Первичные иммунодефициты у детей (с преимущественной недостаточностью антител)

Краткое описание

Рекомендовано

Экспертным советом

РГП на ПХВ «Республиканский

центр развития здравоохранения»

Министерства здравоохранения

и социального развития

Республики Казахстан

от «30» ноября 2015 года

Протокол №18

Определение:

Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител - первичный иммунодефицит с нехваткой или низким уровнем иммуноглобулинов, что как следствие приводит к повышенной восприимчивости организма к респираторным и желудочно-кишечным инфекциям.

Пациентам из данной группы часто требуется пожизненная заместительная терапия человеческим иммуноглобулином (IgG), для того чтобы предотвратить или уменьшить серьезность инфекций.

Х-сцепленная агаммаглобулинемия (ХСА) и общий вариабельный иммунодефицит (ОВИН) характеризуются низкими серологическими уровнями IgG и IgA, и часто также IgM. Пациенты с ХСА или ОВИН склонны к появлению рецидивирующих инфекций, как в верхних, так и в нижних дыхательных путях. Так же были зарегистрированы частые случаи септического артрита, энцефалита, развития злокачественных опухолей (лимфома, рак желудка), гранулематозной интерстициальной болезни легких, поражения кишечника в виде болезни Крона и неспецифического язвенного колита, развитием гранулематозного гепатита, аутоиммунной тромбоцитопении и аутоиммунной гемолитической анемии. Распространенность ОВНИ составляет 1.2-5.0 на 100 000 человек.

Низкие уровни сыворотки IgG1 и/или иммуноглобулина IgG2 связаны с неэффективной защитой против бактерий, что в дальнейшем вызывает рецидивные инфекции дыхательных путей [1,2,3]

Название протокола: Первичные иммунодефициты у детей (с преимущественной недостаточностью антител)

Код протокола:

Код(ы) МКБ-10:
D80 – Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител
D80.0 – Наследственная гипогаммаглобулинемия
D80.1 – Несемейная гипогаммаглобулинемия
D80.3 – Избирательный дефицит подклассов иммуноглобулина g
D80.8 – Другие иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител
D80.9 – Иммунодефицит с преимущественной недостаточностью антител неуточненный
D83 – Общий вариабельный иммунодефицит
D83.0 – Общий вариабельный иммунодефицит с преобладающими отклонениями от нормы в количестве и функциональной активности в-клеток
D83.8 – Другие общие вариабельные иммунодефициты
D83.9 – Общий вариабельный иммунодефицит неуточненный

Сокращения, обозначения используемые в протоколе:

Дата разработки: 2015 год.

Категория пациентов: дети, подростки.

Пользователи протокола: педиатры, неонатологи, ВОП, инфекционисты, иммунологи, невропатологи, отоларингологи, гематологи.

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
общий анализ крови с развернутой лейкоформулой;
общий анализ мочи;
биохимический анализ крови: (определение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, общего белка, общего и прямого билирубина, мочевины, креатинина, глюкозы в сыворотке крови)

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
иммуноглобулины А,М,G.
анализ крови на ВИЧ ИФА методом;
определение группы крови и резус фактора;
мазки из очагов инфекции;
диагностическая флюорография органов грудной клетки (с 12 лет)/обзорная рентгенография грудной клетки.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне при экстренной госпитализации и по истечении сроков более 10 дней с момента сдачи анализов в соответствии с приказом МО:

определение основных клеточных субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии, (СД3+, СД4+, СД8+, СД16+/56+, СД19+, СД20+, СД3+HLADR, CD3-HLADR), для выявления абсолютного и относительного дефицита Т и В- лимфоцитов;

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне при экстренной госпитализации и по истечении сроков более 10 дней с момента сдачи анализов в соответствии с приказом МО:

определение АНА, РФ, ANCA; С3, С4 белки комплемента для диагностики аутоиммунных осложнений.
исследование титра антител к соответствующим антигенам группы крови (изогемагглютининам);
серологическое исследование крови для выявления поствакцинальных (столбняк, дифтерия) антител для выявления их резкого снижения или полного отсутствия;
для определения функциональной активности лимфоцитов - определение пролиферативной активности Т-лимфоцитов под действием митогенов (фитогемагглютинины) или бактериальных антигенов - их резкое снижение или отсутствие.

Определение фагоцитарной активности лейкоцитов с целью дифференциальной диагностики с другими формами ПИД:

относительное и абсолютное определение количество нейтрофилов и моноцитов;
определение фагоцитоза, фагоцитарной активности.
гнетическое исследование всех форм ПИД для выявления мутации (с целью подтверждения диагноза) одного или более генов.
исследование миелограммы при наличии длительной цитопении, анемии, тромбоцитопении неясного генеза, для выявления блока созревания клеток крови, ретикулярного дизгенеза.
гистологическое исследование лимфатических узлов – для выявления их дисплазии и герминантных центров (не развиты или отсутствуют), инфильтрацией аномальными клетками, схожими с клетками Лангерганса, Т-лимфоцитами и эритроцитами.
культуральные исследования различных локусов и различного биологического материала на выявление возбудителя и оценки его чувствительности к антибиотикам;
исследование биологического материала различных локусов на наличие патогенных инфекционных микроорганизмов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР);
исследование гемокультуры при стойком, длительном повышении температуры тела.

Диагностические критерии постановки диагноза**:

Жалобы и анамнез.

Жалобы: на гнойное отделяемое из наружного слухового прохода, появление налета на слизистой полости рта, снижение аппетита, рвота, частый жидкий стул, длительный кашель, длительное повышение температуры.

Разнообразие жалоб продиктовано многообразием клинических проявлений осложнений ПИДа.

Анамнез:
отставание ребенка в возрасте до 1 года в весе и росте;
поствакцинальные осложнения (БЦЖит диссеминированный, полиомиелит паралитический и др.);
перенесенные не менее 2 раз глубокие инфекции, такие как: менингит (воспаление оболочек мозга), остеомиелит (воспаление в костях), целлюлит (воспаление подкожной клетчатки), сепсис (системное воспаление, возникающее при попадании инфекции в кровь).
частые гнойные отиты (воспаление внутри уха) — не менее 3-4 раз в течение одного года.
упорная молочница у детей старше года и грибковые поражения кожи;
гнойное воспаление придаточных пазух носа (полостей в костях лицевого черепа) 2 и более раз в течение года;
рецидивирующие гнойные поражения кожи;
рецидивирующие типичные бактериальные инфекции дыхательных путей, протекающие в тяжелой форме, с необходимостью использования множественных курсов антибиотиков (до 2 месяцев и дольше).
оппортунистические инфекции (вызываемые Pneumocystic carini), вирусами герпес группы, грибами.
персистирующие вирусные инфекции, чаще, чем ожидается для возраста пациента:

а) для детей дошкольного возраста - 9 раз и более,

б) для детей школьного возраста – 5 -6 раз в год и более;

в) подростки – 3 – 4 раза в год.

рецидивирующие (повторные) диареи;
наличие атаксии и телеангиэктазии;
увеличенные лимфатические узлы и селезенка.
атопический дерматит, распространенный, тяжелое непрерывно рецидивирующее течение;
наличие в семье больных ПИД;
наличие в семейном анамнезе смерти ребенка раннего возраста с клиникой инфекционного процесса;
изменения в крови, такие как: снижение количества тромбоцитов (клетки крови, которые участвуют в остановке кровотечения) – тромбоцитопения, снижение количества эритроцитов (клетки крови, которые переносят кислород) — анемия, сопровождающиеся геморрагическим синдромом (кровотечение из пупочной ранки, мелена, петехии на коже и слизистых, экхимозы, гематурия, упорные носовые кровотечения).

Физикальное обследование:

Данные объективного осмотра:
кожа и подкожные ткани: повреждения структуры волос/зубов, экзема, эритродермия новорожденных, альбинизм (частичный), бледная кожа, недержание пигмента, дистрофия ногтей, широкие кондиломы/моллюски, врожденная алопеция, витилиго, петехии (раннее развитие/хронические), натечник, телеангиэктазия, отсутствие потоотделения;
полость рта: гингивостоматит (тяжелая форма), периодонтит, афты (рецидивирующие), гигантские язвы в полости рта, молочница, скученность зубов, конические резцы, гипоплазия эмали, стойкие молочные зубы;
в области глаза: поражения сетчатки, телеангиэктазия;
оценка параметров физического развития: снижение веса, задержка роста, непропорциональный рост и роста.

Неврологические признаки:
атаксия;
микроцефалия;
макроцефалия.

Пальпация:
отсутствие лимфатических узлов: шейных, подмышечных, паховых и миндалин зева.
лимфаденопатия (чрезмерная);
аспления, органомегалия (печень, селезенка).

Лабораторные исследования:

Общий анализ крови развернутый, позволяет выявить анемию, тромбоцитопению, лейкопению, гиперэозинофилию, гранулоцитопению или нейтрофилез, лимфопению:

обнаружение телец Хауэлла-Жолли (мелкие круглые фиолетово-красные включения размером 1 - 2 мкм, встречаются по 1 (реже по 2 - 3) в одном эритроците. Представляют собой остаток ядра);
выявление гигантских гранул в фагоцитах или отсутствие гранул;
выявление лимфоцитов с базофильной цитоплазмой;

Биохимический анализ крови:
общий белок и белковые фракции – значительное снижение γ- фракции глобулинов на электрофореграмме общего белка, свидетельствует о нарушении синтеза иммуноглобулинов
определение уровня кальция в крови, его снижение характеризует гипофункцию паращитовидных желез и является условием для развития тетании.
определение триглицеридов, для выявления гиперлипидемии, свойственное болезням иммунной регуляции (семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз);
определение ферритина для дифференциальной диагностики с гемофагоцитарным синдромом.
определение белков воспалительных реакций: СРБ – характерен низкий уровень СРБ и других воспалительных параметров при инфекционном процессе при ПИД
количественное определение иммуноглобулинов А, М, G для выявления снижения (гипо- гаммаглобулинемия) или полного отсутствия (агаммаглобулинемия).
определение в сыворотке крови иммуноглобулинов классов E (Ig Е) с целью выявления его значительного повышения.

Иммунологическое исследование крови:

Таблица 1 - иммунологические и генетические лабораторные показатели для верификации формы ПИД

Примечание: Молекулярно-генетическое исследование. Проводится при подозрении на конкретный иммунодефицит. В клетках крови пациента определяется наличие/отсутствие определенного генетического дефекта. Только после обнаружения такого дефекта диагноз первичного иммунодефицита считается подтвержденным

Инструментальные исследования (проводятся по показаниям с целью выявления осложнений первичных иммунодефицитов, для обоснования проведения противовоспалительной терапии и осмотра узкими специалистами):

рентгенография грудной клетки в двух проекциях: по результатам данного обследования можно выявить увеличение грудных лимфатических узлов, обнаружить пневмонию или абсцесс, исключить опухоль, определить размеры вилочковой железы (аплазия/гипоплазия тимуса).

Консультации специалистов: все консультации узких специалистов проводятся по показаниям с учетом осложнений при ПИД.

консультация окулиста – при наличии гнойного отделяемого из глаз, для выявления телеангиэктазии;
консультация пульмонолога – при наличии хронического продуктивного кашля, симптомов затрудненного дыхания, стойких физикальных изменений в легких (постоянные хрипы или ослабление дыхания), кровохарканье.
консультация отоларинголога при наличии рецидивирующих отитов, повторяющихся синуситов и выявления снижения слуха,
консультация кардиолога – при наличии нарушений ритма сердца (стойкая тахикардия, брадиаритмия, аритмия), при уточнении генеза суставной патологии.
консультация инфекциониста – при длительной гмпертермии, менингеальной симптоматики.
консультация гастроэнтеролога – при наличии повторяющихся болей в животе, диспепсических явлений, нарушения стула, упорной диареи, желудочно-кишечных кровотечений.
консультация невропатолог – при наличии отеков, задержки мочи, изменениях в анализах мочи.

с целью уточнения характера иммунологической поломки смотрите алгоритм 1.
с другими видами иммунодефицитных состояний, генетических дефектов, инфекционными осложнениями смотрите алгоритм 2.

Таблица – 2. Дифференциальная диагностика первичного иммунодефицита.

Рисунок 2. Алгоритм дифференциальной диагностики иммунодефицитов

Цели лечения:
достижение нормализации показателей иммунного статуса и уровня иммуноглобулинов;
профилактика инфекционных осложнений;
раннее выявление и лечение инфекционных проявлений.

Тактика лечения:
пожизненная заместительная терапия (внутривенное или подкожное введение иммуноглобулинов). Внутривенное введение иммуноглобулина «G» должно быть начато по возможности раньше. Подкожные иммуноглобулины даются еженедельно, как альтернатива внутривенному введению;
лечение инфекционных осложнений – согласно Протоколам терапии соответствующих нозологий. Профилактическая антибиотикотерапия используется при недостаточном ответе на оптимальную заместительную терапию иммуноглобулинами;
лечение аутоиммунной и опухолевой патологии как осложнений ПИД – используют соответствующие заболеванию протоколы;
трансплантация гемопоэтических клеток при гипериммуноглобулинемии «М».

Медикаментозное лечение

Таблица – 2. Медикаментозная терапия при различных формах ПИД

Другие виды лечения: нет.

Хирургическое лечение

Хирургическое вмешательство, оказываемое на стационарном уровне: Проводится из-за осложнений ПИД (лимфаденитах, абцессах печени, почек, кожи, парапроктитах).

Дальнейшее ведение:
у больных с гипогаммаглобулинемией неспецифическая заместительная терапия препаратами иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения – ежемесячно, из расчета 0,4 – 0,5 г/кг – ежемесячно;
у больных с гипогаммаглобулинемией контроль уровня IgG перед каждым профилактическим введением иммуноглобулинов;
у детей с наличием хронических очагов инфекции проведение микробиологического (бактериологических посевов с определением чувствительности к антибиотикам) исследования с локусов воспаления проводить раз в 6 месяцев. При оценке результатов посевов не следует забывать, что условно-патогенная флора также является патогенной для детей с первичными иммунодефицитами и вызывает развитие тяжёлого инфекционного процесса;
для купирования бактериальных инфекций и лечения осложнений любой локализации антибактериальная терапия проводится длительностью 2 – 4 недели по общепринятым принципам. Эмпирическое назначение антибиотиков предполагает назначение антибиотиков широкого спектра.

Индикаторы эффективности лечения:
нормализация иммунологических показателей;
уменьшение выраженности симптомов/их устранение при обострении инфекционной патологии;
предупреждение развития обострений;
уменьшение необходимости применения лекарственных препаратов;
снижение риска развития побочного эффекта лечения.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении