Пузырчатка

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2023 (Казахстан)

Утверждение
Одобрено Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «07» сентября 2023 года Протокол №188

Пересмотр
2015 год (пересмотр в 2023 год)

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2023
1) Updated S2K guidelines on the management of pemphigus vulgaris and foliaceus ini-tiated by the european academy of dermatology and venereology (EADV). P. Joly B. Horvath Α Patsatsi S. Uzun R. Bech S. Beissert R. Bergman P. Bernard L. Borradori M. Caproni F. Caux G et al. JEADV, Volume 34, Issue 9 , September - 2020, Pages 1900-1913.
2) Murrell DF, Peña S, Joly P, Marinovic B, Hashimoto T, Diaz LA, Sinha AA, Payne AS, Daneshpazhooh M, Eming R, Jonkman MF, Mimouni D, Borradori L, Kim SC, Yamagami J, Lehman JS, Saleh MA, Culton DA, Czernik A, Zone JJ, Fivenson D, Ujiie H, Wozniak K, Akman-Karakaş A, Bernard P, Korman NJ, Caux F, Drenovska K, Prost-Squarcioni C, Vassileva S, Feldman RJ, Cardones AR, Bauer J, Ioannides D, Jedlickova H, Palisson F, Patsatsi A, Uzun S, Yayli S, Zillikens D, Amagai M, Hertl M, Schmidt E, Aoki V, Grando SA, Shimizu H, Baum S, Cianchini G, Feliciani C, Iranzo P, Mascaró JM Jr, Kowalewski C, Hall R, Groves R, Harman KE, Marinkovich MP, Maverakis E, Werth VP. Diagnosis and management of pemphigus: Recommendations of an interna-tional panel of experts. J Am Acad Dermatol. 2020 Mar;82(3):575-585.e1. doi: 10.1016/j.jaad.2018.02.021. Epub 2018 Feb 10. PMID: 29438767; PMCID: PMC7313440.
3) British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of pemphigus vulgaris 2017. K.E. Harman, D. Brown, L.S. Exton, R.W. Groves, P.J. Hampton, M.F. Mohd Mustapa, J.F. Setterfield and P.D. Yesudian. British Journal of Dermatology (2017) 177, pp1170–1201.
4) Клинические рекомендации. Пузырчатка //Общероссийская общественная орга-низация «Российское общество дерматовенерологов и косметологов», 2020 г.
5) Марцано А.В. , Коццани Э. , Фанони Д. и др . Диагностика и оценка тяжести заболевания приобретенным буллезным эпидермолизом с помощью ИФА для ауто-антител к коллагену VII типа: итальянское многоцентровое исследование . Бр Дж Дерматол 2013; 168 : 80 – 84 .
6) Boulard C, Duvert Lehembre S, Picard-Dahan C et al. Calculation of cut off values based on the Autoimmune Bullous Skin Disorder Intensity Score (ABSIS) and Pemphi-gus Disease Area Index (PDAI) pemphigus scoring systems for defining moderate, sig-nificant and extensive types of pemphigus. Br J Dermatol 2016; 175:142–149.
7) Себаратнам Д.Ф. , Ханна А.М. , Чи С. и др . Разработка инструмента оценки ка-чества жизни при аутоиммунном буллезном заболевании: опросник качества жизни при аутоиммунном буллезном заболевании . JAMA Дер-матол 2013 ; 149: 1186 — 1191.
8) Tjokrowidjaja A , Daniel BS , Frew JW et al . Разработка и валидация опросника качества жизни при лечении аутоиммунного буллезного заболевания, инструмента для измерения качества жизни, влияющего на лечение, используемое у пациентов с аутоиммунным буллезным заболеванием . Бр Дж Дерматол 2013 ; 169: 1000–1006.
9) Murrell D.F. Diagnosis and management of pemphigus: recommendations by an inter-national panel of experts / Murrell D.F., Pena S., Joly P. et al // J Am Acad Dermatol. – 2018. - doi: 10.1016/j.jaad.2018.02.021;
10) Hrabovska Z. A study of clinical, histopathological and direct immunofluorescence diagnosis in pemphigus group Utility of direct immunofluorescence / Hrabovska Z., Jau-tova J., Hrabovsky V. // Bratisl Lek Listy. – 2017. - 118(4). - 243-249. - doi: 10.4149;
11) Giurdanella F. Laboratory diagnosis of pemphigus: direct immunofluorescence re-mains the gold standard / Giurdanella F., Diercks GF., Jonkman MF., Pas HH. // Br J Dermatol. – 2016. - Jul;175(1):185-6. - doi: 10.1111/bjd.14408;
12) Czernik, A.; Wieczorek, M. Paraneoplastic pemphigus: A short review. Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. 2016, 9, 291–295.
13) Messersmith, L.; Krauland, K. Pemphigus Vegetans. In StatPearls; StatPearls Pub-lishing: Treasure Island, FL, USA, 2021.
14) Дифференциальная диагностика пузырных дерматозов. А.А. Кубанов, Л.Ф. Знаменская, Т.В. Абрамова. Вестник дерматологии и венерологии 2016; 6: 43—56.
15) International pemphigus / pemphigoid foundation // www.pemphigus.org
16) Schmidt E, Kasperkiewicz M, Joly P. Pemphigus. Lancet Lond Engl 2019; 394: 882–894.
17) Hebert V, Vermeulin T, Tanguy L et al. Comparison of real costs in the French healthcare system in newly diagnosed patients with pemphigus for first-line treatment with rituximab vs. standard corticosteroid regimen: data from a national multicentre trial. Br J Dermatol. 2019; 183: 121–127. https://doi.org/10.1111/bjd.18563. Epub ahead of print.
18) Ahmed AR, Nguyen T, Kaveri S, Spigelman ZS. First line treatment of pemphigus vulgaris with a novel protocol in patients with contraindications to systemic corticoster-oids and immunosuppressive agents: Preliminary retrospective study with a seven year follow-up. Int Immunopharmacol 2016; 34:25.
19) Cholera, M.; Chainani-Wu, N. Management of Pemphigus Vulgaris. Adv. Ther. 2016, 33, 910–958. [CrossRef] [PubMed].
20) Sadaksharam, J. Current Therapeutic Modalities of Immunobullous Lesions. Con-temp. Clin. Dent. 2019, 10, 407–409.
21) Joly P, Maho-Vaillant M, Prost-Squarcioni C et al. First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisone alone for the treatment of pemphigus (Ritux 3): a prospective, multicentre, parallel-group, open-label randomised trial. Lancet Lond Engl 2017; 389: 2031– 2040.
22) Chen DM, Odueyungbo A, Csinady E et al. Rituximab is an effective treatment in patients with pemphigus vulgaris and demonstrates a steroid-sparing effect. Br J Derma-tol. 2019; 182: 1111–1119. https://doi.org/ 10.1111/bjd.18482. Epub ahead of print
23) Kasperkiewicz M, Shimanovich I, Meier M et al. Treatment of severe pemphigus with a combination of immunoadsorption, rituximab, pulsed dexamethasone and azathio-prine/mycophenolate mofetil: a pilot study of 23 patients. Br J Dermatol 2012; 166: 154–160.
24) Pollmann R, Schmidt T, Eming R, Hertl M. Pemphigus: a Comprehensive Review on Pathogenesis, Clinical Presentation and Novel Therapeutic Approaches. Clin Rev Allergy Immunol 2018; 54:1.
25) «Атопический дерматит» (сайт РЦРЗ МЗ РК, раздел клинические протоколы от 28/11/2019 г. МЗ РК протокол №78).
26) «Токсикодермия» (от 27/11/2015 г. МЗ РК протокол №17).

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков с указание квалификационных данных:

1. Батпенова Гульнар Рыскельдыевна – доктор медицинских наук, профессор, дерматовенеролог, заведующая кафедрой дерматовенерологии и дерматокосметологии НАО «Медицинский университет Астана», Президент Казахстанской Ас-социации дерматовенерологов, дерматокосметологов, главный внештатный дерматовенеролог Министерства здравоохранения Республики Казахстан.
2. Баев Асылжан Исаевич – кандидат медицинских наук, врач-эксперт Службы поддержки пациентов и внутреннего контроля (аудита) ГКП на ПХВ «Кожно-венерологический диспансер» Управление общественного здравоохранения города Алматы, ассистент кафедры дерматовенерологии с курсом фтизиатрии НУО «Казахстанско-Российский медицинский университет».
3. Цой Наталья Олеговна – PhD, доцент кафедры дерматовенерологии и дерматокосметологии НАО «Медицинский университет Астана».
4. Котлярова Татьяна Владимировна – доктор медицинских наук, дерматовенеролог, профессор кафедры дерматовенерологии и дерматокосметологии НАО «Медицинский университет Астана».
5. Макалкина Лариса Геннадьевна – кандидат медицинских наук, PhD, MD, доцент кафедры клинической фармакологии, врач клинический фармаколог НАО «Медицинский университет Астана», главный клинический фармаколог Министерства здравоохранения Республики Казахстан.

Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

Рецензенты: Аскарова Гульсум Клышпековна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой дерматовенерологии ТОО «Казахстанский медицинский университет «Высшая школа общественного здравоохранения», врач дерматовенеролог высшей категории.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его разработки или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

L10 – Пузырчатка [пемфигус]

Классификация [1-4]:

Выделение различных клинических форм пузырчатки условно, так как клиниче-ская картина одной формы может напоминать картину другой, кроме того возмо-жен переход одной формы в другую.

Клинически выделяют:

 пузырчатка обыкновенная;

 пузырчатка вегетирующая;

 герпетиформная пузырчатка;

 пузырчатка листовидная;

 пузырчатка бразильская;

 пузырчатка эритематозная. Синдром Сенира-Ашера;

 пузырчатка, вызванная лекарственными средствами;

 другие виды пузырчатки: паранеопластическая пузырчатка; IgA-зависимая пу-зырчатка; субкорнеальный пустулез; внутриэпидермальный нейтрофильный дер-матоз.

По степени тяжести: [1-4, 6]

 легкая (PDAI ≤ 15). Площадь поражения <5% и/или ограниченные поражения по-лости рта, не нарушающие прием пищи и не требующие анальгетиков;

 средняя (PDAI> 15 и <45). Множественное поражение слизистых полости рта, затрудненный прием пищи; площадь поражения> 5%,);

 тяжелая (PDAI> 45). Множественное поражение слизистых полости рта, слизи-стых других локализаций, затрудненный прием пищи; площадь поражения> 5%,).

Комментарии: для определения оценки степени тяжести используются различ-ные индексы, критерии. Наиболее универсальными инструментами являются ин-дексы PDAI и ABSIS (см Приложение 1) [1-4,5,6]. Для оценки влияния заболевания на качество жизни пациентов рекомендуется использовать дерматологический ин-декс качества жизни (DLQI) и инструменты, специфичные для аутоиммунных пу-зырчатых заболеваний (ABQOL, TABQOL) [1-8].

Классификация заболевания по фазам течения [1-4]:

 фаза прогрессирования (дебют заболевания) в отсутствии системной ГКС – те-рапии;

 фаза прогрессирования на фоне проводимой системной ГКС – терапии;

 фаза медикаментозной ремиссии на фоне высокодозной системной ГКС – тера-пии;

 фаза медикаментозной ремиссии на фоне поддерживающей дозы системной ГКС - терапии.

Классификация заболевания по отношению к проводимому лечению [1-4]:

 чувствительная к системной ГКС - терапии (в диагнозе не указывать);

 резистентная к системной ГКС - терапии.

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1-4]:

Диагностические критерии:

Жалобы и анамнез [1-4] (см Приложение 2):

Жалобы:

 высыпания на слизистых оболочках полости рта, носа, глотки и/или красной кайме губ, вокруг естественных отверстий;

 боль при приеме пищи;

 гиперсаливация;

 запах изо рта;

 высыпания на коже туловища, конечностей.

При сборе анамнеза рекомендуется отметить:

 время появления первых симптомов и их локализация (чаще первично поражение слизистой оболочки полости рта; реже встречаются не рубцовые поражения глаз, также возможны эрозии в полости носа, гортани, пищевода, гениталий и ануса);

 характер течения кожного процесса в динамике (чаще поражение кожных покровов развивается через несколько недель или месяцев после манифестации на сли-зистых оболочках в связи с распространением процесса; поражения имеют тенденцию к периферическому росту, могут преобладать на себорейных областях и областях, подверженных механической травматизации, а также на конечностях);

 изучить наличие факторов риска (сопутствующие заболевания: гематологический, онкологический, эндокринный, сердечно-сосудистый и инфекционный анамнез, беременность и др.), осложняющих проведение терапии с применением системных ГКС и способствующих развитию осложнений при проведении иммуносупрессивной терапии;

 лекарственный анамнез: недавний прием ЛС, которые потенциально могут вызвать пузырчатку (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина, бета-блокаторы, цефалоспорины, фенилбутазон, рифампицин и др.);

 получение сведений о планируемой беременности, активно практикуемой контрацепции (особенно если рассматривается иммуносупрессивная терапия).

 изучение паспорта вакцинации (особенно если рассматривается иммуносупрессивная терапия).

Физикальное обследование [1-4]:

Общий статус:

 общее состояние (вес, опорно-двигательный аппарат, периферические лимфатические узлы, дыхательная, сердечно-сосудистая, мочевыделительная системы и др.);

 степень поражения слизистых оболочек и функциональных нарушений (дисфагия, дисфония, похудание, нарушение зрения, диспареуния);

Локальный статус (см Приложение 2):

 степень поражения кожи и слизистых оболочек;

 количественно оценить степень поражения кожи и слизистых оболочек, (индекс площади пузырчатки (PDAI) или шкала интенсивности и тяжести аутоиммунной буллезной кожи (ABSIS));

 положительный симптом Никольского - отслойка клинически неизмененного эпидермиса при скользящем надавливании на его поверхность.

Комментарии: Феномен Никольского не является патогномоничным признаком пузырчатки, но обычно положителен при пузырчатке. Может быть положительным при других заболеваниях с поражением кожи.

Лабораторные исследования [1-4, 9-13]:

проводятся для подтверждения и дифференциации диагноза пузырчатки, оценки общего состояния пациента, выявления коморбидных заболеваний и установления противопоказаний для назначения системной терапии, и мониторинга ее безопасного проведения (по показаниям - см приложение 3).

Биопсии кожи /слизистых проводится для рутинной гистологии и прямой иммунофлюоресценции (ПИФ/DIF).

 Патолого-анатомическое исследование биопсийного материала кожи или слизистой для проведения прямой иммунофлюоресцентной микроскопии (ПИФ/DIF) [1-4, 9-13].

Выявление отложений IgG, IgA и/или C3 компонента комплемента на поверхности эпидермальных кератиноцитов/эпителиоцитов, с формированием структуры, напоминающей «мелкоячеистую сетку». Отложения IgG и/или C3 компонента комплемента как на поверхности эпидермальных кератиноцитов, так и вдоль дермо-эпидермальной границы в виде линии или гранул - в случае паранеопластической пузырчатки, либо в редких случаях сочетания пузырчатки и буллезного пемфигоида.

 Патолого-анатомическое исследование биопсийного материала кожи или слизистой оболочки из очага поражения [1-4].

Обнаружение интраэпидермального супрабазального акантолиза при вульгарной, паранеопластической пузырчатке или акантолиза на уровне зернистого слоя при листовидной/себорейной пузырчатках [12].

 Серологическое определение аутоантител к поверхности эпителиальных клеток с помощью непрямой иммунофлюоресценции (НИФ/IIF) и/или твердофазного иммуноферментного анализа (Dsg1 и Dsg3) [1-4, 9-13].

метод непрямой иммунофлюоресцентной микроскопии (НИФ/IIF) для выявления IgG и IgA аутоантител [1-4, 9-13]. Выявление циркулирующих IgG, IgA – антител против поверхностных антигенов кератиноцитов/эпителиоцитов с формированием структуры, напоминающей «мелкоячеистую сетку».

 метод иммуноферментного анализа для выявления анти-Dsg1 и/или анти-Dsg3 IgG аутоантител [1-5, 9-13].

Комментарии: данные методы исследования не исключает проведение исследования методом прямой иммунофлюоресценции, а дополняет его. Они также позволяют отслеживать и частично прогнозировать активность заболевания по уровням аутоантител.

 Цитологическое исследование на акантолитические клетки в мазках-отпечатках со дна свежих эрозий слизистых оболочек и/или кожи [4].

ОАК, ОАМ и биохимические исследования сыворотки крови проводится перед началом терапии ГКС и другими иммуносупрессивными препаратами для определения состояния пациента, выявления возможных осложнений ранее проводимой терапии и назначения сопутствующей терапии (см Приложение 3).

Инструментальные исследования [1-4] (см Приложение 3):

 рентгенографии органов грудной клетки [1-4] - для выявления осложнений проводимой иммуносупрессивной терапии и для диагностики паранеопластической пузырчатки.

 ультразвуковое исследование внутренних органов брюшной полости [1-4] - для выявления осложнений проводимой иммуносупрессивной терапии и для диагностики паранеопластической пузырчатки.

 определение плотности костной ткани [1-4] - для выявления возможного развития осложнения в виде остеопороза.

Показания для консультации специалистов [1-4]: Лечение пузырчатки требует междисциплинарной команды, включающей специалистов в области дерматологии, офтальмологии, оториноларингологии, гастроэнтерологии и гинекологии/урологии (слизистые оболочки глаз, половых органов, носоглотки, пищевода и/или гортани):

 консультация гастроэнтеролога – при наличии высыпаний в области слизистой рта, пищевода; а также при проведении мониторинга побочных эффектов со стороны ЖКТ перед и во время проведения системной терапии, в особенности с применением ГКС (гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и т.д.);

 консультация офтальмолога – при наличии конъюнктивита, высыпаний в периорбитальной области;

 консультация оториноларинголога - при наличии высыпаний в области соответствующих локализаций (наружное ухо, слизистая рта, носа);

 консультация уролога/акушер-гинеколога - при наличии высыпаний в области гениталий;

 консультация стоматолога - при наличии высыпаний в области слизистой рта;

 консультация терапевта – для оценки общего состояния, а также при проведении мониторинга побочных эффектов перед и во время проведения системной терапии, в особенности с применением ГКС (синдром гиперкортицизма и т.д., а также при выявлении изменений в общеклинических анализах);

 консультация кардиолога – выявление симптомов ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, нарушений липидного обмена и др.;

 консультация эндокринолога – выявление симптомов сахарного диабета (преимущественно 2–го типа), метаболического синдрома, висцерального ожирения, инсулинорезистентности и т.д.;

 консультация ревматолога – при наличии жалоб и характерных клинических проявлений поражений опорно–двигательного аппарата;

 консультация фтизиатра – для выявления активного и скрытого туберкулеза перед и во время проведения системной терапии, в особенности с применением ГКС;

 консультация психолога/психотерапевта – при наличии симптомов депрессии, тревоги и т.д.;

 консультация онколога - при подозрении паранеопластической пузырчатки;

 консультация невропатолога - при наличии жалоб и характерных клинических проявлений поражений нервной системы;

 консультация аллерголога – для дифференциации с многоформной экссудативной эритемой, синдромом Лайелла и т.д.

Диагностический алгоритм: (схема – Приложение 4)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ: [1-4, 16-26]

Алгоритм ведения пациента, маршрутизация пациента (см. Приложение 8):

Немедикаментозное лечение: см. Амбулаторный уровень.

Медикаментозное лечение: см. Амбулаторный уровень.

Хирургическое вмешательство: нет.

Дальнейшее ведение: см. Амбулаторный уровень.

Индикаторы эффективности лечения:

 отсутствие свежих высыпаний;

 эпителизация эрозий;

 повышение качества жизни;

 достижение стойкой ремиссии.

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:

 высыпания, соответствующие клинической картине аутоиммунной пузырчатки;

 обострение пузырчатки.

Показания для экстренной госпитализации: в тяжелых случаях необходима госпитализация или перевод в отделение реанимации и интенсивной терапии многопрофильной клиники.