Первичная надпочечниковая недостаточность

Наиболее распространенная причина 1-НН – аутоиммунная (более 90 %). Специфическими иммунологическими маркерами аутоиммунной деструкции коры надпочечников являются АТ к ферменту надпочечникового стероидогенеза 21-гидроксилазе (P450c21). Аутоиммунная 1-НН может быть изолированной (то есть не сочетаться с другими эАИЗ) или являться компонентом АПС 1, 2 или 4 типов [1,2] (табл. 1). Формально АПС можно обозначать как ПАП [3], так и, при соответствующих условиях, как МАС [4]. В случае сочетания только одного эАИЗ с одним или более неэндокринным АИЗ диагноз АПС не устанавливается, а состояние пациента расценивается как ПАП или МАС.

Таблица 1. Основные эндокринные аутоиммунные заболевания, входящие в состав АПС ( модифицировано авторами ).

Сокращения: КСК – кожно-слизистый кандидоз; АЗЩЖ – аутоиммунные заболевания щитовидной железы; СД1 – сахарный диабет 1 типа; LADA – латентный аутоиммунный диабет взрослых.

патогномоничные заболевания, пенетрантность менее 100%.

^ другие эАИЗ: гипергонадотропный гипогонадизм, гипофизит, болезнь Хирата.

По мере появления новых компонентов при АПС3 и АПС4, диагноз может быть переклассифицирован в АПС2 (например, при появлении у пациента с АПС4 АЗЩЖ или с АПС3 НН) [10]. Таким образом, поскольку для АПС2, АПС3 и АПС4 характерны единый патогенез заболевания, полигенный тип наследования, манифестация АИЗ, в большинстве случаев, во взрослом возрасте, по нашему мнению, целесообразно выделять единый тип АПС (АПС2 или АПС взрослых). При этом АПС 2 типа должен включать в себя минимум два любых эндокринных АИЗ. Некоторые эксперты разделяют данную позицию [11], но в тоже время многие специалисты все же пользуется расширенной классификацией, в связи с чем, важно исключить разночтения и определить единые критерии для всех.

К другим причинам 1-НН (табл. 2) относятся инфекционные заболевания (например, туберкулез), различные наследственные патологии, которые в большинстве случаев диагностируют в детском возрасте, тотальная адреналэктомия, метастатическое поражение и лимфома надпочечников [12-14]. Кроме того, вследствие увеличения числа хронических тяжелых пациентов, требующих многократных и многокомпонентных медикаментозных методов лечения, возрастает влияние дополнительных ятрогенных факторов: кровоизлияние в надпочечники при лечении противосвертывающими средствами, блокада синтеза кортизола некоторыми ингибиторами ароматазы и препаратами для общей анестезии, ускорение метаболизма ГК вследствие приема противоэпилептических препаратов (фенитоин** и фенобарбитал**) и антибиотиков (рифампицин**) [12].

Таблица 2. Прочие причины первичной надпочечниковой недостаточности [1,15, 16].

Наследственные варианты первичной надпочечниковой недостаточности

Врожденная дисфункция коры надпочечников (самая частая причина первичной надпочечниковой недостаточности у детей – 80%)

Врожденная гипоплазия надпочечников

Врожденная нечувствительность к адренокортикотропному гормону (изолированный дефицит глюкокортикоидов)

Другие метаболические нарушения

Приобретенные варианты первичной надпочечниковой недостаточности

Повреждение ткани надпочечника

Медикаментозная

Сокращения: ВДКН – врожденная дисфункция коры надпочечников; ВИЧ – вирус иммунодефицита человека; CTLA-4 – цитотоксический связанный с Т-лимфоцитом белок 4; PD1 – рецептор программированной смерти, PD-L1 – лиганд PD1, CYP – цитохром P; IMAGe – intrauterine growth restriction, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia congenital, genital abnormalities.

В основе 1-НН лежит абсолютный дефицит кортикостероидов. Дефицит А приводит к потере через почки и желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) натрия и воды с развитием дегидратации, гиповолемии, гипотонии, а также прогрессирующей гиперкалиемии. Дефицит кортизола – основного адаптогенного гормона человеческого организма – приводит к снижению сопротивляемости к различным эндо- и экзогенным стрессорам, на фоне которых (в большинстве случаев на фоне инфекций) и происходит манифестация/декомпенсация НН. Таким образом, в патогенезе гипокортицизма первую и основную роль играют циркуляторная недостаточность и дегидратация [17].

Дефицит кортизола посредством обратной связи воздействует на гипоталамо-гипофизарную ось и приводит к повышению уровня АКТГ. При дефиците МК возрастает уровень Р, синтезирующегося юкстагломерулярными клетками почек. Это имеет важное клиническое значение, так как при 2-НН, когда отсутствует секреция АКТГ, минералокортикоидная функция, регулируемая ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, не страдает.

В связи с тем, что АКТГ оказывает влияние только на пучковую и клубочковую зоны, а секреция А контролируется другими механизмами, гиповолемия при 2-НН менее выражена, так как на кортизол приходится около половины минералокортикоидной реакции, ответственной за поддержание водного гомеостаза.

В основе ОНН лежит резкий и выраженный дефицит ГК и МК. У пациента с ОНН наблюдаются такие же изменения, как и при ХНН, но скорость и тяжесть этих нарушений значительно выше: развивается дегидратация, происходит потеря натрия, снижается экскреция ионов калия и ионов водорода почками, в результате развивается гиперкалиемия и метаболический ацидоз, возможно повышение уровня кальция в крови. Дегидратацию и потерю ионов натрия и хлора усугубляет уменьшение скорости всасывания их в кишечнике, а позднее – рвота и понос. Прогрессирующая потеря внеклеточной жидкости, уменьшение объема циркулирующей крови приводит к падению АД, пролонгированному снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и почечного кровотока, гипотонии гладкой мускулатуры и миокарда. Развивается сосудистый коллапс. При этом нарастающий дефицит ГК снижает чувствительность артериол к норадреналину. Необходимо учитывать и то, что недостаток ГК вызывает замедление катаболизма белка, снижение дезаминирования, и, как следствие, значительное ограничение экскреции азота и аминокислот, торможение глюконеогенеза, падения уровня глюкозы крови, вплоть до развития гипогликемической комы. Тяжелые, быстро прогрессирующие нарушения метаболизма проявляются в резкой астении, острых нарушениях сердечно-сосудистой деятельности, желудочно-кишечных расстройствах, нарушениях нервно-психического статуса (рис. 1) [1].

Рисунок 1. Патогенез 1-НН [18].

Сокращения: ОПН – острая почечная недостаточность; ОСН – острая сердечная недостаточность; ОДН – острая дыхательная недостаточность.

Диагноз ОНН можно предположить у пациента с выраженной гипотонией или шоком и отсутствием эффекта от применения адренергических и дофаминергических средств, т.к. глюкокортикоидный дефицит уменьшает сосудистую реактивность к ангиотензину, норадреналину и другим вазоконстрикторным воздействиям, уменьшает синтез субстрата Р, увеличивая производство и эффекты простациклина и других сосудорасширяющих метаболитов [18,19].

[1] Случаи развития 1-НН у пациентов, получающих данный препарат, необходимо интерпретировать с осторожностью, так как туберкулез может быть самостоятельной причиной поражения надпочечников.

[2] Некоторые ингибиторы ароматазы, митотан** и кетоконазол назначаются, в том числе, при лечении эндогенного гиперкортицизма.

[3] Которые могут применяться в диагностике 2-НН.

Симптомы НН представлены в табл. 3. При 1-НН часто наблюдаются: потеря веса, ортостатическая гипотензия вследствие обезвоживания, тяга к соленому, гипонатриемия, гиперкалиемия (чаще после манифестации гипонатриемии), изменения в клиническом анализе крови (анемия, эозинофилия, лимфоцитоз) и гипогликемия. Повышенная секреция АКТГ и других пептидов проопиомеланокортина часто приводит к гиперпигментации кожи и слизистых. Однако, данный признак проявляется в различной степени и иногда быть вовсе незаметным (желательно, сравнить цвет кожных покровов с сибсом пациента). У женщин исчезает подмышечное и лобковое оволосение вследствие снижения уровня надпочечниковых андрогенов. Все остальные симптомы 1-НН являются неспецифичными: слабость, усталость, костно-мышечные и абдоминальные боли, депрессия и повышенная тревожность. В результате достаточно часто болезнь диагностируется только на этапе АК, крайне опасного для жизни состояния [25].

Таблица 3. Клинические проявления 1-НН [26] ( модифицировано авторами ).

Надпочечниковая недостаточность

Аддисонический криз

Выраженный положительный эффект от терапии глюкокортикоидами

Необходимо также отметить трудности диагностики НН у беременных, так как неспецифические симптомы, такие как усталость, тошнота и рвота, часто не отличаются от сопутствующих обычной беременности [1]

Пациентам с клиническими симптомами, подозрительными на НН, для уточнения диагноза рекомендуется исследование уровней общего кортизола и АКТГ в крови утром [30,31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Пациентам с клиническими симптомами, подозрительными на НН, для уточнения диагноза рекомендуется исследование уровней альдостерона и Р в крови утром [32,33].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Так как 80 % плазменного кортизола связано с кортизол-связывающим глобулином (КСГ) и 10-15 % – с альбумином, интерпретировать плазменные уровни кортизола нужно в соответствии с нарушениями, которые уменьшают (воспаление, редкая генетическая патология) или увеличивают уровни КСГ (эстрогены, беременность, митотан**) [34].

В редких случаях (менее 1 на миллион населения [35]) причиной снижения КСГ может быть наследственное заболевание – семейный дефицит КСГ. Причина заболевания – мутация в гене CBG (полу-доминантный тип наследования [35]). Клинически у пациентов определяется гипотензия и слабость. При лабораторном обследовании при гомозиготной мутации может быть выявлено значительное снижение общего кортизола крови (1,9 мкг/дл и ниже) на фоне нормального уровня АКТГ, а также кортизола мочи и свободного кортизола крови, но фракция свободного кортизола в % значительно превышает нормальные значения. При гетерозиготной мутации уровень общего кортизола может быть нормальным (до 17 мкг/дл), а фракция свободного кортизола в % – сопоставима с показателями здоровых или превышает их. Предполагается, что глюкокортикоидная активность обусловлена именно свободной фракцией кортизола. Кроме того, не исключается, что чувствительность рецепторов к ГК у таких пациентов повышена, чем можно объяснить отсутствие повышения АКТГ по механизму обратной отрицательной связи [36]. Таким образом, вопрос о необходимости назначения заместительной терапии у таких пациентов остается открытым.

Исследование уровней Р и А в крови имеет важное значение в начале заболевания, когда минералокортикоидный дефицит может либо преобладать в клинической картине, либо быть пока еще единственным признаком заболевания [32,33]. Исследование уровней натрия и калия в крови не имеет самостоятельного значения для подтверждения или исключения диагноза 1-НН, однако должно быть проведено для лабораторной оценки степени тяжести состояния пациента и эффективности терапии.

Для первичной диагностики 1-НН могут дополнительно исследоваться уровни свободного (неконъюгированного) ДГЭА или ДГЭА-С в крови, которые будут снижены. Однако, так как уровень данных гормонов может быть снижен и у здоровых, особенно у лиц старшего возраста, контроль и изолированное исследование этих показателей нецелесообразно [26].

Рекомендуется у пациентов с подозрением на 1-НН установить диагноз при снижении кортизола крови менее 140 нмоль/л, 2хкратном превышении верхнего референсного значения АКТГ, повышенном уровне Р в комбинации с низконормальным или сниженным уровнем А, исследованных утром [27,30-32,37-38].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

У пациентов с подозрением на НН рекомендуется исключить диагноз, если уровень кортизола крови утром более 500 нмоль/л [39].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Забор крови рекомендовано осуществлять с 6:00 до 10:00 утра. К сожалению, большая часть исследований, определивших диагностический уровень кортизола, выполнена на пациентах не с 1-НН. Кроме того, утренний кортизол крови при НН, как правило, ниже или около нижней границы нормы (113-131 нмоль/л (4,1-4,7 мкг/дл)) [40]. Различия между методами измерения кортизола оказывают существенное влияние на фактическую точку cut-off, используемую в клинической практике.

Уровень АКТГ превышающий 300 нг/л (66 пмоль/л) – это максимальный уровень стимуляции глюкокортикоидного синтеза [26], и соответственно, низкий уровень кортизола (140 нмоль/л [5 мкг/дл]) в комбинации с повышенной концентрацией АКТГ указывает на неспособность коры надпочечников ответить на АКТГ-стимуляцию и диагностируется1-НН [30,31,41,42]. Повышенная концентрация АКТГ при нормальных показателях кортизола может являться начальным признаком 1-НН [43]. В связи со значительной зависимостью уровня АКТГ от наборов, применяемых в лабораториях, вывести определенный порог диагностического показателя АКТГ невозможно [44,45]. Только два исследования определили диагностический порог для АКТГ при 1-НН в сравнении с группой контроля и в этих исследованиях АКТГ, как правило, был значительно повышен. Таким образом, для диагностики 1-НН предлагается именно 2хкратное превышение АКТГ верхнего уровня референсного интервала. Необходимо иметь в виду, что в редких случаях, при доказанной 1-НН, показатели АКТГ могут быть ненамного выше верхнего порога референсного диапазона и не превышать 2хкратный уровень [30,31].

Разными исследователями предлагаются разные пороговые значения утренней концентрации кортизола для исключения НН: от >285 нмоль/л (10,3 мкг/дл) до >480 нмоль/л (17мкг/дл) [46]. Диагностическая ценность показателя кортизола в другое время суток (не утром) для исключения НН, в настоящее время, в достаточной мере не исследована.

Остается много вопросов относительно лабораторных методов исследования уровней А и Р в крови (или определения рениновой активности плазмы крови), поэтому, в настоящее время, диагностика должна основываться на референсных диапазонах конкретной лаборатории [47]. В некоторых случаях, например, при семейном глюкокортикоидном дефиците или у пациентов с более «мягкими» мутациями при ВДКН, на фоне 1-НН минералокортикоидная недостаточность не наблюдается.

Пациентам с симптомами НН, у которых результаты лабораторных исследований не соответствуют лабораторным критериям 1-НН, но и не исключают ее, рекомендуется проведение пробы с лекарственным препаратом при отсутствии противопоказаний [46,48].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

У пациентов с подозрением на НН рекомендуется исключить диагноз при пиковом уровне кортизола на фоне проб с лекарственными препаратами более 500 нмоль/л [49].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: С целью диагностики 1-НН большинство экспертов рекомендуют стимуляционный тест с препаратами из АТХ-группы АКТГ [18,26,40,50-59]. Необходимо принимать во внимание факторы, которые могут влиять на результат, например, соединение кортизола с КСГ [52] и, в меньшей степени, с альбумином [53]. Использование препаратов эстрогенов приводит к повышению КСГ с соответствующим повышением уровня кортизола [40,54]. У пациентов с нефротическим синдромом [54] и с заболеваниями печени [55], а также у пациентов в послеоперационном периоде [56] или в критическом состоянии [57], уровни КСГ и альбумина могут быть снижены, следовательно, будут определяться более низкие концентрации кортизола.

Также, с целью диагностики 1-НН применяется инсулинотолерантный тест (ИТТ). Это один из самых старых, однако до сегодняшнего дня не потерявших своего значения в диагностике НН тестов, который позволяет исследовать интегративную целостность сразу всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС). Гипогликемический стресс является сильным непрямым стимулятором секреции кортизола, которая опосредуется через активацию гипоталамических центров и кортикотропной функции гипофиза. В ходе ИТТ в любое время суток однократно проводится в/в введение лекарственного препарата (#инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный]**) в дозе 0,1–0,15 ЕД/кг (если у пациента имеет место инсулинорезистентность, дозу #инсулина растворимого [человеческого генно-инженерного]** можно повысить) [60-62], и исходно и через 30, 45, 60, 90 и 120 минут – взятие крови из периферической вены для исследования уровней общего кортизола и глюкозы в крови. Тест считается информативным при гликемии в любой точке менее 2,2 ммоль/л и/или при уровне кортизола более 500 нмоль/л в любой точке. НН исключена, если уровень кортизола в любой точке более 500 нмоль/л. Если не происходит снижения уровня глюкозы в сыворотке менее 2,2 ммоль/л, пробу следует повторить. Основным недостатком ИТТ является потенциальная опасность развития, при имеющейся НН, тяжелой гипогликемии и может быть спровоцирован АК. Поэтому тест следует сразу прервать при ухудшении самочувствия пациента, предварительно выполнив последнее взятие крови из периферической вены. Пожилым пациентам, пациентам с эпилепсией, а также при имеющейся сердечно-сосудистой и другой тяжелой патологии ИТТ противопоказан [63]. Для исключения противопоказаний к ИТТ рекомендовано проведение приема (консультации) врача-кардиолога лечебно-диагностического первичного и, при необходимости, повторного. Факторы, которые могут оказывать влияние на результаты ИТТ, описаны выше.

Кроме того, может применяться проба с #глюкагоном**: в любое время суток однократно проводится в/м введение лекарственного препарата (#глюкагон**) в дозе 1 мг [ 61 ,64], и взятие крови из периферической вены исходно и через 90, 120, 150, 180, 210, 240 минут для исследования уровня общего кортизола в крови. Тест может применяться при наличии противопоказаний к ИТТ [60]. Однако, проба с #глюкагоном** характеризуется низкой специфичностью (39% [65]). По данным Karaca Z и соавт. [66], ложноположительные результаты имели место в 10-20% случаев (необходимо отметить, что в данных исследованиях [65,66] диагноз НН исключался при уровне кортизола более 599 нмоль/л). В связи с чем, по результатам пробы с #глюкагоном**, диагноз НН может быть установлен только в совокупности с другими показателями, свидетельствующими в пользу наличия НН. Например, возможно исследование уровня свободного кортизола в моче. Так, при развернутой клинической картине первичного гипокортицизма обнаружение значительного снижения суточной экскреции свободного кортизола с мочой позволяет подтвердить диагноз [18]. В качестве диагностического порога может быть принята нижняя граница референсного интервала конкретной лаборатории.

Изолированное исследование уровня свободного кортизола в моче для диагностики 1-НН не рекомендуется, так как характеризуется низкой чувствительностью (примерно у 20% пациентов данный показатель в пределах референсных значений) [67].

У всех пациентов с 1-НН рекомендуется определить этиологию заболевания [26].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Когда 1-НН подтверждена на лабораторном этапе, далее важно идентифицировать причину заболевания (табл. 1, 2, рис. 2). Аутоиммунный адреналит является наиболее распространенной причиной 1-НН у взрослой категории пациентов и скрининг на АТ к CYP21A2 и другие аутоиммунные заболевания очень важен, принимая во внимание, что лабораторные анализы на АТ к CYP21A2 на территории РФ не являются стандартизированными. АТ к CYP21A2 могут циркулировать за несколько лет до манифестации 1-НН. Определено, что приблизительно у 30 % здоровых пациентов, позитивных на наличие АТ к CYP21A2, в течение 5 лет манифестировала 1-НН [33].

У мужчин с отрицательными АТ к CYP21A2 должен быть выполнен комплекс исследований для диагностики Х-сцепленной АЛД [68]. НН может быть единственным признаком АЛД, которая наиболее часто встречается у мальчиков от 2 до 10 лет. При двустороннем поражении надпочечников необходимо рассмотрение вопроса об обследовании на предмет инфильтративных заболеваний, инфекций, кровоизлияния, метастазов, опухолей, а в некоторых случаях – генетических заболеваний [12,69]. Неаутоиммунные случаи 1-НН наиболее часто выявляются у детей и пожилых пациентов.

Рисунок 2. Алгоритм определения этиологии первичной надпочечниковой недостаточности.

Сокращения: КТ – компьютерная томография, МРТ – магнитно-резонансная томография.

3.1 Заместительная терапия ГК

Всем пациентам с НН рекомендуется терапия ГК [70-91,96].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Характеристика препаратов, которые могут применяться для заместительной терапии глюкокортикоидной недостаточности, приведена в табл. 4. Расчет эквивалентной дозы препаратов может быть произведен при помощи онлайн-калькулятора: https://clincalc.com/Corticosteroids/?example .

Таблица 4. Характеристика таблетированных препаратов, которые могут применяться для заместительной терапии глюкокортикоидной недостаточности [1,60].

У пациентов с 1-НН компенсацию дефицита ГК рекомендуется оценивать только по клиническим признакам: изменение массы тела и АД, наличие/отсутствие слабости, симптомы гиперкортицизма. Исследование уровня гормонов в динамике не рекомендуется [26].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Симптомами передозировки препаратов являются: увеличение веса, бессонница и отеки. Недостаточность характеризуется тошнотой, снижением аппетита и веса, сонливостью и гиперпигментацией. Для того чтобы определить время, дозу и частоту приема препаратов, необходимо подробно расспросить пациента о его обычном рационе труда и отдыха, наличии слабости, снижения концентрации внимания, дневной сонливости и прочих изменений состояния в течение дня. Исследование уровня АКТГ в крови для контроля за терапией не рекомендуется, так как уровень АКТГ может повышаться и при адекватном лечении. Исследование уровня общего кортизола в крови на фоне лечения может применяться только в случаях, когда подозревается синдром мальабсорбции (например, при приеме лекарственных средств, которые влияют на период полураспада), чтобы адекватно подобрать дозу [26].

Исследование уровня свободного кортизола в моче для контроля за адекватностью заместительной терапии ГК также не рекомендуется [60,93]. Данный показатель отражает распад комплекса ГК с КСГ, который зависит от множества факторов. При этом высокий уровень кортизола суточной мочи может иметь место при низком сывороточном уровне данного гормона.

Для лечения 1-НН рекомендуется гидрокортизон** (15-25 мг в сутки) или #кортизон (20-35 мг в сутки) перорально в два или три приема в сутки: рекомендуется назначать самую высокую дозу утром после пробуждения, следующую вечером (около 16 ч) при 2х-кратном режиме, либо в полдень и днем (ближе к вечеру) при 3х-кратном режиме. В отдельных случаях возможно увеличение частоты приема и дозы препарата [60,70-90,94-96].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: ГК секретируются в пульсирующем и циркадном ритме, с самым высоким пиком утром и самым низким около полуночи. У взрослых секреция кортизола зависит от возраста и состава тела и, в среднем, составляет 5 - 8 мг/м 2 /сутки [71-74], которая эквивалентна 15-25 мг/сутки гидрокортизона** или 20 - 35 мг/сутки #кортизона для пероральных форм (с тенденцией к более низкому порогу).

Гидрокортизон** и преднизолон** – активные ГК, тогда как для активации #кортизона требуется 11-гидроксистероиддегидрогеназа 1 типа (фермент печени). Поэтому заместительная терапия неактивными ГК может приводить к значительной фармакокинетической вариабельности у пациентов, но это подробно еще не изучалось [78].

Из-за короткого плазменного периода полураспада гидрокортизона** (приблизительно 90 минут), чтобы приблизиться к физиологическим условиям, рекомендуется многократный прием препарата. Первую и самую большую дозу необходимо принимать после пробуждения, вторую после обеда, и, в случае 3хкратного режима, третью, последнюю и самую меньшую дозу, не позже, чем за 4 - 6 часов до сна. Такой режим более приближен к циркадному ритму, а более низкая последняя доза, поможет избежать нарушение сна и чувствительности к инсулину [76-77].

Все исследования по сравнению режимов дозирования выполнялись на небольших когортах пациентов, поэтому трудно определить наиболее адекватный. Принимая во внимание нормальный колеблющийся диапазон кортизола в течение суток, Peacey и др. и Howlett и др., независимо друг от друга, рекомендовали гидрокортизон** 10 мг после пробуждения, 5 мг около полудня и 5 мг рано вечером [79-80]. Некоторым пациентам требуются большая доза ГК, к чему нужно подходить с осторожностью. В исследовании, где однократная утренняя доза гидрокортизона** у пациентов с НН рассчитывалась на площадь поверхности тела (5,5 мг/м 2 ) или на вес (0,12 мг/кг), уровни кортизола более чем 6 часов находились в пределах нормы, практически как у здоровой группы контроля, в отличие от фиксированной утренней дозы 10 мг [81]. Следовательно, титрование дозы на вес или площадь поверхности тела более физиологично, чем фиксированный режим. Laureti и др. [82] и Barbetta и др. [83] определили, что 3хкратное назначение #кортизона больше снижали уровни АКТГ, а суточные колебания кортизола, больше соответствовали эндогенному ритму кортизола по сравнению с 2хкратным режимом. Одно двойное слепое, рандомизированное, перекрестное исследование оценивало 2хкратный и 4хкратный режим приема гидрокортизона** [84] и пришло к заключению, что фармакокинетика кортизола была более физиологична при 4хкратном режиме, который неожиданно лучше воспринимали участвующие пациенты. Alonso и др. [85] напротив, определил, что показатели, по данным анкеты качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), были либо сходны, либо по некотором параметрам хуже на 3хкратном режиме по сравнению с 2хкратным режимом приема гидрокортизона**. Таким образом, основываясь на преобладающих результатах исследований и клинический опыт, 3х- и 4хкратные режимы дозирования более физиологичны и предпочтительны для заместительной терапии 1-НН. Доза, рассчитанная на вес, с высокой долей вероятности будет удерживать уровень кортизола в пределах референсного диапазона. Однако, исследований, подтверждающих эту рекомендацию, недостаточно, а менее частое дозирование может ассоциироваться с лучшей комплаентностью пациентов [86].

Серьезные фармакокинетические сравнительные исследования при НН проводились только для гидрокортизона** и #кортизона. Фармакокинетическая кривая #кортизона менее крутая и с более поздним началом, чем у гидрокортизона** [78,87], что может быть более предпочтительным, учитывая короткий период полураспада гидрокортизона**.

Как альтернатива гидрокортизону**, особенно для некомплаентных пациентов с 1-НН, рекомендуется назначение #преднизолона** (3-5 мг/сутки), перорально однократно или дважды в день [92].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: В тех случаях, когда у пациента нет улучшения с точки зрения качества жизни и работоспособности или пациенту тяжело придерживаться многократного режима дозирования, можно предложить 1-2хкратный прием #преднизолона** в дозе 3-5 мг в день. Ретроспективные исследования пациентов, принимающих более высокие дозы ГК, включая #преднизолон** или дексаметазон**, имели неблагоприятный прогноз относительно метаболических нарушений, включая увеличение веса, дислипидемию и сахарный диабет (СД) [88]. Согласно данным систематического обзора [92] #преднизолон** является безопасной и эффективной альтернативой гидрокортизону**, однако увеличение дозы препарата ассоциировано с риском дислипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний. При наблюдении в течении 10,0 ± 4,9 месяцев за пациентами, получавшими #преднизолон** в дозе 3-6 мг в день и гидрокортизон** в дозе 15-30 мг в день, выявлено значимое повышение общего холестерина и липопротеидов низкой плотности в первой группе [97]. Однако проспективные исследования, сравнивающие безопасность и эффективность #преднизолона** и гидрокортизона** в течение более длительного времени, еще не проводились.

Назначение дексаметазона** пациентам с 1-НН не рекомендуется , в связи с высоким риском передозировки [98].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: На фоне приема дексаметазона** наиболее часто проявляются побочные кушингоидные эффекты [98].

3.2 Заместительная терапия МК

Всем пациентам с 1-НН рекомендуется минералокортикоидная терапия – #флудрокортизон** (стартовая суточная доза 50-100 мкг), потребление соли не ограничивать [27,90-91,99-108].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Синтетический МК #флудрокортизон** используется в заместительной терапии, но его использование при 1-НН не изучено в достаточной мере. #Флудрокортизон** обычно назначается однократно утром, так как уровень эндогенного А в норме является самым высоким в это время по аналогии с циркадным ритмом кортизола [99]. Суточная доза #флудрокортизона** зависит от потребления/потери жидкости и электролитов и обычно составляет 0,05-0,2 мг. При чрезмерном потоотделении, например, в условиях жаркого климата, может потребоваться временное увеличение дозы на 50 - 100 % или увеличение потребления соленых продуктов. На фоне терапии #преднизолоном** может потребоваться доза #флудрокортизона** больше, чем на фоне лечения гидрокортизоном** и, тем более, на фоне приема дексаметазона**, который не обладает минералокортикоидной активностью [26].

Терапия #флудрокортизоном** при 1-НН может не назначаться в исключительных случаях (при семейном изолированном дефиците ГК и некоторых формах ВДКН).

Компенсацию недостаточности МК у пациентов с 1-НН рекомендуется оценивать по клиническим признакам (тяга к соленому, ортостатическая гипотензия, отеки, артериальная гипертензия) и результатам исследования уровней натрия и калия крови и, в сложных случаях, исследования уровня ренина в крови [26,101,102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Пациентов необходимо расспрашивать о наличии тяги к соленым и предобморочным состояниям, измерять АД в положении сидя и стоя, осматривать на наличие периферических отеков (имеет низкую чувствительность). Общее хорошее самочувствие, нормальный уровень электролитов и АД, отсутствие ортостатической гипотензии – признаки адекватной компенсации минералокортикоидной недостаточности. Кроме того, уровень Р в верхнем референсном диапазоне, также, является полезным маркером компенсации [26,101,102]. Необходимо учитывать, что лакрица и грейпфрутовый сок усиливают минералокортикоидный эффект гидрокортизона** и должны исключаться из употребления [103]. Фенитоин** усиливает метаболизм #флудрокортизона**, в связи с чем, дозу препарата приходится увеличивать [104].

Рекомендуется уменьшить дозу #флудрокортизона** у пациентов с 1-НН и артериальной гипертензией, так как повышение АД может свидетельствовать о передозировке препаратом. Если АД остается повышенным, рекомендуется назначить гипотензивную терапию, а лечение #флудрокортизоном** продолжить [105,106].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: 1-НН может сочетаться с эссенциальной артериальной гипертензией (АГ) [105]. У пациента с 1-НН и АГ необходимо оценивать адекватность и минералокортикоидной, и глюкокортикоидной терапии, так как передозировка любого из препаратов может повышать АД. Кроме того, пациенту может быть рекомендовано ограничение чрезмерного потребления соленых продуктов и жидкости [60].

Если после коррекции заместительной терапии (уменьшение дозы #флудрокортизона**) АД не нормализуется, необходимо назначать антигипертензивные средства, преимущественно, средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему: антагонисты рецепторов ангиотензина II или ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента [105]. Препаратами второго ряда являются селективные блокаторы кальциевых каналов с преимущественным действием на сосуды (производные дигидропиридина). Диуретики назначаются в исключительных случаях, а антагонисты альдостерона противопоказаны пациентам с 1-НН [26].

3.3 Лечение во время беременности

Для всех беременных с 1-НН рекомендуется рассмотреть вопрос о повышении дозы гидрокортизона**, особенно в третьем триместре [26].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Во время нормальной беременности уровень кортизола постепенно повышается (в 2-3 раза) начиная с первого триместра вследствие повышения уровня КСГ [59,109]. С 22-ой недели беременности начинает значительно увеличиваться уровень свободного кортизола [109,110]. Уровень кортизола возвращается к исходному сразу после родов [59]. Вследствие некорректной заместительной терапии во время беременности возможно развитие АК [106]. В настоящее время имеется мало доказательной базы оптимизации заместительной терапии 1-НН у беременных, однако большинство специалистов рекомендуют увеличение дозы гидрокортизона** на 20 - 40 % с 24-ой недели беременности в соответствии с физиологическими изменениями [26].

Потребность в МК во время беременности оценить сложно, в связи со схожестью симптомов (например, отеки или постуральная гипотензия). Можно исследовать уровни натрия и калия в крови или в моче, но исследование уровня Р в крови, который физиологически увеличивается во время беременности, нельзя использовать для контроля. Известно, что А во время нормальной беременности увеличивается [58], так как увеличивается и уровень прогестерона, который имеет некоторый антиминералокортикоидный эффект. Следовательно, во время беременности пациенткам с 1-НН может потребоваться увеличение дозы МК [111]. Однако, на практике необходимость в этом возникает редко, так как увеличение дозы гидрокортизона** перекрывает дополнительную потребность в МК [26].

При беременности пациенткам с 1-НН для заместительной терапии глюкокортикоидной недостаточности рекомендуется назначение гидрокортизона** [26].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Могут также использоваться #кортизон и #преднизолон**.

При беременности пациенткам с 1-НН назначение дексаметазона** для заместительной терапии глюкокортикоидной недостаточности не рекомендуется [26].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Дексаметазон** противопоказан при беременности, так как он не инактивируется плацентарной 11бета-гидроксистероиддегидрогеназой 2 типа и может поступать через плаценту к плоду [26].

В родах пациенткам с 1-НН рекомендуется назначение стрессовой дозы гидрокортизона** как при хирургических вмешательствах [59,112].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Введение стрессовой дозы гидрокортизона** должно быть выполнено в начале активных родов (расширение шейки матки на 4 см и/или схватки каждые 5 минут в течение часа): в/в болюсно вводят 100 мг гидрокортизона** и далее непрерывно в/в вводится 200 мг гидрокортизона** в течение 24 часов [59,112]. После родов доза гидрокортизона** постепенно снижается до дозы, получаемой вне беременности. Во время лактации экскреция глюкокортикоидов с грудным молоком является минимальной, поэтому терапия в физиологических дозах не может оказать потенциальный вред ребенку [113].

1.4 Лечение аддисонического криза

В ретроспективном анализе 444 пациентов с НН частота надпочечниковых кризов составляла в среднем 6,6 случаев на 100 пациенто-лет [114]. Наиболее частой причиной кризов являются инфекции: ЖКТ – 32,6 % и 24,3 % – иной локализации. В другом наблюдении более чем 1000 пациентов с 1-НН у 8 % пациентов ежегодно диагностировали криз, при этом желудочно-кишечная и острая респираторная вирусная инфекции были самыми распространенными пусковыми факторами [115]. В проспективном исследовании, включающем 768 пациенто-лет, сообщили о 8,3 кризах на 100 пациенто-лет [116]. Таким образом, приблизительно каждый 12-ый пациент перенесет опасный для жизни криз в наступающем году, а частота смертельного криза может составлять приблизительно 0,5 случаев на 100 пациенто-лет.

В перекрестном исследовании, основанном на анкетном опросе 122 пациентов с 1-НН и классической ВДКН (включая детей), зафиксировали 5,8 надпочечниковых кризов на 100 пациенто-лет [117]. У детей наиболее частой причиной кризов были респираторные инфекции, а у взрослых – желудочно-кишечные. Среднее время от проявления первых симптомов до явного надпочечникового криза – 1 день.

Пациентам в тяжелом состоянии с симптомами АК, рекомендуется незамедлительно начинать терапию, не дожидаясь результатов лабораторных анализов [27,28].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Несвоевременное лечение значительно увеличивает летальность, поэтому не должно быть отсрочено до получения результатов анализов. У тяжелых пациентов с клиническими признаками НН предварительно необходимо провести забор крови в диагностических целях и, не дожидаясь результатов, начинать лечение ГК. Перед назначением ГК в первую очередь исследуют уровень АКТГ и кортизола. Подтверждающее тестирование может быть выполнено после лечения, на фоне временной отмены терапии, когда состояние пациента стабилизировано [27,28].

Пациентам с АК рекомендуется проводить терапию гидрокортизоном**. В качестве альтернативы возможно назначение в эквивалентных дозах #преднизолона** и, в исключительных случаях, дексаметазона** [17,34,60].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: В настоящее время, для в/в введения применяется 3 основных ГК: гидрокортизон**, #преднизолон** и дексаметазон**. Синтетические кортикостероиды в сравнении с гидрокортизоном** менее активно связываются с белками плазмы, медленнее подвергаются деградации в печени и поэтому обладают более выраженным эффектом. Важным отличием препаратов является их минералокортикоидный эффект (табл. 5). Гидрокортизон** обладает самым большим натрийзадерживающим действием, поэтому его применение предпочтительнее для пациентов с ОНН. При дозировке более 40-50 мг в сутки, что эквивалентно 100 мкг #флудрокортизона**, гидрокортизон** способен полностью обеспечить организм минералокортикоидным действием [26]. #Флудрокортизон** назначается после достижения дозы гидрокортизона** менее 40-50 мг в сутки, #преднизолона** – менее 12,5 мг в сутки, дексаметазона** – вне зависимости от дозы с первого дня лечения АК [118].

Таблица 5. Глюкокортикоидный и минералокортикоидный эффект основных препаратов глюкокортикоидов [119].

Раствор гидрокортизона** (в виде гидрокортизона ацетата) – ТОЛЬКО внутримышечно

При отсутствии водорастворимых препаратов для в/в введения проводят лечение препаратами для в/м введения.

Важно помнить, что при АК введение адренергических и дофаминергических средств неэффективно, так как глюкокортикоидный дефицит уменьшает сосудистую реактивность к норадреналину и другим вазоконстрикторным воздействиям.

Пациентам с подозрением на АК рекомендуется парентерально ввести 100 мг гидрокортизона**, провести гидратацию, далее в первые сутки ввести 200 мг гидрокортизона** (непрерывно через систему или разделить на инъекции каждые 6 часов) [17,26] (табл. 6).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Недостаточное увеличение дозы ГК при кризе потенциально опасно для жизни. Однако, в настоящее время, не проведены систематические исследования, определяющие адекватную дозу при АК, поэтому рекомендуемая терапия в значительной степени подбирается эмпирически [26].

Предложенный в табл. 6 объем глюкокортикоидной терапии в лечении надпочечникового криза имеет, безусловно, более высокую ценность, чем потенциальные побочные эффекты кратковременной передозировки.

Таблица 6. Коррекция заместительной терапии при первичной надпочечниковой недостаточности [17,64,120-122].

Госпитализация на усмотрение лечащего врача

Госпитализация обязательна

Принципы обезболивающей терапии у пациентов с 1-НН не отличаются от лиц общей популяции.

7.1 Классификация аутоиммунной надпочечниковой недостаточности

Betterle С. и соавт. [152] на основании клинических и лабораторных данных предложили классификацию аутоиммунной надпочечниковой недостаточности (АНН), выделив 3 основные стадии заболевания. На начальной стадии, (т.н. потенциальная НН) у лиц с генетической предрасположенностью при воздействии триггерных факторов окружающей среды [21,153] инициируются реакции иммунной аутоагрессии с формированием АТ к P450c21. Клинические проявления и гормональные изменения на этой стадии отсутствуют.

На следующей субклинической (латентной) стадии НН происходит деструкция клеток клубочковой и затем пучковой зоны коры [152]. При этом заболевание длительное время имеет субклинический характер: симптомы в основном эпизодические, легкие и неспецифические. Однако, при воздействии значимых провоцирующих факторов, в частности во время оперативных вмешательств, родоразрешении, при острых заболеваниях, травмах и пр., латентная 1-НН может манифестировать с развития АК [154-155]. В зависимости от результатов гормональных исследований, выделяют 3 подстадии субклинической НН:

1 – нарушение минералокортикоидной функции (повышение концентрации Р/активности Р плазмы в сочетании с нормальным или сниженным уровнем А);

2 – дополнительно выявляется нарушение глюкокортикоидной функции (снижение кортизола на фоне теста с препаратами из фармакологической группы АКТГ/ИТТ; уровень АКТГ в норме или повышен);

3 – прогрессирование нарушения глюкокортикоидной функции (снижение базального кортизола; уровень АКТГ в норме или повышен) [152].

При разрушении 90% адренокортикальных клеток [153] развивается манифестная НН, которая проявляется более яркой клинической картиной и характерными лабораторными изменениями [152]. В подавляющем большинстве случаев заболевание диагностируется только на этой стадии, нередко при развитии АК (табл. 7, рис. 3).

Рисунок 3. Стадии аутоиммунной надпочечниковой недостаточности [150] ( модифицировано авторами ).

Таблица 7. Классификация аутоиммунной надпочечниковой недостаточности [150] ( модифицировано авторами ).

Сокращения: N – норма; ↓ – снижен; ↑ – повышен.

В настоящее время представленная классификация не является общепринятой. Наиболее вероятно, это обусловлено отсутствием четких критериев диагностики (прежде всего, уровня гормонов, отражающих функцию ГГНС) для определения каждой стадии и подстадии АНН. Таким образом, требуется модификация классификации Betterle С. и соавт.

Однако, бесспорно, внедрение классификации АНН в клиническую практику крайне необходимо, т.к. позволит значительно уменьшить смертность пациентов за счет активного поиска потенциальной и латентной форм заболевания (прежде всего в группах риска – у лиц с другими аутоиммунными заболеваниями) и своевременного лечения. Кроме того, целесообразно проведение эпидемиологических исследований, посвящённых изучению потенциальных и латентных форм НН, с целью оценки истинной распространённости заболевания и определения риска развития данной патологии в когорте пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями.

Кроме того, в настоящее время, все еще требуют более оптимальных подходов диагностика и лечение 1-НН.

7.2 Диагностика первичной надпочечниковой недостаточности

Существует много нерешенных вопросов относительно определения функции надпочечников. В частности, нет согласия в необходимости мониторинга ГК во время присоединения интеркуррентных заболеваний и приеме различных лекарственных средств, а также в определении надпочечниковой дисфункции во время критических состояний.

В частности, некоторые авторы предполагают ключевую роль дисфункции ГГНС (или «относительной НН») в патофизиологии полиорганной недостаточности. Так, была высказана гипотеза о более низком уровне кортизола у пациентов в критическом состоянии с неблагоприятным исходом по сравнению с пациентами в критическом состоянии и благоприятным исходом. Однако, результаты сравнительных исследований опровергли данную гипотезу: уровень кортизола у пациентов с неблагоприятным исходом был даже выше, чем в группе контроля. Также, высказывалось предположение, что развитие «относительной НН» является следствием резистентности тканей к действию ГК у пациентов в критическом состоянии. Однако, в настоящее время отсутствуют стандартные методы оценки активности ГК в тканях. Таким образом, наличие «относительной НН» или «НН при критических состояниях» остаётся спорным, и некоторые авторы не рекомендуют рутинное исследование функции надпочечников у данной категории пациентов [156].

Клиницисты нуждаются в более надежном биохимическом маркере НН. В настоящее время, перспективными являются два направления. Первое – это исследование уровня свободного кортизола в слюне [26]. Исследование уровня свободного кортизола в слюне утром может применяться как метод второго ряда или как дополнительный анализ в сложных случаях. Однако, необходимо проведение исследований для подтверждения данных выводов.

Второе направление касается массового внедрения специфического диагностического тестирования: жидкостной хроматографии/ тандемной масс-спектрометрии (LC-MS/MS), что должно обеспечить лучшую стандартизацию в измерении кортизола. Такие методы относительно свободны от аналитических вмешательств, связанных с перекрестной реактивностью, свойственной иммунологическим анализам [157].

7.3 Перспективы заместительной терапии первичной надпочечниковой недостаточности

7.3.1 Заместительная терапия андрогенодефицита

У женщин надпочечник является единственным источником секреции андрогенов (ДГЭА и андростендиона). Следовательно, надпочечниковая недостаточность проявляется также и дефицитом андрогенов. ДГЭА активируется до ДГЭА-С в периферических тканях и в гонадах при участии фермента сульфотрансферазы. Физиологическая концентрация ДГЭА-С в сыворотке достигает максимума в возрасте 20 и 30 лет с постепенным снижением независимо от наступления менопаузы. ДГЭА является предшественником половых гормонов (эстрогенов и андрогенов). Кроме того, данный гормон напрямую связывается с рецепторами половых стероидов, активирует их, а также увеличивает их число. При этом, результаты исследований предполагают, что в ткани, содержащей рецепторы как к эстрогенам, так и к андрогенам, ДГЭА активирует преимущественно рецепторы к эстрогенам [158]. ДГЭА также активируется в головном мозге, где его метаболит уже причисляется к нейростероидам , так как влияет на рецепторы γ-аминомасляной кислоты и оказывает антидепрессивное действие. В исследованиях на грызунах ДГЭА, активируя σ1-рцепторы головного мозга, восстанавливал нарушение памяти, индуцированное перинатальным воздействием кокаина или транзиторным перинатальным лигированием общих сонных артерий.

Согласно экспериментальным данным, полученным на животных, ДГЭА оказывает положительное влияние на поддержание мышечной массы, а также уменьшает риск развития ожирения, СД, системной красной волчанки, онкологических заболеваний (при действии химических агентов): рака ободочной кишки, лёгких, папилломы кожи. Предполагается, что данные эффекты ДГЭА опосредованы влиянием на число рецепторов (печеночных ядерных, PPARα и др.), которые регулируют транскрипцию генов CYP. Также, воздействуя на PPAR, ДГЭА усиливает метаболизм жирных кислот. Известно, что уровень ДГЭА-С обратно пропорционален сердечно-сосудистому риску, а также заболеваемости и смертности. Предполагается, что данный эффект обусловлен активацией NO-синтазы [158].

Кроме того, ДГЭА уменьшает продукцию реактивных форм кислорода в гладкомышечных клетках аорты крыс, ингибируя таким образом воспаление, индуцированное ангиотензином 2. Также, ДГЭА способствует увеличению минеральной плотности костной ткани за счет стимуляции дифференцировки остеобластов (путем усиления транскрипции гена инсулиноподобного фактора роста 1) и ингибирования остеолиза (путем уменьшения секреции интерлейкина-6) [158].

Таким образом, физиологическое значение ДГЭА не ограничивается исключительно превращением в половые стероиды. Данный гормон, предположительно, является сигнальной молекулой, так как может непосредственно воздействовать на клетки.

Ежедневный однократный пероральный прием ДГЭА при 1-НН восстанавливает уровень андрогена и его предшественника до нормальных значений. Исследования показали, что терапия ДГЭА при 1-НН может улучшать качество жизни и настроение, снижать уровень депрессии и тревожности. Систематический обзор и мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований не показал существенной клинической выгоды такой терапии для всех женщин с 1-НН, но имеется достаточно много научных работ, которые зарегистрировали положительные эффекты на либидо и восстановление пубархе у молодых девушек на фоне терапии ДГЭА при 1-НН [25,159]. Однако, долгосрочных исследований женщин с 1-НН, принимающих ДГЭА, в настоящее время, крайне мало.

Прием ДГЭА (биологически активная добавка) в дозе 25-50 мг однократно перорально утром рассматривается только для женщин репродуктивного возраста с 1-НН и снижением/отсутствием либидо, депрессией, тревожностью, выраженной слабостью, несмотря на оптимизированную глюкокортикоид- и минералокортикоидную терапию. Если пациентка не сообщает о стойком, благоприятном воздействии терапии ДГЭА в течение 6 месяцев, препарат рекомендуют отменить. В дополнение к контролю за клинической эффективностью и потенциальными побочными эффектами, индивидуальный подбор дозы проводится с помощью исследования утреннего образца крови на ДГЭА-С до приема препарата. Целью терапии является достижение среднего уровня референсного диапазона для репродуктивного периода [26].

7.3.2 ГК с модифицированным высвобождением

Несмотря на оптимальную заместительную терапию, значительное количество пациентов продолжают предъявлять объективные и субъективные жалобы: симптомы передозировки и декомпенсации, снижение работоспособности и физической активности, особенно у женщин, ухудшение общего состояния здоровья, метаболические и сердечно-сосудистые осложнения, включая АГ. Новые препараты с модифицированным высвобождением гидрокортизона** в некоторой степени имитируют циркадный ритм секреции эндогенного кортизола [25,160]. Препараты с двойным и медленным (отсроченным) высвобождением максимально приблизились к этому [161].

Так, гидрокортизон** двойного высвобождения одобрен для применения в ряде Европейских стран с конца 2012 года. Препарат выпускается в дозах 5 и 20 мг и состоит из наружной оболочки, содержащей гидрокортизон** быстрого высвобождения и внутреннего ядра с гидрокортизоном** замедленного высвобождения. Препарат принимается однократно утром [162].

Согласно данным клинического исследования 2 фазы, профиль кортизола при приеме гидрокортизона** медленного высвобождения (в начальной дозе 10 мг в 07.00 и 20 мг в 23.00 с дальнейшей титрацией) у пациентов с ВДКН был приближен к физиологическому. Более того, на фоне данной терапии отмечено уменьшение потребности в суточной дозе гидрокортизона**. В исследовании препарат назначался пациентам в капсулах по 5, 10 или 20 мг [160].

В 2019 году завершилось многоцентровое открытое рандомизированное исследование 3 фазы данного препарата (включено 122 пациента с ВДКН, получавших гидрокортизон** медленного высвобождения или стандартную терапию различными препаратами ГК в течение 6 месяцев). Примечательно, что на фоне стандартной терапии в 4,92% случаев развился АК, тогда как на фоне приема препарата отсроченного высвобождения данное состояние не развилось ни у одного пациента [163].

Однако, препараты с двойным и медленным высвобождением не имитируют физиологическую пульсирующую секрецию кортизола. Несмотря на то, что имеются доказательства небольшого снижения АД и гликированного гемоглобина при приеме гидрокортизона** двойного высвобождения [161], такие результаты, возможно, не всегда будут воспроизводимы у пациентов с 1-НН.

Также, на фармацевтическом рынке некоторых стран доступен аналог преднизолона с модифицированным высвобождением. Прием препарата рекомендуется в 22.00 (действие начинается приблизительно в 03.00) [162]. По данным Langenheim и соавт. [164], на фоне приема аналога преднизолона с модифицированным высвобождением (по сравнению с преднизолоном**) отмечено уменьшение усталости и улучшение ряда показателей качества жизни.

Для того, чтобы полностью оценить возможные преимущества препаратов медленного высвобождения потребуются дополнительные, предпочтительно двойные слепые, исследования в сравнении с гидрокортизоном** и #кортизоном.

7.3.3 Непрерывное подкожное введение глюкокортикоидов посредством инсулиновых помп

Непрерывное п/к введение ГК посредством инсулиновых помп лучше обеспечивает пульсирующий и циркадный ритм [25,165]. В открытом перекрестном исследовании такое введение #гидрокортизона** ассоциировалось с улучшением качества жизни, связанного со здоровьем [165]. Однако в другом, двойном слепом исследовании никакого влияния на качество жизни, связанного со здоровьем, отмечено не было [166]. Лечение помпой более трудоемко, чем традиционное и может быть предложено только пациентам, которые не отвечают на традиционное лечение. Поскольку при таком введении #гидрокортизона** почти полностью имитируется ритм эндогенного кортизола, в качестве биохимического маркера оптимального дозирования может использоваться исследование уровня АКТГ в крови [165]. Для увеличения доказательной базы эффективности и безопасности различных схем заместительной терапии 1-НН необходимы большие, рандомизированные клинические исследования [167].

7.3.4 Другие перспективы лечения

В начале заболевания большинство пациентов 1-НН еще сохраняют в различном объеме эндогенную секрецию кортизола. Продемонстрировано, что для таких пациентов стимуляция препаратами из АТХ-группы АКТГ [168] или введение иммунодепрессанта #ритуксимаба** [169] может восстановить на определенное время эндогенное производство кортизола. Однако, в недавнем исследовании [170] назначение комбинации этих препаратов было неэффективным в восстановлении функции коры надпочечников. Кроме того, необходимо учитывать риск развития побочных эффектов #ритуксимаба: ОПН, нейтропения, инфузионные реакции (в том числе фатальные) и другие.

Кроме того, для лечения 1-НН могут применяться современные технологии регенеративной медицины. В частности, в литературе описан один случай успешной надпочечниковой трансплантации от матери дочери, а также аллотрансплантации комплексов надпочечник-почка и надпочечник-почка-поджелудочная железа [171].

Также, огромный потенциал представляет клеточной терапия, позволяющая стволовым клеткам трансформироваться в клетки с фенотипом адренокортикальных. Более того, дифференцированные специализированные клетки (например, фибробласты) также могут приобретать фенотип адренокортикальных (как напрямую, так и через стадию плюрипотентных клеток). При этом, в случае моногенных наследственных форм 1-НН на этом этапе также рассматривается возможность редактирования генов. При трансплантации клеток, с целью предупреждения отторжения, предлагается применение устройств для инкапсуляции, которые обладают отличной биосовместимостью [171].

Необходимо отметить, что в настоящее время все описанные методы лечения 1-НН не внедрены в клиническую практику; прочая дополнительная информация, влияющая на исход при 1-НН, отсутствует.

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

РУКОВОДИТЕЛИ:

Дедов И.И., д.м.н., профессор, академик РАН, Москва, Президент Российской ассоциации эндокринологов.

Мокрышева Н.Г., д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, Москва, член Российской ассоциации эндокринологов.

Мельниченко Г.А., д.м.н., профессор, академик РАН, Москва, вице-президент Российской ассоциации эндокринологов.

АВТОРЫ ТЕКСТА:

Трошина Е.А., д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, Москва.

Юкина М.Ю., к.м.н., Москва.

Нуралиева Н.Ф., к.м.н., Москва.

ЭКСПЕРТЫ, ПРИНИМАВШИЕ УЧАСТИЕ В ОБСУЖДЕНИИ И ОДОБРЕНИИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ:
Фадеев В.В., д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, Москва.
Бельцевич Д.Г., д.м.н., профессор, Москва.
Платонова Н.М., д.м.н., Москва.

Конфликт интересов:

Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
врач-эндокринолог;
врач-терапевт;
врач-терапевт участковый;
врач-терапевт участковый цехового врачебного участка;
врач общей практики (семейный врач);
врач здравпункта;
врач скорой медицинской помощи;
старший врач станции (отделения) скорой медицинской помощи;
врач-анестезиолог-реаниматолог;
врач-акушер-гинеколог;
врач-акушер-гинеколог цехового врачебного участка;
врач-хирург;
врач-диабетолог;
врач-генетик;
врач-инфекционист;
врач-кардиолог;
врач-фтизиатр;
врач-фтизиатр участковый;
врач-эндоскопист,
врач-онколог.

Таблица А2.1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа

2 — Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа

3 — Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица А2.2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа

2 — Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа

3 — Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Таблица А2.3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР — Расшифровка

A — Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)

B — Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

C — Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы

Актуальные инструкции к лекарственным препаратам, упоминаемым в данных клинических рекомендациях, можно найти на сайте http://grls.rosminzdrav.ru .

Инструкции по применению гидрокортизона** http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=c1e77d64-929d-43b9-bd72-ef9b1be5ff72&t =; http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5d9fe173-3760-410d-a134-8f95191f133d&t =; http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=fbcbdf31-9c97-4650-8356-e8fc336729a3&t=.
Инструкция по применению #кортизона http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=0520e9e1-c416-4083-bd98-78a453141c12&t=.
Инструкции по применению #преднизолона** http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=0bae57ed-f795-4cab-ba98-0efa31cdac0b&t =; http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5bb36449-e307-43d1-ad5a-7171d992c66a&t = .
Инструкции по применению дексаметазона** http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=750062c9-62ff-45c8-aa44-98d2dba6d6f8&t =; http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e5a54a56-22c9-4336-8e19-2e521f8a29cd&t=.
Инструкция по применению #флудрокортизона** https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=12b63a34-d085-4f85-bd99-14a9f47b969c.
Инструкция по применению #глюкагона** http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5b735c6c-6854-4f5b-81fd-cdffb0eaa2c7&t=.
Инструкция по применению #инсулина растворимого [человеческого генно-инженерного]** http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=992ee31f-d426-48e1-b9cb-2e4cbd7b02fc&t =.
Порядок оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю "эндокринология" (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 12 ноября 2012 г. N 899н) https://base.garant.ru/70293326/ .
Номенклатура должностей медицинских работников и фармацевтических работников (Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1183н (ред. от 01.08.2014)) https://legalacts.ru/doc/prikaz-minzdrava-rossii-ot-20122012-n-1183n/ .
Номенклатура медицинских услуг (Приказ Минздрава России от 13.10.2017 N 804н) https://minjust.consultant.ru/documents/37309?items=1&page=1 .

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Приложение В. Информация для пациента

Надпочечник – это парный орган, синтезирующий гормоны: глюкокортикоиды (ГК), минералокортикоиды (МК), надпочечниковые андрогены и катехоламины. ГК и МК выполняют наиболее жизненно важные функции: выживание организма в стрессовых ситуациях и поддержание нормального уровня натрия, калия, воды, артериального давления (АД). При первичной надпочечниковой недостаточности (1-НН) синтез гормонов надпочечников нарушается. В большинстве случаев причиной заболевания является разрушение надпочечников вследствие аутоиммунного поражения (при нарушении работы иммунной системы), когда 1-НН может сочетаться с другой аутоиммунной патологией. Различают хроническую и острую 1-НН. Острая 1-НН, или аддисонический криз (АК), является критическим состоянием, при котором симптомы заболевания выражены в значительной степени. АК может привести к летальному исходу!

При подтвержденном диагнозе врач назначает препараты ГК и МК и определяет дозу, режим и кратность приема. Индивидуальный подбор терапии проводится на основании информации о Вашем самочувствии в течение дня, показателях АД, динамике веса, потребности в соленой пище, наличии отеков, головокружения при резком изменении положения тела.

Врач Вам разъяснит особенности самостоятельной коррекции лечения на непродолжительное время при определенных обстоятельствах: инфекционных заболеваниях, травмах, диагностических процедурах с целью профилактики АК. Кроме того, врач обучит Вас и Ваших близких оказанию первой помощи при развитии АК: незамедлительному введению лекарственного средства (внутримышечно) до приезда бригады скорой медицинской помощи. Необходимо, чтобы у Вас всегда при себе были эти медикаменты, а также идентификационная карточка (браслет или кулон) с информацией о наличии 1-НН и первой помощи в случае развития АК.

Рацион питания пациентов с 1-НН должен соответствовать рациону питания здоровых людей (сбалансированному по калорийности и содержанию основных питательных веществ). Рекомендуется не ограничивать потребление соли (особенно в жаркое время года) и исключить из употребления лакрицу и грейпфрутовый сок.

В случае адекватной терапии дополнительных ограничений в отношении занятий спортом, косметологических и оздоровительных процедур, связанных с наличием 1-НН, нет. Наблюдение врача-эндокринолога является обязательным для всех пациентов с 1-НН.

Приложение Г1 - Г... Шкалы оценки, вопросники

Не предусмотрено.