Первичные иммунодефициты с дефектом системы фагоцитоза

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «03» июня 2021 года

Протокол №139

Первичные иммунодефициты (ПИД) – это генетически детерминированные заболевания, обусловленные нарушением сложного каскада реакций, необходимых для элиминации чужеродных агентов из организма и развития адекватных воспалительных реакций.

В структуре ПИД на третьем месте по частоте стоят врожденные дефекты нейтрофилов и фагоцитов.

Фагоцитоз – комплекс клеточных реакций, направленных на распознавание, поглощение и элиминацию из организма корпускулярных частиц размером более 0,5мкм.

Дефекты фагоцитоза развиваются или в результате уменьшения количества фагоцитозов, что проявляется нейтропенией, или вследствие качественных дефектов, которые делятся на дефекты хемотаксиса и дефекты киллинга.

Нейтрофилам принадлежит важнейшая роль в фагоцитозе, и их функция зависит от их движения в ответ на хемотаксические стимулы, адгезии, эндоцитоза и уничтожения или разрушения поглощенных частиц. Эндоцитоз в свою очередь зависит от экспрессии определенных мембранных рецепторов, например, для IgG, С3Ь и iC3b, и вязкости мембраны.

Тяжелая врожденная нейтропения – это генетически обусловленная, гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся наличием в костном мозге обрыва созревания на уровне промиелоцита, снижением абсолютного количества нейтрофилов (АКН) в периферической крови менее 500 клеток в мкл, возникновением с первых месяцев жизни повторных бактериальных инфекций.

Клинический протокол диагностики и лечения

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ С ДЕФЕКТОМ СИСТЕМЫ ФАГОЦИТОЗА

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Коды МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола:2016 год (пересмотр в 2019 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры (неонатологи), онкологи/гематологи детские, иммунологи/аллергологи, хирурги детские, фтизиатры.

Категории пациентов: дети.

Шкала уровня доказательности:

Классификация [2]:

Классификация врожденной нейтропении по степени выраженности:
Легкая – абсолютное количество нейтрофилов (АКН) 1000-1500 в мкл;
Средне-тяжелая – АКН 500-1000 в мкл;
Тяжелая – число АКН менее 500 в мкл.

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1-4,6]

Диагностические критерии

Жалобы:повторные бактериальные инфекции (омфалит, парапроктит, кожные абсцессы, острые лимфадениты, стоматиты, гингивиты, отиты, бронхопневмонии).

Анамнез:
близкородственный брак;
наличие в семье больных ПИД;
наличие в семейном анамнезе смерти ребенка раннего возраста;
наличие в семейном анамнезе БЦЖ-инфекции у других детей;
отставание ребенка в возрасте до 1 года в весе и росте;
перенесенные не менее 2 раз глубокие инфекции, такие как: менингит, остеомиелит, целлюлит, сепсис;
рецидивирующие гнойные, длительно незаживающие лимфадениты;
частые гнойные отиты — не менее 3-4 раз в течение одного года;
рецидивирующие гнойные поражения кожи;
рецидивирующие типичные бактериальные инфекции дыхательных путей, протекающие в тяжелой форме, с необходимостью использования множественных курсов антибиотиков (до 2 месяцев и дольше).

Физикальное обследование:

Осмотр пациента:

Оценка выраженности инфекционного статуса - характерно наличие вялости, задержка физического развития,стойкая гипертермия до фебрильных цифр, наличие очагов инфекции.

Состояние кожи-характерны тяжелые пиогенные инфекции кожи, слизистых оболочек, рубцы после перенесенных инфекций или скопленияиммунных клеток, называемых гранулемами.

Состояние лимфоузлов – характерны рецидивируюшие лимфадениты, абсцессы, которые могут длительно выделять гной или серозно-гнойную жидкость,возможны рубцы после вскрытия абсцессов в анамнезе. Инфекция лимфатических узлов часто встречается при хронической гранулематозной болезни (ХГБ).

Оценка рубца после прививки БЦЖ –часто выраженная местная воспалительная реакция с поражением регионарных лимфоузлов и/или генерализованные БЦЖ-инфекции.

Оценка состояния слизистой полости рта, зубов: стоматиты, частые гингивиты приводят к расшатыванию и ранней потере зубов.

Состояние мягких тканей и костей – характерны абсцессы мягких тканей, парапроктиты, остеомиелиты. Остеомиелит (инфекция костей) часто поражает мелкие кости кистей рук и стоп ног, однако может поражать позвоночник, особенно при распространении инфекции из легких, например, вызванной таким грибом как Aspergillus.

Наличие и степень дыхательной недостаточности – возможны рецидивирующие пневмонии, абсцессы, гнойные плевриты, эмпиемы легких. Почти 50% случаев пневмонии у больных ХГБ вызваны грибами, в частности, Aspergillus. Пневмония также часто вызывается и другими микроорганизмами, например, Burkholderiacepacia, Serratiamarcescens, Klebsiellapneumoniae и Nocardia. Грибковые пневмонии могут развиваться очень медленно; сначала они вызывают лишь общую слабость, и лишь позже вызывают кашель и боль в груди.

Практически всегда имеют место гнойные отиты.

Часто поражены почки, печень - абсцессы печени могут проявляться общим недомоганием, слабой болью в животе в области печени. Некоторые инфекции могут приводить к образованию локализованных отечных скоплений инфицированных тканей (гранулем), которые могут обтурироватькишечник или мочевыводящий тракт. В 20% случаев развивается воспалительное заболевание кишечника, которое в некоторых случаях невозможно отличить от болезни Крона.

Спленомегалия иногда развивается при длительном применении Г-КСФ у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией.

Лабораторные исследования:
Общий анализ крови развернутый: позволяет выявить нейтропению — уменьшения количества нейтрофилов (клеток иммунной системы, основная функция которых — защита организма от инфекций) меньше 500/мкл (микролитры — мера измерения объема, 1 мкл=0,001 л). Этот анализ берут 3 раза в неделю в течение 6 недель для уточнения диагноза циклической врожденной нейтропении, позволяет выявить анемию, тромбоцитопению, лейкопению, гиперэозинофилию, гранулоцитопению или нейтрофилез, лимфопению.

Обнаружение телец Хауэлла-Жолли (мелкие круглые фиолетово-красные включения размером 1 - 2 мкм, встречаются по 1 (реже по 2 – 3) в одном эритроците. Представляют собой остаток ядра).

При ХГБ более характерны анемия 1-2 степени, лейкоцитоз 12-20´109, выявление гигантских гранул в фагоцитах или отсутствие гранул.

Выявление лимфоцитов с базофильной цитоплазмой.

• Биохимический анализ крови:
общий белок и белковые фракции – при дефектах фагоцитоза значительного изменения не наблюдается
определение белков воспалительных реакций: СРБ – характерен низкий уровень СРБ и других воспалительных параметров при инфекционном процессе при ПИД.
показатели активности, АЛТ, АСТ, общего билирубина, белково-осадочных проб (тимоловая проба).
исследование мочевины, креатинина
определение уровня сывороточных иммуноглобулиновA,M,G,E (Ig), для дифференциальной диагностики с гуморальными иммунодефицитами.
определение в сыворотке крови иммуноглобулинов классов E (Ig Е) – возможно повышение при ХГБ.
Иммунологическое исследование крови:
определение основных клеточных субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии, (СД3, СД4, СД8, СД16, СД20, СД3+HLADR, CD3-HLADR, CD16, CD 11/18),для выявления абсолютного и относительного дефицита Т и В-лимфоцитов;
исследование титра антител к соответствующим антигенам группы крови (изогемагглютининам);
исследование функциональной активности фагоцитов – тест с нитросинимтетразолием (НСТ-тест) – будет отрицательным или резко сниженным при ХГБ, бактерицидная активность крови - БУРСТ-тест (резкое снижение активности фагоцитоза при ХГБ).
Серологическое исследование крови для выявления поствакцинальных (столбняк, дифтерия) антител,на гепатиты А, В, С, D, ВИЧ, ВЭБ, парвовирус. При необходимости для верификации инфекции возможно использование ПЦР-диагностики, цитомегаловирусную, Эпштейн-Барр вирусную, герпес-инфекцию, токсоплазмоз.
Бактериологические исследования из очагов инфекции с определением антибиотикочувствительности, включая посев крови, мочи, при необходимости ликвора:
копрология при подозрении на болезни обмена, на болезнь Крона.
морфологическое исследование костного мозга– на предмет блокировки производства нейтрофилов из клеток-предшественников (клеток, из которых в процессе их созревания образуются нейтрофилы) позволит дифференцировать с нейтропенией при гемобластозах и аплазиях кроветворения. При циклической нейтропениизабор костного мозга проводить в период НЕЙТРОПЕНИЧЕСКОЙ ФАЗЫ.
цитогенетическое исследование костного мозга– с целью дифференциальной диагностики с гемобластозами и миелодиспластическими синдромами
определения наличия антинейтрофильных антител;
проведение молекулярно-генетического анализа.

HLA типирование по среднему и высокому разрешению больного ребенка и его потенциальных доноров. Подбор неродственного гистосовместимого донора при отсутствии родственного;
при наличии вакцинации БЦЖ микроскопия материала на кислотоустойчивые бактерии, а также выявление M.bovii методом ПЦР.

Инструментальные исследования:
ЭКГ;
УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства;
УЗИ областей увеличенных лимфоузлов – позволяет оценитьколичество, структуру и размеры лимфоузлов;
Компьютерная томография грудной клетки с контрастированием сосудов даже при отсутствии указаний на подтвержденные пневмонии в анамнезе;
Рентгенография грудной клетки, при необходимости рентгенография костей и суставов, придаточных пазух носа.

Показания для консультации специалистов:
консультация инфекциониста – при необходимости дифференциальной диагностики с различными инфекционными заболеваниями;
консультацияфтизиатра – при необходимости дифференциальной диагностики и терапии генерализованных БЦЖ-итов;
консультацияхирурга – при необходимости хирургического лечения гнойных осложнений со стороны мягких тканей и костей;
консультацияпульмонолога – для лечения пневмонии, для дифференциальной диагностики с муковисцидозом;
консультацияэндокринолога – при необходимости терапии эндокринологических осложнений.

Диагностический алгоритм: (схема)

Схема дифференциальной диагностики вариантов ПИД.

Схема дифференциальной диагностики вариантов дефектов фагоцитоза.

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [3,6,7]

Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный. Соблюдение правил личной гигиены, тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами.
Диета: Возможно грудное вскармливание. При искусственном вскармливании рекомендовано применение безлактозных и/или гидролизатных смесей. Для прикорма использовать пищу, прошедшую проверенную термическую обработку. Для питья использовать только бутылированную или кипяченную воду. Нельзя употреблять в пищу продукты, содержащие живые бактериальные и грибковые культуры (биокефиры, биойогурты, сыры с плесенью), продукты брожения и сквашивания.

Медикаментозное лечение

Перечень основных лекарственных средств:

Выбор антибактериальной терапии определяется результатом бактериологических исследований, чувствительностью высеваемой флоры к антибиотикам, эпидемиологическими данными. Дозировка и режим введения варьируют согласно инструкции к лекарственному средству.

Перечень дополнительных лекарственных средств:

Тактика терапии определяется формой дефекта фагоцитоза.

Врожденная нейтропения:
Применение гранулоцит-колониестимулирующими факторами (Г-КСФ) – направлено на поддержание абсолютного количества нейтрофилов (АКН) более 1000 в 1 мкл. Дозировка и кратность введения подбирается индивидуально. Обычно препарат вводится из расчета 5-10 мкг/кг/сутки подкожно, максимальная доза 80 мкг/кг/сутки.
Антибактериальная и противогрибковая терапия назначается на весь период АКН менее 1000 нейтрофилов в 1 мкл.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) по показаниям:
Отсутствие ответа у пациента (АКН не повышается до 1000-1500/мкл при использовании Г-КСФ в дозе 80 мкг/кг/сут).
Осложнения врожденной нейтропении миелодиспластическим синдромом (МДС) или острым миелолейкозом.
Обнаружение мутации гена Г-КСФ рецептора и/или цитогенетических аномалий в костном мозге (трисомия 7 и делеция 7q, моносомия 5 и делеция 5q).

Дефекты кислородного взрыва (Хроническая гранулематозная болезнь), дефекты подвижности нейтрофилов (LAD):

Профилактическая терапия антибиотиками и противогрибковыми препаратами – непрерывно до ТГСК.
Триметоприм/сульфаметоксазол перорально 2 раза в день из расчета 6+30 мг/кг/сутки.
Итраконазол 5 мг/кг/сутки постоянно.
Антибактериальная терапия при наличии хронических гнойных очагов в зависимости от высеваемой флоры:
ПриГрамм положительной флоре – защищенные пенициллины, цефалоспорины, макролиды;
ПриГрамм отрицательной флоре – фторхинолоны.
Препараты γ-интерферона – могут уменьшить частоту и тяжесть инфекционных осложнений. Показана эффективность при Х-сцепленной ХГБ. Вводится из расчета 50 мкг/м2 подкожно 3 раза в неделю. Необходимо завершить терапию препаратами γ-интерферона за 4 недели до ТГСК.
ТГСК – является терапией выбора при наличии HLA-совместимого (9/10 или 10/10) донора ГСК. Проводится в соответствии с клиническим протоколом терапии.

Хирургическое лечение: первичная хирургическая обработка гнойных очагов инфекции кожи.

Дальнейшее ведение: смотреть Амбулаторный уровень, Немедикаментозное лечение и Медикаментозное лечение

Индикаторы эффективности лечения:
ясное сознание;
сохранные витальные функции;
отсутствие инфекционных осложнений;
стабильные показатели гемограммы (нейтрофилы более 1000 кл/мкл);
сохранные биохимические показатели.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1,3,5,10]

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:

Немедикаментозное лечение:
Общеохранительный режим –
Обучение гигиене рук –мытье тыльной и ладонных поверхностей и межпальцевых промежутков не менее 15 минут, использование кожных антисептиков
Ежедневное мытье под душем
Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами – мытье только мягкими зубными щетками, использование зубных ниток;
При появлении ран, порезов – обработка раствором антисептика, при появлении афт во рту – полоскание полости рта не реже 4 раз в день дезинфицирующими и вяжущими растворами.
Малобактериальная диета.

Медикаментозное лечение:

Тактика терапии определяется превалирующим дефектом фагоцитарного звена. С учетом основного клинического симптома в виде инфекционного осложнения обязательная антибактериальная терапия. Выбор антибактериальной и противогрибковой терапии определяется результатами бактериологических посевов, тяжестью течения инфекционных осложнений, индивидуальной переносимости. До получения результатов бактериологических посевов эмпирическая антибактериальная терапия должна стартовать при неосложненном течении с защищенных пенициллинов.

Перечень основных лекарственных средств:

Выбор антибактериальной терапии определяется результатом бактериологических исследований, чувствительностью высеваемой флоры к антибиотикам, эпидемиологическими данными. Дозировка и режим введения варьируют согласно инструкции к лекарственному средству.

Перечень дополнительных лекарственных средств:

Хирургическое вмешательство:
при наличии гнойных очагов (лимфоаденитов, парапроктитов и т.д.) – вскрытие гнойного очага;
у детей с ХГБ, ЛАД, нейтропенией Костмана – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (см. Клинический протокол “Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток”, “Гаплоидентичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток”).

Дальнейшее ведение:
см. Амбулаторный уровень Немедикаментозное лечение
у детей после аллогенной ТГСК см. Клинический протокол “Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток”, “Гаплоидентичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток”.

Индикаторы эффективности лечения:
отсутствие инфекционныхосложнений;
стабильные показатели гемограммы (нейтрофилы более 1000 кл/мкл);
сохранные биохимические показатели.