапия

Высокомощностная брахитерапия подразумевает использование временных источников излучения с активностью от 1,200 сГр/час и выше. Наиболее часто в практике используется источник иридия-192 (Ir 192), имеющий период полураспада порядка 72 суток.

Использование высокомощностной брахитерапии (методика временной имплантации), предусматривающей извлечение радионуклидов после окончания облучения, по сравнению с постоянной имплантацией также нашла широкое применение в клинической практике. Это обусловлено тем, что данная технология позволяет более точно и равномерно формировать дозное поле во всем облучаемом объеме, проводить радикальное лечение как в самостоятельном варианте, так и в различных сочетаниях с ДЛТ.

Показания к проведению высокомощностной брахитерапии при РПЖ:
уровень ПСА без верхней границы, но без наличия метастазов х ;
сумма баллов по Глисону до 10 х ;
клинически Т1–Т3, No, Mo х ;
объем предстательной железы ≤50 cм 3 (больший объем не является противопоказанием).

Примечание. Х – имеется в виду возможность применения в сочетанном режиме (ДЛТ + БТ).

Противопоказания:
абсолютные:
наличие метастазов;
невозможность проведения анестезии, нахождении в положении лежа;
наличие прямокишечной фистулы;
относительные:
ТУР в анамнезе (проведение брахитерапии не ранее 6 месяцев после ТУР);
уродинамические показания (кроме выраженных симптомов обструкции. IPSS >20, Qmax <10 мл/сек).

В отличие от низкомощностной брахитерапии данный метод лечения ввиду своих особенностей и преимуществ позволяет проводить лечение практически у всех пациентов с локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы. С точки зрения современной радиобиологии, при проведении лучевой терапии РПЖ предпочтительно применение режимов гипофракционирования и, следовательно, высокомощностной брахитерапии, которая имеет потенциал быть более эффективной методикой по сравнению с традиционными технологиями лучевого лечения даже с эскалацией дозы, а также с низкомощностной брахитерапией.

Преимущества высокомощностной брахитерапии

При сравнении методик высоко- и низкомощностной брахитерапии в лечении РПЖ, согласно рекомендациям Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) [221], высокомощностная внутритканевая лучевая терапия имеет ряд следующих преимуществ:

устранение радиационных доз на персонал и посетителей;
исключение подготовки и транспортировки источников для каждого пациента;
меньший дискомфорт и более низкие риски тромбоэмболии, в связи с коротким временем пребывания пациента в литотомическом положении;
оптимизация распределения дозы;
возможность интеграции дистанционной лучевой терапии и высокомощностной брахитерапии, что приводит к сокращению общей продолжительности лечения и потенциально лучшему контролю за опухолью;
более высокая пропускная способность пациентов в крупных специализированных центрах;
более короткий период обучения персонала по сравнению с внедрением низкомощностной брахитерапии;
отсутствие миграции источника относительно целевого объема в течение всего времени лучевого лечения;
более эффективный потенциал оптимизации дозы-объема, связанный с технологией движения источника;
меньшая токсичность из-за улучшенной защиты зон риска: уретра, прямая кишка и мочевой пузырь, а также луковица полового члена.

Недостатки высокомощностной брахитерапии

Согласно тем же рекомендациям МАГАТЭ [221] у высокомощностной брахитерапии есть и ряд недостатков:

необходимость обеспечения высокого уровня гарантии качества перед каждым применением высокомощностной брахитерапии, связанного с использованием в схеме лечения нескольких фракций, требующих повторного введения интрастатов;
отсутствие сравнительных и проспективных рандомизированных исследований по качеству жизни;
неясная экономическая выгода по сравнению с низкомощностной брахитерапией. Однако при высокой пропускной способности центра монотерапия 192 Ir имеет экономическое преимущество.

Режимы проведения высокомощностной брахитерапии

Высокомощностная БТ может выполняться как самостоятельный метод лечения пациентов с РПЖ из группы низкого и промежуточного риска, так и в сочетании с ДЛТ при лечении пациентов локализованным РПЖ из группы высокого риска.

В клинической практике при проведении высокомощностной БТ в режиме монотерапии наиболее часто используются следующие режимы подведения дозы:

1 имплантация – 1 фракция по 19 Гр, 2 фракции по 12–15 Гр, 3 фракции по 10–11,5 Гр, 4 фракции по 8,5–9,5 Гр, 6 фракций по 6,5–7 Гр;

2 имплантации – 2 фракции по 12–15 Гр, 6 фракций по 6,5–7 Гр;

3 имплантации – 3 фракции по 10–11,5 Гр.

Высокомощностная БТ с использованием 2-х и более имплантаций характеризуется высокой эффективностью и хорошей переносимостью. При осуществлении этой технологии стандартный интервал между имплантациями составляет от 1 до 3 недель.

В настоящее время подведение 19 Гр за 1 фракцию может быть рекомендовано только в рамках исследовательских протоколов.

При проведении высокомощностной БТ в качестве компонента сочетанного лучевого лечения пациентов с РПЖ из группы промежуточного и высокого риска часто применяются следующие режимы подведения дозы: 16 Гр за 3 фракции, 11–22 Гр за 2 фракции и 12–15 Гр за одну фракцию. Имеются доказательства эквивалентной эффективности и сопоставимой низкой токсичности высокомощностной БТ в режимах: 1 фракция 15 Гр и 2 фракции по 10 Гр.

Рекомендуемыми режимами подведения дозы при выполнении высокомощностной БТ в режиме монотерапии являются: 2 фракции (2 имплантации) по 10–15 Гр каждая; 3 фракции (3 имплантации) по 10–11,5 Гр каждая. Во всех случаях суммарная доза на предстательную железу (λ/β = 1,5–3) должна быть не менее дозы, эквивалентной 100 Гр в режиме обычного (2 Гр) фракционирования [218].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

При использовании высокомощностной БТ как этапа сочетанной лучевой терапии рекомендован режим – 1 фракция 15 Гр [218].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам с рецидивом рака предстательной железы после проведенной дистанционной лучевой терапии или брахитерапии, а также у пациентов после нерадикально выполненной простатэктомии рекомендуется проведение спасительной (сальважной) низкомощностной или высокомощностной брахитерапии [218, 222, 223].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при применении спасительной высокомощностной брахитерапии Ir-192 можно выделить следующие преимущества: во-первых, уменьшается суммарная очаговая доза с 60–70 Гр при традиционной спасительной дистанционной лучевой терапии до 15–18 Гр при спасительной высокомощностной брахитерапии, без потери летального радиобиологического эффекта на рецидивные клетки рака предстательной железы, что в свою очередь значимо уменьшает лучевые нагрузки на критические органы и тем самым снижает риск развития лучевых повреждений; во-вторых, в отличие от гормональной терапии, спасительная высокомощностная брахитерапия является радикальным методом лечения рецидива рака предстательной железы.

Следует отметить, что спасительная брахитерапия должна выполняться в специализированных центрах, имеющих большой опыт проведения процедур брахитерапии.

Выбор лекарственной терапии определяется в конкретной клинической ситуации в соответствии с инструкциями по медицинскому применению конкретных лекарственных препаратов, наличием показаний к применению и противопоказаний у пациента.

Медиана выживаемости пациентов с впервые выявленным метастатическим РПЖ составляет около 42 месяцев [224]. Однако данная популяция пациентов является неоднородной. Предложен ряд прогностических факторов выживаемости, включая количество и локализацию костных метастазов, наличие висцеральных метастазов, группа ISUP, распространенность заболевания (малый или большой объем поражения), уровень ПСА через 7 мес от момента начала терапии [225 – 228].

Таблица 13. Прогностические факторы на основании исследования SWOG 9346 [229]

ПСА после 7 месяцев кастрации — Медиана выживаемости

<0,2 нг/мл — 75 месяцев

0,2–4 нг/мл — 44 месяц

>4 нг/мл — 13 месяцев

Первичная АДТ является стандартом помощи на протяжении более 50 лет [230]. Отсутствуют доказательства 1 уровня, подтверждающие преимущество конкретного вида ГТ: орхиэктомии, применения агонистов ЛГРГ или антагонистов ЛГРГ. Исключение составляют пациенты с угрожающей компрессией спинного мозга, для которых предпочтительными вариантами являются двусторонняя орхиэктомия или применение антагонистов ЛГРГ.

По данным современных методов диагностики, уровень тестостерона после хирургической кастрации составляет 15 нг/дл. В нескольких исследованиях было показано, что при более низком уровне тестостерона результаты лечения стабильно выше, чем при традиционном уровне <50 нг/дл (1,7 нмоль/л). В связи с этим современным кастрационным уровнем тестостерона считается уровень <20 нг/дл (0,7 нмоль/л). При этом кастрационный уровень, рассматриваемый регуляторными органами и используемый в клинических исследованиях по АДТ при РПЖ, по-прежнему остается <50 нг/дл (1,7 ммоль/л).

Агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона

Рекомендуется назначение синтетических аналогов гонадотропин рилизинг-гормона (код АТХ H01 – Гормоны гипоталамуса и гипофиза и их аналоги) (медикаментозная кастрация) при наличии показаний и отсутствии противопоказаний, поскольку данный метод является равноэффективным хирургической кастрации [231].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: в основе механизма действия агонистов ЛГРГ лежит десенсибилизация рецепторов к рилизинг-гормону, ведущая к снижению продукции лютеинизирующего гормона гипофиза и в дальнейшем к снижению выработки тестостерона клетками Лейдига в яичках. После введения агонистов ЛГРГ отмечают кратковременное повышение концентрации тестостерона на 3–5-й день (синдром вспышки) с последующим снижением ее до посткастрационного уровня на 21–28-й день. Для профилактики синдрома вспышки у пациентов с метастатическим РПЖ перед введением агониста ЛГРГ и в течение 1-й недели терапии следует назначать антиандрогены.

Побочные эффекты и осложнения терапии агонистами ЛГРГ такие же, как при хирургической кастрации.

Показания к применению агонистов ЛГРГ:
локализованный РПЖ (Т1–2N0M0) – при невозможности или отказе пациента от проведения радикального лечения (как при наличии, так и в отсутствии симптомов, при времени удвоения ПСА менее 12 месяцев и уровне общего ПСА более 50 нг/мл, а также в случае наличия низкодифференцированной опухоли) или в качестве неоадъювантной терапии перед радикальным лучевым лечением;
местно-распространенный РПЖ (T3–4N0M0) – в качестве самостоятельного лечения или неоадъювантной и адъювантной терапии в сочетании с хирургическим или лучевым лечением;
метастатический РПЖ (T1–4N1M0, N1–4N0M1).

Для лечения РПЖ рекомендуется применение агонистов ЛГРГ [231, 232].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии:

Применяются следующие режимы терапии:

Гозерелин** 3,6 мг под кожу передней брюшной стенки 1 раз в 28 дней или 10,8 мг под кожу передней брюшной стенки 1 раз в 3 мес; лекарственный препарат находится в депонированной форме в шприц-тюбике, готов к употреблению.

Лейпрорелин** 3,75 мг или 7,5 мг, или 11,25 мг, или 22,5 мг, или 45 мг в зависимости от длительности действия и формы выпуска (производителя).

Трипторелин** 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней или Трипторелин** 11,25 мг внутримышечно или подкожно 1 раз в 3 месяца; лекарственный препарат растворяют непосредственно перед инъекцией, вводят в виде суспензии.

Бусерелин* * 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней; лекарственный препарат растворяют непосредственно перед инъекцией, вводят в виде суспензии .

Крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с препаратом бусерелин проведено не было.

Лечение агонистами ЛГРГ проводят длительно, до развития рефрактерности к гормональному воздействию. Некоторые авторы рекомендуют применение агонистов ЛГРГ в режиме прерывистой (интермиттирующей) терапии, однако эффективность интермиттирующей блокады остается дискутабельной.

Антагонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона

В отличие от агонистов ЛГРГ, антагонисты конкурентно связываются с ЛГРГ рецепторами в гипофизе; при этом не возникает эффекта «вспышки».

Дегареликс ** – наиболее изученный антагонист ЛГРГ для подкожного введения 1 раз в месяц.

Основываясь на результатах крупного рандомизированного исследования (n = 610), стандартная доза дегареликса** должна составлять 240 мг в первый месяц с последующим применением инъекций по 80 мг ежемесячно. Основным специфическим побочным эффектом дегареликса** является боль в зоне инъекции (средней или легкой степени), выявленная у 40 % пациентов преимущественно после первого введения.

Объединенные данные шести проспективных рандомизированных исследований фазы III, в которых приняли участие 2328 мужчин в период с 2005 по 2012 гг., по сравнительной оценке эффективности агонистов ЛГРГ в сравнении с антагонистами были проанализированы для установления возможных различий в развитии сердечно-сосудистых заболеваний после начала приема агонистов гонадотропин-рилизинг гормона в сравнении с применением антагонистов ЛГРГ (дегареликса**). В сравнении с агонистами ЛГРГ применение антагониста ЛГРГ дегареликса** приводило к уменьшению числа сердечно-сосудистых явлений на 56 % у пациентов с РПЖ, имевших сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе [233].

Данная гипотеза была подтверждена данными проспективного рандомизированного исследования II фазы, сравнивающем агонисты и антагонисты ЛГРГ у пациентов с распространенным РПЖ, имеющих заболевания сердца в анамнезе. Пациенты, получавшие антагонисты ЛГРГ, имели достоверно меньше событий со стороны сердца в течение одного года терапии в сравнении с агонистами ЛГРГ [234]. Исследование III фазы, PRONOUNCE [235], в настоящее время проходит для получения дополнительного подтверждения данных, полученных в рамках данного исследования.

В рамках исследования CS21 дополнительно проводился анализ эффективности проводимого лечения в отношении концентраций щелочной фосфатазы. Исходный уровень С-ЩФ был высоким у пациентов с метастатической стадией заболевания. У пациентов с метастатической стадией заболевания или у пациентов с исходным уровнем ПСА ≥50 нг/мл выраженное снижение уровня С-ЩФ отмечалось при приеме дегареликса по сравнению с группой агониста ЛГРГ. В отличие от пациентов группы агониста ЛГРГ, у пациентов группы терапии дегареликсом низкий уровень С-ЩФ сохранялся на протяжении всего периода исследования [236].

У пациентов с первыми признаками компрессии спинного мозга или инфравезикальной обструкцией рекомендуется применение антагонистов ЛГРГ (дегареликс**) [236, 237].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

АДТ с применением нестероидных антиандрогенов

На основании Кокрановского систематического обзора терапия с применением нестероидных антиандрогенов (НСАА) в монорежиме по сравнению с кастрацией (медикаментозной или хирургической) явилась менее эффективным видом терапии с точки зрения ОВ, клинического прогрессирования, неэффективности лечения и прекращения терапии вследствие нежелательных явлений [ 232 ].

Пациентам со стадией М1, получающим лечение агонистами ЛГРГ, для снижения риска возникновения эффекта «вспышки» рекомендуется начальная краткосрочная терапия антиандрогенами (АТХ G03HB Антиандрогены и эстрогены) [232, 238–241].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

У пациентов со стадией заболевания М1 терапия только с применением антиандрогенов (в монорежиме) не рекомендуется [232].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Сравнение интермиттирующей и непрерывной антиандрогенной терапии

Клиническую эффективность интермиттирующей антиандрогенной гормональной терапии (ИГТ) рассматривали в трех независимых обзорах [242–244] и двух мета-анализах [245, 246]. Все указанные обзоры содержали данные восьми рандомизированных клинических исследований, из которых только три были проведены у пациентов исключительно при наличии отдаленных метастазов (M1). Пять оставшихся исследований включали различные группы пациентов, преимущественно с местным распространением опухоли или рецидивом заболевания.

Исследование SWOG 9346 является самым крупным, оценивщим эффективность ИГТ у пациентов со стадией M1b [ 247 ]. Из 3040 пациентов, прошедших скрининг, в итоге только 1535 пациентов соответствовали критериям включения. Это подчеркивает, что только около 50 % пациентов со стадией M1b с наилучшим ответом по ПСА на индукционный курс АДТ подойдут для проведения интермиттирующего режима. Исследование было спланировано с целью демонстрации сопоставимых результатов ИГТ и постоянной андрогендепривационной терапии, что было достигнуто в качестве первичной конечной точки, тем не менее полностью исключить меньшую выживаемость при применении ИГТ на основании результатов данного исследования не представляется возможным.

Другие исследования не продемонстрировали никакого различия выживаемости с общим отношением рисков для ОВ 1,02 (0,94–1,11) [ 242 ]. По материалам данных обзоров и мета-анализов пришли к заключению, что различие в ОВ или ОСВ между ИГТ и постоянной гормональной терапией (ПГТ) маловероятно. В недавно проведенном обзоре имеющихся данных исследования фазы III подчеркиваются ограничения в большинстве исследований и предлагается с осторожностью интерпретировать результаты анализа не меньшей эффективности [ 248 ]. Ни в одном из исследований, в которых проводилось сравнение ИГТ и ПГТ у пациентов с M1, не показано преимущества выживаемости, однако при ПГТ отмечена тенденция в плане улучшения ОВ и ВБП (выживаемости без прогрессирования заболевания). Большинство из этих исследований, тем не менее, были исследованиями не меньшей эффективности, т.е. спланированными с целью показать сопоставимые результаты. В отдельных когортах отрицательное воздействие на половую функцию было менее выраженным при проведении ИГТ. Существует тенденция в пользу ИГТ с точки зрения качества жизни, особенно относительно связанных с исследуемой терапией побочных эффектов, таких как приливы [249, 250].

Таким образом, отсутствие каких-либо преимуществ относительно выживаемости у пациентов с M1, демонстрирует, что ИГТ следует рассматривать в качестве варианта для хорошо информированного пациента, обеспокоенного значимыми побочными эффектами терапии.

Пороговое значение уровня ПСА, при котором АДТ должна быть прекращена или продолжена в качестве ИААД, еще необходимо определить в проспективных исследованиях [243, 251]. Тем не менее, среди большого количества авторов существует консенсус по следующим утверждениям:

ИГТ основана на интермиттирующей кастрации; в связи с этим, допустимым является применение только препаратов, приводящих к кастрации.

Применение антагонистов ЛГРГ может являться альтернативой применению агонистов.

Цикл индукционной АДТ не должен превышать 9 месяцев, в противном случае восстановление уровня тестостерона маловероятно.

Антиандрогенная терапия должна быть прекращена только при выполнении всех следующих критериев:

пациент хорошо информирован и привержен лечению;
отсутствует клиническое прогрессирование;
имеется четкий ответ уровня ПСА на терапию, эмпирически установленный уровень ПСА при метастатическом заболевании менее 4 нг/мл.

Тщательное последующее наблюдение является обязательным и должно включать клиническое обследование каждые 3–6 месяцев. По мере прогрессирования заболевания должно быть более частым последующее наблюдение.

Измерение уровня ПСА должно всегда проводиться одной и той же лабораторией.

Терапию возобновляют при клиническом прогрессировании у пациента или превышении предварительно определенного (установленного эмпирически) порогового значения уровня ПСА: как правило, у пациентов со стадией М1 при уровне 10–20 нг/мл.

Продолжительность курсов АДТ составляет не менее 3‒6 месяцев.

Последующие циклы терапии основаны на тех же принципах до появления первых признаков резистентности к кастрации.

Еще предстоит определить группу пациентов, которым ИГТ приносит максимальную пользу, однако наиболее важным фактором, вероятно, является ответ на первый цикл ИГТ, например, ответ на лечение по уровню ПСА [ 243 ].

Интермиттирующее лечение следует предлагать только хорошо мотивированным пациентам со стадией М1 с выраженным ответом уровня ПСА после периода индукции.

Немедленная андрогендепривационная терапия по сравнению с отсроченной

У пациентов с наличием симптомов немедленная терапия является обязательной. Однако, вследствие отсутствия исследований хорошего качества, еще существует противоречие в отношении пациентов с метастатическим РПЖ без симптомов. По данным ряда исследований немедленная АДТ не приводила к улучшению ОСВ, хотя проведение немедленной АДТ значимо снижало риск прогрессирования заболевания [232, 252 ,253].

У пациентов со стадией М1 с наличием симптомов рекомендуется немедленная системная андрогендепривационная терапия, направленная на облегчение симптомов и уменьшение риска потенциальных серьезных осложнений прогрессирующего заболевания (компрессия спинного мозга, патологические переломы, обструкция мочеточника) [352, 253].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

У пациентов со стадией М1 без симптомов опухоли рекомендуется немедленная андрогендепривационная системная терапия, направленная на улучшение выживаемости, замедление прогрессирования до развития симптомов болезни и предотвращение серьезных осложнений, связанных с прогрессированием заболевания [252, 253].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Полная блокада андрогенов (максимальная андрогеновая блокада – МАБ)

В крупном рандомизированном исследовании, включившем 1286 пациентов с M1b, не установлено различия между хирургической кастрацией с флутамидом или без него [ 254 ]. Однако при применении других антиандрогенов или методов кастрации результаты различались, а в систематических обзорах было показано, что МАБ с применением нестероидных антиандрогенов обеспечивает небольшое преимущество в выживаемости (<5 %) по сравнению с монотерапией (хирургическая кастрация или применение агонистов ЛГРГ) [255, 256] после пяти лет проводимой терапии [257], в то же время, это минимальное преимущество в небольшой подгруппе пациентов должно быть взвешено относительноувеличения частоты побочных эффектов, связанных с долгосрочным применением нестероидных антиандрогенов.

Андрогендепривационная терапия в комбинации с другими препаратами

Комбинация с абиратерона ацетатом**#

В двух крупных рандомизированных исследованиях (STAMPEDE, LATITUDE) изучали добавление к АДТ #абиратерона** (см. приложение А3) (1000 мг в сутки) с преднизоном (5 мг в сутки) у пациентов с метастатическим гормон-чувствительным РПЖ (мГЧРПЖ) [258]. Основная цель данных исследований состояла в улучшении ОВ. Оба исследования продемонстрировали достоверное улучшение ОВ, однако в исследовании LATITUDE с ОР 0,62 (0,51–0,76) только в подгруппе пациентов с большим объемом метастатического поражения. Значения ОР в исследовании STAMPEDE были очень сходны с 0,63 (0,52–0,76) в общей популяции пациентов [ 258 ]. Все дополнительные цели, такие как ВБП, время до радиологического прогрессирования, время до появления боли или время до начала химиотерапии, имели положительное значение с преимуществом в группе комбинированной терапии. Статистически достоверных различий количества, связанных с лечением случаев смерти не наблюдалось при применении комбинации АДТ с #абиратероном** и преднизоном по сравнению с АДТ [ОР: 1,37 (0,82–2,29)]. Тем не менее, вдвое большее количество пациентов прекратили терапию досрочно по причине токсичности в подгруппах, получавших комбинацию в исследовании STAMPEDE (20 %), по сравнению с исследованием LATITUDE (12 %). На основании этих данных #абиратерон** в комбинации с преднизоном в сочетании с АДТ следует рассматривать в качестве стандарта терапии первой линии у пациентов с метастатическим гормон-чувствительным РПЖ [ 259 ].

У пациентов с РПЖ со стадией М1, которые могут перенести данную схему лечения, предлагают АДТ в комбинации с #абиратероном** 1000 мг в сутки за один прием натощак ежедневно до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности в сочетании с преднизоном 5 мг в сутки [241].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: в настоящее время данное показание к применению #абиратерона** находится в процессе регистрации в РФ.

Андрогендепривационная терапия в комбинации с химиотерапией

Проведено 3 крупных рандомизированных исследования [228, 260, 261]. Во всех проводили сравнение только кастрационной ГТ, как стандартом терапии, с подгруппой пациентов, получавших АДТ в комбинации с доцетакселом** (75 мг/м 2 , 1 раз в три недели, химиотерапию начинали не позднее трех месяцев от начала ГТ, длительность проводимой терапии – 6 курсов, сопутствующее применение преднизолона не являлось обязательным). Основной целью во всех трех исследованиях явилась оценка ОВ.

В исследование GETUG 15 включены пациенты с метастатическим РПЖ, выявленным первично или при прогрессии заболевания после проведенного радикального лечения [ 261 ]. Пациентов стратифицировали на основании предшествующего лечения и групп риска [ 225 ]. В исследовании CHAARTED применялись те же критерии включения и пациенты были стратифицированы с учетом объема метастатического поражения; большой объем определялся по наличию висцеральных метастазов или четырех и более костных метастазов по крайней мере с одним очагом вне позвоночника или костей таза [ 228 ].

STAMPEDE ‒ это многоступенчатое исследование с несколькими группами, в котором референтная группа (кастрационная гормональная монотерапия) включала 1184 пациентов. Одной из экспериментальных групп явилась подгруппа с применением доцетаксела** в комбинации с АДТ (n = 593), другой ‒ подгруппа доцетаксела** в комбинации с золендроновой кислотой** (n = 593). В исследование включены пациенты либо с M1, либо с N1, либо при наличии двух из следующих трех критериев: T3/4, ПСА >40 нг/мл, либо группа ISUP 4–5. Также включены пациенты с рецидивами после местного лечения, если они соответствовали одному из следующих критериев: PSA >4 нг/мл с ВУПСА <6 месяцев или ПСА >20 нг/мл, N1 или M1. Относительно объема метастатического поражения (большой/малый объем) стратификация не применялась [ 260 ].

Гематологическая токсичность являлась одним из наиболее частых проявлений побочных явлений терапии доцетакселом во всех данных исследованиях. Нейтропения 3–4 степени наблюдалась у 12–15 % пациентов, фебрильная нейтропения 3–4 степени у 6–12 %. Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) статистически значимо снижало риск развития фебрильной нейтропении. Первичное и вторичное профилактическое лечение с применением ГКСФ должно осуществляться в соответствии с имеющимися руководствами [259, 262].

На основании этих данных доцетаксел** в комбинации с кастрационной АДТ следует рассматривать в качестве стандарта терапии у пациентов с впервые выявленным метастатическим РПЖ, при условии, что они соответствуют критериям приема препарата [ 259 ]. Доцетаксел** применяют в стандартной дозе 75 мг/м 2 в комбинации со стероидами в качестве премедикации. Проведение постоянной терапии кортикостероидами не является обязательным. Всего рекомендуется провести 6 курсов химиотерапии доцетакселом** в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с АДТ.

Таким образом, стандартом лечения пациентов с впервые выявленным метастатическим или рецидивным гормон-чувствительным РПЖ является комбинированная терапия с применением кастрации и назначением абиратерона ацетата** в сочетании с преднизолоном или доцетакселом**. Преимущество в выживаемости для обоих препаратов оказалось сходным [ 263 ]. Также не отмечено никакого значимого преимущества ОВ для каждого из препаратов, указанных в недавно опубликованном метаанализе [ 264 ]. Оба метода имеют различающиеся и препарат-специфичные побочные эффекты, что требует проведения тщательного мониторинга побочных эффектов во время лечения. Таким образом, выбор терапии будет зависеть от предпочтений пациента, характерных побочных эффектов, доступности препаратов и их стоимости.

Пациентам, у которых РПЖ манифестирует в стадии М1 и у которых нет противопоказаний к терапии доцетакселом**, рекомендуется кастрация в комбинации с химиотерапией (доцетаксел**) – 6 курсов терапии в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с АДТ. Затем – проведение только АДТ [263–265].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комбинация с апалутамидом**

В крупном рандомизированном исследовании фазы III TITAN [266] оценивались выживаемость без прогрессии (ВБП) и общая выживаемость (ОВ) как первичные конечные точки у пациентов метастатическим гормон-чувствительным РПЖ (мГЧРПЖ), которые получали лечение апалутамидом** в сочетании с АДТ по сравнению с плацебо с АДТ. В исследовании было продемонстрировано значимое улучшение показателей ВБП (медиана ВБП не достигнута в группе апалутамида** по сравнению с 22,1 месяца в группе плацебо [ОР для прогрессии или смерти 0,48; 95 % ДИ: 0,39–0,60, p <0,0001]) и ОВ (медиана ОВ не достигнута в обоих группах [ОР для смерти 0,67, 95 % ДИ: 0,51–0,89, p <0,0053). Токсичность терапии с применением нового класса препаратов была минимальной.

У пациентов с РПЖ со стадией М1, которые могут перенести данную схему лечения, рекомендуют АДТ в комбинации с апалутамидом** 240 мг раз в день перорально до прогрессии или развития непереносимой токсичности [266].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комбинация с энзалутамидом**

В двух крупных рандомизированных исследованиях (ENZAMET, ARCHES) изучали добавление к АДТ энзалутамида** (160 мг в сутки) у пациентов с метастатическим гормон-чувствительным РПЖ (мГЧРПЖ) [267, 268]. В рандомизированном исследовании 3 фазы ENZAMET сравнивалась терапия энзалутамидом** в комбинации с АДТ с монотерапией АДТ у 1125 пациентов с мГЧРПЖ. Пациенты были стратифицированы по объему метастатического поражения, раннему применению доцетаксела, использованию остеомодифицирующих агентов и по количеству баллов по шкале оценки сопутствующей патологии. При первом промежуточном анализе с медианой наблюдения 34 мес была достигнута первичная цель исследования ENZAMET в виде увеличения ОВ пациентов с мГЧРПЖ в группе раннего назначения энзалутамида** в комбинации с АДТ (ОР = 0,67; 95 % ДИ: 0,52–0,86; р = 0,002). Все дополнительные цели, такие как ВБП с оценкой по уровню ПСА и клиническому прогрессированию, имели положительное значение с преимуществом в группе комбинированной терапии с энзалутамидом**. В рандомизированное исследование 3 фазы ARCHES включили 1150 пациентов с мГЧРПЖ вне зависимости от факторов прогноза течения заболевания. Пациентов рандомизировали в соотношении 1 :1 в группу комбинации АДТ и энзалутамида** и в группу АДТ + плацебо. Пациентов стратифицировали по наличию или отсутствию в анамнезе химиотерапии доцетакселом (не было, 1–5 циклов и 6 циклов) и по объему метастатического поражения (большой и малый объем). При медиане наблюдения 14,4 мес была достигнута первичная цель исследования ARCHES в виде увеличения рВБП у пациентов с мГЧРПЖ в группе назначения энзалутамида** в комбинации с АДТ со снижением риска прогрессирования или смерти на 61 % (ОР = 0,39; 95 % ДИ: 0,30–0,50; р <0,001). Профиль безопасности энзалутамида** соответствовал полученным ранее данным в исследованиях с участием пациентов с мКРРПЖ. Нежелательные явления, связанные с приемом энзалутамида** в данных исследованиях, включали усталость, судороги и гипертензию.

На основании этих данных энзалутамид** (см. приложение А3) в комбинации с АДТ следует рассматривать в качестве стандарта терапии первой линии у пациентов с метастатическим гормон-чувствительным РПЖ.

У пациентов с РПЖ со стадией М1, которые могут перенести данную схему лечения, рекомендовано АДТ в комбинации с энзалутамидом** [267, 268]. Лечение проводят с применением стандартной дозировки препарата 160 мг/сут до прогрессии или развития непереносимой токсичности.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Роль местного лечения, в частности применения ЛТ локально на предстательную железу, у пациентов с метастатическим гормон-чувствительным заболеванием впервые продемонстрирована в исследовании HORRAD. В исследование включено 432 пациента с метастатическим РПЖ, которых рандомизировали на подгруппу терапии с применением только АДТ и подгруппу АДТ в комбинации с ДЛТ на зону предстательной железы. ОВ в подгруппах значимо не различалась (ОР: 0,9 (0,7–1,14); медиана времени до биохимического прогрессирования (рост ПСА) была значимо большей в группе ЛТ + АДТ (ОР: 0,78 (0,63–0,97) [269]. В исследование STAMPEDE включили 2061 пациента с гормон-чувствительным РПЖ, которых рандомизировали в сравниваемые группы только АДТ и АДТ в комбинации с ДЛТ на зону предстательной железы. В данном исследовании было подтверждено, что проведение лучевой терапии не повлияло на улучшение ОВ у пациентов общей выборки. Однако после получения результатов исследования CHAARTED, пациентов распределили по категориям в зависимости от объема поражения. В подгруппу небольшого объема метастатического поражения вошли 819 пациентов, в подгруппе большого объема – 1120 пациентов. В подгруппе малого объема поражения отмечено значимое преимущество комбинированного лечения (ГТ + ДЛТ предстательной железы) в виде увеличения показателей ОВ. В связи с этим, применение ЛТ предстательной железы следует рассматривать у пациентов с небольшим объемом метастатического поражения. Пока остается неясным, могут ли эти данные быть экстраполированы на РПЭ как метод местного лечения у больных с малым объемом метастатического поражения.

У пациентов при рецидивах после местного лечения, чтобы отсрочить системное лечение, было предложено проведение таргетной терапии метастазов. Проведено одно рандомизированное исследование II фазы у пациентов с олиго-метастатическим РПЖ (наличие ≤3 метастатических очагов). В исследование включено 62 пациентов; около половины из них имели метастазы только в лимфоузлах. Исследование показало, что выживаемость без АДТ была большей в подгруппе пациентов, получавших местное лечение по поводу олиго-метастазов по сравнению с подгруппой наблюдения [ 270 ]. В настоящее время отсутствуют данные, подтверждающие улучшение ОВ. В систематическом обзоре подчеркивается, что в настоящее время этот подход пока нужно рассматривать в качестве экспериментального [ 271 ].

У пациентов со стадией М1 с наличием симптомов рекомендована немедленная системная терапия, направленная на облегчение симптомов и уменьшение риска потенциальных серьезных осложнений прогрессирующего заболевания (компрессия спинного мозга, патологические переломы, обструкция мочеточника) [252, 253].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 3)

В особенности у пациентов с первыми признаками компрессии спинного мозга или инфравезикальной обструкцией рекомендовано применение антагонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) [233–236].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Пациентам со стадией М1 и первыми признаками развивающихся осложнений, таких как сдавление спинного мозга или патологические переломы, рекомендуется проводить хирургическое вмешательство и/или местную лучевую терапию для устранения симптомов болезни [272].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

У пациентов стадии М1 с наличием симптомов заболевания рекомендована немедленная системная терапия, направленная на устранение симптомов, улучшение выживаемости, замедление прогрессирования до симптомной стадии и предотвращение серьезных осложнений, связанных с прогрессированием заболевания. У пациентов стадии М1 без симптомов опухоли рекомендована немедленная системная терапия, направленная на улучшение выживаемости, замедление прогрессирования до симптомной стадии и предотвращение серьезных осложнений, связанных с прогрессированием заболевания [252, 253].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: у хорошо информированных пациентов со стадией М1 при отсутствии симптомов опухоли возможно проведение отсроченной АДТ, поскольку она уменьшает побочные эффекты лечения, при условии, что пациент находится под тщательным наблюдением [232, 252, 253].

Пациентам со стадией М1, получающим лечение агонистами ЛГРГ, для снижения риска возникновения эффекта «вспышки» предлагают начальную краткосрочную терапию антиандрогенами [238–241, 254, 257].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

У пациентов со стадией заболевания М1 монотерапия антиандрогенами не рекомендуется [257].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Пациентам с РПЖ со стадией М1, у которых нет противопоказаний к терапии доцетакселом**, предлагают АДТ в комбинации с химиотерапией (доцетаксел 75 мг/м 2 , 1 день в 21-дневный курс, до 6 курсов доцетаксела**) [225, 228, 260, 261].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Пациентам с РПЖ со стадией М1, которые могут перенести данную схему лечения, предлагают АДТ в комбинации с одним из перечисленных препаратов: в алфавитном порядке: #абиратерон ** в сочетании с преднизоном, апалутамидом или энзалутамидом** [266–268].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Пациентам с РПЖ со стадией М1, у которых имеется малый объем метастатического поражения, определенный по критериям CHAARTED, рекомендуется предложить АДТ в сочетании с лучевой терапией предстательной железы [273].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Не рекомедовано применение АДТ в комбинации с каким-либо местным лечением (лучевая терапия/хирургическое вмешательство) вне клинических исследований (за исключением контроля симптомов) пациентам со стадией М1 и большим объемом метастатического поражения [273, 274].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Пациентам, не желающим рассматривать АДТ в сочетании с терапией доцетакселом**, абиратерона ацетатом**# в комбинации с преднизолоном, апалутамидом**, энзалутамидом** или с лучевой терапией на зону предстательной железы или не подходящих для вышеуказанного лечения, следует предложить только АДТ в сочетании с терапией антиандрогеном или без него [98, 81, 257].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

У пациентов со стадией M1 при хорошем ответе на лечение необходимо проводить наблюдение каждые 3–6 месяцев. Оно должно включать как минимум сбор анамнеза заболевания, ПРИ, определение уровня ПСА, часто с дополнительным определением уровня гемоглобина, креатинина и щелочной фосфатазы. Также необходимо определять уровень тестостерона, особенно в течение первого года [98, 81, 257].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Интермиттирующее лечение следует предлагать только хорошо мотивированным пациентам со стадией М1 с выраженным ответом уровня ПСА после периода индукции [245, 246].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Определение кастрационно-резистентного РПЖ

Уровень тестостерона в сыворотке крови <50 нг/дл или 1,7 нмоль/л в сочетании с:

биохимическим прогрессированием: 3 последовательных повышения уровня ПСА с разницей в 1 неделю, с увеличением на 50 % в двух измерениях от надира, при уровне ПСА >2,0 нг/мл или
рентгенологическим прогрессированием: появление новых очагов: два и более новых очагов в костной ткани или очаг в мягких тканях согласно критериям RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях) [ 275 ]. Только симптоматическое прогрессирование должно быть поставлено под сомнение и подвергнуто дальнейшему исследованию. Этого недостаточно для диагностики КРРПЖ.

Неметастатический кастрационно-резистентный РПЖ

Частое определение уровня ПСА у пациентов с РПЖ при проведении лечения с применением АДТ привело к более раннему выявлению биохимического прогрессирования. Приблизительно у одной трети из этих пациентов в течение двух лет возникнут костные метастазы, диагностируемые при сканировании костей [ 276 ].

У пациентов с развитием КРРПЖ и не определяемыми с использованием сканирования костей и КТ отдаленными метастазами исходный уровень значения ПСА, скорость нарастания ПСА и время удвоения (ВУ) ПСА были связаны с показателями выживаемости до развития первого костного метастаза и ОВ [276, 277]. Эти факторы могут быть использованы при принятии решения о том, какие пациенты должны получать терапию для предотвращения развития метастатического заболевания.

В двух крупных рандомизированных исследованиях фазы III: PROSPER [278] и SPARTAN [ 279 ] – оценивалась безметастатическая выживаемость (ВБМ – выживаемость до появления отдаленных метастазов) как первичная конечная точка у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным РПЖ (КРРПЖ, M0), которые получали лечение энзалутамидом** (PROSPER) по сравнению с плацебо или апалутамидом** (SPARTAN) по сравнению с плацебо соответственно. Статус M0 устанавливали с помощью КТ и сканирования костей. В исследования были включены только пациенты с высоким риском развития метастазов с непродолжительным ВУ ПСА (≤10 месяцев). В обоих исследованиях продемонстрировано значимое улучшение показателей ВБМ (PROSPER: медиана ВБМ составила 36,6 месяца в группе энзалутамида** по сравнению с 14,7 месяца в группе плацебо [ОР для метастазов или смерти 0,29; 95 % ДИ: 0,24–0,35, p <0,001]; SPARTAN: медиана ВБМ составила 40,5 месяца в группе апалутамида** по сравнению с 16,2 месяца в группе плацебо [ОР для метастазов или смерти 0,28, 95 % ДИ: 0,23–0,35, p <0,001]). Время до симптоматического прогрессирования было достоверно выше при применении энзалутамида** (ОР 0,58; 95 % ДИ: 0,46–0,72, p <0,0001) и апалутамида** по сравнению с плацебо (ОР 0,45; 95 % ДИ: 0,32–0,63, p <0,001). Токсичность терапии с применением нового класса препаратов была минимальной.

Мониторинг ПСА раз в 3 месяца у мужчин при проведении АДТ рекомендуется для выявления биохимического прогрессирования до развития метастатической болезни [276, 277, 280].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

ВУ ПСА рекомендуется использовать при принятии решения о терапии пациентов с нмКРРПЖ [276, 277, 280].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: у пациентов с КРРПЖ и с отсутствием выявляемых метастазов ВУ ПСА является фактором, влияющим на риск появления отдаленных метастазов и общую выживаемость. ВУ ПСА ≤10 месяцев коррелирует с более высоким риском возникновения костных метастазов и смертностью.

Пациентам с нмКРРПЖ высокого риска (ВУ ПСА ≤10 месяцев) рекомендуется назначение апалутамида** или энзалутамида** в комбинации с АДТ [278, 279].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: в двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях III фазы с включением пациентов с нмКРРПЖ высокого риска (ВУ ПСА ≤10 месяцев) продемонстрировано значимое снижение риска развития метастазов при назначении апалутамида** или энзалутамида** в комбинации с АДТ по сравнению с плацебо и ГТ. В обоих исследованиях было показано, что добавление ингибиторов андрогеновых рецепторов к АДТ не приводит к усугублению токсичности, частота НЯ 3–4 степени была низкой в обоих исследованиях.

При ВУ ПСА ≤10 месяцев назначение в следующих дозировках:

апалутамид** 240 мг раз в день перорально в комбинации с АДТ до прогрессии или развития непереносимой токсичности;

энзалутамид** 160 мг раз в день перорально в комбинации с АДТ до прогрессии или развития непереносимой токсичности или смена гормональной терапии.

При ВУ ПСА >10 месяцев рекомендуется продолжение АДТ и динамическое наблюдение или смена гормонотерапии [276, 277, 280].

Метастатический кастрационно-резистентный РПЖ

Стандартная андрогендепривационная терапия у пациентов с кастрационно-резистентным РПЖ

В итоге, несмотря на кастрацию, у пациентов с РПЖ будут определяться признаки прогрессирования заболевания. В двух исследованиях показано только минимальное преимущество выживаемости у пациентов, продолжавших применение аналогов ЛГРГ во время терапии второй и третьей линии [281 ,282]. Однако, в отсутствие проспективных данных, незначительное потенциальное преимущество продолжения АДТ превосходит минимальный риск лечения. Кроме того, во всех рандомизированных исследованиях продолжалось применение андрогенной супрессии во всех последующих курсах лечения, по этой причине кастрационную терапию, направленную на снижение уровня эндогенного тестостерона, следует продолжить у всех пациентов с КРРПЖ.

Терапия первой линии метастатического кастрационно-резистентного РПЖ

Абиратерона ацетат**

Абиратерон** является одним из препаратов, рекомендованных для терапии пациентов с метастатическим КРРПЖ в первой линии (до применения доцетаксела**) [283].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: оценка эффективности терапии с применением абиратерона ацетата** проводилась в исследовании COU-AA-302 III фазы с участием 1088 пациентов с метастатическим КРРПЖ с бессимптомным течением или легкой симптоматикой заболевания, ранее не получавших химиотерапию. Пациентов рандомизировали в группы абиратерона ацетата** и плацебо, обе ‒ в комбинации с преднизоном [ 283 ]. Пациенты с висцеральными метастазами были исключены. Основными факторами стратификации были статус по шкале ECOG 0 или 1. Общая выживаемость и рентгенологическая ВБП (рВБП) являлись основной первичной конечной точкой. При медиане последующего наблюдения 22,2 месяца, наблюдалось значительное улучшение рВБП (медиана 16,5 по сравнению с 8,2 месяца, ОР: 0,52, p <0,001) при терапии абиратерона ацетатом**. На момент окончательного анализа данных с медианой последующего наблюдения 49,2 месяца конечная точка ОВ явилась статистически значимо лучшей в группе данного препарата (34,7 по сравнению с 30,3 месяца, ОР: 0,81, 95 % ДИ: 0,70–0,93; p = 0,0033) [ 284 ]. Нежелательные явления (НЯ), связанные с избытком минералокортикоидов и нарушением функции печени, чаще встречались в группе абиратерона ацетата**, но среди них преобладала токсичность 1–2 степени выраженности. При анализе в подгруппах исследования было показано, что препарат одинаково эффективен в пожилом возрасте (>75 лет) [ 285 ].

Энзалутамид**

Энзалутамид** является одним из препаратов, рекомендованных для терапии пациентов метастатическим КРРПЖ в первой линии (до применения доцетаксела**) [286, 287].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: рандомизированное исследование III фазы (PREVAIL) [ 288 ] включило сходные популяции пациентов с проведением сравнения энзалутамида** и плацебо. Пациенты с висцеральными метастазами включались в исследование, однако их количество было небольшим. Прием кортикостероидов был разрешен, но не являлся обязательным. Исследование PREVAIL было проведено с участием 1717 пациентов с мКРРПЖ, ранее не получавших химиотерапию, и продемонстрировало значимое улучшение рВБП (ОР: 0,186; ДИ: 0,15–0,23, p <0,0001) и ОВ (ОР: 0,706; ДИ: 0,6–0,84, p <0,001). Снижение уровня ПСА >50 % наблюдалось у 78 % пациентов. Наиболее распространенными клинически значимыми нежелательными явлениями были утомляемость и артериальная гипертензия. Энзалутамид** был одинаково эффективен и имел хорошую переносимость у пациентов в возрасте >75 лет [289], а также у пациентов с висцеральными метастазами или без них [ 290 ].

Энзалутамид** также сравнивали с бикалутамидом в дозе 50 мг 1 раз в сутки в рандомизированном двойном слепом исследовании II фазы (TERRAIN) [ 286 ], показано значимое улучшение ВБП (15,7 месяца по сравнению с 5,8 месяца, ОР: 0,44, p <0,0001) в пользу энзалутамида**. По результатам продолжительного последующего наблюдения и заключительного анализа преимущество в ОВ и рВБП было также подтверждено [ 287 ].

Доцетаксел**

Доцетаксел** является одним из препаратов, рекомендованных для терапии пациентов с метастатическим КРРПЖ в первой линии, особенно в подгруппе пациентов с наличием висцеральных метастазов, коротким периодом эффективности инициальной АДТ и выраженным болевым синдромом [291, 292].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: при проведении химиотерапии на основе доцетаксела** наблюдалось значимое увеличение медианы выживаемости на 2–2,9 месяца по сравнению с терапией митоксантроном в комбинации с преднизоном [291, 293]. Стандарт химиотерапии первой линии ‒ доцетаксел** в дозе 75 мг/м 2 в виде внутривенной инфузии 1 раз в три недели в комбинации с преднизоном 5 мг 2 раза в сутки (2 р/сут), до 10 курсов. Преднизон может быть исключен при наличии противопоказаний либо отсутствии выраженных симптомов. Следующие независимые прогностические факторы: висцеральные метастазы, боль, анемия (Hb <13 г/дл), отрицательная динамика при остеосцинтиграфии и предшествующее применение эстрамустина могут помочь стратифицировать ответ на доцетаксел**. Пациентов распределили в три группы риска: низкого риска (0 или 1 фактор), промежуточного (2 фактора) и высокого риска (3 или 4 фактора) – и продемонстрировали оценку трех значимо различающихся медиан ОВ ‒ 25,7, 18,7 и 12,8 месяца, соответственно [ 294 ].
Примечание: возраст сам по себе не является противопоказанием к назначению доцетаксела** [ 295 ], однако, должно быть уделено внимание тщательному мониторингу и сопутствующим заболеваниям по причине высокого риска развития нейтропенических осложнений в данной когорте пациентов [ 296 ]. У пациентов с мКРРПЖ с невозможностью проведения стандартной схемы и дозы терапии, допускается применение доцетаксела** 50 мг/м 2 в виде внутривенной инфузии 1 раз в 2 недели с учетом меньшей токсичности данного режима [ 292 ].

Терапия второй линии при мКРРПЖ

У всех пациентов, получающих терапию по поводу мКРРПЖ, в итоге наблюдается прогрессирование заболевания по причине развития резистентности применяемому лечению. При переходе на новую линию терапии рекомендуется использовать лекарственные препараты с иным механизмом действия и отсутствием перекрестной резистентности.

Кабазитаксел**

Кабазитаксел** является одним из препаратов, рекомендованных для терапии пациентов с метастатическим КРРПЖ во второй линии при прогрессировании заболевания после терапии доцетакселом, особенно в подгруппе пациентов с наличием висцеральных метастазов, коротким периодом эффективной терапии доцетакселом** и выраженным болевым синдромом [297–301].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: кабазитаксел** является таксаном второго поколения с активностью при злокачественных новообразованиях, резистентных к доцетакселу. В крупном проспективном, рандомизированном исследовании III фазы (исследование TROPIC) было проведено сравнение эффективности комбинации кабазитаксела** с преднизоном относительно комбинации митоксантрона с преднизоном у 755 пациентов с мКРРПЖ, у которых отмечено прогрессирование заболевания после терапии доцетакселом** [ 297 ]. Пациенты получили максимум десять курсов кабазитаксела** (25 мг/м 2 в виде внутривенных инфузий каждые 3 недели) или митоксантрона (12 мг/м 2 ) в комбинации с преднизоном (10 мг/сутки). Первичной конечной точкой являлся показатель ОВ, который был значимо выше при применении кабазитаксела** (медиана ОВ: 15,1 по сравнению с 12,7 месяца p <0,0001). Также наблюдалось достоверное улучшение показателей ВБП (медиана ВБП: 2,8 по сравнению с 1,4 месяца, p <0,0001), частоты объективного ответа согласно критериям RECIST (14,4 % по сравнению с 4,4 %, p <0,005) и частоты ответов по уровню ПСА (39,2 % по сравнению с 17,8 %, p <0,0002). Связанные с лечением побочные эффекты 3–4 степени по ВОЗ значимо чаще развивались в группе кабазитаксела**, особенно проявления гематологической токсичности (68,2 % по сравнению с 47,3 %, p <0,0002), а также не гематологической (57,4 по сравнению с 39,8 %, p <0,0002) [298]. В двух постмаркетинговых исследованиях III фазы было показано, что кабазитаксел** не превосходит доцетаксел** при применении в качестве терапии 1-ой линии. При применении в качестве терапии 2-ой линии кабазитаксел** в дозе 20 мг/м 2 был не менее эффективен, чем в дозе 25 мг/м 2 , но менее токсичен. Таким образом, следует отдавать предпочтение более низкой дозе, особенно в подгруппе пациентов с высоким риском развития нейтропенических осложнений [299, 300]. Предпочтительно кабазитаксел** следует назначать с профилактическим применением ГКСФ, также препарат должен применяться врачами, обладающими опытом лечения нейтропении и сепсиса [ 301 ].

Радий-223**

Радия хлорид [223 Ra]** является одним из препаратов, рекомендованных для терапии пациентов с метастатическим КРРПЖ во второй линии при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включая подгруппу пациентов с наличием или отсутствием болевого синдрома (вне зависимости от выраженности болевого синдрома), костными поражениями и без висцеральных метастазов [302–305].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: единственным специфическим для костной ткани препаратом, для которого показано преимущество в выживаемости, является α-излучающий радиофармпрепарат радия хлорид [223 Ra]**. В крупном исследовании III фазы (ALSYMPCA), включившем 921 пациента с симптоматическим мКРРПЖ, которых рандомизировали в группу получающих терапию радия хлоридом [223 Ra]** или плацебо в комбинации со стандартом терапии. Первичной конечной точкой была ОВ. В группе радия хлорида [223 Ra]** наблюдалось значимое улучшение медианы ОВ на 3,6 месяца (ОР: 0,70; p <0,001), также было продемонстрировано, что эффективность радионуклидной терапии радия хлоридом [223 Ra]** не зависела от предшествующего назначения доцетаксела** [302, 303]. Препарат также обеспечивал увеличение времени до первого костного осложнения (патологический перелом, компрессия спинного мозга), снижение выраженности болевого синдрома и улучшение качества жизни. Токсичность, связанная с применением радия хлорида [223 Ra]**, была незначительной и за исключением несколько более выраженной гематологической токсичности и диареи существенно не отличалась от группы плацебо [ 302 ]. Раннее назначение радия хлорида [223 Ra]** не лимитирует возможности дальнейшего использования химиотерапии. После завершения терапии в рамках исследования ALSYMPCA 23 % пациентов группы радионуклидной терапии и 21 % пациентов группы плацебо получали доцетаксел**.

В международное многоцентровое исследование IIIb фазы (iEAP) были включены 839 пациентов с КРРПЖ с 2 и более костно-метастатическими очагами, без висцеральных метастазов. Критерии включения допускали проведение радионуклидной терапии радия хлоридом [223 Ra]** пациентам без болевого синдрома, имеющим метастатическое поражение лимфатических узлов, ранее получавшим доцетаксел**, ингибиторы андрогенного сигнала или деносумаб**, а также пациенты, которым проводилась терапия ингибиторами андрогенного сигнала или деносумабом** в процессе лечения радия хлоридом [223 Ra]**. Результаты исследования iEAP соответствовали данным исследования ALSYMPCA. Медиана ОВ в группе радия хлорида [223 Ra]** составила 16 месяцев, время до роста основного маркера резорбции костной ткани ЩФ – 8 мес, время до прогрессирования уровня ПСА – 4 мес [304].

Применение радия хлорида [223 Ra]** в комбинации с абиратерона ацетатом** и преднизолоном не рекомендуется в связи с более высоким риском развития переломов и увеличением количества летальных исходов в группе комбинации абиратерона ацетата** и радия хлорида [223 Ra]**. В особенности это касалось пациентов без одновременного применения остеомодифицирующих препаратов [305].

Применение абиратерона** после предварительного применения доцетаксела**

Абиратерон** является одним из препаратов, рекомендованных для терапии пациентов с метастатическим КРРПЖ во второй линии при прогрессировании заболевания после терапии доцетакселом** в подгруппе пациентов с отсутствием висцеральных метастазов и минимально выраженным болевым синдромом [306, 307].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: сообщалось о положительных результатах, полученных в крупном исследовании COU-AA-301 III фазы при медиане последующего наблюдения 12,8 месяца [306], которые были подтверждены в заключительном анализе [ 307 ]. Всего 1195 пациентов с мКРРПЖ рандомизированы в соотношении 2 :1 в группу абиратерона ацетата** в комбинации с преднизоном или в группу плацебо с преднизоном. У всех пациентов зарегистрировано прогрессирование заболевания после терапии доцетакселом**. Первичной конечной точкой была ОВ. При медиане наблюдения 20,2 месяца, медиана выживаемости в группе абиратерона ацетата** составила 15,8 месяца по сравнению с 11,2 месяца в группе плацебо (ОР: 0,74, p <0,0001). Преимущество наблюдалось во всех подгруппах пациентов. Токсичность терапии была низкой, нежелательные явления 3–4 степени встречались крайне редко, тем не менее, в группе абиратерона ацетата** чаще встречались побочные эффекты, связанные с минералокортикоидной активностью препарата, преимущественно 1–2 степени (задержка жидкости, отеки и гипокалиемия).

Применение энзатуламида** после доцетаксела**

Энзалутамид** является одним из препаратов, рекомендованных для терапии пациентов с метастатическим КРРПЖ во второй линии при прогрессировании заболевания после терапии доцетакселом** [287, 308].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: запланированный промежуточный анализ в исследовании AFFIRM был опубликован в 2012 г. [ 308 ]. В исследование включено 1199 пациентов с мКРРПЖ в соотношении 2 :1 в группу энзатуламида** или плацебо, соответственно. У всех пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания после терапии доцетакселом**. Кортикостероиды были необязательными, но их назначение допускалось и их получали около 30 % пациентов. Первичной конечной точкой была ОВ. При медиане наблюдения 14,4 месяца медиана выживаемости в группе энзатуламида** составила 18,4 месяца по сравнению с 13,6 месяца в группе плацебо (ОР: 0,63; p <0,001). Преимущество в выживаемости наблюдалось независимо от возраста, исходной интенсивности боли и типа прогрессирования. В заключительном анализе с более длительным последующим наблюдением полученные результаты были подтверждены [287]. Энзалутамид** также был активен у пациентов с висцеральными метастазами. Токсичность терапии была низкой, при этом частота нежелательных явлений 3–4 в группе энзалутамида** была ниже, чем в группе плацебо. Нежелательным явлением особого интереса в группе энзалутамида** явились судороги, которые наблюдались у 0,6 % пациентов.

У пациентов, прогрессирующих на фоне терапии доцетакселом** и с наличием висцеральных метастазов, также возможно применение энзалутамида**.

Лечение мКРРПЖ после доцетаксела** и первой линии гормональной терапии

Выбор дальнейшего лечения после применения доцетаксела** и первой линии гормональной терапии (абиратероном** или энзалутамидом**) при мКРРПЖ остается открытым [309]. Приемлемыми вариантами являются применение радия хлорида [223 Ra]** либо второй линии химиотерапии (кабазитаксел**). В целом, как ожидается, последующие курсы лечения у пациентов сплошной выборки будут иметь меньшее преимущество, чем при более раннем применении [310 ,311], а также имеются доказательства перекрестной резистентности между энзалутамидом** и абиратероном ** [312, 313].

Олапариб**

Олапариб** рекомендован для монотерапии мКРРПЖ с герминальными или соматическими мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, у пациентов с прогрессированием заболевания после терапии новыми гормональными препаратами (абиратероном** или энзалутамидом**) [314].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии : в исследование III фазы PROfound по оценке эффективности и безопасности олапариба** по сравнению с терапией энзалутамидом** или абиратероном** у пациентов с мКРРПЖ и мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (HRR, homologous recombination repair) были включены пациенты с прогрессированием заболевания после терапии новыми гормональными препаратами. В исследовании были две когорты пациентов. Когорта A: пациенты с мутациями генов BRCA1, BRCA2, или ATM. Когорта B: пациенты с мутациями генов BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L. В когорте А лечение олапарибом** привело к статистически и клинически значимому улучшению рВБП (7,39 мес) по сравнению с энзалутамидом** или абиратероном** (3,55 мес) (ОР 0,34; 95 % ДИ, 0,25 – 0,47; р <0,0001). В общей популяции пациентов (когорты A + B) с мКРРПЖ с изменениями в генах, прямо или косвенно задействованных в HRR, применение олапариба** также приводило к статистически значимому и клинически важному улучшению рВБП (5,82 мес) по сравнению с энзалутамидом**/абиратероном** (3,52 мес) (ОР 0,49; 95 % ДИ, 0,38 – 0,63; р <0,0001) [314]. Согласно анализу зрелых данных, общая выживаемость (ОВ) в когорте A составила 19,09 мес для олапариба** в сравнении с 14,69 мес для энзалутамида**/абиратерона** (ОР, 0,69; 95 % ДИ, 0,50 – 0,97; р = 0,0175) [315]. Согласно промежуточному анализу, ОВ в когортах A + B составила – 17,51 мес для олапариба** в сравнении с 14,26 мес для энзалутамида**/абиратерона** (ОР, 0,67; 95 % ДИ, 0,49 – 0,93; р = 0,0063). Из числа пациентов, получавших энзалутамид**/абиратерон**, после прогрессирования 80,6 % пациентов в когорте А и 84,6 % пациентов в когорте В перешли на олапариб**. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) (любой степени тяжести), зарегистрированными при применении олапариба**, были анемия (46,5 %), тошнота (41,4 %), утомляемость и астения (41,0 %), снижение аппетита (30,1 %) [314].

Таким образом, олапариб** является перспективной опцией терапии после лечения мКРРПЖ доцетакселом** и абиратероном** или энзалутамидом** и прогрессирования заболевания на фоне терапии данными препаратами у пациентов с мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации. В исследовании III фазы PROfound все пациенты ранее получали энзалутамид** и/или абиратерон**, при этом была подгруппа пациентов, получавших ранее еще и таксаны. Результаты анализов в подгруппах установили превосходство олапариба (по рВБП и ОВ) над энзалутамидом**/абиратероном** у пациентов с мКРРПЖ независимо от того, получали они ранее таксаны или нет [316].

#Пемброзилумаб** рекомендуется для применения у пациентов при некомплементарном дефиците репарации, независимо от происхождения опухоли, включая также РПЖ, в следующем режиме дозирования – в дозе 200 мг в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели до прогрессирования или неприемлемой токсичности [317].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: в данном показании в РФ препарат #пемброзилумаб** находится в состоянии регистрации.

Мониторинг лечения

Исходные оценки должны включать анамнез и клиническое обследование, а также исходные анализы крови (ПСА, ОАК, показатели функции почек, печеночные пробы, ЩФ), остеосцинтиграфия и КТ грудной клетки, брюшной полости и таза [ 318 ]. Применение холина или ПСМА-ПЭТ/КТ при прогрессировании КРРПЖ полностью не изучено и, вероятнее всего, не представляет существенной пользы, как у пациентов с биохимическим рецидивом или у пациентов, ранее не получавших ГТ. Использование только уровня ПСА в мониторинге заболевания у пациентов с мКРРПЖ не является достаточно надежным [319, 320], так как висцеральные метастазы могут развиваться у мужчин без повышения уровня ПСА [ 321 ]. Вместо этого при проведении оценки течения заболевания рекомендуется комбинация сцинтиграфии костей и КТ-сканирования, измерение уровня ПСА и оценка клинического статуса пациента [ 293 ]. Не так давно большинство экспертов на консенсусе предложили регулярно пересматривать и повторять анализы крови один раз в два-три месяца, сцинтиграфию костей и КТ-сканирование по крайней мере один раз в шесть месяцев, даже при отсутствии клинических показаний [ 318 ]. Это отражает тот факт, что все препараты с доказанным преимуществом ОВ имеют потенциальную токсичность и значительную стоимость, а при отсутствии объективного преимущества лечение пациентов должно быть скорректировано. Большинство экспертов подчеркивают, что терапия не должна быть прекращена только на основании биохимического прогрессирования (рост ПСА). Вместо этого для прекращения терапии должны выполняться по крайней мере два из трех критериев (биохимическое прогрессирование (рост ПСА), рентгенологическое прогрессирование и клиническое ухудшение). В исследовательских целях, в обновленных рекомендациях PCWG3 больше внимания уделено важности документирования прогрессирования со стороны имеющихся очагов поражения и введена концепция «больше нет клинического преимущества» ‒ для того, чтобы подчеркнуть различие между первым доказательством прогрессирования и клинической потребностью в прекращении или изменении терапии [ 322 ]. По всей видимости, данные рекомендации также подходят для клинической практики вне исследований.

Последовательность терапии и ее продолжительность

Сроки изменения лечения при мКРРПЖ остаются предметом дебатов, хотя имеются четкие рекомендации о незамедлительном начале или изменении лечения у пациентов с симптоматическим прогрессированием метастатического заболевания. Несмотря на увеличение количества эффективных методов лечения, по-прежнему отсутствуют данные прямого сравнения, а также оценки последовательности применения доступных препаратов. Таким образом, пока остается неясным, как осуществить выбор терапии «второй линии». В отсутствие других данных, в качестве приоритета последовательности лечения были использованы критерии включения из регистрационных исследований.

Для стратификации пациентов была использована шкала ECOG (оценка функционального статуса). В целом пациенты с ECOG 0–1 лучше переносят лечение и имеют большее преимущество, чем пациенты с ECOG ≥2. Тем не менее, важно, чтобы решения о лечении принимались индивидуально. В особенности это относится к случаям, когда симптомы, связанные с прогрессированием заболевания, определяются статусом по шкале ECOG. В таких случаях может быть целесообразным использование активных препаратов, продлевающих жизнь, чтобы установить, улучшит ли лечение функциональный статус пациента [318, 323].

Симптоматическое лечение при метастатическом кастрационно-резистентном РПЖ

КРРПЖ обычно является инвалидизирующим заболеванием, часто поражающим пожилых мужчин. Необходим мультидисциплинарный подход с привлечением урологов, химиотерапевтов, радиационных онкологов, медсестер, психологов и социальных работников [ 324 ]. При рассмотрении вопроса о дополнительном системном лечении, включая лечение боли, запоров, анорексии, тошноты, слабости и депрессии, необходимо учитывать важнейшие вопросы паллиативного лечения.

Применение радиофармпрепаратов, основанных на бета-излучающих радионуклидах (самарий, 153Sm оксабифор, стронция хлорид [89Sr]) может быть рекомендовано в качестве средства длительного и стойкого подавления болевого синдрома, снижения потребности в анальгетиках и улучшения качества жизни [325–330]. Влияние данных препаратов на выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость в рандомизированных исследованиях не изучено. Методика проведения радионуклидной терапии при метастазах в кости с болевым синдромом изложена в рекомендациях [325]. Отечественные принципы радионуклидной терапии при метастазах в кости бета-излучающими радиофармпрепаратами соответствуют международным рекомендациям [326].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Осложнения по причине наличия костных метастазов

У большинства пациентов с мКРРПЖ костные метастазы сопровождаются выраженным болевым синдромом. ДЛТ обладает высокой эффективностью [ 331 ] даже в однократной фракции [ 332 ]. Проведение однократной инфузии бисфосфоната третьего поколения может быть рассмотрено при отсутствии ЛТ [ 333 ]. Распространенные осложнения из-за наличия костных метастазов включают переломы позвоночника со сдавлением спинного мозга и патологические переломы. Вертебропластика может быть эффективным методом лечения перелома позвоночника, независимо от его происхождения, оказывая положительное влияние как на боль, так и на качество жизни [ 334 ]. Тем не менее, по-прежнему важно рекомендовать проведение стандартных паллиативных хирургических вмешательств, которые могут быть эффективными при лечении остеобластических метастазов [335, 336]. Сдавление спинного мозга является неотложным состоянием. Оно должно быть диагностировано как можно раньше, а пациентов следует обучить распознаванию характерных признаков. При подозрении на данное состояние необходимо как можно скорее назначить высокие дозы кортикостероидов и выполнить МРТ позвоночника. Следует запланировать консультацию врача-нейрохирурга или врача-травматолога-ортопеда и обсудить возможность проведения декомпрессии с последующей ДЛТ [ 337 ]. В противном случае методом выбора является ДЛТ с системной терапией или без нее.

Предупреждение развития нежелательных явлений,

связанных с костными метастазами

Применение бисфосфонатов

Применение золедроновой кислоты** при мКРРПЖ в профилактике развития костных осложнений изучали в период, когда не было действенной противоопухолевой терапии, но применение доцетаксела** было доступно. В исследование включено 643 пациента с КРРПЖ [ 338 ] с костными метастазами, которых рандомизировали в группу получавших золедроновую кислоту** в дозе 4 мг или 8 мг один раз в три недели в течение пятнадцати последующих месяцев, или плацебо. Доза 8 мг не демонстрировала явных преимуществ и в связи с плохой переносимостью была уменьшена до 4 мг. Через 15 и 24 месяца последующего наблюдения у пациентов, получавших золедроновую кислоту** в дозе 4 мг, по сравнению с группой плацебо отмечено меньше костных осложнений (44 % по сравнению с 33 %, p = 0,021) и, в частности, меньше патологических переломов (13,1 % по сравнению с 22,1 %, p = 0,015). Кроме того, в группе золедроновой кислоты** отмечалось удлинение времени до первого костного осложнения. Ни в одном из проспективных исследований с бисфосфонатами не показано преимущества в выживаемости.

Ингибиторы лиганда RANK

Деносумаб** ‒ человеческое моноклональное антитело к RANK-лиганду (лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В), ключевого медиатора образования, функции и жизнедеятельности остеокластов. У пациентов с КРРПЖ с отсутствием отдаленных метастазов на фоне терапии данным препаратом в дозировке 60 мг отмечалось увеличение выживаемости без костных метастазов по сравнению с группой плацебо (медиана преимущества: 4,2 месяца, ОР: 0,85, p = 0,028) [ 337 ]. Тем не менее, это преимущество не отразилось на различии ОВ (43,9 по сравнению с 44,8 месяца, соответственно), и деносумаб** не был одобрен ни FDA, ни EMA для этого показания [ 339 ]. Однако деносумаб** 60 мг показал преимущество в лечении потери минеральной плотности костной ткани на фоне андроген-депривационной терапии по сравнению с плацебо, значительно снижая риск вертебральных переломов [340], и зарегистрирован по данному показанию в РФ и EMA и FDA.

В исследовании III фазы оценивали эффективность и безопасность деносумаба 120 мг** (n = 950) по сравнению с золедроновой кислотой** (n = 951) у пациентов с мКРРПЖ. Деносумаб** превосходит золедроновую кислоту** по времени развития или профилактики костных осложнений, определяемому по времени до развития первого осложнения (патологический перелом, облучение или операция на костях, или компрессия спинного мозга), 20,7 по сравнению с 17,1 месяца, соответственно (ОР: 0,82, p = 0,008). Тем не менее, эти результаты не отразились на преимуществе в выживаемости и при недавней ретроспективной повторной оценке конечных точек, однако деносумаб** продемонстрировал аналогичные результаты по преимуществу по сравнению с золедроновой кислотой при сравнении частоты развития симптоматических явлений со стороны костной системы как первого, так и последующих [ 341 ].

Для предотвращения осложнений со стороны костной системы пациентам с мКРРПЖ с костными метастазами рекомендуется применение остео-модифицирующих агентов (золедроновая кислота** или деносумаб**) [337–339, 341].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Примечание: постоянно должна учитываться потенциальная токсичность бисфосфонатов и ингибиторов диганда RANK (например, остеонекроз нижней челюсти) (до 5 % при M0 КРРПЖ и до 8,2 % при мКРРПЖ, соответственно) [331, 337, 341, 342]. Перед началом терапии пациентам необходимо проходить стоматологическое обследование, риск некроза челюсти повышается при некоторых факторах риска, включая наличие травмы в анамнезе, операции на зубах или наличие одонтогенной инфекции [343]. Кроме того, риск остеонекроза челюсти возрастал при увеличении длительности применения препарата [ 344 ].

Принципы обезболивания и оптимального выбора противоболевой терапии у пациентов раком предстательной железы с хроническим болевым синдромом соответствуют принципам обезболивания, изложенным в клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи».

Помимо симптоматической лекарственной терапии возможно применение паллиативной лучевой терапии на метастатические очаги в костях с целью купирования болевого синдрома [345].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Принципы лечения и профилактики тошноты и рвоты у пациентов, больных раком предстательной железы, соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Профилактика и лечение тошноты и рвоты» (коллектив авторов: Владимирова Л.Ю., Гладков О А., Когония Л.М., Королева И.А., Семиглазова Т.Ю. DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–502–511).

https://rosoncoweb.ru/standarts/RUS-SCO/2018/2018-35.pdf

Принципы лечения и профилактики костных осложнений у пациентов с раком предстательной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях» (коллектив авторов: Манзюк Л.В., Багрова С.Г., Копп М.В., Кутукова С.И., СемиглазоваТ.Ю. DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–512–520).

https://rosoncoweb.ru/stan-darts/RUSSCO/2018/2018-36.pdf

Принципы профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении у пациентов с раком предстательной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Лечение инфекционных осложнений фебрильной нейтропении и назначение колониестимулирующих факторов» (коллектив авторов: Сакаева Д.Д., Орлова Р.В., Шабаева М.М. DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–521–530).

https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-37.pdf

Принципы профилактики и лечения гепатотоксичности у пациентов с раком предстательной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Коррекция гепатотоксичности» (коллектив Ткаченко П.Е., Ивашкин В.Т., Маевская М.В. DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–531–544).

https://rosoncoweb.ru/stan-darts/RUSSCO/2018/2018-38.pdf

Принципы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с раком предстательной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии» (коллектив авторов: Виценя М.В., Агеев Ф.Т., Гиляров М.Ю., Овчинников А.Г., Орлова Р.В., Полтавская М.Г., Сычева Е.А. DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–545–563).

https://rosoncoweb.ru/stan-darts/RUSSCO/2018/2018-39.pdf

Принципы профилактики и лечения кожных осложнений у пациентов с раком предстательной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических реакций у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию» (коллектив авторов: Королева И.А., Болотина Л.В., Гладков О.А., Горбунова В.А., Круглова Л.С., Манзюк Л.В., Орлова Р.В. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–564–574).

https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-40.pdf

Принципы нутритивной поддержки у пациентов с раком предстательной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по нутритивной поддержке онкологических пациентов» (коллектив авторов: Сытов А.В., Лейдерман И.Н., Ломидзе С.В., Нехаев И.В., Хотеев А.Ж. DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–575–583).

https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-41.pdf

Принципы профилактики и лечения нефротоксичности у пациентов с раком предстательной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов» (коллектив авторов: Громова Е.Г., Бирюкова Л.С., Джумабаева Б.Т., Курмуков И.А. DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–591–6030).

https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-44.pdf

Принципы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у пациентов с раком предстательной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических пациентов» (коллектив авторов: Сомонова О.В., Антух Э.А., Елизарова А.Л., Матвеева И.И., Сельчук В.Ю., Черкасов В.А., DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–604–609).

https://rosoncoweb.ru/stan-darts/RUSSCO/2018/2018-45.pdf

Принципы профилактики и лечения последствий экстравазации лекарственных препаратов у пациентов с раком предстательной железы соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Рекомендации по лечению последствий экстравазации противоопухолевых препаратов» (Буйденок Ю. В. DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–610–616).

https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-46.pdf

Особенности питания являются фактором риска развития РПЖ: риск развития заболевания повышается у мужчин, употребляющих большое количество жиров животного происхождения [5]. Многие работы посвящены анализу связи РПЖ с алиментарными факторами и лекарственными препаратами (см. табл. 1).

Какие-либо изменения в привычном рационе пациентов нецелесообразны, если только они не продиктованы необходимостью коррекции коморбидных состояний или купирования или профилактики осложнений проводимого лечения (хирургического, лекарственного или лучевого) [346].

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Каприн Андрей Д м итриевич , академик РАН, д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, генеральный директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии», заведующий кафедрой урологии и оперативной нефрологии с курсом онкоурологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (Москва, Россия).
Алексеев Борис Яковлевич, д.м.н., профессор, заместитель директора по науке ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России.
Матвеев Всеволод Борисович , член-корреспондент РАН, профессор, д.м.н., заместитель директора по научной и инновационной работе и заведующий урологическим отделением ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, президент Российского общества онкоурологов.
Пушкарь Дмитрий Юрьевич , член-корреспондент РАН, д.м.н., профессор, зав. кафедрой урологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России (Москва, Россия), главный уролог МЗ РФ, Российское общество урологов.
Говоров Александр Викторович, д.м.н., профессор кафедры урологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России (Москва, Россия), Российское общество урологов.
Горбань Нина Андреевна, к.м.н., начальник центра патоморфологии и молекулярно-генетической диагностики ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации, Российское общество онкопатологов.
Киричек Андрей Андреевич , ассистент кафедры хирургических болезней с курсом онкологии АНО ДПО «Московский медико-социальный институт им. Ф.П. Гааза», врач-онколог МГОБ № 62 (Москва, Россия), Российское общество онкоурологов.
Бирюков Виталий Александрович , к.м.н., старший научный сотрудник лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии рака предстательной железы МРНЦ им. А. Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Волкова Мария Игоревна , д.м.н., ведущий научный сотрудник урологического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Гулидов Игорь Александрович , заведующий отделением протонной и фотонной терапии МРНЦ им. А. Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Гуменецкая Юлия Васильевна , д.м.н., заведующая отделением радиотерапии МРНЦ им. А. Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Крылов Валерий Васильевич, д.м.н., заведующий отделением радионуклидной терапии МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Карякин Олег Борисович , д.м.н., заведующий отделением лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии рака предстательной железы МРНЦ им. А. Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Российское общество клинической онкологии.
Крашенинников Алексей Артурович , младший научный сотрудник отдела опухолей репродуктивных и мочевыводящих органов ФГБУ МНИОИ им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Мардынский Юрий Станиславович , член-корреспондент РАН, заведующий отделом лучевой терапии МРНЦ им. А. Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Нюшко Кирилл Михайлович , к.м.н., ведущий научный сотрудник отдела опухолей репродуктивных и мочевыводящих органов МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал НМИЦ радиологии Минздрава России.
Захарова Татьяна Ивановна , к.м.н., врач-патоморфолог, патологоанатомическое отделение, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Костин Андрей Александрович , заместитель генерального директора по науке ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Хмелевский Евгений Витальевич , заведующий отдела лучевой терапии МНИОИ им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Феденко Александр Александрович , заведующий отдела лекарственного лечения опухолей МНИОИ им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Болотина Лариса Владимировна , заведующий отделения химиотерапии отдела лекарственного лечения опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Фалалеева Наталья Александровна , заведующий отделом лекарственного лечения злокачественных новообразований МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Филоненко Елена Вячеславовна , заведующий центра лазерной и фотодинамической диагностики и терапии опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Блок по организации медицинской помощи

Невольских Алексей Алексеевич, д.м.н., заместитель директора по лечебной МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Иванов Сергей Анатольевич, профессор РАН, д.м.н., директор МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Хайлова Жанна Владимировна, к.м.н., заместитель директора по организационно-методической работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Геворкян Тигран Гагикович , заместитель директора НИИ КЭР ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина.

Конфликта интересов нет.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций – специалисты, имеющие высшее медицинское образование по следующим специальностям:

онкология;

урология;

терапия;

общая врачебная практика (семейная медицина);

хирургия;

анестезиология-реаниматология.

В данных клинических рекомендациях все сведения ранжированы по уровню достоверности (доказательности) в зависимости от количества и качества исследований по данной проблеме.

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных, анализ современных научных разработок по проблеме герминогенных опухолей в РФ и за рубежом, обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций – консенсус экспертов.

Таблица П Ошибка! Закладка не определена. . Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа

2 — Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа

3 — Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица П Ошибка! Закладка не определена. . Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа

2 — Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа

3 — Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Таблица П3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР — Расшифровка

A — Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)

B — Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

C — Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утвержденным КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы

Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно- правовых документов:

Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов.
Приказ Минздрава России от 12 ноября 2012 г. № 907н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю «урология»».
Приказ Минздрава России от 15 ноября 2012 г. № 915н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю «онкология»».
Инструкции к зарегистрированным лекарственным средствам (в приложении в отдельных файлах).
Актуальные инструкции к лекарственным препаратам, упоминаемым в данных клинических рекомендациях, можно найти на сайте http://grls.rosminzdrav.ru .

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Приложение В. Информация для пациента

Пациента информируют о клинической картине РПЖ, знакомят с различными методами лечения, их потенциальными результатами и осложнениями.

Следует информировать пациента о симптоматике, различных осложнениях РПЖ. Особенно важно предупреждать пациентов с РПЖ с метастатическим поражением позвонков о возможной компрессии спинного мозга для незамедлительного обращения к врачу при возникновении данного осложнения.

Рекомендации при осложнениях химиотерапии - связаться с химиотерапевтом.

1. При повышении температуры тела 38 ° C и выше: начать прием антибиотиков ( по назначению врача-онколога).
2. При стоматите:

диета – механическое, термическое щажение;
частое полоскание рта (каждый час) – ромашка, кора дуба, шалфей, смазывать рот облепиховым (персиковым) маслом;
обрабатывать полость рта ( по рекомендации химиотерапевта).

3. При диарее:

диета – исключить жирное, острое, копченое, сладкое, молочное, клетчатку. Можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар. Обильное питье;
принимать препараты (по назначению врача-онколога).

4. При тошноте: принимать препараты (по назначению врача-онколога)

Приложение Г1 - Г... Шкалы оценки, вопросники

Название на русском языке: Анкета IPSS (Международная система суммарной оценки заболеваний предстательной железы).

Оригинальное название: IPSS Алгоритмы действий врача International Prostate Symptom Score.

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией) [382, 383].

Тип (подчеркнуть):
шкала оценки,
индекс,
вопросник,
другое.

Назначение: позволяет оценить выраженность симптомов у пациентов с нарушением мочеиспускания. По количеству баллов врач определяет степень тяжести симптоматики у пациента и подбирает тот или иной вид лечения.

Содержание:

Международная система суммарной оценки заболеваний предстательной железы в баллах (1- PSS)

1. Как часто в течение последнего месяца у Вас было ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря после мочеиспускания?
2. Как часто в течение последнего месяца у Вас была потребность мочиться чаще, чем через 2 часа после последнего мочеиспускания?
3. Как часто в течение последнего месяца у Вас имелось прерывистое мочеиспускание?
4. Как часто в течение последнего месяца Вам было трудно временно воздержаться от мочеиспускания?
5. Как часто в течение последнего месяца у Вас была слабая струя мочи?
6. Как часто в течение последнего месяца Вам приходилось натуживаться, чтобы начать мочеиспускание?

7. Как часто в течение последнего месяца Вам приходилось вставать ночью с постели, чтобы помочиться?

Суммарный балл по I- PSS =

Качество жизни вследствие расстройств мочеиспускания

Как бы вы относились к тому, если бы Вам пришлось жить с имеющимися у Вас проблемами с мочеиспусканием до конца жизни?

Интерпретация: для получения показателя IPSS необходимо суммировать баллы, полученные в результате ответов на вопросы. Значение от 0 до 7 означает легкие симптомы, 8–19 – умеренные симптомы, 20–35 – тяжелые симптомы.

Название на русском языке: Шкала оценки тяжести состояния пациента по версии ВОЗ/ECOG.

Оригинальное название : The Eastern Cooperative Oncology Group/World Health Organization Performance Status (ECOG/WHO PS).

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): https://ecogacrin.org/resources/ecog-performance-status

Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C., Horton J., Davis T.E., McFadden E.T., Carbone P.P. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982,5(6):649–655.

Тип: шкала оценки.

Назначение: описать уровень функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических способностях (ходьба, работа и т.д.).

Содержание (шаблон):

Балл — Описание

0 — Пациент полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания (90–100 % по шкале Карновского)

1 — Пациент неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу, 70–80 % по шкале Карновского)

2 — Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50 % времени бодрствования проводит активно – в вертикальном положении (50–60 % по шкале Карновского)

3 — Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50 % времени бодрствования (30–40 % по шкале Карновского)

4 — Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели (10–20 % по шкале Карновского)

5 — Смерть

Ключ (интерпретация): приведен в самой шкале.

Название на русском языке: Шкала Карновского.

Оригинальное название (если есть): KARNOFSKY PERFORMANCE STATUS.

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Karnofsky DA, Burchenal JH: The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. In: Evaluation of chemotherapeutic agents. edn. Edited by MacLeod C. New York: Columbia University Press; 1949: 191–205.

Тип: шкала оценки.

Назначение: описать уровень функционирования пациента с точки зрения его способности заботиться о себе, повседневной активности и физических способностях (ходьба, работа и т.д.).

Содержание (шаблон):

Шкала Карновского

100 – Состояние нормальное, жалоб нет

90 – Способен к нормальной деятельности, незначительные симптомы или признаки заболевания

80 – Нормальная активность с усилием, незначительные симптомы или признаки заболевания

70 – Обсуживает себя самостоятельно, не способен к нормальной деятельности или активной работе

60 – Нуждается порой в помощи, но способен сам удовлетворять большую часть своих потребностей

50 – Нуждается в значительной помощи и медицинском обслуживании

40 – Инвалид, нуждается в специальной помощи, в т.ч. медицинской

30 – Тяжелая инвалидность, показана госпитализация, хотя смерть непосредственно не угрожает

20 – Тяжелый пациент. Необходимы госпитализация и активное лечение

10 – Умирающий

0 – Смерть

Ключ (интерпретация): приведен в самой шкале.

Название на русском языке: Критерии оценки ответа опухоли на химиотерапевтическое лечение (RECIST 1.1).

Оригинальное название (если есть ): Response evaluation criteria in solid tumors 1.1.

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией).

Оригинальная публикация : Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., Schwartz L.H., Sargent D., Ford R., Dancey J., Arbuck S., Gwyther S., Mooney M. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009, 45(2):228–247.

Тип: шкала оценки.

Назначение: оценка ответа на химиотерапевтическое лечение. Содержание, ключ и шаблон на русском языке представлены в методических рекомендациях № 46 ГБУЗ «Научно-практический центр медицинской радиологии» Департамента здравоохранения города Москвы и доступны на веб-сайте

http://medradiology.moscow/d/1364488/d/no46_2018_recist_11.pdf

Данный документ является собственностью Департамента здравоохранения города Москвы, не подлежит тиражированию и распространению без соответствующего разрешения.