Рак легкого

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2022 (Казахстан)

Утверждение
Одобрен Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от 01 июля 2022 года Протокол №164

Пересмотр
Дата пересмотра: 2022
2018 г. (пересмотр 2022 г.)

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2022
1) Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. Рак легкого. М.: Радикс, 1994.
2) Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2000.
3) IARC. Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide GLOBOCAN 2012. http://gco.iarc.fr/
4) Jemal A, Ward EM, Johnson CJ et al. Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, 1975-2014, Featuring Survival. J Natl Cancer Inst 2017; 109: djx 0130.
5) Кайдарова Д.Р., Балтабеков Н.Т., Душимова З.Д., Шатковская О.В., и др. Показатели онкологической службы Республики Казахстан за 2019 год (статистические и аналитические материалы), 2020 год, Алматы, КазНИИОиР.
6) Travis W.D. WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Int. Agency Res. Cancer. 2015.
7) Brierley J, Gospodarowicz MK, Wittekind C, Union for International Cancer Control. TNM Classification of Malignant Tumours 8th edition, 1–241.
8) Planchard D. et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up //Originally published in 2018 Annals of Oncology. – 2018. – Т. 29. – С. iv192-iv237. Updated version published 15 September 2020 by the ESMO Guidelines Committee
9) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-small cell lung cancer. version1.2022 – December 7,2021.NCCN.org.
10) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Small cell lung cancer. version3.2021-March23,2021.NCCN.org.
11) Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Published in 2018 – Ann Oncol (2018) 29 (suppl 4): iv192–iv237, Authors: D. Planchard, S. Popat, K. Kerr, S. Novello, E. F. Smit, C. Faivre- Finn, T. S. Mok, M. Reck, P. E. Van Schil, M. D. Hellmann & S. Peters, on behalf of the ESMO GuidelinesCommittee.
12) Early-Stage and Locally Advanced (non-metastatic) Non-Small-Cell Lung Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Published in 2017 – Ann Oncol (2017) 28 (suppl 4): iv1–iv21. Authors: P. E. Postmus, K. M. Kerr, M. Oudkerk, S. Senan, D. A. Waller, J. Vansteenkiste, C. Escriu and S. Peters.
13) Hanna N. H. et al. Therapy for stage IV non–small-cell lung cancer with driver alterations: ASCO and OH (CCO) joint guideline update //Journal of Clinical Oncology. – 2021. – Т. 39. – №. 9. – С. 1040-1091.
14) Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Моисеенко Ф.В., Реутова Е.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2021 (том 11).
15) American Joint Committee on Cancer (AJCC). AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed. Edge S.B., Byrd D.R., Carducci M.A. et al., eds. New York: Springer;2009.
16) Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний под редакцией Н.И. Переводчиковой, В.А. Горбуновой. Москва2015г.
17) The chemotherapy Source Book, Fourth Edition, Michael C. Perry 2008 by Lip- pincot Williams&Wilkins.
18) Journalof Clinical Oncology Том 2,№3, стр 235, «Карциноид» 100 лет спустя: эпидемиология и прогносические факторы нейроэндокринныхопухолей.
19) Ardill JE. Circulating markers for endocrine tumors of the gastroenteropancreatic tract. Ann Clin Biochem. 2008;539-59.
20) Arnold R, Wilke A,RinkeA, et al. Plasma chromogranin A as marker for survival in patients with metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008, стр.820-7.
21) Navari RM, Reinhardt RR, Gralla RJ, et al. Reduction of cisplatin-induced emesis by a selective neurokinin-1-receptor antagonist. New Engl J Med.1999;340(3):190-195.
22) Griffin AM, Butow PN, Coates AS, et al. On the receiving end V: patient percep- tions of the side effects of cancer chemotherapy in 1993. Ann Oncol.1996;7(2):189-195.
23) Osaba D, Zee B, Warr D, Kaizer L, Latreille J, Pater J. Quality of life studies in chemotherapy-induced emesis. Oncology. 1996;53(suppl1):92-95.
24) Morrow GR, Roscoe JA, Kirshner JJ, Hynes HE, Rosenbluth RJ. Anticipatory nau- sea and vomiting in the era of 5-HT3 antiemetics. Support Care Cancer.1998;6:244-247.
25) Bilgrami S, Fallon BG. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. Postgrad Med. 1993;94(5):55-58,62-64.
26) Адаптировано из 1 - Berger AM, Clark-Snow RA. In Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:2515– 2523; Antiemetic Subcommittee Ann Oncol1998;9:811–819.
27) J.D. Hainsworth “Nausea and vomiting”, Abeloff’s Clinical Oncology (Fifth Edi- tion), 2014,626-634.
28) Roila F et al. 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy and radiotherapy induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Clinical practice guidelines. Annals of Oncology 27: v 119- 133,2016.
29) Antiemeticguidelines:MASCC/ESMO2016http://www.mascc.org/assets/Guidelines-Tools/mascc_antiemetic_guidelines_english_2016_v.1.2.pdf.
30) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Antiemesis. Version 1, 2021–December 23, 2020.
31) P. Hesketh, M. G. Kris, et al. “Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update”. Journal of Clinical Oncology. Volume 35 (28), Oc- tober 1, 2017 http://ascopubs.org/doi/pdfdirect/10.1200/JCO.2017.74.4789.
32) Yi-Long Wu., et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer // N Engl J Med, Sep. 19, 2020; 383:1711-1723. DOI: 10.1056/NEJMoa2027071.
33) Wu YL, Cheng Y, Zhou X, et al: Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): A randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 18:1454-1466, 2017
34) Mok TS, Cheng Y, Zhou X, et al: Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations. J Clin Oncol 36:2244-2250, 2018
35) Yun, J., Hong, M.H., et al. (2019). Clinical Cancer Research. 25(8) 2575-87, YH25448, an Irreversible EGFR-TKI with Potent Intracranial Activity in EGFR Mutant Non–Small Cell Lung Cancer, https://clincancerres.aacrjournals.org/content/25/8/2575
36) Moores, S.L., Chiu, M.L., et al. (2016). Cancer Research. 76(13): 3942-53, A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR Inhibitor–Resistant Lung Tumors, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27216193/
37) FDA approved Amivantamab for EGFR Exon 20-Mutant NSCLC, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34083225/
38) Jiyeon Yun et al., Cancer Discov. 2020 Aug;10(8):1194-1209, Antitumor Activity of Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-cMet Bispecific Antibody, in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion-Driven NSCLC, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32414908/
39) Hida, Toyoaki, et al. "Phase II study of ceritinib in alectinib‐pretreated patients with anaplastic lymphoma kinase‐rearranged metastatic non‐small‐cell lung cancer in Japan: ASCEND‐9." Cancer science 109.9 (2018): 2863-2872.
40) ALTA-1L Study: A Phase 3 Study of Brigatinib Versus Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase Positive (ALK+) Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) Participants (ALTA-1L) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02737501
41) A Study of Brigatinib in Participants With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive (ALK+), Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) Progressed on Alectinib or Ceritinib (ALTA-2) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03535740
42) Ando K, Akimoto K, Sato H, et al. Brigatinib and Alectinib for ALK Rearrangement-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With or Without Central Nervous System Metastasis: A Systematic Review and Network Meta-Analysis.
43) Food and Drug Administration et al. FDA Grants Accelerated Approval to Capmatinib for Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. – 2020.
44) Huber RM, et al. J Clin Oncol. 2018;36(suppl) [abstract 384]. Brigatinib (BRG) in Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Long-term Efficacy and Safety Results From a Phase 1/2 Trial
45) Huber RM, et al. J Clin Oncol. 2018;Brigatinib in Crizotinib-Refractory ALKþ NSCLC:2-Year Follow-up on Systemic and Intracranial Outcomes in the Phase 2 ALTA Trialhttps://www.jto.org/article/S1556-0864(19)33645-7/pdf
46) Tiseo M, et al. Ann Oncol. 2017;28(suppl
2) [abstract 241]; Ou S-H, et al. Ann Oncol. 2017;28(suppl) [abstract 1345P].Intracranial Efficacy of Brigatinib (BRG) in Patients (Pts) With Crizotinib (CRZ)-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC) and Baseline CNS Metastases
47) Srivastava K, et al. Patient Prefer Adherence. 2013;7:419-434. Impact of reducing dosing frequency on adherence to oral therapies: a literature review and meta-analysis
48) Camidge DR, et al. N Engl J Med. 2018;379:2027-2039. Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1810171
49) Soria, Jean-Charles, et al. "First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study." The Lancet 389.10072 (2017): 917-929.
50) Cho, Byoung Chul, et al. "Efficacy and safety of ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) with food versus 750-mg/d fasted in patients with ALK receptor tyrosine kinase (ALK)–positive NSCLC: primary efficacy results from the ASCEND-8 study." Journal of Thoracic Oncology 14.7 (2019): 1255-1265.
51) Shaw, Alice T., et al. "Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial." The Lancet Oncology 18.7 (2017): 874-886.
52) Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al: First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 383:2018-2029, 2020
53) Michels S, Massuti B, Schildhaus HU, et al: Safety and efficacy of crizotinib in patients with advanced or metastatic ROS1-rearranged lung cancer (EUCROSS): A European phase II clinical trial. J Thorac Oncol 14:1266-1276, 2019
54) Wu YL, Yang JC, Kim DW, et al: Phase II study of crizotinib in East Asian patients with ROS1-positive advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 36: 1405-1411, 2018
55) Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al: First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 383:2018-2029, 2020
56) Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, et al: Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: Results from a global phase 2 study. Lancet Oncol 19: 1654-1667, 2018
57) Landi L, Chiari R, Tiseo M, et al: Crizotinib in MET-deregulated or ROS1-rearranged pretreated non-small cell lung cancer (METROS): A phase II, prospective, multicenter, two-arms trial. Clin Cancer Res 25:7312-7319, 2019
58) Shaw AT, Solomon BJ, Chiari R, et al: Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: A multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 20:1691-1701, 2019

Сокращения, используемые в протоколе:

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:
Шатковская Оксана Владимировна – руководитель Департамента стратегического развития и международного сотрудничества АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии».
Елеусизов Аскар Мухтарович – руководитель Центра торакальной онкологии АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии».
Ким Виктор Борисович – доктор медицинских наук, руководитель Центра общей радиологии АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии», Председатель радиологического Совета.
Каримбаева Еркеш Мухтаровна – руководитель отдела клинической фармации ГКП на ПХВ «Многопрофильный медицинский центр акимата города Нур-Султан».

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты:
Нурманов Султанбек Рахимгалиевич – доцент кафедры интернатуры и резидентуры в онкологии НАО «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д.Асфендиярова», кандидат медицинских наук, профессор РАМ.
Ижанов Ерген Бахчанович – доктор медицинских наук, Центр абдоминальной онкологии АО «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии».

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от 01 июля 2022 года

Протокол №164

Рак легкого – опухоль эпителиального происхождения, развивающаяся в слизистой оболочке бронха, бронхиол и слизистых бронхиальных желез [1-5].

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

РАК ЛЕГКОГО

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2018 г. (пересмотр 2022 г.)

Пользователи протокола: онкологи, хирурги, терапевты, врачи общей практики, пульмонологи, фтизиатры.

Категория пациентов: взрослые.

Шкала уровня доказательности:

В данных клинических рекомендациях все сведения ранжированы по уровню достоверности (доказательности) в зависимости от количества и качества исследований по данной проблеме.

Таблица 1 – Уровни доказательств в соответствии с международными критериями

Таблица 2 – Уровни градации рекомендаций

Классификация ВОЗ 2015 года отличается от предыдущих: основным ее преимуществом является упор на иммуногистохимическую диагностику опухолей [6]. К тому же новая классификация применима не только к операционным, но и к небольшим образцам, получаемым при биопсии, и цитологическому материалу, что играет существенную роль в успешной диагностике, поскольку у большинства пациентов рак легкого диагностируется на поздней стадии заболевания, когда хирургическое лечение уже нецелесообразно [6]. Кроме того, классификация 2015 содержит рекомендации для проведения молекулярного тестирования многих подтипов опухолей, в том числе и самого распространенного в настоящий момент – аденокарциномы, что дает возможность четко определиться с генетическими изменениями и подобрать соответствующую таргетную терапию.

Международная гистологическая классификация ВОЗ 2015 [6].

8140/3 Аденокарцинома

8250/3 со стелющимся типом роста (lepidic) G-IG1

8551/3 ацинарная G-II

8260/3 папиллярная G-III

8265/3 микропапиллярная

8230/3 солидная

8253/3 инвазивная муцинозная

8254/3 смешанная инвазивная муцинозная и немуцинозная

8480/3 коллоидная

8333/3 фетальная

8144/3 кишечного типа

Минимально-инвазивная аденокарцинома

8250/2 немуцинозная

8250/3 муцинозная

Преинвазивные опухоли

8250/0 Атипичная аденоматозная гиперплазия

Аденокарцинома insitu

8410/2 немуцинозная

8253/2 муцинозная

8070/3 Плоскоклеточный рак

8071/3 ороговевающий

8072/3 неороговевающий

8083/3 базалоидный

Преинвазивные опухоли

8070/2 Плоскоклеточная карцинома insitu

Нейроэндокринные опухоли

8041/3 Мелкоклеточный рак

8045/3 Комбинированный мелкоклеточный рак

8013/3 Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома

8013/3 Комбинированная крупноклеточная нейроэндокринная карцинома

Карциноидные опухоли

8240/3 Типичный карциноид

8249/3 Атипичный карциноид

8040/0 Диффузная идиопатическая легочная нейроэндокринная гиперплазия

8012/3 Крупноклеточная карцинома

8022/3 Плеоморфная карцинома

8032/3 Веретеноклеточная карцинома

8031/3 Гигантоклеточная карцинома

8980/3 Карциносаркома

8972/3 Легочная бластома

Другие неклассифицируемые опухоли

8082/3 Лимфоэпителиомоподобная карцинома

8023/3 NUT-карцинома

Опухоли по типу опухолей слюнных желез

8430/3 Мукоэпидермоидная карцинома

8200/3 Аденокистозный рак

8562/3 Эпителиально-миоэпителиальная карцинома

8940/0 Плеоморфная аденома

Клинико-анатомическая классификация

Центральный рак легкого локализуется в бронхах (главном, промежуточном, долевом, сегментарном, субсегментарном). По направлению роста различают экзофитный (эндобронхиальный) рак, при котором опухоль растет в просвет бронха; эндофитный (экзобронхиальный) рак, при котором опухоль растет преимущественно в толщу легочной паренхимы; разветвленный рак с муфтообразным перибронхиальным ростом опухоли вокруг бронхов, а также опухоли со смешанным характером роста с преобладанием того или иного компонента [1, 2].

Периферический рак легкого локализуется в периферических отделах легкого. Различают узловую форму опухоли, пневмониеподобный рак и рак верхушки легкого с синдромом Панкоста [1, 2].

Стадирование

Для определения стадии РЛ используется Международная классификация стадий злокачественных новообразований TNM (от Tumor, Nodus и Metastasis) (8-е издание, 2017) [7] (табл. 2).

Таблица 3 - Клиническая классификация TNM (8-е издание, 2017) [7]

Для уточнения локализации отдаленного метастатического очага (М) применяют дополнительную градацию:

ADP – почки;

BRA – головной мозг;

HEP – печень;

LYM – лимфатические узлы;

MAR – костный мозг;

OSS – кости;

OTH – другие;

PER – брюшная полость;

PLE – плевра;

PUL – легкое;

SADP – надпочечники;

SKI – кожа.

При клинической оценке распространенности опухолевого процесса перед символами TNM ставится «с», а при патогистологической классификации – «р». Требования к определению категории pT, pN, pM аналогичны таковым для категории сT, сN, сM. Символ рN может быть оценен при исследовании не менее 6 лимфатических узлов, 3 из которых средостенные, из них 1 – бифуркационный.

Таблица 4 - Стадирование рака легкого по международной классификации стадий злокачественных новообразований TNM (8-е издание, 2017) [7]

Для мелкоклеточного рака легкого также применяется упрощенная классификация по степени распространенности: локализованная форма и распространенная форма. Локализованная форма характеризуется распространенностью опухолевого процесса в одном легком и средостении, в пределах гемиторакса и возможностью облучения одним полем.

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез

кашель с мокротой или без;
наличие или отсутствие прожилок крови в мокроте(кровохарканье);
одышка при физической нагрузке;
слабость;
потливость по ночам;
субфебрильная температура;
похудание.

Анамнез:

Симптомы рака легкого неспецифичны, поэтому характерны для многих заболеваний органов дыхания. Именно поэтому диагностика во многих случаях оказывается не своевременной.

Опухоль в начальной стадии протекает бессимптомно ввиду отсутствия болевых окончаний в лёгочной ткани. Когда опухоль прорастает бронх, появляется кашель, вначале сухой, затем со светлой мокротой, иногда с примесью крови. Возникает гиповентиляция сегмента лёгкого и затем его ателектаз. Мокрота становится гнойной, что сопровождается повышением температуры тела, общим недомоганием, одышкой. Присоединяется раковая пневмония. К раковой пневмонии может присоединиться раковый плеврит, сопровождающийся болевым синдромом. Если опухоль прорастает блуждающий нерв, присоединяется осиплость ввиду паралича голосовых мышц. Поражение диафрагмального нерва вызывает паралич диафрагмы. Прорастание перикарда проявляется болями в области сердца. Поражение опухолью или её метастазами верхней полой вены вызывает нарушение оттока крови илимфы из верхней половины туловища, верхних конечностей, головы и шеи. Лицо больного становится одутловатым, с цианотичным оттенком, набухают вены на шее, руках, грудной клетке.

Физикальное обследование:
ослабление дыхания на стороне поражения, осиплость голоса (при прорастании опухоли блуждающий нерв);
одутловатость лица, с цианотичным оттенком, набухшие вены на шее, руках, грудной клетке (при прорастании опухоли верхнюю полую вену).

Лабораторные исследования:

Рекомендуется в целях дифференциальной диагностики на этапе установки диагноза и в целях оценки эффективности лечения определять уровень следующих онкомаркеров (в зависимости от гистологической структуры рака легкого):

нейронспецифической енолазы при мелкоклеточном раке легкого;
растворимого фрагмента цитокератина 19 (CYFRA 21-1) в крови, антигена плоскоклеточной карциномы (squamous cell carcinoma antigen, SCC) в крови;
CYFRA 21-1 в крови, антигена аденогенных типов рака CA-125 в крови при аденокарциноме;
CYFRA 21.1 и SCC в крови, ракового эмбрионального антигена при крупноклеточном раке.
Цитологическое исследование – плевральных жидкостей и мазков из опухолей на атипичные клетки (увеличение размеров клетки вплоть до гигантских, изменение формы и количества внутриклеточных элементов, увеличение размеров ядра, его контуров, разная степень зрелости ядра и других элементов клетки, изменение количества и формы ядрышек), исследование плевральныхжидкостей;
Гистологическое исследование – крупные полигональные или шиповидные клетки с хорошо выраженной цитоплазмой, округлыми ядрами с четкими ядрышками, с наличием митозов, клетки располагаются в виде ячеек и тяжей с или без образования кератина, наличие опухолевых эмболов в сосудах, выраженность лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрации, митотическая активность опухолевыхклеток;
Молекулярно-генетическое исследования опухолей (биопсийных и послеоперационных материалов, стеклоблоков, жидкостей, свободно циркулирующие опухоли ДНК):
EGFR (с фиксированными в формалине и залитыми в парафин образцами ткани или образцами плазмы крови) – при немелкоклеточном раке легкого, вне зависимости от распространнености процесса (аденокарцинома, БДУ, плоскоклеточном раке у некурящих пациентов молодого возраста);
Т79 – 0М – необходимо проводить при неэффективности и резистентности к таргетным препаратам.
ALK, ROS1 – при немелкоклеточном раке легкого (у пациентов с аденокарциномой, при плоскоклеточном раке - у некурящих пациентов молодого возраста или при смешанном гистологическом варианте);
PD-L1 – при немелкоклеточном раке (при местнораспространенном или метастатическом НМРЛ);
BRAF – при немелкоклеточном раке;
KRAS – при немелкоклеточном раке;
Мутация MET с утратой 14-го экзона у пациентов с местно-распространенным и метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Амплификация гена МЕТ – одна из причин вторичной резистентности к ингибиторам тирозинкиназ, которая наблюдается у 20 % резистентных к терапии ТКИ EGFR.
Комплексное геномное профилирование пациентов - у пациентов с тяжелым клиническим течением, агрессивными опухолями, с высоким риском прогрессирования, отсутствием эффекта от традиционных методов противоопухолевого лечения (распространенный немелкоклеточный рак легкого)
При выявлении клинически значимых геномных изменений/ биомаркеров опухоли в результате проведения комплексного геномного профилирования, допускается применение зарегистрированных лекарственных средств по незарегистрированным показаниям для оказания медицинской помощи/лечения конкретного пациента на основании заключения мультидисциплинарной группы курирующей организации в области онкологии в случаях, если ичерпаны стандартные терапевтические возможности.

Таблица 5 - Персонализированная таблица для определения применения таргетных и иммуноонкологических препаратов у пациентов с метастатическим НМРЛ [8].

Алгоритм тестирования пациентов с распространенным НМРЛ представлен на рисунке 1.

Рисунок 1. Алгоритм тестирования пациентов с распространенным НМРЛ.

Инструментальные исследования:

Рентгенография органов грудной клетки (2 проекции):
для периферического рака характерна нечеткость, размытость контуров тени. Опухолевая инфильтрация легочной ткани приводит к образованию вокруг узла своеобразной лучистости, что может обнаруживаться только в одном из краев новообразования;
при наличии периферического рака легких может выявляться дорожка, которая соединяет ткани опухоли с тенью корня, обусловленная либо лимфогенным распространением опухоли, либо перибронхиальным, периваскулярным ееростом;
рентген картина при центральном раке – наличие опухолевых масс в области корня легкого; гиповентиляция одного или нескольких сегментов легкого; признаки клапанной эмфиземы одного или нескольких сегментов легкого; ателектаз одного или нескольких сегментов легкого;
рентген картина при верхушечном раке сопровождается синдромом Панкоста. Для него характерно наличие округлого образования области верхушки легкого, плевральных изменений, деструкции верхних ребер и соответствующих позвонков;
компьютерная томография органов грудной клетки и средостения – уточнение характера процесса, степени поражения корня легкого, средостения и грудной клетки, оценки мтс-поражения лимфатических узлов. При проведении исследования с контрастным усилением определение поражения магистральных сосудов средостения. Является обязательным методом обследования для постановки диагноза;
фибробронхоскопия диагностическая – наличие опухоли в просвете бронха полностью или частично обтурирующий просвети бронха.

NB! При центральном расположении патологического очага диагностическая фибробронхоскопия рекомендуется под седацией с гистологическим и цитологическим исследованиями.

NB! При периферическом расположении опухоли необходима лечебно-диагностическая торакоскопия или торакотомия с экспресс гистологическим и цитологическим исследованиями.

УЗИ надключичных и шейных лимфатических узлов;
ультразвуковая диагностика комплексная (печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, селезенка, почки);
фиброэзофагоскопия;
пункционная/аспирационная биопсия под УЗ контролем;
отрытая биопсия увеличенных надключичных и шейных лимфатических узлов (при наличии увеличенных лимфоузлов);
магниторезонансная томография головного мозга с контрастированием;
компьютерная томография головного мозга при наличии противопоказаний для проведения МРТ - исследований!
позитронно-эмиссионная томография + компьютерная томография всего тела;
спирография.

Показания для консультации специалистов:
консультация кардиолога – пациентам 50 лет и старше, так же пациенты моложе 50 лет при наличии сопутствующей патологии ССС;
консультация невропатолога – при сосудистых мозговых нарушениях, в том числе инсультах, травмах головного и спинного мозга, эпилепсии, миастении, нейроинфекционных заболеваниях, а также во всех случаях потери сознания;
консультация гастроэнтеролога – при наличии сопутствующей патологии органов ЖКТ в анамнезе;
консультация нейрохирурга – при наличии метастазов в головной мозг, позвоночник;
консультация эндокринолога – при наличии сопутствующей патологии эндокринных органов;
консультация нефролога – при наличии патологии со стороны мочевыделительной системы;
консультация фтизиатра – при подозрении на туберкулез легкого и наличии периферических образований.

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Немедикаментозное лечение:
при проведении химио-лучевой терапии в условиях дневного стационара – режим –охранительный;
в послеоперационном периоде – режим III, IV по мере улучшения состояния и заживления швов.

Диета:
для пациентов, получающих в условиях дневного стационара химио-лучевую терапию и не имеющих сопутствующих заболеваний, стол –№15;
для пациентов с сопутствующими заболеваниями стол подбирается индивидуально.

Медикаментозное лечение:

В амбулаторных условиях при метастатическом НМРЛ или прогрессировании процесса, и наличии соответствующих биомаркеров рекомендовано применение таблетированной таргетной терапии, длительно, до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности в соответствии со следующими принципами [9]:

Таблица 8 - Перечень основных лекарственных средств (таргетных и иммуноонкологических препаратов) для лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого.

не зарегистрирован на территории Республики Казахстан.

Хирургическое лечение: нет.

Дальнейшее ведение (сопровождение пациента на амбулаторном уровне): мониторинг за лабораторными показателями крови пациента (уровень лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобина), находящимся в процессе таргетной терапии. Контроль над развитием побочных проявлений тарегтной терапии.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе:

«ответ опухоли» – регрессия опухоли после проведенного лечения;
безрецидивная выживаемость (трех и пятилетняя);
«качество жизни» включает кроме психологического, эмоционального и социального функционирования человека, физическое состояние организма больного.

Эффект от проведенного лечения оценивается по критериям классификации RECIST:
полный эффект – исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4-х недель;
частичный эффект – уменьшение очагов на 30% и более;
прогрессирование – увеличение очага на 20%, или появление новых очагов;
стабилизация – нет уменьшения опухоли менее чем 30%, и увеличение более чем на 20%;

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента

(схемы, алгоритмы):

Карта наблюдения пациента

Немедикаментозное лечение:

Режим:
при проведении неоадъювантной или адъювантной химиотерапии – режим III (палатный);
в раннем послеоперационном периоде – режим II (постельный), с дальнейшим его расширением до III, IV по мере улучшения состояния и заживленияшвов.

Диета:
для больных в раннем послеоперационном периоде – голод, с переходом на стол №15. Для пациентов получающих химиотерапию стол –№15.

Лучевая терапия (общий раздел).

Лучевая терапия может применяться как самостоятельно, так и в комбинации с полихимиотерапией.

Протонная лучевая терапия.

Томотерапия на томоаппаратах.

Методика лучевой терапии по радикальной программе немелкоклеточного рака легкого:
все больные немелкоклеточным раком получают дистанционную лучевую терапию на область первичного очага и зоны регионарного метастазирования. Для проведения лучевого лечения обязательно учитывается качество излучения, локализация и размеры полей. Объем облучения определяется размерами и локализацией опухоли и зоной регионарного метастазирования и включает опухоль + 2 см тканей за пределами ее границ и зону регионарногометастазирования;
верхняя граница поля соответствует яремной вырезке грудины. Нижняя граница: при опухоли верхней доли легкого – на 2 см ниже бифуркации трахеи; при опухоли средней доли легкого и отсутствии метастазов в бифуркационных лимфатических узлах – на 4 см ниже бифуркации трахеи; при опухоли средней доли легкого и наличии метастазов в бифуркационных лимфатических узлах, а также при опухоли нижней доли легкого – верхний уровень диафрагмы;
при низкой степени дифференцировки эпидермоидного и железистого рака легкого дополнительно облучается шейно-надключичная зона на стороне поражения;
лечение проводится в 2 этапа с интервалом между ними в 2-3 недели. На первом этапе РОД 2 Гр, СОД 40 Гр. На втором этапе облучение проводится с тех же полей (часть поля, включающая первичный очаг, может быть уменьшена соответственно уменьшению размеров первичной опухоли), РОД 2 Гр, СОД 20 Гр;
для пациентов с неоперабельным процессом III стадии НМРЛ без прогрессирования заболевания после химиолучевой терапии проводится консолидирующая иммунотерапия с интервалом в 2 недели.

Методика химиолучевой терапии мелкоклеточного рака легкого:
специальное лечение больных мелкоклеточным раком легкого начинается с курса полихимиотерапии. Через 1–5 дней (в зависимости от состояния больного) проводится дистанционная лучевая терапия с включением в объем облучения первичной опухоли, средостения, корней обоих легких, шейно-надключичных зон с обеих сторон. Лучевой терапевт определяет технические условияоблучения;
дистанционная лучевая терапия осуществляется в 2 этапа. На 1-ом этапе лечение проводится РОД 2 Гр, 5 фракций, СОД 20 Гр. На 2-ом этапе (без перерыва) РОД 2 Гр, СОД 40Гр;
с профилактической целью облучаются обе шейно-надключичные зоны с одного переднего поля с центральным блоком по всей длине поля для защиты хрящей гортани и шейного отдела спинного мозга. Лучевая терапия проводится РОД 2 Гр, СОД 40 Гр. При метастатическом поражении надключичных лимфатических узлов проводится дополнительное облучение зоны поражения с локального поля РОД 2 Гр, СОД 20Гр;
после основного курса специального лечения проводятся курсы адъювантной полихимиотерапии с интервалом в 3 недели. Одновременно осуществляются реабилитационные мероприятия, включающие противовоспалительное и общеукрепляющее лечение.

Паллиативная лучевая терапия:

Синдром сдавления верхней полой вены

При отсутствии выраженного затруднения дыхания и ширине просвета трахеи более 1 см лечение (при отсутствии противопоказаний) начинается с полихимиотерапии. Затем проводится лучевая терапия:

при немелкоклеточном раке легкого РОД 2 Гр, СОД 40 Гр. Через 3-4 недели решается вопрос о возможности продолжения лучевого лечения (РОД 2 Гр, СОД 20 Гр). При мелкоклеточном раке легкого лечение проводится непрерывно до СОД 60 Гр;
при выраженной одышке и ширине просвета трахеи менее 1,0 см лечение начинают с лучевой терапии РОД 0,5-1 Гр. В процессе лечения при удовлетворительном состоянии больного разовую дозу увеличивают до 2 Гр, СОД 50-60Гр.

Отдаленные метастазы:

I

вариант. При удовлетворительном состоянии больного и наличии единичных метастазов проводится лучевая терапия на зоны первичного очага, регионарного метастазирования и отдаленных метастазов +полихимиотерапия;

II вариант. При тяжелом состоянии больного, но не менее 50% по шкале Карновского и наличии множественных отдаленных метастазов проводится лучевая терапия локально на зоны наиболее выраженного поражения с целью купирования одышки, болевого синдрома +полихимиотерапия.

Локальное облучение головного мозга:
стереотаксическая радиохирургия (SRS) – РОД 10,0-30,0 Гр 1 фракция при размерах метастаза не более 3 см вдиаметре;
стереотаксическая радиотерапия (SRT) – РОД 6,0-10,0 Гр 3-5 фракций при размерах метастаза от 3,0 до 6,0см;
локальное облучение метастазов РОД 2,0-3,0 до СОД 20-60 Гр. Тотальное облучение головного мозга до С1 шейного позвонка:
РОД 2,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-40Гр;
РОД 2,5 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-35Гр;
РОД 3,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 30-33Гр;
РОД 4,0 Гр 5 фракций СОД 20Гр.

Лучевая терапия при метастазах в кости скелета.

РОД 2,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 40-50Гр;
РОД 2,5 Гр 5 фракций в неделю СОД 40-50Гр;
РОД 3,0 Гр 5 фракций в неделю СОД 39-45Гр;
РОД 4,0 Гр 3-5 фракций в неделю СОД 20-40Гр;
РОД 8,0 Гр 1-2фракции.

Медикаментозное лечение

Наиболее эффективные схемы полихимиотерапии:

НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК

Режимы химотерапии для неоадъювантной и адъювантной терапии

Цисплатин 50 мг/м2 в 1 и 8 день + винорелбин 25 мг/м2 в 1, 8, 15, 22 дни, каждые 28 дней до 4курсов
Цисплатин 100 мг/м2 день 1 + винорелбин 30 мг/м2 в 1, 8, 15, 22 дни, каждые 28 дней до 4 курсов
Цисплатин 75-80 мг/м2 день 1 + винорелбин 25-30 мг/м2 1 + 8 день, каждые 21 день, 4 курса
Цисплатин 100 мг/м2 день 1 + этопозид 100 мг/м2 1-3 дни, каждые 28 дней, 4 курса
Цисплатин 75 мг/м2 день 1 + гемцитабин 1250 мг/ 2 в 1, 8 дни, каждые 21 день, 4 курса
Цисплатин 75 мг/м2 день 1 + доцетаксел 75 мг/м2 день 1 каждые 21 день, 4 курса
Цисплатин 75 мг/м2 день 1 + пеметрексед 500 мг м2день 1 для не плоскоклеточного рака, каждые 21 день, 4 курса

Схемы химиотерапии для пациентов с сопутствующими заболеваниями или пациентов, не способных переносить цисплатин:

Карбоплатин AUC 6 день 1, паклитаксел 200 мг/м2 день 1, каждые 21 день, 4 курса
Карбоплатин AUC 5 день 1, гемцитабин 1000 мг/м2в 1, 8 дни, каждые 21 день, 4 курса
Карбоплатин AUC 5 день 1, пеметрексед 500 мг/м2в день 1 для не плоскоклеточного рака, каждые 21 день, 4 курса

Все схемы могут использоваться для последовательной химиотерапии / ЛT.

Режимы химиотерапии, используемые с лучевой терапией

Параллельная химиотерапия / ЛТ - схемы

Цисплатин 50 мг/м2 в дни 1, 8, 29 и 36; этопозид 50 мг/м2 в 1-5, 29-33 дни; параллельно с облучением*,†
Цисплатин 100 мг/м2 в 1 и 29 дни; винбластин 5 мг/м2 / еженедельно, 5 недель; параллельно с облучением*,†
Карбоплатин AUC 5 в день 1, пеметрексед 500 мг/м2в день 1, каждые 21 день, 4 курса; одновременно с облучением ОГК (не плоскоклеточный рак)*,†
Цисплатин 75 мг/м2 в день 1, пеметрексед 500 мг/м2 в день 1 каждые 21 день, 3 курса; параллельный облучение ОГК (не плоскоклеточный рак)*,†± дополнительные 4 цикла пеметрексед 500 мг/м2†
Паклитаксел 45-50 мг/м2 еженедельно; карбоплатин AUC 2, параллельно с облучением ОГК*,† ± дополнительные 2 цикла паклитаксела 200 мг/м2 и карбоплатин AUC6†
Дурвалумаб 10 мг/кг в/в каждые 2 недели, до 12 месяцев в качестве консолидирующей терапии† для пациентов с неоперабельным процессом III стадии НМРЛ, ECOG 0-1 и без прогрессирования заболевания после 2-х или более циклов химио-лучевой терапии.

Режимы могут использоваться как предоперационная/адъювантная химиотерапия / ЛT.

† Режимы могут использоваться в качестве последующей и одновременной химиотерапии / ЛT.

Химиотерапия в зависимости от морфологических вариантов НМРЛ

Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака легкого в 1-й линии химиотерапии преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел+карбоплатин с бевацизумабом или без него. Для лечения плоскоклеточного рака легкого рекомендованы гемцитабин+цисплатин, доцетаксел +цисплатин, винорелбин+цисплатин.

Цисплатин 50 мг/м2 в дни 1, 8, 29 и 36; этопозид 50 мг/м2 в 1-5, 29-33 дни; параллельно с облучением*,†
Цисплатин 100 мг/м2 в 1 и 29 дни; винбластин 5 мг/м2 / еженедельно, 5 недель; параллельно с облучением*,†
Карбоплатин AUC 5 в день 1, пеметрексед 500 мг/м2в день 1, каждые 21 день, 4 курса; одновременно с облучением ОГК (не плоскоклеточный рак)*,†
Цисплатин 75 мг/м2 в день 1, пеметрексед 500 мг/м2 в день 1 каждые 21 день, 3 курса; параллельный облучение ОГК (не плоскоклеточный рак)*,† ± дополнительные 4 цикла пеметрексед 500мг/м2†
Паклитаксел 45-50 мг/м2 еженедельно; карбоплатин AUC 2, параллельно с облучением ОГК*,† ± дополнительные 2 цикла паклитаксела 200 мг/м2 и карбоплатин AUC6†

Индукционная (неадъювантная, предоперационная) и адъювантная (после- операционная) химиотерапия НМРЛ

Активность различных индукционных режимов ХТ (гемцитабин+цисплатин, паклитаксел+карбоплатин, доцетаксел+цисплатин, этопозид+цисплатин) при НМРЛ стадии IIIАN1-2 равна 42-65%, при этом у 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов. Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводиться, как правило, 3 циклами с интервалом 3 недели.

Адъювантная химиотерапия.

Адъювантная ХТ на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIБ и IIIА стадиях НМРЛ. При стадиях IА и IБ НМРЛ адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. При наличии активирующих мутаций гена EGFR показана адъювантная терапия осимертинибом как после операции, так и после проведения адъювантной химиотерапии.

Системная терапия первично-распространенного или метастатического НМРЛ [9]

Таргетная и иммунная терапия для распространенного или метастатического рака

Последующая терапия

Оценка ответа на лечение проводится с помощью КТ всех известных метастатических очагов с контрастированием или без него каждые 6-12 недель. Сроки сканирования КТ назначаются согласно рекомендациям ПДиЛ или являются клиническим решением.

Системная терапия для распространенного или метастатического процесса

Варианты цитотоксической терапии при аденокарциноме, ККРЛ, НМКРЛ

Паклитаксел, связанный с альбумином, может заменить либо паклитаксел, либо доцетаксел у пациентов, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности после приема паклитаксела или доцетаксела, несмотря на премедикацию, или для пациентов, у которых противопоказаны стандартные премедикации (например, дексаметазон, блокаторы Н2, блокаторы H1).
Схемы на основе карбоплатина часто используются для пациентов с сопутствующими заболеваниями или тех, кто не переносит цисплатин.
Бевацизумаб следует назначать до прогрессирования.
Любой режим с высоким риском тромбоцитопении и потенциальным риском кровотечения следует использовать с осторожностью в сочетании с бевацизумабом.
Критериями для лечения бевацизумабом являются: не плоскоклеточный НМРЛ, а также отсутствие в анамнезе кровохарканья. Бевацизумаб не следует назначать в качестве одного агента, если только он не является поддерживающей терапии, и первоначально использовался с химиотерапией.
Консолидирующая терапия Дурвалумабом для пациентов с неоперабельным процессом III стадии НМРЛ без прогрессирования заболевания после 2 или более циклов химиолучевой терапии
Пембролизумаб использовать в случае, если ранее не назначался. Пембролизумаб в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратом платины – при метастатическом неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого, при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK), в 1‑ой линии терапии.
Атезолизумаб в первой линии терапии взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ при наличиии экспрессии PD-L1≥50% на клетках опухоли или при наличии экспрессии PD-L1≥10% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации;
Атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, независимо от уровня экспрессии PD-L1;
Атезолизумаб в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации, независимо от уровня экспрессии PD-L1;
Атезолизумаб во второй линии терапии взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическимНМРЛ после предшествующей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1;
Амивантамаб* во второй линии терапии у взрослых пациентов с положительной EGFR мутацией в 20 экзоне по типу инсерции при местнораспространенным или метастатическим НМРЛ после предшествующей химиотерапии;
Возможно использование нинтеданиба при местно-распространенном, метастатическом или местнорецидивирующем немелкоклеточном раке легкого после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом.
Комбинированный режим рамуцирумаба* и эрлотиниба демонстрирует равную высокую эффективность у пациентов с активирующими мутациями в 19 и 21 экзоне (рамуцирумаб 10 мг/кг, в/в, каждые 2 нед. в комбинации с эрлотинибом 150 мг, внутрь, ежедневно).
Рекомендуется использование нинтеданиба в комбинации сдоцетакселомпри местно-распространенном, метастатическом или местнорецидивирующем НМРЛ в случае прогрессирования после химиотерапии первой линии.

Варианты цитотоксической терапии при плоскоклеточной карциноме

Паклитаксел, связанный с альбумином, может заменить либо паклитаксел, либо доцетаксел у пациентов, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности после приема паклитаксела или доцетаксела, несмотря на премедикацию, или для пациентов, у которых противопоказаны стандартные премедикации (например, дексаметазон, блокаторы Н2, блокаторыH1).
Атезолизумаб в первой линии терапии взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическимНМРЛ при наличиии экспрессии PD-L1≥50% на клетках опухоли или при наличии экспрессии PD-L1≥10% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации;
Атезолизумаб во второй линии терапии взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическимНМРЛ после предшествующей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1;
Схемы на основе карбоплатина часто используются для пациентов с сопутствующими заболеваниями или у тех, кто не переноситцисплатин.
Афатиниб используется для лечения взрослых пациентов при плоскоклеточном типе рака легкого во второй линии терапии, если предшествующая химиотерапия дала недостаточный результат.

МЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК:

ЕР

Цисплатин 80 мг/м2 в 1-й день

Этопозид 100 мг/м2 в 1–3-й дни 1 раз в 3 нед

ЕС

Этопозид 100 мг/м2 в 1–3-й дни

Карбоплатин AUC 5-6 в 1 день

IP

Иринотекан 60 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни

Цисплатин 60 мг/м2 в 1-й день

1 раз в 3 нед

IС

Иринотекан 60 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни

Карбоплатин AUC 5-6 в 1 день

1 раз в 3 нед

САV

Циклофосфамид 1000 мг/м2 в 1-й день + Доксорубицин 50 мг/м2 в 1-й день + Винкристин 1,4 мг/м2 в 1-й день

1 раз в 3 нед

СDЕ

Доксорубицин 45 мг/м2 в 1-й день+ Циклофосфамид 1000 мг/м2 в 1-й день +Этопозид 100 мг/м2 в 1,2,3-й или 1, 3, 5-й дни 1 раз в 3 нед

СОDЕ

Цисплатин 25 мг/м2 в 1-й день +Винкристин 1 мг/м2 в 1-й день +Доксорубицин 40 мг/м2 в 1-й день +Этопозид 80 мг/м2 в 1-3-й день

1 раз в 3 нед

Паклитаксел 135 мг/м2 в 1-й день за 3ч +Карбоплатин АUC 5-6 в 1-й день

1 раз в 3–4 недели

Доцетаксел 75 мг/м2 в 1-й день+ Цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день 1 раз в 3 недели

Гемцитабин 1000 мг/м2 в 1; 8-й день

Цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день 1 раз в 3 недели

Доксорубицин 60 мг/м2 в 1-й день Циклофосфамид 1 г/м2 в 1-й день Винкристин 1,4 мг/м2 в 1-й день Метотрексат 30 мг/м2 в 1-й день

Винкристин 1,4 мг/м2 в 1-й день +Ифосфамид 5000 мг/м2 в 1-й день +Карбоплатин 300 мг/м2 в 1-й день + Этопозид 180 мг/м2 в 1; 2-й день

Циклофосфамид 1000 мг/м2 в 1-й день +Доксорубицин 60 мг/м2 в 1-й день+ Метотрексат 30 мг/м2 в 1-й день

CCNU (ломустин) 80 мг/м2 в 1-й день + Этопозид 100 мг/м2 в 4; 5; 6-й день +Цисплатин 40 мг/м2 в 2; 8-й день

Темозоломид 200 мг/м2 в 1-5 день +Цисплатин 100 мг/м2 в1день

Топотекан 2 мг/м2 в 1-5 день и при MTS головного мозга МРЛ Интервал между курсами 3 недели

Иммунотерапия Дурвалумабом 1500 мг каждые 3 недели (21 день) в течение 4 циклов в комбинации с химиотерапией (этопозид + цисплатин/карбоплатин), с последующим переходом на 1500 мг каждые 4 недели в качестве монотерапии для пациентов с распространенным МРЛ в качестве 1 линии терапии, до прогрессирования заболевания или появления недопустимой токсичности

Атезолизумаб 1200 мг в 1‑й день + карбоплатин AUC 5 в / в в 1‑й день + этопозид 100 мг / м2 в / в в 1‑й, 2‑й, 3‑й дни каждые 3 нед. в течение 4 циклов с последующими введениями атезолизумаба 1200 мг в 1‑й день каждые 3 нед. в поддерживающем режиме для терапии взрослых пациентов с распространенным МРЛ в первой линии.

Вторая линия химиотерапии МРЛ

Несмотря на определенную чувствительность МРЛ к химио- и лучевой терапии. У большинства больных отмечается «рецидив» заболевания, и в этих случаях выбор дальнейшей лечебной тактики (химиотерапия 2-й линии) зависти от ответа пациентов на 1-ю линию лечения, интервала времени, прошедшего после его окончания и от характера распространения (локализация метастазов).

Принято различать больных с «чувствительным» рецидивом МРЛ (имевших полный или частичный ответ от первой линии химиотерапии и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 месяцев после окончания терапии) и больных с «рефрактерным» рецидивом, прогрессировавших в процессе химиотерапии или менее чем через 3 месяца после ее окончания.

Критерии для оценки прогноза и выбора тактики лечения МРЛ

При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен ранее. Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в предыдущей терапии.

Тактика лечения «рецидивирующего» МРЛ

При чувствительных формах МРЛ при рецидивах применяется реиндукционная терапия с использованием той же схемы химиотерапии, которая была в 1-й линии. Для 2-й линии химиотерапии назначается схема САV или топотекан. Схема САV, как уже указывалось выше, ранее была схемой 1-й линии химиотерапии МРЛ, которая и сейчас может быть рекомендована для 1-й линии в случаях необходимости оказания «срочной» помощи больному, с выраженной одышкой и синдромом сдавления верхней полой вены или при наличии противопоказаний к использованию платиновых препаратов. В настоящее время схема САV стала 2-й линией лечения МРЛ.

Больные с резистентной формой МРЛ могут также получать 2-ю линию химиотерапии. Хотя объективный эффект при этом достигается у небольшого процента больных. Химиотерапия может привести к стабилизации и/или замедлению темпа прогрессирования.

Третья линия химиотерапии МРЛ

Эффективность 3-й линии химиотерапии распространенного МРЛ остается неизвестной. Больные в 3-й линии могут получать паклитаксел, гемцитабин, ифосфамид, как в монотерапии, так и в комбинации с цисплатином или карбоплатином.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения).

не зарегистрирован на территории Республики Казахстан

Хирургическое вмешательство:

Радикальная операция является методом выбора в лечении больных с I–II стадиями и операбельных больных с IIIa стадией рака легкого.

Стандартными операциями являются лобэктомия (а также торакоскопические лобэктомии), билобэктомия или пневмонэктомия с удалением всех пораженных и непораженных лимфатических узлов корня легкого и средостения с окружающих их клетчаткой на стороне поражения (расширенные операции) и выполняются комбинированные операции (удаление пораженных опухолью участков соседних органов и средостения). При солитарных и единичных (до 4-х образований) метастатических образованиях целесообразно выполнять операции методом прецизионной техники (прецизионная резекция).

Все выполняемые операции на легких должны обязательно сопровождаться лимфодиссекцией, включающий в себя: бронхопульмональные, бифуркационные, паратрахеальные, парааортальные, параэзофагальные и лимфоузлы легочной связки (расширенная лоб-, билобэктомия и пневмонэктомия).

Объем оперативного вмешательства определяется степенью распространения и локализацией опухолевого поражения. Поражение в пределах паренхимы одной доли или локализация проксимального края карциномы на уровне сегментарных бронхов или дистальных отделов долевого и главного бронха является основанием для выполнения лобэктомии, билобэктомии и пневмонэктомии.

Примечание. При опухолевом поражении устья верхнедолевого и промежуточного бронха правого легкого, реже левого легкого должны: выполнятся реконструктивно-пластические операции. При вовлечении в процесс устья главных бронхов, бифуркации или нижней трети трахеи справа должны выполняться также реконструктивно-пластические операции.

Радиочастотная абляция –это метод разрушения опухолевой ткани с помощью высокоэнергетических радиоволн, в процессе которого происходит нагревание клеток опухоли до высоких температур и, как следствие, их гибель. Относится к радикальным методам лечения, являясь альтернативой хирургическому лечению. Преимущество радиочастотной абляции в том, что данный метод малоинвазивен, и он не подразумевает никаких разрезов, что значительно снижает риск операционных осложнений.

Показания к проведению РЧА опухолей легких:

1) больные НМРЛ I–II стадий, не подлежащие хирургическому лечению по следующим причинам:

сопутствующие заболевания;
отказ пациента от хирургического лечения;

2) отсутствие внелегочных проявлений заболевания;

3) рецидив опухоли менее чем через 6 мес. после резекции легкого;

4) удаленная первичная опухоль (при метастазах в легких);

5) больные, имеющие несколько метастазов (всего не более 6) в разных

долях легких;

6) менее 3 метастазов в каждом легком;

7) диаметр опухоли до 4 см;

8) опухоли, визуализируемые при РКТ;

9) локализация опухоли не ближе 1 см от прикорневых структур;

10) согласие больного на проведение лечения.

Противопоказания к РЧА опухолей легких:

Абсолютные:

1. некоррегируемая коагулопатия;
2. сепсис;
3. метастатический плеврит.

Относительные:

1. наличие у пациента искусственного водителя ритма;
2. опухолевые узлы прилежат к диафрагме либо располагаются ближе

1 см к прикорневым структурам;

3) расположение опухоли рядом с крупными сосудами (аорта, легочные

артерии), пищеводом, грудной стенкой, диафрагмой;

4) близость сосудов > 3 мм в диаметре;

5) первичная опухоль не удалена;

6) более 3 метастазов в каждом легком;

7) общее количество метастазов более 6.

Дальнейшее ведение:

Динамическое наблюдение за излеченными больными:
в течение первого года после завершения лечения – 1 раз каждые 3 месяца;
в течение второго года после завершения лечения – 1 раз каждые 6 месяцев;
с третьего года после завершения лечения – 1 раз в год.

Методы обследования:
общий анализ крови;
биохимический анализ крови (белок, креатинин, мочевина, билирубин, АЛТ, АСТ, глюкоза крови);
коагулограмма (протромбиновый индекс, фибриноген, фибринолитическая активность, тромботест);
рентгенография органов грудной клетки (2 проекции);
УЗИ шейных и надключичных лимфоузлов;
УЗИ ОБП;
Фибробронхоскопия;
Спирография;
компьютерная томография органов грудной клетки и средостения;
МРТ головного мозга с контрастированием.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе:

«ответ опухоли» – регрессия опухоли после проведенного лечения;
безрецидивная выживаемость (трех и п ятилетняя);
«качество жизни» включает кроме психологического, эмоционального и социального функционирования человека, физическое состояние организма больного.

Эффект от проведенного лечения оценивается по критериям классификации RECIST:
полный эффект – исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4-х недель;
частичный эффект – уменьшение очагов на 30% иболее;
прогрессирование – увеличение очага на 20%, или появление новых очагов;
стабилизация – нет уменьшения опухоли менее чем 30%, и увеличение более чем на 20%;
сопроводительная терапия при раке легкого независимо от вида лечения;
контроль спирографии в течение первого года каждые 3 месяца;
в случае снижения жизненной емкости легких ниже 50% необходимо увлажненный кислород в условиях реабилитационного отделения онкодиспансера или терапевтического отделения городской или районной больницы, с контрольной спирографией в течение недели;
контроль функции выброса левого желудочка при ЭхоКГ. При снижении ниже 50%, госпитализация в терапевтическое отделение городской или районной больницы.