Первичный миелофиброз у взрослых

Краткое описание

Рекомендовано

Экспертным советом

РГП на ПХВ «Республиканский центр

развития здравоохранения»

Министерства здравоохранения

и социального развития

Республики Казахстан

от «9» июля 2015 года

Протокол № 6

Определение: Первичный миелофиброз (ПМФ, хронический идиопатический миелофиброз, агногенная миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, сублейкемический миелоз, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз) возникает denovo, характеризуется клональной пролиферацией BCR-ABL1 – негативныхстволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепато-спленомегалией как следствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом в периферической крови, лейкемической прогрессией, невысокой выживаемостью [2]

Название протокола: Первичный миелофиброз у взрослых.

Код протокола:

Код МКБ -10:

D 47.1 – первичный миелофиброз.

Дата разработки протокола: 2015 год.

Сокращения, используемые в протоколе:
* – препараты, закупаемые в рамках разового ввоза
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
АЛаТ – аланинаминотрансфераза

Алло-ТГСК – алогенная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток

Алло-ТКМ – алогенная тансплантация костного мозга

АСаТ – аспартатаминотрансфераза

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

БФ – бластна фаза

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ГГТП – гаммаглютамилтранспептидаза

ИП – истинная полицитемия

ИФА – иммуноферментный анализ

КТ – компьютерная томография

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

ЛТ – лучевая терапия

МПО – миелопероксидаза

МНО – международное нормализованноеотношение

НЭ – нафтилэстераза

ОАК – общий анализ крови

ОМЛ – острый миелобластный лейкоз

ОМЛ – острый миелобластный лейкоз

ОПЛ – острый промиелоцитарный лейкоз

ПМФ – первичный миелофиброз

пост-ИПМФ – МФ, развившийся после Истинной Полицитемии

пост-ЭТМФ – МФ, развившийся после Эссенциальной Тромбоцитемии

ПСА – простатический специфический антиген

ПЦР – полимеразная цепная реакция

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

ТВ – тромбиновое время

УЗДГ – ультразвуковая допплерография

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФВ – фракция выброса

ФГДС – фиброгастродуоденоскопия

ХМЛ – хроничсекий миелобластный лейкоз

ХФ – хроничсекая фаза

ЧД – частота дыхания

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиография

ЭхоКГ – эхокардиография

CIC ASCT – аллогенная трансплантация костного мозга со стандартным режимом кондиционирования

DIPSS – International Prognostic Scoring System (Международная шкала оценки прогноза)

FAB– классификация – франко-американско-британская классификационная система

FISH – флюоресцентная in situ гибридизация

HLA – система лейкоцитарных антигенов человека

IPSS – International Prognostic Scoring System (Международная шкала оценки прогноза)

RIC ASCT - аллогенная трансплантация костного мозга с редуцированным режимом кондиционирования

Категория пациентов: взрослые.

Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.

Шкала уровней доказательности [1]

Клиническая классификация: [2]

В клиническом течении ПМФ выделяют две фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания: хроническую фазу (ХФ) и терминальную фазу бластнойтрансформации или бластную фазу (БФ).

Хроническая фаза является начальной стадией ПМФ и диагностируется у большинства (более 90%) впервые выявленных больных. Наиболее характерными признаками являются изменения клинического анализа крови (лейкоэритробластоз, постепенный сдвиг в нейтрофильноми эритроидном ряду до молодых форм с наличием промежуточных форм созревания), увеличение размеров печени и селезенки, наличие симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, потеря веса, профузные ночные поты).

Бластная фаза является терминальной стадией развития патологического процесса при ПМФ. Диагностическим критерием БФ ПМФ является наличие в периферической крови или в костном мозге ≥ 20% бластных клеток.

Морфологически выделяют пре-фиброзную/раннюю стадию и фиброзную стадию заболевания. Дифференциальная диагностика между ними должна проводиться на основании гистологического исследования трепанобиоптата костного мозга.

Трансформация пре-фиброзной/ранней стадии в фиброзную отмечается в 65% наблюдений в течение 4,2 лет, трансформация в острый лейкоз отмечается в 5-30% наблюдений. Вместе с тем, пре- фиброзная/ранняя стадия ПМФ может сохраняться без прогрессии в фиброзную стадию в течение 10 и более лет.

Прогностические индексы

Продолжительность жизни больных ПМФ на 31% меньше, чем в популяции у людей того же пола и возраста. Средняя продолжительность жизни составляет 5 лет, хотя более молодые пациенты могут жить дольше[3,4]

При постановке диагноза и в процессе лечения больных с ПМФ необходимо учитывать прогностические факторы, определяющие длительность жизни и прогноз пациентов.

Ниже приведены шкалы оценки прогноза МФ:

Согласно группе риска можно определить относительную медиану выживаемости.[5]

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне [2]:

общий анализ крови развернутый с визуальным исследованием мазка для морфологической характеристики миелоидного ростка (нарушение созревания нейтрофилов со сдвигом формулы влево, патология размеров и формы эритроцитов, наличие внутриклеточных включений, нормобластов);
гистологическое исследование биоптата (лимфоузел, гребень подвздошной кости);
биохимический анализ крови: общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЛДГ, щелочная фосфатаза, электролиты (калий, натрий, кальций, фосфор), сывороточное железо, ферритин, трансферрин, фолиевая кислота, витамин В12, эритропоэтин;
миелограмма.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне [2]:
определение уровня гаптоглобина;
проба Кумбса при наличии признаков гемолиза, определение антител к эритроцитам, лейкоцитам, тромбоцитам, миелокариоцитам, исключение иммунной природы цитопений;
цитогенетическое исследование клеток костного мозга;
молекулярно-генетическое исследование периферической крови методом FISH;
коагулограмма (АЧТВ, ТВ, МНО, фибриноген) при риске тромботических или геморрагических осложнений;
молекулярно-генетическое исследование;
HLA-типирование у молодых пациентовс промежуточным 2 и высоким риском по системам IPSS, DIPSS+ для решения вопроса о возможности проведения алло-ТКМ;
ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
ИФА на маркеры ВИЧ;
ИФА на маркеры вирусовгерпес – группы;
ЭКГ;
УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), у женщин - малого таза;
фиброгастродуоденоскопия;
рентгенография трубчатых костей;
рентгенография органов грудной клетки.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию[2]:

общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
миелограмма;
группа крови и резус фактор
биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок);
УЗИ органов брюшной полости и селезенки;
УЗИ органов малого таза – для женщин.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне [2]:

общий анализ крови развернутый с визуальным исследованием мазкадля морфологической характеристики миелоидного ростка (нарушение созревания нейтрофилов со сдвигом формулы влево, патология размеров и формы эритроцитов, наличие внутриклеточных включений, нормобластов);
гистологическое исследование биоптата (лимфоузел, гребень подвздошной кости);
биохимический анализ крови: (общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЛДГ, щелочная фосфатаза, электролиты (калий, натрий, кальций, фосфор), сывороточное железо, ферритин, трансферрин, фолиевая кислота, витамин В12, эритропоэтин;
миелограмма;
группа крови и резус фактор.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне [2]:
ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
ИФА на маркеры ВИЧ
исследование вязкости крови;
цитогенетическое исследование клеток костного мозга;
молекулярно-генетическое исследование периферической крови методом FISH: качественная на наличие мутации JAK2V617F; при положительномрезультате определение аллельной нагрузки мутантного JAK2V617F и «дикого» типов JAK2гена методом real-time ПЦР (необходимо помнить, что только у 45-68% пациентов с ПМФ определяется JAK2 V617F мутация, ее отсутствие не исключает миелофиброз);
HLA типирование;
определение мутаций в экзоне 12 гена JAK2, генах MPL, LNK, CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 у JAK2V617F отрицательныхбольных;
определение уровня гаптоглобина с целью определения активности гемолиза;
проба Кумбса при наличии признаковгемолиза, определение антител к эритроцитам, лейкоцитам, тромбоцитам, миелокариоцитам, исключение иммунной природы цитопений;
коагулограмма (АЧТВ, ТВ, МНО, фибриноген) при риске тромботических или геморрагических осложнений;
молекулярно-генетическое обследование на маркеры наследственной тромбофилии, гомоцистеин, консультация сосудистого хирурга приналичии предшествующих тромбозов и тромбоэмболий для определения показаний и объема антикоагулянтной терапии;
HLA-типирование у молодых пациентовс промежуточным 2 и высоким риском по системам IPSS, DIPSS+ для решения вопроса о возможности проведения алло-ТКМ;
проба Реберга-Тареева;
УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки), щитовидная железа, у мужчин - предстательной железы, у женщин - малого таза;
ЭКГ;
ЭХО – кардиография;
фиброгастродуоденоскопия;
рентгенография трубчатых;
рентгенография органов грудной.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
сбор жалоб и анамнеза заболевания;
физикальное обследование.

Диагностические критерии постановки диагноза:

Жалобы на[2-4]:
слабость;
потливость;
утомляемость;
субфебрилитет;
познабливание;
боли в костях или суставах;
снижение массы тела;
геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже;
эпистаксис;
меноррагии;
повышенная кровоточивость.

Анамнез: следует обратить внимание на:
длительно сохраняющуюся слабость;
быстрая потеря веса
быструю утомляемость;
частые инфекционные заболевания;
повышенную кровоточивость;
появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках.

Физикальное обследование[2-5]:

Клинические проявления ПМФ не имеют патогномоничных симптомов и складываются из нескольких синдромов7,8,9.

синдром опухолевой интоксикации – прогрессирующая слабость, не соответствующая степени анемии, снижение аппетита, потеря веса, потливость, субфебрильная температура, боли в костях, суставах, зуд кожи, ухудшение течения сопутствующих заболеваний;
синдром опухолевой пролиферации – боли и чувство тяжести в левом подреберье, связанное с увеличением селезенки, гепатомегалия, при длительном течении заболевания убольных могут также развиваться очаги экстрамедуллярного кроветворения в других органах (лимфатические узлы, легкие, плевра, брюшина, спинной и головной мозг, кожа, мягкие ткани конечностей), обусловливая клинические проявления, связанные с оражением этих органов;
анемический синдром – общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, тахикардия, гипотония, ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний;
тромботические осложнения – тромбозы и тромбоэмболии сосудов различных органов и тканей, тромбофлебиты периферических сосудов, инфаркт миокарда, нарушениямозгового кровообращения, которые при бессимптомном течении ПМФ, служат поводом к обследованию и установлению диагноза ПМФ;
синдроми нфекционных осложнений – развитие оппортунистических или более тяжелое течение обычных инфекционных заболеваний;
геморрагический синдром – кровоточивость при минимальных травмах или

спонтанные петехиальные или синячковые кровоизлияния, причинами кровоточивости могут тромбоцитопения на фоне фиброза костного мозга, гипертромбоцитоз и вторичный дефицит фактора Виллебранда, коагулопатия вследствие нарушения функции печени и развития портальной гипертензии:

клинические проявления, обусловленные компрессией органов, за счет выраженной спленомегалии, гепатомегалии;
портальная гипертензия (выделяют следующие причины печеночных блоков: пресинусоидальный тромботический блок; синусоидальная обструкция; постсинусоидальный блок по типу синдрома Бадда-Киари).

Лабораторные исследования:

Согласно классификации ВОЗ, диагноз ПМФ основан на сочетании клинических, морфологических, молекулярных, цитогенетических характеристик [6]. Критерии подразделяются на большие и малые. Для установления диагноза необходимо наличие трех больших и не менее двух малых критериев.

Критерии ПМФ:

Помимо диагностических критериев ВОЗ возможно применение диагностических критериев Campbell&Green и Итальянской Объединенной Исследовательской группы:

*Гемоглобин 115 г/лдлямужчин; <100г/л для женщин;
** Потеря веса>10% в течение 6 месяцев, проливные поты или диффузная боль в костях.
***Эритроциты в форме слезы или капли.

Инструментальные исследования [2,6]:
УЗИ: органов брюшной полости увеличение размеров печени, селезенки, сосудов портальной системы, артерий почек.
Фиброгастродуоденоскопия: при признаках портальной гипертензии для исключения варикозного расширения вен пищевода и желудка;
Рентгенография трубчатых костей: длякосвенной оценки остеосклероза при отказе больного от трепанобиопсии;
Рентгенография органов грудной клетки: для исключения вторичной миелофиброза на фоне хронических заболеваний и новообразований легких
ЭКГ: нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце;
ЭхоКГ: признаки сердечной недостаточности (ФВ<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.

Показания для консультации узких специалистов:
врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению – установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
гепатолог – для диагностики и лечения вирусного гепатита;
гинеколог – беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
дерматовенеролог – кожный синдром;
инфекционист – подозрение на вирусные инфекции;
кардиолог – неконтролируемая АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
нейрохирург – острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
нефролог (эфферентолог) – почечная недостаточность;
онколог – подозрение на солидные опухоли;
оториноларинголог – для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
офтальмолог – нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
проктолог – анальная трещина, парапроктит;
психиатр – психозы;
психолог – депрессия, анорексия и т.п.;
реаниматолог – лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров;
Ревматолог – синдром Свита;
торакальный хирург – экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
трансфузиолог – для подбора трансфузионных сред при положительном непрямомантиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
уролог – инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
фтизиатр – подозрение на туберкулез;
хирург – хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
челюстно-лицевой хирург – инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.

Дифференциальный диагноз. [7]

Цели лечения:
контроль болезни: предупреждение прогрессии, увеличение общей и безрецидивной выживаемости.
облегчение симптоматики: улучшение качества жизни (лечение анемии и другойцитопении, уменьшение спленомегалии, контроль симптомов интоксикации).
предупреждение осложнений.

Тактика лечения:

Терапия ХФ ПМФ, как правило, проводится с помощью лекарственных препаратов ввиде циторедуктивной терапии, интерферонотерапии или их сочетанного применения. Вбластной фазе лечение может проводиться по программам лечения острых ейкозов с учетом возраста и коморбидности больных.После подтверждения диагноза и определения прогностической группы ПМФ должнабыть определена тактика специальной терапии. Основными факторами, влияющими на выбор варианта лечения, являются следующие:

группа риска (по системам IPSS, DIPSS, DIPSS+);
наличие и степень выраженности симптомов заболевания;
возраст больного;
коморбидность;
наличие совместимых по системе HLA доноров и возможность выполнения алло-ТГСК.

Немедикаментозное лечение:

Режим II, общеохранительный.

Диета: нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В) [18-22].

Медикаментозное лечение

Таблица. Алгоритм терапии в зависимости от группы риска. [8]

Группа низкого риска.

Пациенты группы низкого риска, как правило, это больные с нормальным или незначительно сниженным уровнемгемоглобина, умеренным лейкоцитозом без бластемии, с умеренным фиброзом костного мозга.Больные ПМФ этой группы имеют вероятность длительной выживаемости 7-15 лет и низкий риск трансформации заболевания.

Применение агрессивных методов лечения у такихбольных сопряжено с большимриском побочных эффектов, чемриски прогрессированиязаболевания. При отсутствии симптомов интоксикации и осложнений часто оправдано толькодинамическое наблюдение.

У пациентов группы низкого риска с наличием проявленийзаболевания проводится терапиясимптоматическими средствами:

коррекция анемии,
купирование симптомов опухолевой интоксикации.

Группа промежуточного – 1 риска.

У пациентов группы промежуточного-1 риска проводится терапия симптоматическими средствами:
коррекция анемии;
купирование симптомов опухолевой интоксикации.

Быстропрогрессирующая симптоматическая спленомегалия (с угрозой разрыва), наличие конституциональных симптомов, неэффективность проводимой симптоматической терапииявляются показаниями для проведения циторедуктивной терапии, в т.ч. и ингибиторамиJAK2 (руксолитинибом).

Группа промежуточного-2 и высокого риска.

У пациентов группы промежуточного-2 или высокого риска в возрасте <65 лет при наличии HLA-идентичного донора необходимо рассмотреть вопрос о проведении аллогенной трансплантации костного мозга.

У пациентов группы промежуточного-2 или высокого риска в возрасте >65 лет предпочтительная терапия ингибиторами JAK2 (руксолитинибом).

Цитостатическая терапия (уровень доказательности C):

При ПМФ цитостатические препараты применяются, как правило, в монорежиме в низких дозах:

Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) 10-30 мг/кг/сут;
Меркаптопурин 1-2 мг/кг/сут;
Цитарабин 10-20 мг/м2/сут 10-14 дней каждый месяц;
Бусульфан 0,5-4 мг/сут до суммарной дозы 200 мг.

Целью применения цитостатиков является сдерживание пролиферации опухоли иконтроль показателей крови с целью профилактики осложнений.

Цитостатики рекомендуются как циторедуктивная терапия первой линии у пациентов с МФ.

Для профилактики осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли в период циторедукции, обязательным является назначение адекватного объема жидкости (до 2–2,5 л/м 2 в сутки при отсутствии сердечной недостаточности), аллопуринола в дозе 300–600 мг/сут.

Интерферон-альфа (уровень доказательности C) [9]:

Терапия интерфероном более целесообразна у молодых больных.

При БФ эффективность терапии ИФ-альфа не доказана.

Оптимальная доза интерферона не установлена, с учетом частых побочных эффектов и необходимости постоянной терапии лечение проводится в максимально переносимых дозах, обеспечивающих контроль показателей крови.

Дозировка и режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости: 1,5-3млн МЕ подкожно, через день, длительно.

Сочетанное назначение цитостатиков с препаратами интерферона альфа может повышатьэффективность и позволять редуцировать дозы каждого препарата с улучшением переносимости.

Эритропоэз-стимулирующие агенты (уровень доказательности D)[10-12]:

Применение данных препаратов возможно с целью стимуляции эритропоэза для купирования анемии и уменьшения потребности в гемотрансфузиях

Более эффективно применение эритропоэзстимулирующих агентов при уровне эритропоэтина менее 125 МЕ/л, отсутствии трансфузионной зависимости и выраженной спленомегалии.

Начальной дозой препарата является 150 МЕ/кг (10 000ЕД) 3р/нед, доза удваивается до 20 000 ЕД через 1 месяц в случаях, когдаранний ответ не наблюдается.

При отсутствии ответа лечение следует прекратить через 3-4месяца.

Глюкокортикоиды (кортикостероидные гормоны) (уровень доказательности D). [13,14]

Назначаются для купирования симптомов опухолевой интоксикации и в рамках сочетанной терапии с другими лекарственными препаратам. При использовании глюкокортикостероидов необходимо учитывать противопоказания и побочныеэффекты их длительного применения.

Талидомид Преднизолон (МPT) курс 3 месяца

Леналидомид +Преднизолон) курс повторяется каждые 28 дней

Андрогены (анаболические стероиды) (уровень доказательности С). [15,16]

Терапию даназолом следует проводить больным МФ с трансфузионно-зависимой анемией, при наличии симптомов опухолевой интоксикации.

Биохимический анализ кровидолжен выполняться не реже раза в месяц,

УЗИ печени каждые 6 - 12 месяцев.

Всем мужчинам должен проводиться контроль ПСА как до начала лечения, так и на протяжении всего времени терапии.

Противопоказаниями для назначения андрогенов являются повышение уровня ПСА и/или наличие в анамнезе рака предстательной железы.

Рекомендуемая начальная доза Даназола 200мг/день, с постепенным увеличением дозы в зависимости от переносимости и веса пациента. Пациентам с массой тела менее 80 кг назначаетсяданазол по 600 мг/день, дляпациентов с массой тела более 80 кг доза препарата составляет 800 мг.

Оценка эффекта должна проводиться через 6 месяцев. Пациенты, которые ответили на терапию андрогенами, должны принимать препарат в течение последующих 6 месяцев по 400мг в день до снижения дозы до минимальной, необходимой для поддержания ответа, но не менее 200 мг/день.

Побочные эффекты андрогенов: задержка жидкости, повышение либидо, гирсутизм, гепатотоксичность, риск развития опухолей печени. Противопоказаниями для назначения андрогенов являются повышение уровня ПСА и/или наличие в анамнезе рака предстательной железы.

Ингибиторы JAK2 (Руксолитиниб) (Уровень доказательности В). [17-20]

Таргетный препарат, блокирующий активность JAK2-киназ, действует на ключевое звено патогенеза МФ –сигнальный путь JAK-STAT. Руксолитиниб влияет как на мутантный (JAK2 V617F), так и на «дикий» тип JAK-киназ, поэтому эффективен при лечении больных МФ негативных по наличию мутации JAK2 V617F.

Для назначения Руксолитинибане обязательно определение JAK2 мутации. Для пациентов групп промежуточного-2 и высокого риска является препаратом выбора. Для пациентов группы промежуточного-1 риска рекомендуется при резистентности к гидроксикарбамиду или другим цитостатикам.

Руксолитиниб также может рассматриваться как препарат выбора для пациентов, которые нуждаются в быстромсокращении размеров селезенки и/или купировании симптомов опухолевой интоксикации перед алло-ТКМ.

Дозировка определяется с учетом исходного уровня тромбоцитов. Рекомендуемая начальная доза руксолитиниба составляет:

15 мг 2 раза/деньпри тромбоцитах 100-200х109/л;
20 мг 2 раза/день при тромбоцитах >200х109/л;
5 мг 2 раза/день при тромбоцитах 50-100х109/л с последующей титрацией дозы.

Максимально переносимая доза препарата 25 мг дважды в день.

Трансфузионая поддержка.

Переливание эритроцитсодержащих сред.

Показано при наличии анемического синдрома, при этом неотложность и объемтрансфузии определяет степень недостаточности кровообращения, а не уровень гемоглобина.

Целевой уровень гемоглобина при проведении гемокомпонентной терапии должен быть выше 70 г/л, при наличии сердечно-сосудистой патологии более 90 г/л.

Наиболее частые побочные эффекты гемокомпонентной терапии:
заражение гемотрансмиссивными инфекциями;
появление иммунизации к собственными донорским эритроцитами тромбоцитам;
развитие перегрузки железом – посттрансфузионный гемосидероз.

Переливание тромбоконцентрата.

Показано при уровне тромбоцитов ниже10х109/л.
При наличии повышенного потребления тромбоцитов (фебрильная лихорадка,
инфекции, наличие геморрагического синдрома) или вторичной коагулопатии из-за нарушенияфункции печени необходимо поддерживать уровень тромбоцитов более 20х109/л.
При наличии признаков ДВС-синдрома или кровотечении целевой уровень тромбоцитов, поддерживаемый спомощью трансфузий должен быть более 50х109/л.

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) [1, 4-7]:

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:
гидроксимочевина (гидроксикарбамид) 500 мг, капсулы;
меркаптопурин 50 мг, таблетки;
бусульфан 200 мг, таблетки;
интерферон-альфа 1000000 МЕ, Лиофилизат для приготовления раствора
эритропоэтин* 2000МЕ/0,5мл, 40000 МЕ/1 мл, раствор для внутривенного и подкожного введения;
даназол* 100 мг, 200 мг, капсулы;
руксолитиниб* 5мг, 15 мг, 20мг, таблетки.

Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска:

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;
ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
аллопуринол* 100 мг, таблетки.

Антибактериальные средства:
азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
офлоксацин, таблетка, 400 мг;
ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
метронидазол, таблетка, 250 мг, гель стоматологический 20г;
эритромицин, таблетка 250мг.

Противогрибковые лекарственные средства:
анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
вориконазол, таблетка, 50 мг;
итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;
микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.

Противовирусные лекарственные средства:
ацикловир, таблетка, 400 мг, гель в тубе 100000ЕД 50г;
валацикловир, таблетка, 500мг;
валганцикловир, таблетка, 450мг;
фамцикловир, таблетки, 500мг.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:

вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера)
надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
ривароксабан, таблетка;
транексамовая кислота, капсула/таблеткаь 250 мг;
эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства:
амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
атенолол, таблетка 25мг;
ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
дротаверин, таблетка 40 мг;
кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
левофлоксацин, таблетка, 500 мг;
лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
лизиноприл, таблетка 5мг;
метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;
метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
омепразол, капсула 20 мг;
повидон– йод, раствор для наружного применения 1 л;
преднизолон, таблетка, 5 мг;
смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
спиронолактон, капсула 100 мг;
торасемид, таблетка 10мг;
фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч; (для лечения хронических болей у онкологических больных)
хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;
хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) [1, 4-7]:

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства

гидроксимочевина (гидроксикарбамид) 500 мг, капсулы;
меркаптопурин 50 мг, таблетки;
цитарабин 100 мг/5 мл, раствор для инфузий;
бусульфан 200 мг, таблетки;
интерферон-альфа 1000000 МЕ, Лиофилизат для приготовления раствора;
эритропоэтин* 2000МЕ/0,5мл, 40000 МЕ/1 мл раствор для внутривенного и подкожного введения;
преднизолон 30мг, раствор для инъекций;
даназол* 100 мг, 200 мг, капсулы;
руксолитиниб* 5мг, 15 мг, 20мг, таблетки.
перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;
ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
аллопуринол* 100 мг, таблетки.

Антибактериальные средства:
азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
имипинем, циластатин порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
метронидазол таблетка, 250 мг, раствор для инфузий 0,5% 100мл, гель стоматологический 20г;
левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл, таблетка 500 мг;
линезолид, раствор для инфузий 2 мг/мл;
меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
моксифлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл
офлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
пиперациллин, тазобактам порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;
цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл, таблетка 500 мг;
эритромицин, таблетка 250мг;
эртапенем лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г.

Противогрибковые лекарственные средства:
амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон;
вориконазол, таблетка, 50 мг;
итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г, раствор для наружного применения 1% 15мл;
микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл.

Противовирусные лекарственные средства:
ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0, таблетка - 400 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
валацикловир, таблетка, 500мг;
валганцикловир, таблетка, 450мг;
ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
фамцикловир, таблетки,500мг №14.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл, таблетка 480 мг.

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
дексаметазон, раствор для инъекций 4 мг/мл 1 мл;
метилпреднизолон, таблетка 16 мг, раствор для инъекций 250 мг;
преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка 5 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания:

альбумин, раствор для инфузий 10 %, 100мл, 20 % 100 мл;
вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
декстроза, раствор для инфузий 5% - 250м, 5% - 500мл; 40% - 10 мл, 40% - 20 мл;
калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
кальция хлорид, раствор для инъекций 10% 5мл;
магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;
натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 250мл;
натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый раствор для инфузий во флаконе 200мл, 400мл;
натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200мл, 400мл;
натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат раствор для инфузий 400мл;
L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л
гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер.

Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной тепрапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):

аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
атенолол, таблетка 25мг;
атракурий безилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
допамин, раствор/конценрат для приготовления раствора для инъекций 4%, 5 мл;
инсулин простой;
кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
норэпинефрин*, раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
пипекурония бромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
пропофол, эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл 20 мл, 10 мг/мл 50 мл;
рокурония бромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
тиопентал натрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;
фенобарбитал, таблетка 100мг;
человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
губка гемостатическая, размер 7*5*1, 8*3;
надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства:
бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
иммуноглобулин человека нормальный [IgG+IgA+IgM] раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
омепразол, капсула 20 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
каптоприл, таблетка 50мг;
кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
лизиноприл, таблетка 5мг;
метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
повидон– йод, раствор для наружного применения 1 л;
сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
смектитдиоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
спиронолактон, капсула 100 мг;
тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл;
торасемид, таблетка 10мг;
трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл, капсулы 50мг, 100 мг;
фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);
фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;
хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи: не проводится.

Другие виды лечения:

Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не применяются.

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:

Лучевая терапия (Уровень доказательности С).

Использование лучевой терапии на область печени и селезенки имеет кратковременный (3-6 месяцев) эффект и сопряжено с риском усугубления цитопений и, в основном, проводится больным, имеющим противопоказания к спленэктомии.

ЛТ показана пациентам:
С симптоматической спленомегалией, у которых количество тромбоцитов >50х 109/ли которые не подлежат спленэктомии.
При наличии очагов экстрамедуллярного кроветворения с вовлечением жизненно важных органов.
При развитии компрессии спинного мозга.
При выраженных болях в костях.

Назначается в виде малых доз (0,1-0,5 Гр, разделенных на 5-10 сеансов).

Алло-TKM (Уровень доказательности А). [21-27]

В настоящее время алло-ТГСК является единственным методом лечения пациентов с первичныммиелофиброзом, позволяющимдобиться полного излечения у части больных, включая нормализацию размеров селезенки, исчезновению симптомов опухолевойинтоксикации, регресс миелофиброза, достижению полной цитогенетической и молекулярнойремиссии21.Принимая во внимание данныемедианы общей выживаемости для групп промежуточного 2 и высокого риска, 35 и 16 месяцев соответственно, алло-ТГСК является наиболееоправданнымметодом лечения у больных с первичныммиелофиброзом, отнесенных в эти группы. Однако решение вопроса о выполнении алло-ТГСК должно приниматься для каждого больного индивидуально!!! Не существует экстренных показаний к выполнению того или иного вида ТКМ. Выбор метода лечения часто бывает сложным за счет того, что методы ТКМ, приводящие к полному излечению пациента, более опасны, особенно на ранних этапах, по сравнению с другими методами терапии, более безопасными, но менее эффективными в плане долгосрочного прогноза.

Помимо ожидаемой продолжительности жизни в зависимости от группы риска по различным прогностическим шкалам необходимо учитывать также наличие других дополнительных неблагоприятных факторов, таких как пожилой возраст, наличие частично совместимого донора, продвинутую стадию заболевания, трансплантационный индекс коморбидности, наличие выраженной спленомегалии.

Результаты алло-ТГСК во многом зависят от стадии заболевания и группы риска намомент трансплантации. Так 5-летняя общая выживаемость после алло-ТГСК у больных в группе низкого риска по DIPSS составляет 76%, в группе промежуточного-1 – 48%,промежуточного- 2 и высокого– 38%, а у пациентов с трансформацией в ОМЛ 2-летняя ОВсоставляет около 40% 29. Такимобразом, решение вопроса о проведении алло-ТГСК должно приниматься своевременно и не откладываться, особенно у больных с неблагоприятными прогностическими факторами, а также при наличии HLA-совместимого родственного донора. Для этого необходимо периодически оценивать риски по динамическим прогностическимш калам, что позволит своевременно решить вопрос о смене терапевтической тактики.

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.

Хирургическое вмешательство:

Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:

Спленэктомия (уровень доказательности С) [28-30].

Проводится исключительно в тех случаях, когда нет альтерантивных методов лечения в виду высокого риска операционных и послеоперационных осложнений.

Показания для проведения спленэктомии:
рефрактерная к терапии спленомегалия;
прогрессирующая спленомегалия с компрессионным
синдромом;
рефрактерная к терапии анемия;
рефрактерный гемолиз;
тромбоцитопения, резистентная к традиционным методамтерапии;
симптоматическая портальная гипертензия (асцит, кровотечения из варикозно-расширенных вен);
выраженные катаболические симптомы, включая кахексию.

В предоперационном периоде необходимо:
провести оценку сердечно-сосудистых, печеночных, почечных, метаболических и гемостатических рисков;
провести коррекцию любой коагулопатии.

Требуется тщательный контроль количества тромбоцитов до и после спленэктомии;

Лапароскопическая спленэктомия не рекомендуется.

Эмболизация селезеночной артерии не рекомендуется.

Требуется проведение соответствующей вакцинации и длительная пенициллинотерапия;

В послеоперационном периоде наблюдается значительный послеоперационный тромбоцитоз у 20% пациентов и высокий риск тромбозов.

В послеоперационном периоде необходимо:
проводить циторедуктивную терапию гидроксимочевиной, в случае резистентности рассмотреть терапиюкладрибином;
тщательный мониторинг уровня тромбоцитов и коагулограммы; - с целью профилактики тромбозов гепарин или непрямые антикоагулянты; -через неделю и 1 месяц после спленэктомии;
УЗИ для исключения тромбозов абдоминальных вен.

При развитии инфекционных осложнений и жизнеугрожающих кровотечений пациентам по экстренным показаниям проводят хирургические вмешательства.

Дальнейшее ведение:

Индикаторы эффективности лечения:

Для оценки эффективности терапии и выявления токсичности необходимо проводить своевременный мониторинг гематологических, биохимических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей.Своевременное проведение оценки эффективности терапии с помощью стандартизованных методов позволяет получить точные данные о результатах лечения и систематизировать тактику терапии с целью ее индивидуализации.

Рекомендуемая периодичность обследования представлена в таблице. При необходимости (наличие осложнений и пр.) частота клинического и лабораторного контроля может быть более интенсивной.

Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ПМФ (ПМФ, пост ИПМФ, пост-ЭТМФ)

Таблица Международной Рабочей Группы по оценки ответа МФ на терапию[32].

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении