Преждевременное половое развитие (Россия)

В основу классификации синдрома ППР положен патогенетический принцип, учитывающий первичную локализацию патологического процесса в системе гипоталамус - гипофиз - гонады – надпочечники.

1. Гонадотропин-зависимое ППР

Гипоталамическая гамартома (эктопия гипоталамической ткани, вызванная патологией миграции нейронов в эмбриональном периоде).
Объемные образования головного мозга (глиомы, астроцитомы, арахноидальные кисты хиазмально-селлярной области и дна 3 желудочка).
Органическое поражение ЦНС (гидроцефалия, лучевая терапия, травма в т.ч. хирургическая, воспалительное поражение).
Генетически обусловленное (мутации в генах KISS1, GPR54, MKRN3).
Обусловленное предварительным избытком половых стероидов, возникающим при периферических формах ППР
Идиопатическое ППР.
Ассоциированное с синдромальной патологией (синдром Вильямса, синдром однородительской дисомии 14 хромосомы материнского происхождения, синдром Сильвера-Рассела)

2. Гонадотропин-независимое преждевременное половое развитие

2.1. Обусловленное секрецией половых стероидов гонадами.

у девочек

Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева
Персистирующие фолликулярные кисты
Первичный гипотиреоз (синдром Ван Вика-Громбаха)

у мальчиков

ХГЧ-секретирующие опухоли (герминомы)
Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева
Тестотоксикоз
Первичный гипотиреоз (синдром Ван Вика-Громбаха)

2.2 Обусловленное секрецией половых стероидов опухолями гонад или надпочечников:
Эстроген-продуцирующие опухоли яичников
Андроген-продуцирующие опухоли яичников
Лейдигомы
Эстроген-продуцирующие опухоли надпочечников
Андроген-продуцирующие опухоли надпочечников

2.3 Обусловленное избыточной секрецией андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза (формы врожденной дисфункции коры надпочечников) – всегда изосексуальное у мальчиков и гетеросексуальное у девочек

Дефицит 21-гидроксилазы
Дефицит 11β-гидроксилазы
Дефицит 3бета-гидроксистероид-дегидрогеназы (только у девочек приводит к преждевременному адренархе)

3 Изолированные формы преждевременного полового развития

3.1 Изолированное преждевременное телархе

3.2 Изолированное преждевременное адренархе

Таблица 1. Классификация преждевременного полового развития

Опухоли хиазмально-селлярной области (астроцитома, глиома и т.д.)

Врожденные аномалии ЦНС (гидроцефалия, арахноидальные кисты, супраселлярные кисты, гранулематозные заболевания)

Приобретенные травмы ЦНС (хирургическое вмешательство, облучение, травма, воспаление)

Генетически обусловленное (мутации в генах KISS1, GPR54, MKRN3)

Ассоциированное с синдромальной патологией (синдром Вильямса, синдром однородительской дисомии 14 хромосомы материнского происхождения, синдром Сильвера-Рассела)

Предварительный избыток половых стероидов, возникающий при периферических формах ППР

Фолликулярные кисты яичников

Мутации в гене LHCGR - семейный тестотоксикоз

ХГЧ-секретирующие герминомы

Первичный гипотиреоз (синдром Ван Вика-Громбаха)

Рекомендуется девочкам младше 8 лет с клиническими признаками ППР и мальчикам младше 9 лет с клиническими признаками ППР определение уровня гонадотропных гормонов (исследование лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови, исследование фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови и половых стероидов (исследование уровня общего тестостерона в крови, исследований уровня общего эстрадиола в крови) для подтверждения преждевременного полового развития и дифференциальной диагностики его формы [5, 6, 56, 57, 58, 59, 60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии :

Наибольшей информативностью в диагностике гонадотропин-зависимого ППР обладает уровень ЛГ, но только при использовании высокочувствительных методик (ICMAС чувствительностью 0,01 Ед/л или ECLIA с чувствительностью 0.1 Ед/л) и наличии в лаборатории допубертатных нормативов.
Значение ЛГ выше 0,3 Ед/л при использовании вышеуказанных методик с высокой вероятностью свидетельствует о наличии гонадотропин-зависимого ППР [56, 57, 58, 59, 61, 62, 63].
Значение ЛГ менее 0,3 Ед/л не позволяет исключить гонадотропин-зависимое ППР, так как до 50% здоровых девочек со второй стадией полового развития имеют допубертатный уровень ЛГ [59, 64, 65, 66].
Уровень ЛГ у здоровых девочек младше 2 лет может соответствовать пубертатным значениям в соответствии с характерным для этого возраста «мини-пубертатом», что следует иметь в виду при интерпретации результатов [67, 68].
У девочек с пальпируемыми молочными железами возрастом до 3 лет повышенный уровень ФСГ при допубертатных значениях ЛГ указывает на наличие неполной формы ППР – преждевременного телархе [69, 70].
Рекомендуется девочкам младше 8 лет с клиническими признаками ППР и мальчикам младше 9 лет с клиническими признаками ППР проведение пробы с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона короткого действия с целью дифференциальной диагностики гонадотропин-зависимого варианта ППР и гонадотропин-независимых форм ППР [71, 72].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

При клинической картине, соответствующей стадии полового развития 3 по Таннеру и выше, в сочетании с пубертатным уровнем ЛГ, в проведении пробы с аналогом Гн-РГ нет необходимости.

Методика проведения пробы с гонадотропин-рилизинг-гормоном: определяется базальный уровень ЛГ и ФСГ крови, вводится аналог ГнРГ короткого действия, на фоне стимуляции которым определяется в динамике уровень ЛГ и ФСГ крови. Препараты ГнРГ, использующиеся для пробы, и временные точки забора крови представлены в таблице 2.

Критерии оценки пробы с гонадотропин-рилизинг-гормоном : повышение ЛГ более 6 Ед/л на фоне стимуляции свидетельствует в пользу гонадотропин-зависимого ППР [59, 60, 70, 73, 74, 75, 76, 77].

Таблица 2 . Варианты проведения пробы с препаратом гонадотропин-рилизинг гормона.

В инструкции к применению #трипторелина ** 0,1 мг и #бусерелина 150 мкг/доза нет указания на применение в рамках диагностических тестов при обследовании по поводу нарушений полового развития. Однако данные препараты применяются с указной выше целью вне зарегистрированных показаний на основании результатов эффективности и безопасности по международным данным и клиническим опытом в ФГБУ НМИЦ эндокринологии [78, 79, 80, 81, 82, 83].

Ранее пороговым значением ЛГ на пробе с аналогом ГнРГ, подтверждающим центральное ППР, считалось значение 10 Ед/л, однако в соответствии с данными международных исследований и клиническим опытом в ФГБУ НМИЦ эндокринологии, рекомендовано снизить пороговое значение до 6 Ед/л [59, 60, 61, 62, 63, 70, 73, 74, 75, 76, 77].

Отсутствие повышения ЛГ свидетельствует в пользу гонадотропин-независимого ППР.

Превышение уровня ФСГ над уровнем ЛГ свидетельствует в пользу изолированного телархе.

Исследование уровня общего тестостерона крови у мальчиков, исследование уровня общего эстрадиола у девочек позволяет подтвердить диагноз ППР при выраженной прогрессии полового развития и не является информативным на ранних стадиях истинного преждевременного полового развития.

Значительное превышение уровня общего эстрадиола крови на фоне допубертатных значений гонадотропных гормонов является критерием эстроген-секретирующих кист и опухолей яичников[18, 20, 21, 45, 46, 47, 84].

Значительное превышение уровня андрогенов крови на фоне допубертатных значений гонадотропных гормонов является критерием гиперфункции яичек, опухолей яичек или надпочечников [12, 14].

Рекомендуется у мальчиков с ППР обязательное определение исследование уровня 17-гидроксипрогестерона (17ОНР) в крови для исключения врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), альфа-фетопротеина, исследование уровня хорионического гонадотропина (свободная бета-субъединица) для исключения герминогенных опухолей, исследование уровня свободного (неконъюгированного) дегидроэпиандростерона (ДГЭА) крови и/или дегидроэпиандростерона сульфата в крови (ДГЭА-С) для исключения андроген-продуцирующих опухолей надпочечников [85, 86, 87, 88, 89, 90].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется у девочек с преждевременным адренархе обязательное исследования уровня 17ОНР и ДГЭА/ДГЭА-С для исключения ВДКН; андростендиона в крови, ДГЭА/ДГЭА-С крови и общего тестостерона в крови для исключения андроген-продуцирующих опухолей яичников или надпочечников [85, 86, 87, 91].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии :

при идиопатическом преждевременном адренархе уровень ДГЭА-С (ДГЭА-С менее вариабельный показатель по сравнению с ДГЭА) соответствует 2 стадии по Таннер (40-135 мкг/дл или 1,1-3,7 мкмоль/л), тогда как при андроген-продуцирующих опухолях надпочечников ДГЭА-С превышает 500мкг/дл (15 мкмоль/л).
уровень 17ОНР выше 15 нмоль/л (5нг/мл) с высокой вероятностью свидетельствует о неклассической форме дефицита 21-гидроксилазы. В сомнительных случаях (уровень 17ОНР 6-15 нмоль/л) рекомендовано дообследование (изложены в протоколах по ВДКН).

Дедов, И. И. Руководство по детской эндокринологи / И. И. Дедов, В. А. Петеркова. – Универсум Паблишинг. – Москва, 2006. – 600 p.
Дедов, И. И. Половое развитие детей: норма и патология. Половое развитие детей / И. И. Дедов, Т. В. Семичева, В. А. Петеркова. – Москва : Колор Ит Студио, 2002. – 232 p. – URL: (date accessed: 18.03.2024). – Text : electronic.
Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children / J.-C. Carel, E. A. Eugster, A. Rogol [et al.] // Pediatrics. – 2009. – Vol. 123. – № 4. – P. e752-762.
Marshall, W. A. Variations in the pattern of pubertal changes in boys / W. A. Marshall, J. M. Tanner // Archives of Disease in Childhood. – 1970. – Vol. 45. – № 239. – P. 13-23.
Семичева, Т. В. Преждевременное половое развитие (клинические, гормональные, молекулярно-генетические аспекты) / Т. В. Семичева. – 1998.
Chen, M. Central Precocious Puberty: Update on Diagnosis and Treatment / M. Chen, E. A. Eugster // Paediatric Drugs. – 2015. – Vol. 17. – Central Precocious Puberty. – № 4. – P. 273-281.
Central precocious puberty in girls with Williams syndrome / C.-J. Partsch, I. Japing, R. Siebert [et al.] // The Journal of Pediatrics. – 2002. – Vol. 141. – № 3. – P. 441-444.
Maternal uniparental disomy for chromosome 14 / I. K. Temple, A. Cockwell, T. Hassold [et al.] // Journal of Medical Genetics. – 1991. – Vol. 28. – № 8. – P. 511-514.
Temple syndrome: improving the recognition of an underdiagnosed chromosome 14 imprinting disorder: an analysis of 51 published cases / Y. Ioannides, K. Lokulo-Sodipe, D. J. G. Mackay [et al.] // Journal of Medical Genetics. – 2014. – Vol. 51. – Temple syndrome. – № 8. – P. 495-501.
Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: first international consensus statement / E. L. Wakeling, F. Brioude, O. Lokulo-Sodipe [et al.] // Nature Reviews. Endocrinology. – 2017. – Vol. 13. – Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome. – № 2. – P. 105-124.
Berberoğlu, M. Precocious puberty and normal variant puberty: definition, etiology, diagnosis and current management / M. Berberoğlu // Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. – 2009. – Vol. 1. – Precocious puberty and normal variant puberty. – № 4. – P. 164-174.
Haddad, N. G. Peripheral precocious puberty including congenital adrenal hyperplasia: causes, consequences, management and outcomes / N. G. Haddad, E. A. Eugster // Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism. – 2019. – Vol. 33. – Peripheral precocious puberty including congenital adrenal hyperplasia. – № 3. – P. 101273.
Localization of the human luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor gene (LHCGR) to chromosome 2p21 / M. F. Rousseau-Merck, M. Misrahi, M. Atger [et al.] // Cytogenetics and Cell Genetics. – 1990. – Vol. 54. – № 1-2. – P. 77-79.
A constitutively activating mutation of the luteinizing hormone receptor in familial male precocious puberty / A. Shenker, L. Laue, S. Kosugi [et al.] // Nature. – 1993. – Vol. 365. – № 6447. – P. 652-654.
Activating mutations of the stimulatory G protein in the McCune-Albright syndrome / L. S. Weinstein, A. Shenker, P. V. Gejman [et al.] // The New England Journal of Medicine. – 1991. – Vol. 325. – № 24. – P. 1688-1695.
Biochemistry of transmembrane signaling mediated by trimeric G proteins / P. Svoboda, J. Teisinger, J. Novotný [et al.] // Physiological Research. – 2004. – Vol. 53 Suppl 1. – P. S141-152.
Dumitrescu, C. E. McCune-Albright syndrome / C. E. Dumitrescu, M. T. Collins // Orphanet Journal of Rare Diseases. – 2008. – Vol. 3. – P. 12.
Collins, M. T. McCune-Albright syndrome and the extraskeletal manifestations of fibrous dysplasia / M. T. Collins, F. R. Singer, E. Eugster // Orphanet Journal of Rare Diseases. – 2012. – Vol. 7 Suppl 1. – № Suppl 1. – P. S4.
Macroorchidism due to autonomous hyperfunction of Sertoli cells and G(s)alpha gene mutation: an unusual expression of McCune-Albright syndrome in a prepubertal boy / R. Coutant, S. Lumbroso, R. Rey [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2001. – Vol. 86. – Macroorchidism due to autonomous hyperfunction of Sertoli cells and G(s)alpha gene mutation. – № 4. – P. 1778-1781.
Precocious pseudopuberty associated with multiple ovarian follicular cysts and low plasma oestradiol concentrations / G. Sinnecker, R. P. Willig, N. Stahnke, W. Braendle // European Journal of Pediatrics. – 1989. – Vol. 148. – № 7. – P. 600-602.
Ovarian cysts in prepubertal girls / C. Pienkowski, A. Cartault, L. Carfagna [et al.] // Endocrine Development. – 2012. – Vol. 22. – P. 101-111.
Dehner, L. P. Gonadal and extragonadal germ cell neoplasia of childhood / L. P. Dehner // Human Pathology. – 1983. – Vol. 14. – № 6. – P. 493-511.
Identification of specific sites of hormonal regulation in spermatogenesis in rats, monkeys, and man / R. I. McLachlan, L. O’Donnell, S. J. Meachem [et al.] // Recent Progress in Hormone Research. – 2002. – Vol. 57. – P. 149-179.
Human chorionic gonadotropin produced by ectopic pinealoma in a girl with precocious puberty. Case report / O. Kubo, N. Yamasaki, Y. Kamijo [et al.] // Journal of Neurosurgery. – 1977. – Vol. 47. – № 1. – P. 101-105.
Precocious puberty in a girl with an hCG-secreting suprasellar immature teratoma. Case report / C. Kitanaka, M. Matsutani, S. Sora [et al.] // Journal of Neurosurgery. – 1994. – Vol. 81. – № 4. – P. 601-604.
A potential novel mechanism for precocious puberty in juvenile hypothyroidism / J. N. Anasti, M. R. Flack, J. Froehlich [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 1995. – Vol. 80. – № 1. – P. 276-279.
Wyk, J. J. V. Syndrome of precocious menstruation and galactorrhea in juvenile hypothyroidism: an example of hormonal overlap in pituitary feedback / J. J. V. Wyk, M. M. Grumbach // The Journal of Pediatrics. – 1960. – Vol. 57. – Syndrome of precocious menstruation and galactorrhea in juvenile hypothyroidism. – № 3. – P. 416-435.
Fuqua, J. S. Treatment and outcomes of precocious puberty: an update / J. S. Fuqua // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2013. – Vol. 98. – Treatment and outcomes of precocious puberty. – № 6. – P. 2198-2207.
Premature thelarche: age at presentation affects clinical course but not clinical characteristics or risk to progress to precocious puberty / L. de Vries, A. Guz-Mark, L. Lazar [et al.] // The Journal of Pediatrics. – 2010. – Vol. 156. – Premature thelarche. – № 3. – P. 466-471.
Novello, L. Premature Adrenarche / L. Novello, P. W. Speiser // Pediatric Annals. – 2018. – Vol. 47. – № 1. – P. e7-e11.
Prevalence and incidence of precocious pubertal development in Denmark: an epidemiologic study based on national registries / G. Teilmann, C. B. Pedersen, T. K. Jensen [et al.] // Pediatrics. – 2005. – Vol. 116. – Prevalence and incidence of precocious pubertal development in Denmark. – № 6. – P. 1323-1328.
Jung, H. Pathogenesis of precocious puberty in hypothalamic hamartoma / H. Jung, S. R. Ojeda // Hormone Research. – 2002. – Vol. 57 Suppl 2. – P. 31-34.
Hypothalamic hamartomas: with special reference to gelastic epilepsy and surgery / J. M. Valdueza, L. Cristante, O. Dammann [et al.] // Neurosurgery. – 1994. – Vol. 34. – Hypothalamic hamartomas. – № 6. – P. 949-958; discussion 958.
Stephen, M. D. Gonadotropin-dependent precocious puberty: neoplastic causes and endocrine considerations / M. D. Stephen, P. E. Zage, S. G. Waguespack // International Journal of Pediatric Endocrinology. – 2011. – Vol. 2011. – Gonadotropin-dependent precocious puberty. – № 1. – P. 184502.
Patients with McCune-Albright syndrome have a broad spectrum of abnormalities in the gastrointestinal tract and pancreas / L. D. Wood, M. Noë, W. Hackeng [et al.] // Virchows Archiv: An International Journal of Pathology. – 2017. – Vol. 470. – № 4. – P. 391-400.
Imel, E. A. Fibrous dysplasia, phosphate wasting and fibroblast growth factor 23 / E. A. Imel, M. J. Econs // Pediatric endocrinology reviews: PER. – 2007. – Vol. 4 Suppl 4. – P. 434-439.
Absence of pubertal gonadotropin secretion in girls with McCune-Albright syndrome / C. M. Foster, J. L. Ross, T. Shawker [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 1984. – Vol. 58. – № 6. – P. 1161-1165.
Precocious puberty in children with tumours of the suprasellar and pineal areas: organic central precocious puberty / null Rivarola, A. Belgorosky, H. Mendilaharzu, G. Vidal // Acta Paediatrica (Oslo, Norway: 1992). – 2001. – Vol. 90. – Precocious puberty in children with tumours of the suprasellar and pineal areas. – № 7. – P. 751-756.
Различные варианты течения пубертатного периода у девочек с врожденным гипотиреозом / О. Б. Ряпосова, В. А. Петеркова, Т. В. Семичева [et al.]. – 1992. – Vol. 38. – № 4. – P. 17.
Безлепкина, О. Б. Синдром Van Wyk-Grumbach у детей (Обзор литературы с описанием случаев) / О. Б. Безлепкина, Т. В. Семичева, И. С. Яровая // Проблемы Эндокринологии. – 1994. – Vol. 40. – № 4. – P. 35-38.
Безлепкина, О. Б. Половое развитие детей с первичным гипотиреозом / О. Б. Безлепкина. – 1994. – URL: (date accessed: 20.03.2024). – Text : electronic.
Premature thelarche. Natural history and etiologic investigation / J. L. Mills, P. D. Stolley, J. Davies, T. Moshang // American Journal of Diseases of Children (1960). – 1981. – Vol. 135. – № 8. – P. 743-745.
In children with premature adrenarche, bone age advancement by 2 or more years is common and generally benign / D. J. DeSalvo, R. Mehra, P. Vaidyanathan, P. B. Kaplowitz // Journal of pediatric endocrinology & metabolism: JPEM. – 2013. – Vol. 26. – № 3-4. – P. 215-221.
Natural history of premature thelarche in Olmsted County, Minnesota, 1940 to 1984 / J. T. Van Winter, K. L. Noller, D. Zimmerman, L. J. Melton // The Journal of Pediatrics. – 1990. – Vol. 116. – № 2. – P. 278-280.
Prepubertal ovarian cyst formation: 5 years’ experience / D. M. Millar, J. M. Blake, D. A. Stringer [et al.] // Obstetrics and Gynecology. – 1993. – Vol. 81. – Prepubertal ovarian cyst formation. – № 3. – P. 434-438.
Sousa, G. de. Precocious pseudopuberty due to autonomous ovarian cysts: a report of ten cases and long-term follow-up / G. de Sousa, R. Wunsch, W. Andler // Hormones (Athens, Greece). – 2008. – Vol. 7. – Precocious pseudopuberty due to autonomous ovarian cysts. – № 2. – P. 170-174.
Papanikolaou, A. Autonomous Ovarian Cysts in Prepubertal Girls. How Aggressive Should We Be? A Review of the Literature / A. Papanikolaou, L. Michala // Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology. – 2015. – Vol. 28. – Autonomous Ovarian Cysts in Prepubertal Girls. How Aggressive Should We Be? – № 5. – P. 292-296.
Early growth acceleration in girls with idiopathic precocious puberty / A. Papadimitriou, D. Beri, A. Tsialla [et al.] // The Journal of Pediatrics. – 2006. – Vol. 149. – № 1. – P. 43-46.
Precocious puberty in girls: early diagnosis of a slowly progressing variant / M. Fontoura, R. Brauner, C. Prevot, R. Rappaport // Archives of Disease in Childhood. – 1989. – Vol. 64. – Precocious puberty in girls. – № 8. – P. 1170-1176.
GH deficiency with central precocious puberty: a new rare disorder associated with a developmental defect of the hypothalamic-pituitary area / A. Ladjouze, S. Soskin, C. Garel [et al.] // European Journal of Endocrinology. – 2007. – Vol. 156. – GH deficiency with central precocious puberty. – № 4. – P. 463-469.
Etiology and age incidence of precocious puberty in girls: a multicentric study / M. Cisternino, T. Arrigo, A. M. Pasquino [et al.] // Journal of pediatric endocrinology & metabolism: JPEM. – 2000. – Vol. 13 Suppl 1. – Etiology and age incidence of precocious puberty in girls. – P. 695-701.
Neoplastic causes of abnormal puberty / S. Wendt, J. Shelso, K. Wright, W. Furman // Pediatric Blood & Cancer. – 2014. – Vol. 61. – № 4. – P. 664-671.
Burke, A. B. Fibrous dysplasia of bone: craniofacial and dental implications / A. B. Burke, M. T. Collins, A. M. Boyce // Oral Diseases. – 2017. – Vol. 23. – Fibrous dysplasia of bone. – № 6. – P. 697-708.
Robinson, C. Fibrous Dysplasia/McCune-Albright Syndrome: Clinical and Translational Perspectives / C. Robinson, M. T. Collins, A. M. Boyce // Current Osteoporosis Reports. – 2016. – Vol. 14. – Fibrous Dysplasia/McCune-Albright Syndrome. – № 5. – P. 178-186.
Activating mutation of GS alpha in McCune-Albright syndrome causes skin pigmentation by tyrosinase gene activation on affected melanocytes / I. S. Kim, E. R. Kim, H. J. Nam [et al.] // Hormone Research. – 1999. – Vol. 52. – № 5. – P. 235-240.
Normal ranges for immunochemiluminometric gonadotropin assays / E. K. Neely, R. L. Hintz, D. M. Wilson [et al.] // The Journal of Pediatrics. – 1995. – Vol. 127. – № 1. – P. 40-46.
Spontaneous serum gonadotropin concentrations in the evaluation of precocious puberty / E. K. Neely, D. M. Wilson, P. A. Lee [et al.] // The Journal of Pediatrics. – 1995. – Vol. 127. – № 1. – P. 47-52.
Houk, C. P. Adequacy of a single unstimulated luteinizing hormone level to diagnose central precocious puberty in girls / C. P. Houk, A. R. Kunselman, P. A. Lee // Pediatrics. – 2009. – Vol. 123. – № 6. – P. e1059-1063.
Assessment of basal and gonadotropin-releasing hormone-stimulated gonadotropins by immunochemiluminometric and immunofluorometric assays in normal children / E. a. M. R. Resende, B. H. J. Lara, J. D. Reis [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2007. – Vol. 92. – № 4. – P. 1424-1429.
Bay, K. Estradiol levels in prepubertal boys and girls--analytical challenges / K. Bay, A.-M. Andersson, N. E. Skakkebaek // International Journal of Andrology. – 2004. – Vol. 27. – № 5. – P. 266-273.
Diagnosis and management of precocious sexual maturation: an updated review / A. V. Cheuiche, L. G. da Silveira, L. C. P. de Paula [et al.] // European Journal of Pediatrics. – 2021. – Vol. 180. – Diagnosis and management of precocious sexual maturation. – № 10. – P. 3073-3087.
[Value of basal luteinizing hormone level combined with uterine volume measurement in the early diagnosis of central precocious puberty in girls with different Tanner stages] / W. Wang, N.-N. Cao, Y. Xiao [et al.] // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi = Chinese Journal of Contemporary Pediatrics. – 2023. – Vol. 25. – № 2. – P. 159-165.
Basal serum luteinising hormone cut-off, and its utility and cost-effectiveness for aiding the diagnosis of the onset of puberty in girls with early stages of breast development / S. Wankanit, P. Mahachoklertwattana, O. Pattanaprateep, P. Poomthavorn // Clinical Endocrinology. – 2020. – Vol. 92. – № 1. – P. 46-54.
Harrington, J. Use of local data to enhance uptake of published recommendations: an example from the diagnostic evaluation of precocious puberty / J. Harrington, M. R. Palmert, J. Hamilton // Archives of Disease in Childhood. – 2014. – Vol. 99. – Use of local data to enhance uptake of published recommendations. – № 1. – P. 15-20.
Lee, D.-M. Morning basal luteinizing hormone, a good screening tool for diagnosing central precocious puberty / D.-M. Lee, I.-H. Chung // Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism. – 2019. – Vol. 24. – № 1. – P. 27-33.
Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children: Update by an International Consortium / K. Bangalore Krishna, J. S. Fuqua, A. D. Rogol [et al.] // Hormone Research in Paediatrics. – 2019. – Vol. 91. – Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children. – № 6. – P. 357-372.
Kuiri-Hänninen, T. Activation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in infancy: minipuberty / T. Kuiri-Hänninen, U. Sankilampi, L. Dunkel // Hormone Research in Paediatrics. – 2014. – Vol. 82. – Activation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in infancy. – № 2. – P. 73-80.
The response to gonadotropin releasing hormone (GnRH) stimulation test does not predict the progression to true precocious puberty in girls with onset of premature thelarche in the first three years of life / C. Bizzarri, G. L. Spadoni, G. Bottaro [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2014. – Vol. 99. – № 2. – P. 433-439.
Premature thelarche and central precocious puberty: the relationship between clinical presentation and the gonadotropin response to luteinizing hormone-releasing hormone / O. H. Pescovitz, K. D. Hench, K. M. Barnes [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 1988. – Vol. 67. – Premature thelarche and central precocious puberty. – № 3. – P. 474-479.
Gonadotropin secretory dynamics during puberty in normal girls and boys / K. E. Oerter, M. M. Uriarte, S. R. Rose [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 1990. – Vol. 71. – № 5. – P. 1251-1258.
Ps, M. Precocious puberty--perspectives on diagnosis and management / M. Ps, V. M. – Text : electronic // Indian journal of pediatrics. – 2014. – Vol. 81. – № 1. – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24014184/ (date accessed: 07.06.2024).
Soriano Guillén, L. Pubertad precoz periférica: fundamentos clínicos y diagnóstico-terapéuticos / L. Soriano Guillén, J. Argente // Anales de Pediatría. – 2012. – Vol. 76. – Pubertad precoz periférica. – № 4. – P. 229.e1-229.e10.
Diagnostic value of fluorometric assays in the evaluation of precocious puberty / V. N. Brito, M. C. Batista, M. F. Borges [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 1999. – Vol. 84. – № 10. – P. 3539-3544.
A single luteinizing hormone determination 2 hours after depot leuprolide is useful for therapy monitoring of gonadotropin-dependent precocious puberty in girls / V. N. Brito, A. C. Latronico, I. J. P. Arnhold, B. B. Mendonca // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2004. – Vol. 89. – № 9. – P. 4338-4342.
The utility of basal serum LH in prediction of central precocious puberty in girls / Y. Pasternak, M. Friger, N. Loewenthal [et al.] // European Journal of Endocrinology. – 2012. – Vol. 166. – № 2. – P. 295-299.
Leuprolide stimulation testing for the evaluation of early female sexual maturation / A. Sathasivam, L. Garibaldi, S. Shapiro [et al.] // Clinical Endocrinology. – 2010. – Vol. 73. – № 3. – P. 375-381.
Basal luteinizing hormone and follicular stimulating hormone: is it sufficient for the diagnosis of precocious puberty in girls? / D. S. Lee, N. Y. Ryoo, S. H. Lee [et al.] // Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism. – 2013. – Vol. 18. – Basal luteinizing hormone and follicular stimulating hormone. – № 4. – P. 196-201.
High diagnostic accuracy of subcutaneous Triptorelin test compared with GnRH test for diagnosing central precocious puberty in girls / A. V. Freire, M. E. Escobar, M. G. Gryngarten [et al.] // Clinical Endocrinology. – 2013. – Vol. 78. – № 3. – P. 398-404.
A single-sample, subcutaneous gonadotropin-releasing hormone test for central precocious puberty / K. L. Eckert, D. M. Wilson, L. K. Bachrach [et al.] // Pediatrics. – 1996. – Vol. 97. – № 4. – P. 517-519.
Evaluation of the buserelin stimulation test in diagnosing gonadotropin deficiency in males with delayed puberty / D. A. Wilson, P. L. Hofman, H. L. Miles [et al.] // The Journal of Pediatrics. – 2006. – Vol. 148. – № 1. – P. 89-94.
Evaluation of GnRH analogue testing in diagnosis and management of children with pubertal disorders / H. K. Prasad, V. V. Khadilkar, R. Jahagirdar [et al.] // Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. – 2012. – Vol. 16. – № 3. – P. 400-405.
Болмасова, А. В. Оптимизация ростового прогноза у детей с гонадотропинзависимыми формами преждевременного полового развития опухолевого и неопухолевого генеза / А. В. Болмасова. – 2012.
Болмасова, А. В. Особенности течения, диагностики и терапии детей с преждевременным половым развитием при гипоталамической гамартоме и идиопатической форме / А. В. Болмасова, М. А. Карева, Е. М. Орлова // Проблемы Эндокринологии. – 2012. – Vol. 58. – № 1. – P. 17-22.
[The levels of selected hormones in serum and ovarian cyst fluid in girls and young women] / A. Chudecka-Głaz, I. Rzepka-Górska, B. Kosmowska, C. Głaz // Ginekologia Polska. – 1999. – Vol. 70. – № 5. – P. 236-241.
Padilla, S. L. Androgen-producing tumors in children and adolescents / S. L. Padilla // Adolescent and Pediatric Gynecology. – 1989. – Vol. 2. – № 3. – P. 135-142.
Pediatric germ cell and human chorionic gonadotropin-producing tumors. Clinical and laboratory features / A. T. Englund, M. E. Geffner, R. A. Nagel [et al.] // American Journal of Diseases of Children (1960). – 1991. – Vol. 145. – № 11. – P. 1294-1297.
The spectrum of clinical, hormonal and molecular findings in 280 individuals with nonclassical congenital adrenal hyperplasia caused by mutations of the CYP21A2 gene / S. Livadas, M. Dracopoulou, A. Dastamani [et al.] // Clinical Endocrinology. – 2015. – Vol. 82. – № 4. – P. 543-549.
Razavi, Z. Precocious Puberty Associated with an Adrenal Tumor: A case report / Z. Razavi, A. RastgooHaghi // Iranian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. – 2016. – Vol. 6. – Precocious Puberty Associated with an Adrenal Tumor. – № 2. – P. 136-141.
Goyal, A. Precocious pseudopuberty due to virilising adrenocortical carcinoma progressing to central precocious puberty after surgery / A. Goyal, R. Malhotra, R. Khadgawat // BMJ case reports. – 2019. – Vol. 12. – № 3. – P. e229476.
Pseudo-precocious Puberty Associated with an Adrenocortical Tumor in a Young Child / S. E. Kafi, E. Alagha, M. A. Shazly, A. Al-Agha // Cureus. – 2019. – Vol. 11. – № 12. – P. e6440.
Isosexual precocious pseudopuberty secondary to a feminizing adrenal tumor / F. Comite, R. J. Schiebinger, B. D. Albertson [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 1984. – Vol. 58. – № 3. – P. 435-440.
Vejvoda, M. Discordant bone maturation of the hand in children with precocious puberty and congenital adrenal hyperplasia / M. Vejvoda, D. B. Grant // Acta Paediatrica Scandinavica. – 1981. – Vol. 70. – № 6. – P. 903-905.
Жуковский М.А. способ определения биологического возраста человека / Жуковский М.А., Бухман А.И. – Text : electronic. – 1995. – URL: https://www.freepatent.ru/patents/2228137 (date accessed: 18.03.2024).
Greulich, W. W. Radiographic Atlas of Skeletal Development of the Hand and Wrist / W. W. Greulich, S. I. Pyle Google-Books-ID: olezJFYxM6oC. – Stanford University Press, 1959. – 288 p.
Bone age assessment: a large scale comparison of the Greulich and Pyle, and Tanner and Whitehouse (TW2) methods / R. K. Bull, P. D. Edwards, P. M. Kemp [et al.] // Archives of Disease in Childhood. – 1999. – Vol. 81. – Bone age assessment. – № 2. – P. 172-173.
The radiological approach to precocious puberty / J. L. Fahmy, C. K. Kaminsky, F. Kaufman [et al.] // The British Journal of Radiology. – 2000. – Vol. 73. – № 869. – P. 560-567.
Validation of automatic bone age rating in children with precocious and early puberty / D. D. Martin, K. Meister, R. Schweizer [et al.] // Journal of pediatric endocrinology & metabolism: JPEM. – 2011. – Vol. 24. – № 11-12. – P. 1009-1014.
Bone age assessment practices in infants and older children among Society for Pediatric Radiology members / M. A. Breen, A. Tsai, A. Stamm, P. K. Kleinman // Pediatric Radiology. – 2016. – Vol. 46. – № 9. – P. 1269-1274.
Xu, Y.-Q. Advanced bone age as an indicator facilitates the diagnosis of precocious puberty / Y.-Q. Xu, G.-M. Li, Y. Li // Jornal De Pediatria. – 2018. – Vol. 94. – № 1. – P. 69-75.
The use of bone age in clinical practice - part 2 / D. D. Martin, J. M. Wit, Z. Hochberg [et al.] // Hormone Research in Paediatrics. – 2011. – Vol. 76. – № 1. – P. 10-16.
Pathological and incidental findings on brain MRI in a single-center study of 229 consecutive girls with early or precocious puberty / S. S. Mogensen, L. Aksglaede, A. Mouritsen [et al.] // PloS One. – 2012. – Vol. 7. – № 1. – P. e29829.
Etiological trends in male central precocious puberty / J. Lee, J. Kim, A. Yang [et al.] // Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism. – 2018. – Vol. 23. – № 2. – P. 75-80.
Kim, I. Leydig cell tumors of the testis. A clinicopathological analysis of 40 cases and review of the literature / I. Kim, R. H. Young, R. E. Scully // The American Journal of Surgical Pathology. – 1985. – Vol. 9. – № 3. – P. 177-192.
Sex cord-stromal tumors of the testis in children. A clinicopathologic report from the Italian TREP project / G. Cecchetto, R. Alaggio, G. Bisogno [et al.] // Journal of Pediatric Surgery. – 2010. – Vol. 45. – № 9. – P. 1868-1873.
Precocious Puberty Associated with Testicular Hormone-secreting Leydig Cell Tumor / E. Alagha, S. E. Kafi, M. A. Shazly, A. Al-Agha // Cureus. – 2019. – Vol. 11. – № 12. – P. e6441.
Haber, H. P. Pelvic ultrasonography: early differentiation between isolated premature thelarche and central precocious puberty / H. P. Haber, H. A. Wollmann, M. B. Ranke // European Journal of Pediatrics. – 1995. – Vol. 154. – Pelvic ultrasonography. – № 3. – P. 182-186.
Ultrasonographic and clinical parameters for early differentiation between precocious puberty and premature thelarche / L. de Vries, G. Horev, M. Schwartz, M. Phillip // European Journal of Endocrinology. – 2006. – Vol. 154. – № 6. – P. 891-898.
Evaluation of pelvic ultrasonography in the diagnosis and differentiation of various forms of sexual precocity in girls / M. Badouraki, A. Christoforidis, I. Economou [et al.] // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology: The Official Journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. – 2008. – Vol. 32. – № 6. – P. 819-827.
Parida, L. Nonurological malignancies in children / L. Parida // Journal of Indian Association of Pediatric Surgeons. – 2014. – Vol. 19. – № 1. – P. 31-37.
Gonadal germ cell tumors in children: A retrospective review of a 10-year single-center experience / X. Lin, D. Wu, N. Zheng [et al.] // Medicine. – 2017. – Vol. 96. – Gonadal germ cell tumors in children. – № 26. – P. e7386.
Клинические рекомендации ‘Экстракраниальные герминогенно-клеточные опухоли’ (одобрены Минздравом России) \ КонсультантПлюс. – URL: (date accessed: 18.03.2024). – Text : electronic.
Prevalence and risk factors of radiation-induced growth hormone deficiency in childhood cancer survivors: a systematic review / R. L. Mulder, L. C. M. Kremer, H. M. van Santen [et al.] // Cancer Treatment Reviews. – 2009. – Vol. 35. – Prevalence and risk factors of radiation-induced growth hormone deficiency in childhood cancer survivors. – № 7. – P. 616-632.
Hypothalamic-Pituitary Disorders in Childhood Cancer Survivors: Prevalence, Risk Factors and Long-Term Health Outcomes / L. van Iersel, Z. Li, D. K. Srivastava [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2019. – Vol. 104. – Hypothalamic-Pituitary Disorders in Childhood Cancer Survivors. – № 12. – P. 6101-6115.
Best practice management guidelines for fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome: a consensus statement from the FD/MAS international consortium / M. K. Javaid, A. Boyce, N. Appelman-Dijkstra [et al.] // Orphanet Journal of Rare Diseases. – 2019. – Vol. 14. – Best practice management guidelines for fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome. – № 1. – P. 139.
Costin, G. Hypopituitarism and Precocious Puberty (pp) / G. Costin, F. Kaufman // Pediatric Research. – 1984. – Vol. 18. – № 4. – P. 166-166.
Darzy, K. H. Hypopituitarism following radiotherapy / K. H. Darzy, S. M. Shalet // Pituitary. – 2009. – Vol. 12. – № 1. – P. 40-50.
Darzy, K. H. Radiation-induced hypopituitarism after cancer therapy: who, how and when to test / K. H. Darzy // Nature Clinical Practice. Endocrinology & Metabolism. – 2009. – Vol. 5. – Radiation-induced hypopituitarism after cancer therapy. – № 2. – P. 88-99.

Parker, K. L. Depot leuprolide acetate dosage for sexual precocity / K. L. Parker, R. G. Baens-Bailon, P. A. Lee // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 1991. – Vol. 73. – № 1. – P. 50-52.
Efficacy of the subcutaneous reformulated triptorelin depot in children with central precocious puberty / C. J. Partsch, E. von Büren, M. Brand [et al.] // Acta Paediatrica (Oslo, Norway: 1992). – 1998. – Vol. 87. – № 12. – P. 1240-1244.
Optimal therapy of pubertal disorders in precocious/early puberty / L. Tatò, M. O. Savage, F. Antoniazzi [et al.] // Journal of pediatric endocrinology & metabolism: JPEM. – 2001. – Vol. 14 Suppl 2. – P. 985-995.
Comparison of Triptorelin Versus Leuprolide in Treatment of Girls with Central Precocious Puberty / G. Yilmaz, C. Kara, E. Bitkin, H. Aydın. – Text : electronic. – 2016. – URL: https://www.semanticscholar.org/paper/Comparison-of-Triptorelin-Versus-Leuprolide-in-of-Yilmaz-Kara/5230737765087037927dc4719ef1f2a0852c3472 (date accessed: 18.03.2024).

Use of a potent, long acting agonist of gonadotropin-releasing hormone in the treatment of precocious puberty / P. A. Boepple, M. J. Mansfield, M. E. Wierman [et al.] // Endocrine Reviews. – 1986. – Vol. 7. – № 1. – P. 24-33.
Assessment of depot leuprolide acetate dose-adequacy for central precocious puberty / J. S. Cook, K. L. Doty, P. M. Conn, J. R. Hansen // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 1992. – Vol. 74. – № 5. – P. 1206-1209.
Treatment of central precocious puberty with depot leuprorelin. French Leuprorelin Trial Group / J. C. Carel, N. Lahlou, L. Guazzarotti [et al.] // European Journal of Endocrinology. – 1995. – Vol. 132. – № 6. – P. 699-704.
Lawson, M. L. A single sample subcutaneous luteinizing hormone (LH)-releasing hormone (LHRH) stimulation test for monitoring LH suppression in children with central precocious puberty receiving LHRH agonists / M. L. Lawson, N. Cohen // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 1999. – Vol. 84. – № 12. – P. 4536-4540.
Sequential comparisons of one-month and three-month depot leuprolide regimens in central precocious puberty / A. Badaru, D. M. Wilson, L. K. Bachrach [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2006. – Vol. 91. – № 5. – P. 1862-1867.
Three-month sustained-release triptorelin (11.25 mg) in the treatment of central precocious puberty / J.-C. Carel, J. Blumberg, C. Seymour [et al.] // European Journal of Endocrinology. – 2006. – Vol. 154. – № 1. – P. 119-124.
Latronico, A. C. Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty / A. C. Latronico, V. N. Brito, J.-C. Carel // The Lancet. Diabetes & Endocrinology. – 2016. – Vol. 4. – № 3. – P. 265-274.
Приказ Минздравсоцразвития РФ от 05.05.2012 N 502Н — Редакция от 02.12.2013 — Контур.Норматив. – URL: https://normativ.kontur.ru/document?moduleId=1&documentId=227864 (date accessed: 18.03.2024). – Text : electronic.
The aromatase inhibitor anastrozole is ineffective in the treatment of precocious puberty in girls with McCune-Albright syndrome / J. Mieszczak, E. S. Lowe, P. Plourde, E. A. Eugster // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2008. – Vol. 93. – № 7. – P. 2751-2754.
Long-term outcomes of letrozole treatment for precocious puberty in girls with McCune-Albright syndrome / A. Estrada, A. M. Boyce, B. A. Brillante [et al.] // European Journal of Endocrinology. – 2016. – Vol. 175. – № 5. – P. 477-483.
Letrozole treatment of precocious puberty in girls with the McCune-Albright syndrome: a pilot study / P. Feuillan, K. Calis, S. Hill [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2007. – Vol. 92. – Letrozole treatment of precocious puberty in girls with the McCune-Albright syndrome. – № 6. – P. 2100-2106.
Tamoxifen treatment for precocious puberty in McCune-Albright syndrome: a multicenter trial / E. A. Eugster, S. D. Rubin, E. O. Reiter [et al.] // The Journal of Pediatrics. – 2003. – Vol. 143. – Tamoxifen treatment for precocious puberty in McCune-Albright syndrome. – № 1. – P. 60-66.
Tamoxifen Improves Final Height Prediction in Girls with McCune-Albright Syndrome: A Long Follow-Up / C. de G Buff Passone, H. Kuperman, H. Cabral de Menezes-Filho [et al.] // Hormone Research in Paediatrics. – 2015. – Vol. 84. – Tamoxifen Improves Final Height Prediction in Girls with McCune-Albright Syndrome. – № 3. – P. 184-189.
Fulvestrant treatment of precocious puberty in girls with McCune-Albright syndrome / E. K. Sims, S. Garnett, F. Guzman [et al.] // International Journal of Pediatric Endocrinology. – 2012. – Vol. 2012. – № 1. – P. 26.
Treatment of familial male-limited precocious puberty with bicalutamide and anastrozole / N. C. Kreher, O. H. Pescovitz, P. Delameter [et al.] // The Journal of Pediatrics. – 2006. – Vol. 149. – № 3. – P. 416-420.
Bicalutamide plus anastrozole for the treatment of gonadotropin-independent precocious puberty in boys with testotoxicosis: a phase II, open-label pilot study (BATT) / E. O. Reiter, N. Mauras, K. McCormick [et al.] // Journal of pediatric endocrinology & metabolism: JPEM. – 2010. – Vol. 23. – Bicalutamide plus anastrozole for the treatment of gonadotropin-independent precocious puberty in boys with testotoxicosis. – № 10. – P. 999-1009.
Combined treatment with bicalutamide and anastrozole in a young boy with peripheral precocious puberty due to McCune-Albright Syndrome / D. Tessaris, P. Matarazzo, A. Mussa [et al.] // Endocrine Journal. – 2012. – Vol. 59. – № 2. – P. 111-117.
N, H. An update on the treatment of precocious puberty in McCune-Albright syndrome and testotoxicosis / H. N, E. E. – Text : electronic // Journal of pediatric endocrinology & metabolism : JPEM. – 2007. – Vol. 20. – № 6. – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17663289/ (date accessed: 13.06.2024).
Bicalutamide and Third-Generation Aromatase Inhibitors in Testotoxicosis / Anne M. Lenz, Dorothy Shulman, Erica A. Eugster [et al.]. – 2014. – Vol. 126. – № 3. – P. 728-733.
N, M. Treatment of familial male-limited precocious puberty (testotoxicosis) with anastrozole and bicalutamide in a boy with a novel mutation in the luteinizing hormone receptor / M. N, L. A. – Text : electronic // Journal of pediatric endocrinology & metabolism : JPEM. – 2009. – Vol. 22. – № 12. – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20333877/ (date accessed: 13.06.2024).
Güven, A. Gonadotropin releasing hormone analog treatment in children with congenital adrenal hyperplasia complicated by central precocious puberty / A. Güven, A. Nurcan Cebeci, S. Hancili // Hormones (Athens, Greece). – 2015. – Vol. 14. – № 2. – P. 265-271.
True precocious puberty complicating congenital adrenal hyperplasia: treatment with a luteinizing hormone-releasing hormone analog / O. H. Pescovitz, F. Comite, F. Cassorla [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 1984. – Vol. 58. – True precocious puberty complicating congenital adrenal hyperplasia. – № 5. – P. 857-861.
Antoniazzi, F. Central precocious puberty: current treatment options / F. Antoniazzi, G. Zamboni // Paediatric Drugs. – 2004. – Vol. 6. – Central precocious puberty. – № 4. – P. 211-231.
Central precocious puberty: revisiting the diagnosis and therapeutic management / V. N. Brito, A. M. Spinola-Castro, C. Kochi [et al.] // Archives of Endocrinology and Metabolism. – 2016. – Vol. 60. – Central precocious puberty. – № 2. – P. 163-172.
Breen, J. L. Ovarian tumors in children and adolescents / J. L. Breen, W. S. Maxson // Clinical Obstetrics and Gynecology. – 1977. – Vol. 20. – № 3. – P. 607-623.
Childhood adrenocortical tumors: case series and reevaluation of prognosis--a 24-year experience / S. K. Mayer, L. L. Oligny, C. Deal [et al.] // Journal of Pediatric Surgery. – 1997. – Vol. 32. – Childhood adrenocortical tumors. – № 6. – P. 911-915.
Leydig cell tumor of the testis: a clinicopathologic, DNA content, and MIB-1 comparison of nonmetastasizing and metastasizing tumors / J. C. Cheville, T. J. Sebo, D. J. Lager [et al.] // The American Journal of Surgical Pathology. – 1998. – Vol. 22. – Leydig cell tumor of the testis. – № 11. – P. 1361-1367.
Clinical and outcome characteristics of children with adrenocortical tumors: a report from the International Pediatric Adrenocortical Tumor Registry / E. Michalkiewicz, R. Sandrini, B. Figueiredo [et al.] // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. – 2004. – Vol. 22. – Clinical and outcome characteristics of children with adrenocortical tumors. – № 5. – P. 838-845.
Consensus on the management of intracranial germ-cell tumours / M. J. Murray, U. Bartels, R. Nishikawa [et al.] // The Lancet. Oncology. – 2015. – Vol. 16. – № 9. – P. e470-e477.
Marshall, W. A. Variations in pattern of pubertal changes in girls. / W. A. Marshall, J. M. Tanner // Archives of Disease in Childhood. – 1969. – Vol. 44. – № 235. – P. 291-303.

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Петеркова Валентина Александровна – академик РАН, профессор, доктор медицинских наук, научный руководитель Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, заведующая кафедрой детской эндокринологии-диабетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, главный внештатный детский специалист эндокринолог Минздрава России

Безлепкина Ольга Борисовна – доктор медицинских наук, заместитель директора Центра - директор Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, профессор кафедры детской эндокринологии-диабетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ НМИЦ эндокринологии Минздрава России

Колодкина Анна Александровна – кандидат медицинских наук, заведующая отделением наследственных заболеваний и эндокринопатий раннего возраста Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Калинченко Наталья Юрьевна – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник детского отделения тиреоидологии, репродуктивного и соматического развития Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, доцент кафедры детской эндокринологии-диабетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Чугунов Игорь Сергеевич - кандидат медицинских наук, заведующий отделением опухолей эндокринной системы Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

Маказан Надежда Викторовна – кандидат медицинских наук, научный сотрудник детского отделения опухолей эндокринной системы ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, старший преподаватель кафедры детской эндокринологии-диабетологии Института высшего и дополнительного профессионального образования ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Хабибуллина Дина Альбертовна – врач-детский эндокринолог, аспирант Института детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

ЭКСПЕРТЫ:

Петряйкина Елена Ефимовна - доктор медицинских наук, главный врач ГБУЗ г. Москвы "Детская городская клиническая больница им. Святого Владимира Департамента здравоохранения г. Москвы", главный внештатный специалист детский эндокринолог г. Москвы, главный внештатный специалист детский эндокринолог Центрального ФО

Таранушенко Татьяна Евгеньевна - доктор медицинских наук, заведующая кафедрой педиатрии института последипломного образования ГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно- Ясеневского" Минздрава России, главный внештатный специалист Красноярского края, главный внештатный специалист детский эндокринолог Сибирского ФО.

Малиевский Олег Артурович - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, главный внештатный специалист детский эндокринолог Приволжского ФО.

Кияев Алексей Васильевич - доктор медицинских наук, доцент кафедры поликлинической педиатрии и педиатрии ФПК и ПП ФГБОУ ВО "Уральский государственный медицинский университет" Минздрава России, главный внештатный специалист детский эндокринолог Свердловской области, главный внештатный специалист детский эндокринолог Уральского ФО.

Кострова Ирина Борисовна - заведующая отделением детской эндокринологии ГБУ "Детская республиканская клиническая больница им .Н.М. Кураева", главный внештатный специалист республики Дагестан, главный внештатный специалист детский эндокринолог Северо-Кавказского ФО

Галкина Галина Александровна - доктор медицинских наук, заведующая детским эндокринным отделением НИИ акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО "Ростовский государственный медицинский университет" Минздрава России, главный внештатный специалист детский эндокринолог Ростовской области, главный внештатный специалист детский эндокринолог Южного ФО

Шапкина Любовь Александровна - доктор медицинских наук, профессор Института терапии и инструментальной диагностики ФГБОУ ВО "Тихоокеанский государственный медицинский университет" Минздрава России, главный внештатный специалист детский эндокринолог Дальневосточного ФО.

Башнина Елена Борисовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии имени академика В.Г. Баранова ФГОУВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова», главный внештатный специалист детский эндокринолог Северо-Западного ФО

Храмова Елена Борисовна - доктор медицинских наук, заведующая кафедрой детских болезней педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России , главный внештатный специалист детский эндокринолог Тюменской области.

Алимова Ирина Леонидовна - доктор медицинских наук, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии с курсом неонатологии факультета ДПО ФГБОУ ВО "Смоленский государственный медицинский университет" Минздрава России, главный внештатный специалист детский эндокринолог Смоленской области

Самсонова Любовь Николаевна - доктор медицинских наук, заведующая кафедрой детской эндокринологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России

Болотова Нина Викторовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии ФГБОУ ВО "Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского" Минздрава России

Конфликт интересов у всех членов рабочей группы отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Методы, используемые для сбора/селекции доказательств : поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для использованных для сбора/селекции доказательств : доказательной базой для рекомендаций являлись публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINE и PubMed. Глубина поиска - 15 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств: консенсус экспертов; оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой.

Методы, использованные для анализа доказательств : обзоры опубликованных клинических исследований и систематических обзоров.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
Врачи – детские эндокринологи;
Врачи – педиатры;
Врачи общей практики

Таблица 3. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа

2 — Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа

3 — Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 4. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа

2 — Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа

3 — Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Таблица 5. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и медицинской реабилитаци, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР — Расшифровка

A — Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)

B — Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

C — Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы

Приказ Минздрава России от 18.10.2022 N 678н Об утверждении стандарта медицинской помощи детям при преждевременном половом развитии (диагностика и лечение) и о внесении изменений в некоторые приказы Министерства здравоохранения Российской Федерации о стандартах медицинской помощи.

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Б1. Алгоритм диагностики ППР у девочек с преждевременным увеличением молочных желез

Б2. Алгоритм диагностики ППР у девочек с преждевременным увеличением молочных желез и менструалоподобными выделениями

Б3. Алгоритм диагностики ППР у девочек с преждевременным изолированным адренархе

Б4. Алгоритм диагностики ППР у мальчиков

Приложение В. Информация для пациента

Что такое преждевременное половое развитие?

Преждевременное половое развитие (ППР) – это заболевание, при котором вторичные половые признаки появляются раньше срока. Половое развитие считается преждевременным, если оно возникает: у девочек до 8-ми лет, у мальчиков до 9-ти лет.

Что должно насторожить родителей в состоянии здоровья ребенка?

В первую очередь родителям следует обращать внимание на темпы роста и развития ребенка, а также его поведение. В случае опережения темпов роста выше нормативных значений, увеличения молочных желез, появления менструаций, полового (лобкового и/или подмышечного) оволосения (у девочек – до 8 лет, у мальчиков – до 9 лет), увеличения яичек, полового члена, изменения тембра голоса, требуется незамедлительно обратиться к эндокринологу.

Что нужно знать о половом развитии?

Система, регулирующая половое развития человека, включает в себя:
гипоталамус – структура головного мозга, выделяющей гонадотропин-рилизинг-гормон (Гн-Рг).
гипофиз – главная железа-координатор. Под действием Гн-РГ гипофиз выделяет тропные гормоны: Лютеинизирующий (ЛГ) и Фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны.
Яичники и Яички (гонад) – половые железы женского и мужского организмов. Под действием ЛГ и ФСГ гипофиза они выделяют мужские и женские гормоны (тестостерон и эстрогены, соответственно).
Эстрогены и тестостерон выделяются гонадами и непосредственно влияют на ткани и органы организма, отвечают за внешние и внутренние изменения тела. Кроме этого, под действием половых гормонов ускоряются темы роста, и одновременно с этим происходит закрытие ростовых костных пластин – так называемых «зон роста».

В норме, в возрасте 9-10 лет, гипоталамус начинает импульсно выделять Гн-РГ, активируя гипофиз, который стимулирует половые железы для выделения половых гормонов. Под действием половых гормонов у ребенка происходит ускорение темпов роста («ростовой скачок»), появляются вторичные половые признаки.

Каковы причины и механизмы развития ППР?

Существует несколько механизмов развития ППР. Те формы ППР, при которых гипоталамус начинает раньше срока импульсно выделять ЛГ-РГ, называются Центральными, или Гонадотропин-зависимыми. Другим механизмом развития ППР является продукция половых гормонов самими гонадами (яичек или яичников) или опухолями гонад или надпочечниками без влияния гипоталамуса и гипофиза. Такие формы называются Периферическими или Гонадотропин-независимыми.

Центральное (гонадотропин-зависимое) ППР. Причинами такой активации могут служить различные органические поражения центральной нервной системы (ЦНС): гидроцефалия, последствия родовой травмы, нейроинфекции, арахноидальные кисты и др., а также различные опухоли головного мозга (глиомы, астроцитомы). Достаточно частой причиной этого заболевания служит так называемая гипоталамическая гамартома – образование ЦНС, которое является доброкачественным, и содержит нейросекреторные гранулы, выделяющие Гн-РГ. В том случае, если ППР носит гонадотропин-зависимый характер, а патологии со стороны ЦНС не выявляют, такой вариант называется идиопатическим.

Центральная форма ППР чаще встречается у девочек и реже у мальчиков. При этом в 45-75% детей с церебральными формами ППР выявляются опухоли или доброкачественные объемные образования центральной нервной системы. Стоит заметить, что патология со стороны ЦНС чаще выявляется у мальчиков (от 46 до 90%), а у девочек более распространена идиопатическая форма ППР, при которой не выявляется никаких органических изменений со стороны ЦНС.

Периферическое (гонадотропин-независимое) ППР. Данная форма ППР обусловлена повышенной секрецией половых гормонов непосредственно половыми железами яичниками, яичками, надпочечниками, гормонально-активными опухолями вне зависимости от секреции гонадотропинов. При этом половое развитие может протекать как по изосексуальному типу, когда вторичные половые признаки соответствуют полу ребенка, так и по гетеросексуальному типу, когда проявление полового созревания не соответствует полу (у мальчиков могут увеличиваться молочные железы, у девочек-увеличивается клитор, грубеет голос, прогрессирует оволосение).

Причинами повышенной секреции половых гормонов могут быть объемные образования гонад, различные синдромы (МакКьюна-Олбрайта-Брайцева, тестотоксикоз), при которых половые железы спонтанно, без действия ЛГ и ФСГ начинают продуцировать половые стероиды; нарушения синтеза гормонов надпочечниками (врожденная дисфункция коры надпочечников).

Периферические формы ППР встречаются значительно реже центральных.

Кроме того, следует выделять неполные формы ППР, при которых в клинической картине присутствует только один признак полового созревания.

Изолированное преждевременное телархе является наиболее часто встречаемым доброкачественным вариантом ППР у девочек. Для данной формы характерно только увеличение молочных желез. В большинстве случаев это состояние наблюдается у девочек до 3 лет жизни: до 1% всех девочек этого возраста имеют увеличение молочных желез. Причиной развития преждевременного телархе считают временное повышение ФСГ, обусловленное незрелостью гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Временная активация секреции ФСГ может приводить к кратковременной стимуляции яичников. При этом темпы роста и костного созревания у девочек не отличаются от нормативов. Это состояние не требует специального лечения, однако в ряде случаев (0,1%), изолированное телархе переходит в полную форму ППР, поэтому дети с этой формой ППР нуждаются в динамическом наблюдении эндокринолога.

Изолированное преждевременное адренархе. Преждевременное адренархе характеризуется ранним изолированным появлением полового оволосения. Это состояние чаще наблюдается у девочек в возрастной период с 6 до 8 лет. Изолированное адренархе является следствием ускоренной секреции половых гормонов надпочечников и может служить проявлением различных заболеваний надпочечников (неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, гормонально-активные опухоли надпочечников). Поэтому все дети с преждевременным адренархе нуждаются в тщательном обследовании. Изолированное преждевременное адренархе ставится в том случае, если по результатам обследования не выявлено никаких других патологических причин для появления полового оволосения.

Каковы последствия преждевременного полового развития и зачем нужно его лечить?

Для ребенка и семьи ППР сопряжено с тяжелой психоэмоциональной травмой. Так, при преждевременной активации полового развития в детском возрасте, происходит выраженное ускорение темпов роста. Такие дети могут быть значительно выше своих сверстников, однако, под действием половых гормонов «зоны роста» в костях очень скоро закрываются, что впоследствии приводит к низкорослости. Кроме того, ППР может являться одним из симптомов ряда новообразований головного мозга, врожденных синдромов, патологии надпочечников, яичек или яичников.

Будет ли мой ребенок нормально расти и достигнет ли он удовлетворительного конечного роста?

Своевременное обращение к эндокринологу, уточнение формы ППР и вовремя начатое лечение, в большинстве случаев позволяют предотвратить прогрессирование развития половых признаков и достичь социально-приемлемого роста ребенка. Важно иметь ввиду, что при формах ППР, требующих динамического наблюдения, необходим регулярный контроль темпов развития ребенка, чтобы в случае прогрессирования заболевания вовремя принять меры.

Каковы методы лечения ППР?

ППР является гетерогенной группой заболеваний, поэтому точность постановки диагноза определяет тактику ведения пациента и позволяет дать прогноз его дальнейшего состояния.

При диагностике центральных форм, применяются препараты- аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (аналоги Гн-РГ), способствующие блокировке циркадного ритма собственного Гн-Рг.

Терапия преследует две основные цели:
Подавление развития вторичных половых признаков, вызывающих эмоциональные и психологические проблемы у ребенка и его семьи.
Снижение темпов костного созревания, позволяющие улучшить ростовой прогноз.

Кроме этого, в случае выявления патологических образований головного мозга, вопрос о тактике ведения решается совместно с нейрохирургами.

Решение об отмене терапии всегда принимается индивидуально, в зависимости от возраста, ростовых показателей и психологического состояния.

Терапия периферических форм является более сложной, может включать несколько групп препаратов, в зависимости от формы и течения заболевания.

Приложение Г1 - Г... Шкалы оценки, вопросники

Название на русском языке: Шкала Таннер для оценки стадий полового развития у девочек

Источник Var Marshall W. A., Tanner J. M. Variations in pattern of pubertal changes in girls. // Archives of Disease in Childhood. 1969. № 235 (44). C. 291–303.

Тип: шкала оценки

Назначение: оценка стадии полового развития у девочек

Содержание Стадии развития молочных желез и полового оволосения у девочек по Tanner [153]

Пояснения: I стадия - молочные железы препубертатные, железистая ткань отсутствует, диаметр ареолы < 2 см, ареолы бледно окрашены.

II стадия - молочные железы и ареолы выступают в виде конуса без выделения их контуров, появляется пигментация ареолы.

III стадия - ареола интенсивно окрашена, выступает в виде второго конуса над тканью молочной железы.

IV стадия - выступание ареолы и соска над грудной железой; ареола интенсивно окрашена, выступает в виде второго конуса над тканью молочной железы.

V стадия - взрослые контуры грудной железы с выступанием только соска; контур между тканью молочной железы и ареолой сглажен.

Половое оволосение :

I стадия - оволосение отсутствует.

II стадия - рост редких пигментированных волос на половых губах.

III стадия - волосы становятся темнее и гуще, располагаются на лонном сочленении.

IV стадия - густые, взрослого типа волосы, не распространяющиеся на медиальную поверхность бёдер.

V стадия - волосы взрослого типа, распространяющиеся в форме классического треугольника.

Название на русском языке: Шкала Таннер для оценки стадий полового развития у мальчиков

Источник Marshall W. A., Tanner J. M. Variations in the Pattern of Pubertal Changes in Boys // Archives of Disease in Childhood. 1970. № 239 (45). C. 13–23.

Тип: шкала оценки

Назначение: оценка стадии полового развития у мальчиков

Содержание. Стадии полового развития у мальчиков [4].

Пояснения:I стадия - оволосение отсутствует, яички, мошонка и половой член допубертатные, объем яичек 2-3 мл.

II стадия - рост редких пигментированных волос вокруг основания полового члена, мошонка увеличивается, становится слегка окрашенной, объем яичек 4 мл.

III стадия - волосы становятся темнее и гуще, располагаются на лонном сочленении, начинается рост полового члена в длину, мошонка начинает приобретать складчатость, объем яичек 10 мл.

IV стадия - оволосение лобковой области полное, но отсутствует оволосение бёдер и нижней части живота, половой член продолжает расти в длину, увеличивается диаметр головки, наружные гениталии приобретают пигментацию, объем яичек – от 12 мл.

V стадия - взрослый «ромбовидный» тип оволосения; наружные гениталии достигают максимальных размеров, объем яичек – от 15 мл.