Рак пищевода

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «7» марта 2019 года

Протокол №57

Рак пищевода – злокачественное новообразование пищевода. Основной морфологической формой рака пищевода является плоскоклеточный рак (ороговевающий или неороговевающий) (95%), в 5% случаев наблюдается аденокарцинома.

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Название протокола: Рак пищевода

Коды МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2018 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

Пользователи протокола: онкологи (онкохирурги, химиотерапевты, радиологи), хирурги, гастроэнтерологи, врачи общей практики, врачи скорой и неотложной помощи, патологоанатомы, морфологи, диетологи.

Категория пациентов: взрослые.

Шкала уровня доказательности:

Клиническая классификация [1-5]

Выделяются экзофитные, эндофитные и смешанные формы роста рака пищевода. Среди последних прогностически неблагоприятное значение имеют язвенно- инфильтративная и инфильтративно-стенозирующая формы.

Путями метастазирования рака пищевода являются лимфогенный, гематогенный, имплантационный.

Чаще всего отдаленные метастазы выявляются в печени, легких, костях, головном мозгу и надпочечниках. [1-4] (УД-А)

Гистологическая классификация [5] (УД - А): Анатомические области:
Шейный отдел пищевода, распространяется от нижней границы перстневидного хряща до входа в грудную полость (вырезка грудины), около 18 см от верхних резцов.
Внутригрудной отдел пищевода:
Верхняя грудная часть, распространяется от входа в грудную полость до уровня бифуркации трахеи, около 24 см от верхних резцов;
Средняя грудная часть, проксимальная половина пищевода - от уровня бифуркации трахеи до пищеводно-желудочного соединения, нижняя граница около 32 см от передних резцов;
Нижняя грудная часть, дистальная половина пищевода около 8 см длиной (включая абдоминальный отдел пищевода - от уровня бифуркации трахеи до пищеводно-желудочного соединения, нижняя граница около 40 см от передних резцов;
Примечание. Карциномы желудка, локализованные в кардиальной части, могут вовлекать в процесс дистальную часть пищевода, так же, как и первичные опухоли пищевода могут вовлекать кардиальную часть желудка.
Для опухолей, расцененных как гастроэзофагеальные, при дифференциальной диагностике между раком желудка и пищевода могут быть применены следующие положения:
если более 50% опухоли вовлекает в себя пищевод, опухоль классифицируется как пищеводная, если менее 50% - как исходящая из желудка;
если опухоль одинаково расположена выше и ниже гастроэзофагеального соединения либо определена как находящаяся на уровне соединения, то плоскоклеточный рак, мелкоклеточный и недифференцированные опухоли классифицируются как исходящие из пищевода, а аденокарцинома и перстневидно-клеточный рак - из желудка.

Поражение лимфоколлекторов:

Лимфогенные метастазы разделяют на регионарные (N1) и отдаленные, поражения которых при микроскопическом исследовании обозначается символом M1 даже при отсутствии клинических признаков генерализации процесса по гематогенному пути - метастазы в печени, в легких и т.д.).

Поражение регионарных лимфоузлов (N1):
Шейный отдел пищевода: скаленные; внутренние яремные; верхние и нижние шейные; шейные околопищеводные; надключичные.
Внутригрудной отдел пищевода (верхний, средний и нижний): верхние околопищеводные (выше v. azygos); бифуркационные; нижние околопищеводные (ниже v. azygos); медиастинальные; перигастральные, исключая чревные.

Поражение нерегионарных лимфоузлов - отдаленные метастазы (Ml):

Для грудного отдела пищевода пораженные шейные лимфатические узлы расцениваются как отдаленные метастазы.

Для шейного отдела пищевода метастазы в медиастинальных лимфоузлах и лимфоузлах брюшной полости расцениваются как отдаленные.

Поражение чревных лимфоузлов, общепеченочной артерии, парааортальные

трактуется как отдаленные метастазы вне зависимости от локализации карциномы в пищеводе.

Международная классификация TNM [5] (УД - А)

Последний пересмотр этой классификации состоялся в 2017г. – 8-е издание, и она была одобрена всеми национальными комитетами по классификациям заболеваний.

Классификация применяется только к карциномам и включает аденокарциномы эзофагогастрального / гастроэзофагеального соединения. Должно быть гистологическое подтверждение заболевания и деление случаев топографической локализацией и гистологическим типом. Опухоль, эпицентр которой находится в пределах 2 см от эзофагогастрального перехода, а также распространяется на пищевод, классифицируется и проводится по схеме пищевода. Рак, связанный с эзофагогастратическим соединением (ЭГС), эпицентром которого является проксимальный 2 см кардии (типы Siewert I / II), должен быть поставлен как рак пищевода.

Т — Первичная опухоль:

TX Первичная опухоль не может быть оценена; Т0 Отсутствие данных о первичной опухоли; Tis Карцинома in situ/тяжелая дисплазия;

Т1 Опухоль прорастает в собственную пластинку слизистой оболочки, мышечную пластинку слизистой оболочки или подслизистую основу;

Т1а Опухоль прорастает в собственную пластинку слизистой оболочки или мышечную пластинку слизистой оболочки;

T1b Опухоль прорастает в подслизистую основу; T2 Опухоль прорастает в мышечную оболочку;

Т3 Опухоль прорастает в адвентициальную оболочку; Т4 Опухоль прорастает в прилежащие ткани и органы;

Т4а Опухоль прорастает в плевру, перикард, диафрагму;

T4b Опухоль прорастает в другие соседние структуры: аорту, тела позвонков или трахею.

N — Региональные лимфатические узлы:

NX Региональные лимфатические узлы не могут быть оценены; N0 Нет метастазов в региональных лимфатических узлах;

N1 Метастазы в 1—2 региональных лимфатических узлах; N2 Метастазы в 3—6 региональных лимфатических узлах;

N3 Метастазы в 7 и более региональных лимфатических узлах.

Региональными лимфатическими узлами, независимо от места первичной опухоли, являются те, которые находятся в области дренажа пищевода, включая узловые оси и околопищеводные узлы в области шеи, но не надключичные узлы.

М - Отдаленные метастазы: МО - Нет отдаленных метастазов; М1 - Есть отдаленные метастазы.

pTNM патогистологическая классификация

Требования к определению категорий pT, pN и pM соответствуют требованиям к определению категорий T, N и M.

pN0 - гистологическое исследование лимфатических узлов средостения обычно включает 7 и более узлов.

Если в исследованных лимфатических узлах нет метастазов, или их количество менее 7, то случай классифицируется как pN0.

G - гистопатологическая дифференцировка:

GX - степень дифференцировки не может быть установлена;

G1 - высокая степень дифференцировки;

G2 - средняя степень дифференцировки;

G3 - низкая степень дифференцировки;

G4 - недифференцированные опухоли.

Классификация TNM 2017г. и стадирование по AJCC при раке пищевода [5] (УД - А):

Стадии рака пищевода устанавливают по классификации TNM. T (tumor) - опухоль (ее размеры), N (nodulus) - узлы (наличие метастазов в лимфатических узлах), M (metastasis) - наличие отдаленных метастазов, G (grade) – степень дифференцировки.

Группировка по стадиям для плоскоклеточного рака

Группировка по стадиям для для аденокарциномы

Прогностические факторы

Прогностические факторы выживания при раке пищевода.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [24]

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:

Лечение рака пищевода в зависимости от локализации и стадии опухолевого процесса:

Примечание: при отказе от хирургического лечения следует отдавать предпочтение химиолучевому методу как наиболее эффективному.

Выбор методов лечения рака пищевода зависит от многих факторов, в том числе размеров самой опухоли, вовлечения в процесс других органов, тканей, лимфатических узлов. Важным моментом является наличие у пациента сопутствующих заболеваний (тяжелые болезни сердца, легких, почек). Специалисты учитывают все эти факторы. Для пациента разрабатывают индивидуальный план, который может состоять из хирургического лечения и/или химиотерапии и/или лучевой терапии, или их комбинации.

Радикальная операция (субтотальная резекция или экстирпация пищевода с регионарной лимфодиссекцией) является общепризнанным стандартом в лечении больных резектабельным раком пищевода.

Паллиативные операции играют также важную роль в системе оказания помощи этой категории больных, обеспечивают устранение дисфагии как наиболее существенного проявления заболевания.

У 80-90% больных злокачественные опухоли данной локализации диагностируются в III-IV стадиях, в связи с чем только для 10-15% больных возможно радикальное хирургическое и комбинированное лечение.

Послеоперационная лучевая терапия в СОД 50Гр применяется в случае нерадикального удаления опухоли или опухолевого роста в крае отсечения пищевода. Лучевая терапия, полихимиотерапия и химиолучевое лечение приобретают самостоятельное значение в случае исходной нерезектабельности карцином пищевода и при наличии отдаленных метастазов, а также противопоказаний к хирургическому лечению и отказе больного от оперативного вмешательства.

Лучевая и химиолучевая терапия как самостоятельный метод лечения может применяться при локализации опухоли в шейном отделе пищевода.

Паллиативные операции (наложение гастростомы или еюностомы, стентирование пищевода) выполняются по жизненным показаниям в случае нерезектабельности опухолевого процесса, при наличии отдаленных метастазов, неэффективности химиолучевого лечения, кахексии и развитии пищеводных фистул, но иногда могут выполняться с целью подготовки пациента перед операцией (еюностомия, стентирование).

Немедикаментозное лечение:

Режим, диета:

Двигательные режимы, используемые в больницах и госпиталях, делятся на: I — строгий постельный, II — постельный, III — палатный (полупостельный) и IV — свободный (общий).

При проведении неоадъювантной или адъювантной химиотерапии - режим III (палатный). В раннем послеоперационном периоде - режим I (строгий постельный), с дальнейшим его расширением до II, III по мере улучшения состояния и заживления швов.

Диета. Для больных в послеоперационном периоде – голод, с переходом на стол №1, 1а. Для пациентов получающих химиотерапию стол - №1, 1а.

Соблюдение диеты в послеоперационном периоде, для больных раком пищевода - пожизненное.

Лучевая терапия

Целевая функция лучевой терапии при раке пищевода:
радикальная лучевая терапия;
паллиативная лучевая терапия;
симптоматическая лучевая терапия.

В самостоятельном, пред-или послеоперационном режиме.

Виды лучевой терапии:
фотонная терапия (тормозное излучение высоких энергий, гамма терапия).
Корпускулярная терапия (быстрые электроны высоких энергий, протонная, ионная, нейтронная).

Методы лучевой терапии (Режимы фракционирования дозы во времени):

а) Классический (стандартный) режим фракционирования: РОД 1,8-2,4 Гр до 5 фракций в неделю, расщепленный или непрерывный курс, до СОД 20,0-70,0 Гр.

б) Режим гипофракционирования РОД >2,5 Гр до 5 фракций в неделю, расщепленный или непрерывный курс, до СОД > 15,0 Гр.

в) Режим гиперфракционирования (мультифракционирования): РОД 1,0-1,25 Гр 2 раза в день через 4-6 и 20-18 часов, расщепленный или непрерывный курс, до СОД 20-70 Гр.

г) Стереотаксическая радиохирургия (SRS) – одномоментное подведение высокой дозы (РОД 12 Гр и более) с использованием стереотаксической техники; применяется при небольших опухолях (до 3 см в максимальном измерении) с четкими границами;

д) Стереотаксическая радиотерапия (SRT) - крупнофракционное облучение от 2-х до 5 фракций РОД > 7,0 Гр ежедневно до СОД >14 Гр.

Способы лучевой терапии:
Дистанционная ЛТ:
2-х мерная конвенциальная (стандартная) лучевая терапия (2D RT);
3-х мерная конформная лучевая терапия (3D CRT);
интенсивно-модулированная лучевая терапия (IMRT);
лучевая терапия, управляемая по изображениям (IGRT);
лучевая терапия, синхронизированная с дыханием (4D RT);
томотерапия на томоаппаратах;
стереотаксическая радиохирургия (SRS);
стереотаксическая радиотерапия (SRT);
Интраоперационная лучевая терапия (IORT);
Брахитерапия.

Оборудование для лучевой терапии:
рентгеновский симулятор;
компьютерный томограф с функцией виртуальной симуляции (плоская дека стола, система наружных лазеров и т.п.);
магнитно-резонансный томограф с функцией виртуальной симуляции (плоская дека стола, система наружных лазеров и т.п.);
аппарат для дистанционной гамма терапии на Co-60;
низкоэнергетический линейный ускоритель с граничной энергией 4-6 Мэв;
высокоэнергетический линейный ускоритель с граничной энергией 6-15-18 Мэв;
аппарат для томотерапии;
аппарат для интраоперационной лучевой терапии;
аппарат для брахитерапии с ионизирующими источниками излучения Co-60 или Ir-192.

Лучевая терапия при метастазах в головной мозг

1. Тотальное облучение головного мозга до С1 шейного позвонка:

РОД 2,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-40 Гр;
РОД 2,5 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-35 Гр;
РОД 3,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-33 Гр;
РОД 4,0 Гр 5 фракций СОД 20 Гр.

2. Локальное облучение головного мозга

стереотаксическая радиохирургия (SRS) - РОД 10,0 – 30,0 Гр 1 фракция при размерах метастаза не более 3 см в диаметре;
стереотаксическая радиотерапия (SRT) – РОД 6,0-10,0 Гр 3-5 фракций при размерах метастаза от 3,0 до 6,0 см;
локальное облучение метастазов РОД 2,0-3,0 до СОД 20-60 Гр.

Лучевая терапия при метастазах в кости скелета.

РОД 2,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 40-50 Гр;
РОД 2,5 Гр 5 фракций в неделю СОД 40-50 Гр;
РОД 3,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 39-45 Гр;
РОД 4,0 Гр 3-5 фракций в неделю СОД 20-40 Гр;
РОД 8,0 Гр 1-2 фракции.

Лучевая и химиолучевая терапия

Лучевая и химиолучевая терапия как самостоятельный метод не имеет преимуществ перед оперативным лечением. Долговременная выживаемость при I- II стадиях может быть достигнута лишь у 25-30% пациентов с полной резорбцией опухоли. Положительным моментом является возможность избежать риска послеоперационной летальности и сохранить пищевод. Однако следует отметить, что постлучевые осложнения (эзофагит, язва, стриктура, фистула) развиваются в 30-40% случаев и, как правило, требуют хирургического лечения.

Методика лучевой терапии

Дистанционная лучевая терапия проводится по методике конвенциального (стандартного) или конформного облучения РОД 1,8-2,0-2,5Гр 5 фракций в неделю до СОД 60-70Гр в самостоятельном режиме, СОД 40-50Гр в предоперационном или послеоперационном режиме. Используется непрерывный или расщепленный курс лучевой терапии. Облучение проводится на гамматерапевтических аппаратах или линейных ускорителях.

Основной очаг облучается либо только дистанционной лучевой терапией, либо (при относительно небольшой первичной опухоли и возможности введения эндостатов) - с помощью контактной лучевой терапии после дозы дистанционной лучевой терапии 46- 50Гр до СОД, изоэквивалентной 70 Гр. Применение

сочетанной лучевой терапии позволяет более чем в 2 раза увеличить частоту полной резорбции опухоли по сравнению с одной дистанционной лучевой терапией.

Планируемый объем облучения включает первичную опухоль плюс 5 см нормальных тканей вверх и вниз от границ опухоли и по 2 см латерально. Регионарные лимфатические узлы первого барьера (N1) облучаются в той же дозе, что и опухоль. При локализации опухоли в шейном отделе облучению подвергают шейный и верхнегрудной сегменты и все прилежащие лимфатические узлы, включая надключичные.

При локализации опухоли в верхне- и/или среднегрудном отделах облучению подвергают весь грудной сегмент до уровня диафрагмы и медиастинальные лимфатические узлы.

При локализации опухоли в нижнегрудном отделе облучению подвергают грудной и абдоминальный сегменты ниже уровня диафрагмы, медиастинальные и перигастральные лимфатические узлы.

Высота полей облучения варьирует от 11 до 22см, ширина полей составляет 5- 6см.

Химиолучевое лечение включает проведение дистанционной лучевой терапии с величиной суммарной поглощенной дозы до 50Гр непрерывным курсом (субоптимальная доза) при фракционировании по 1,8-2Гр. В начале и сразу по завершении лучевой терапии проводятся курсы полихимиотерапии по схеме

«цисплатин + фторурацил», в дальнейшем с интервалом 28 дней проводится еще 1-

2 курса полихимиотерапии. Одновременная химиолучевая терапия проводится препаратами таксаноми ( доцетаксел\. паклитаксел в дозе 80мг/м2 в метрономном режиме -1,8,16 и т.д дни, лучевая терапия РОД -2,0 Гр, 5 Фр, СОД -50 Гр +

«boost»РОД-2,0 Гр, 5 Фр, СОД -8-10 Гр непрерывным курсом.

Противопоказаниями к проведению дистанционной лучевой терапии являются: наличие или угроза развития пищеводных фистул; распад опухоли с признаками кровотечения; прорастание всей стенки трахеи, главных бронхов и аорты; туберкулез легких и декомпенсированные сопутствующие заболевания.

При отказе больного от хирургического лечения либо при наличии противопоказаний к операции показан курс сочетанной лучевой терапии:

этап - дистанционная лучевая терапия в субоптимальной дозе 50Гр по 2Гр 5 раз в неделю непрерывным курсом в течение 5 недель.
этап - брахитерапия через 3 недели после дистанционной лучевой терапии в 3 сеанса по 5Гр с интервалом 7 дней. Точка расчета (опорная точка) на 1см от центра радиоактивного источника.

При планировании паллиативного курса лучевой терапии при выраженном опухолевом стенозе курс сочетанной лучевой терапии можно начинать с сеансов брахитерапии. Для улучшения эффекта применяется полихимиотерапия

цисплатин 75 мг/м 2, внутривенно, в 1-й день;
фторурацил 1000 мг/м (750 мг/м), внутривенно; в 1, 2, 3, 4-й дни.

Противопоказания к проведению брахитерапии:
Протяженность опухоли по пищеводу более 10см.
Наличие отдаленных метастазов.
Туберкулез легких.
Распространение опухоли на трахею и главные бронхи.
Локализация опухоли в шейном отделе пищевода.
Выраженное сужение пищевода, через которое невозможно провести эндоскоп.

Медикаментозное лечение

Химиотерапия

Химиотерапия – это медикаментозное лечение злокачественных раковых опухолей, направленное на уничтожение или замедление роста раковых клеток с помощью специальных препаратов, цитостатиков. Лечение рака химиотерапией происходит систематически по определенной схеме, которая подбирается индивидуально. Как правило, схемы химиотерапии опухолей состоят из нескольких курсов приема определенных комбинаций препаратов с паузами между приемами, для восстановления поврежденных тканей организма.

Химиотерапия проводится в составе неоадъювантной химиолучевой терапии с последующей операцией, в составе химиолучевой терапии или самостоятельно в случае исходной нерезектабельности карцином пищевода и при наличии отдаленных метастазов, а также противопоказаний к хирургическому лечению (при отсутствии противопоказаний к химиотерапии) и отказе больного от оперативного вмешательства.

Существует несколько видов химиотерапии, которые отличаются по цели назначения:
неоадъювантная химиотерапия опухолей назначается до операции, с целью уменьшения неоперабельной опухоли для проведения операции, а так же для выявления чувствительности раковых клеток к препаратам для дальнейшего назначения после операции.
адъювантная химиотерапия назначается после хирургического лечения для предотвращения метастазирования и снижения риска рецидивов.
лечебная химиотерапия назначается для уменьшения метастатических раковых опухолей.

В зависимости от локализации и вида опухоли химиотерапия назначается по разным схемам и имеет свои особенности.

Показания к химиотерапии:
неоадъювантная гистологически верифицированные ЗНО пищевода;
при лечении нерезектабельных опухолей;
отдаленные метастазы или отдаленных лимфатических узлах;
рецидив опухоли;
удовлетворительная картина крови у пациента: нормальные показатели гемоглобина и гемокрита;
сохраненная функция печени, почек, дыхательной системы и ССС;
возможность перевода неоперабельного опухолевого процесса в операбельный;
отказ пациента от операции;
улучшение отдаленных результатов лечения при неблагоприятных гистотипах опухоли (низкодифференцированный, недифференцированный).

Противопоказания к химиотерапии:

Противопоказания к химиотерапии можно разделить на две группы: абсолютные и относительные.

Абсолютные противопоказания:
гипертермия >38 градусов;
заболевание в стадии декомпенсации (сердечно-сосудистой системы, дыхательной системы печени, почек);
наличие острых инфекционных заболеваний;
психические заболевания;
неэффективность данного вида лечения, подтвержденная одним или несколькими специалистами;
распад опухоли (угроза кровотечения);
тяжелое состояние больного по шкале Карновского (таблица см. приложение 1) 50% и меньше.

Относительные противопоказания:
беременность;
интоксикация организма;
активный туберкулез легких;
стойкие патологические изменения состава крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения);
кахексия.

Монохимиотерапия:
Паклитаксел 250мг/м2, в/в, 24-часовая инфузия, 1 день; Каждый 21 день. (УД – А)

Рекомендуется поддержка колониестимулирующими факторами.

Цисплатин 20мг/м2 , с 1-го по 5-й дни, каждые 3 недели или 80мг/м , 1р/3 недели. (УД – А)
Доксорубицин 40мг/м2, 1-й и 2-й дни, каждые 3 недели. (УД – В)
Эпирубицин 30мг/м2, с 1-го по 3-й дни, каждые 3 недели. (УД – А)
Фторурацил 500мг/м2, с 1-го по 5-й дни, каждые 5 недель. (УД – А)

Комбинированная химиотерапия:
Цисплатин 75-100 мг/м2, внутривенно, в 1-й день; Фторурацил 1000 мг/м2, длительно, в/в инфузия, в с 1-го по 5-й дни. Повторять курс 1, 5, 8 и 11 недели. (УД – А)
Иринотекан 65мг/м2, в/в, еженедельно, в течение 4 недель; Цисплатин 30мг/м, в/в, еженедельно, в течение 4 недель. Повторять курс каждые 6 недель. (УД – А)
Паклитаксел 180мг/м , 3-часовая инфузия, 1-й день; Цисплатин 60мг/м2, 3- часовая инфузия, 1-й день. Повторять каждые 2 недели (максимум 6 курсов) или Паклитаксел 200мг/м , 24-часовая инфузия, 1-й день; Цисплатин 75мг/м2, в/в, 2-й день. Повторять каждые 3 недели* (УД - А) [24].

Рекомендуется поддержка колониестимулирующими факторами.

Карбоплатин AUC 5, 1-й день; Паклитаксел 150мг/м2, 3-часовая инфузия, 1-й день. Каждые 3 недели. (УД – А)
Паклитаксел 175мг/м , 1-й день; Цисплатин 20мг/м , с 1-го по 5-й дни (УД – А);
Фторурацил 750 мг/м, длительно, в/в инфузия, с 1-го по 5-й дни. Каждые 28дн при необходимости на фоне первичной профилактики колониестимулирующими факторами. (УД – А)
Доцетаксел 75мг/м2, 1-й день; Цисплатин 75мг/м2, 1-й день. Каждые 3 недели. (УД – А)
Доцетаксел 75мг/м2, 1-й день; Цисплатин 75мг/м2, 1-й день; Фторурацил 750 мг/м , длительно, в/в инфузия, с 1-го по 5-й дни. (УД – А)

Каждые 3 недели при необходимости на фоне первичной профилактики колониестимулирующими факторами.

Сопроводительная терапия при проведении химиотерапии представлено в приложении 2.

Паллиативная химиотерапия (индивидуализированно)

Паллиативная помощь:
При выраженном болевом синдроме лечение осуществляется в соответствии с рекомендациями протокола «Паллиативная помощь больным с хроническими прогрессирующими заболеваниями в инкурабельной стадии, сопровождающимися хроническим болевым синдромом».
При наличии кровотечения лечение осуществляется в соответствии с рекомендациями протокола «Паллиативная помощь больным с хроническими прогрессирующими заболеваниями в инкурабельной стадии, сопровождающимися кровотечением».

Хирургическое вмешательство

Хирургическое лечение является основным методом при резектабельном раке пищевода с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов и без него. Хирургическое лечение предполагает резекцию или экстирпацию пищевода с отступлением от краев опухоли более 5 см и обязательным выполнением двухзональной лимфодиссекции. Возраст не является противопоказанием к оперативному вмешательству. Объем оперативного вмешательства определяется локализацией и распространенностью опухолевого поражения и включает:

субтотальную резекцию пищевода с заднемедиастинальной гастроэзофагопластикой абдоминоторакальным доступом с внутриплевральным анастомозом (операция Ivor Lewis), выполняемую как открытым, «традиционным» способом так и мининвазивным;
экстирпацию пищевода торакоабдоминоцервикальным доступом с задне-медиастинальной гастроэзофагопластикой или колоноэзофагопластикой с анастомозом на шее (операция McKeown) выполняемую как открытым, «традиционным» способом так и мининвазивным;
резекцию нижнегрудного отдела пищевода и проксимального отдела желудка из комбинированного левостороннего торакофренолапаротомного доступа (Osawa- Garlok) при нижнегрудной локализации опухоли с/без перехода на кардиальную часть желудка. При поражении внутригрудного отдела пищевода показано выполнение регионарной лимфодиссекции: удаление регионарных медиастинальных и абдоминальных лимфоузлов.
Гибридная миниинвазивная операция (лапароскопическая мобилизация желудка, торакотомия, субтотальная резекция пищевода с ЛД (2Ғ).
Тотальная миниинвазивная эзофагэктомия (лапароскопическая мобилизация желудка, торакоскопическая мобилизация пищевода с одномоментным эзофагогастроанастамозом, при наличии соответствующего оборудования).

При комбинированной экстирпации пищевода с резекцией трахеи, главных бронхов, аорты и других жизненно важных структур возможна отсроченная пластика пищевода после формирования эзофаго- и гастростомы.

Оперативные вмешательства сопровождаются лимфодиссекцией, в зависимости от уровня выполнения разделяют: стандартную двухзональную (2S), расширенную двухзональную (2F) и трехзональную лимфодиссекцию.

Рецидив

Хирургические вмешательства (индивидуализированно):
различные по объему радикальные и паллиативные оперативные вмешательства;
эндоскопическое разрушение опухоли;
установка стентов.

Показания к хирургическому лечению:
гистологически верифицированные операбельные ЗНО пищевода;
при отсутствии противопоказании к хирургическому лечению.

Противопоказания к хирургическому лечению при ЗНО пищевода:
наличие у больного признаков неоперабельности и тяжелой сопутствующей патологии;
при отделенных метастазах (в печень, легкие, головной мозг и т.д.);
при отделенных метастазах в лимфатические узлы шеи;
при наличии опухолевых клеток в асцитической жидкости;
обширные гематогенные метастазирования, диссеминированного опухолевого процесса;
хронические декомпенсированные и/или острые функциональные нарушения дыхательной, сердечно-сосудистой, мочевыделительной системы;
аллергия на препараты, используемые при общей анестезии.

Дальнейшее ведение:

Диспансерное наблюдение:
первый год – 1 раз в 3 мес.;
второй год – 1 раз в 6 мес.;
в последующем, пожизненно - 1 раз в год. Методы обследования:
фиброгастроскопия;
рентгенконтрастное исследование пищевода, анастомоза;
УЗИ органов брюшной полости;
Рентгенологическое исследование легких;
УЗИ периферических лимфатических узлов;
пальцевое исследование прямой кишки;
осмотр гинеколога (у женщин);
общий анализ крови. По показаниям:
Фиброколоноскопия;
Ирригоскопия;
КТ органов брюшной полостей и грудной клетки;
Ангиография сосудов брюшной полости;
МРТ органов брюшной полостей и грудной клетки;
Сцинтиграфия костей скелета;
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) + компьютерная томография всего тела

Профилактические мероприятия:
соблюдение режима питания;
выявление больных с эзофагитом Баррета, формирование «групп риска»;
оставление вредных привычек: курение, алкоголь;
эндоскопическое обследование минимум 1 раз в год людей старше 45 лет, а так же членов семей с семейным анамнезом рака пищевода и ЖКТ;
гиповитаминозы А и В2, сопровождающиеся язвенно-некротическими эзофагитами;
термические, химические, механические факторы.

Индикаторы эффективности лечения:
«ответ опухоли» - регрессия опухоли после проведенного лечения;
без рецидивная выживаемость (трех и пятилетняя);
«качество жизни» включает кроме психологического, эмоционального и социального функционирования человека, физическое состояние организма больного.

Критерии эффективности лечения:

Эффект от проведенного лечения оценивается по критериям ВОЗ:

Полный эффект – исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4х недель.

Частичный эффект – большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов.

Стабилизация – (без изменений) уменьшение менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25% при отсутствии новых очагов поражения.

Прогрессирование – увеличение размеров одной или более опухолей более 25% либо появление новых очагов поражения.

Приложение 1

Оценка общего состояния больного с использованием индекса Карновского

Приложение 2

СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Антиэметическая терапия

Тошнота и рвота являются одним из наиболее частых побочных эффектов химио- терапии (ХТ) и существенно ухудшают качество жизни больных.

Тошнота и рвота, сопутствующие химиотерапии, относятся к числу наиболее неприятных аспектов этого вида лечения (1,2). Не будучи самым серьезным побочным эффектом химиотерапии, рвота, тем не менее, сильно ухудшает качество жизни и снижает ощущение благополучия (1,3). В некоторых случаях пациенты откладывают или полностью прекращают химиотерапию из-за непереносимой тошноты и рвоты (1).

Кроме того, рвота, как таковая, может представлять угрозу здоровью, поскольку неконтролируемая рвота приводит к обезвоживанию, нарушению баланса метаболитов и к анорексии (4,5).

Факторы, связанные с терапией:

Высокая эметогенная способность некоторых препаратов,

Комбинированная терапия

Режим и способ введения препаратов

Высокие дозы химиотерапевтических препаратов (6).

Под уровнем эметогенности понимается риск развития рвоты у больных, получающих тот или иной цитостатик в монорежиме без противорвотной терапии. Например, высокий уровень эметогенности означает, что после введения препарата рвота будет развиваться более чем у 90 % больных. Классификация противоопухолевых препаратов в зависимости от уровня эметогенности по рекомендациям MASCC / ESMO представлена в табл. 1.

Таблица 1. Классификация противоопухолевых препаратов в зависимости от уровня эметогенности по рекомендациям MASCC / ESMO.

ТИПЫ ТОШНОТЫ И РВОТЫ

По срокам и механизму развития выделяют 3 основных типа тошноты и рвоты, вызванной цитостатиками: острую, отсроченную и условно-рефлекторную (anticipatory – переводят также как «предшествующую», «преждевременную», «рвоту ожидания»), дополнительно выделяют неконтролируемую (breakthrough – «прорывную») и рефрактерную (7, 8).

Острая рвота развивается в первые 24 ч после химиотерапии, отличается высокой интенсивностью, редко сопровождается тошнотой.

Отсроченная рвота развивается на 2-е–5-е сутки после начала химиотерапии, менее интенсивна, чем острая, и, как правило, сопровождается постоянной тошнотой. Механизмы развития остаются неясными. Ведущая роль отводится субстанции P, серотонин имеет меньшее значение.

Условно-рефлекторная рвота представляет собой классический условный рефлекс на химиотерапию и / или сопутствующие ей манипуляции и окружающую обстановку. Формируется в тех случаях, когда противоопухолевая терапия сопровождается тошнотой и рвотой. Риск ее развития увеличивается пропорционально числу проведенных курсов и может сохраняться в течение длительного времени после окончания химиотерапии. Ведущую роль в формировании условного рефлекса играет многодневная умеренная или тяжелая тошнота. Лучшим методом профилактики условно-рефлекторной тошноты и рвоты является адекватная антиэметическая защита пациента уже с первого курса химиотерапии.

Неконтролируемая (breakthrough – «прорывная») тошнота и рвота развивается на фоне адекватной антиэметической профилактики и требует дополнительной коррекции. Рефрактерная рвота возникает на последующих циклах химиотерапии при неэффективности противорвотной профилактики и / или препаратов резерва на предыдущих курсах лечения.

ПРИНЦИПЫ СОВРЕМЕННОЙ ПРОТИВОРВОТНОЙ ТЕРАПИИ

1. Обязательность проведения, начиная с первого курса химиотерапии.
2. Введение антиэметиков до начала введения первого цитостатика.
3. Применение наиболее эффективных стандартных противорвотных комбинаций.
4. Применение каждого антиэметика, входящего в комбинацию, в адекватных дозах.
5. Соблюдение адекватной продолжительности противорвотной терапии.
6. Соблюдение необходимых для сохранения эффективной концентрации интервалов между приемами антиэметиков.

Критерием эффективности противорвотной терапии является полное отсутствие (полный контроль) рвоты и тошноты в течение 24 часов (период развития острой рвоты) с момента введения противоопухолевых препаратов.

Алгоритм профилактики и терапии тошноты и рвоты

1. Определить эметогенный потенциал назначенного режима ХТ.
2. Назначить профилактическую терапию, исходя из эметогенности режима ХТ.
3. Назначить лечение в случае развития тошноты и рвоты на фоне профилактической терапии.
4. Внести изменения в профилактическую терапию тошноты / рвоты на последующих циклах ХТ.

Антиэметики:

I. Антагонисты серотониновых рецепторов (5-HT3):

Ондансетрон (УД - А)
Гранисетрон (УД - А)
Трописетрон (УД - А)
Палоносетрон (УД - А)

II. Кортикостероиды: Дексаметазон (УД - А)

III. Антагонисты рецепторов NK1 :

Апрепитант (УД - А)
Фосапрепитант (УД - А)
Ролапитант (УД - А)
Нетупитант (УД - А)

IV. Антипсихотическое средство (нейролептик):

Оланзапин (УД - А) (проявляет антагонизм в отношении серотониновых 5-НТ-, допаминовых и холинорецепторов).

Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты при высокоэметогенной однодневной химиотерапии и при умеренно эметогенной однодневной химиотерапии.

В настоящее время наиболее эффективной антиэметической комбинацией при высокоэметогенной однодневной химиотерапии является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонистов NK1-рецепторов + антагонистов рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон.

Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с умеренно эметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии. Наиболее эффективной антиэметической комбинацией является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонистов рецепторов серотонина (5-HT3) + дексаметазон (табл 2,3) (9, 10).

Таблица 2. Обновленные рекомендации MASCC/ESMO 2016 ТРВХ.

Острая тошнота и рвота.

ТРВХ – тошноты и рвота, вызванная химиотерапией

MASCC - Multinational Association of Supportive Care in Cancer; ESMO – European Society for Medical Oncology

5-НТ3 - антогонисты серотиновых рецепторов

DEX- дексаметазон

NK 1 - антагонисты рецепторов нейрокинина такие как Апрепитант или

Фосапрепитант или

Ролапитант или NEPA (комбинация нетупитант и палоносетрон).

DOP- антогонист допаминовых рецепторов

ВНИМАНИЕ: Если антагонисты NK1 рецепторов недоступны при использовании схемы AC, палоносетрон является предпочтительным антагонистом 5-НТ3 рецепторов.

Таблица 3. Обновленные рекомендации MASCC/ESMO 2016 ТРВХ.

Отсроченная тошнота и рвота.

DEX - дексаметазон

APR - апрепитант

MCP - метоклопромид

Ключевые обновления в рекомендациях по контролю ТРВХ, NCCN 2017:

Карбоплатин категоризируется как высокоэметогенный препарат при введении с площадью под кривой (ППК) ≥4, при введении с ППК <4, является умеренноэметогенным препаратом.

Инъекция подкожного гранисетрона пролонгированного действия теперь включена в рекомендации по профилактике тошноты и рвоты при высокоэмегоненной и умеренноэметогенной ХТ.

Новая схема профилактики ТРВХ из четырех препаратов теперь включена в рекомендации по профилактике ТРВХ при высокоэметогенной ХТ (11, 12).

Ключевые обновления в рекомендациях по контролю ТРВХ, ASCO 2017:

Взрослым пациентам, получающим высокоэметогенную химиотерапию цисплатином, либо комбиницией циклофосфамидов и антрациклина, к стандартному антиэметическому режиму (комбинация антагонистов рецепторов 5-НТ3 + антагонисты рецепторов NK1 + dex) следует добавить оланзапин.

Взрослым пациентам, получающим карбоплатин содержащую химиотерапию, а также детям, получающим высокоэметогенную химиотерапию, антагонисты рецепторов NK1 должны быть добавлены к стандартному антиэметическому режиму (комбинация антагонистов рецепторов 5-НТ3 + dex).

Если пациенты получают комбинацию антрациклина и циклофосфамида, прием дексаметазона можно ограничить с первым днем химиотерапии.Экспертная комиссия рекомендует начинать антиэметическую терапию с самой эффективной схемы, подходящей к химио- и радиотерапии, вместо того чтобы оценивать эметический ответ пациента на менее эффективную антиэметическую терапию (13).

Таблица 4. Обновленные рекомендации ASCO 2017.

Взрослые пациенты.

- дексаметазон и оланзапин нужно продолжать на 2-4 день

Таблица 5. Рекомендуемые дозы антогонистов серотониновых рецепторов (5-НТ) для острой тошноты и рвоты.

* В рандомизированных исследованиях был протестирован режим 8 мг два раза в день.
** Некоторыми панелистами доза 1 мг более предпочтительна

Таблица 6. Рекомендуемые дозы кортикостероидов (дексаметазон)*

* Несмотря на то, что другие кортикостероиды также являются эффективными антиэметиками, режим дозирования для дексаметазона, как препарата выбора, основан на широком распространении препарата, с несколькими формами дозирования
** Только 12 мг дексаметазона было исследовано с (фос) апрепитантами/нетупитантами в рандомизированных исследованиях

Таблица 7. Рекомендуемые дозы антагонистов NK1 рецепторов.

Апрепитант 165 мг, одна доза перед химиотерапией (не применяется на 2-3 день). Рекомендовано ЕМА и другими органами.

Рекомендации по профилактики преждевременной тошноты и рвоты

Наилучший подход для профилактики преждевременной рвоты это наилучший контроль над острой и отсроченной рвотой.

Психотерапия, особенно прогрессивное обучение мышечной релаксации, систематическая десенситизация и гипноз, могут быть использованы для лечения преждевременной тошноты и рвоты.

Только бензодиазепины уменьшают частоту преждевременной тошноты и рвоты, но их эффективность имеет тенденцию к снижению при продолжающейся химиотерапии.

Кардиотоксичность

Кардиотоксичность возникает в основном при лечении антрациклинами- доксорубицин, фарморубицин, даунорубицин- и редко при использовании других препаратов: циклофосфамид, фторурацил, этопозид, тенипозид, паклитаксел, трастузумаб, лапатиниб. Различные препараты по разному воздействуют на сердечно- сосудистую систему в связи с неодинаковым механизмом кардиотоксичости: препараты, вызывающие снижение сократительной или расслабляющей функции миокарда(антрациклины), препараты, вызыващие или обостряющие ишемию(фторурацил, винкристин, винбластин, цисплатин), препараты, влияющие на проводящую систему, в результате чего возникает аритмия/ блокада проводимости(антрациклины, паклитаксел).

Основной способ предупреждения развития кардиотоксичности I типа(необратимые повреждения) при лечени анрациклинами- соблюдение предельных суммарных доз препаратов(доксорубицин ˃550мг/м2, фарморубицин ˃720мг/м2), использование пегилированного липосомного доксорубиина (келикс ˃900мг /м2). Необходмио раннее выявление кардиотоксичности с помощью Эхо КГ и ЭКГ(для пациентов всех возрастов при планировании системной ХТ препаратами антрациклинового ряда, трастузумабом- перед каждым введением, при назначении препаратов таксанового ряда, циклофосфамид, лапатиниб, этопозид, фторурацил- каждые 3 месяца).

При снижении Фракции выброса до 55-50%, необходима отсрочка введения химиопрепаратов до восстановления ФВ в норму, консультация кардиолога.

При снижении ФВ 50% и менее необходима отсрочка системного лечения до 3 месяцев, проведение коррегирующего лечения по назначению кардиолога.

Колониестимулирующая терапия:

Целесообразность назначения Г-КСФ для стимуляции кроветворения и преодоления миелосупрессии при фебрильной нейтропении (ФН) изучалась в нескольких рандомизированных исследованиях. На основании имеющихся данных сделаны следующие выводы относительно роли Г-КСФ в период ФН:

Г-КСФ статистически значимо снижает длительность нейтропении на 1–2 дня;
Г-КСФ не сокращает продолжительность лихорадки и длительность антибактериальной (АБ) терапии в случае развития ФН;
Г-КСФ не снижает стоимости лечения одного эпизода ФН.
Г-КСФ могут применяться в случае высокого риска ФН при состояниях, сопровождающихся повышенной смертностью, таких как гипотония, сепсис, пневмония, инфекции тканей, системная грибковая инфекция, длительная нейтропении (>7 дней) или глубокой нейтропении.

Большинство медицинских онкологических сообществ (NCCN, ASCO, EORTC, RUSSCO) рекомендуют использовать следующие Г-КСФ: липэгфилграстим, эмпэгфилграстим, пэгфилграстим (филграстим, соединенный с полиэтиленгликолем), филграстим (негликозилированный Г-КСФ), ленограстим (гликозилированный Г-КСФ). Липэгфилграстим, эмпэгфилграстим и пэгфилграстим представляют собой препараты пролонгированного действия и вводятся однократно после курса ХТ. Пролонгированное действие обусловлено тем, что препарат не выводится с мочой и дольше циркулирует в крови.

Таблица 8. Перечень препаратов Г-КСФ

Таблица 9. Показания для назначения колониестимулирующих факторов

Коррекция анемии:

Анемия при новообразованиях (В63.0 код по МКБ 10) определяется как сижение концентрации Hb ниже нормального значения (обычно 120 г/л) и может быть обусловлена как наличием самой опухоли, так и ее лечением. Слабая степень анемии представляет собой снижение концентрации Hb в диапазоне от 100 до 119 г/л, анемия средней степени – концентрация Hb от 80 до 99 г/л, тяжелая анемия – концентрация Hb ниже 80 г/л.

Таблица 10. Препараты рекомендованные для лечения анемии у онкологических больных