Перекрестный (overlap) синдром

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2016 (Казахстан)

Утверждение
Одобрено Объединенной комиссией По качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от «27» октября 2016 года Протокол №14

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
1) Sharp GC, Irvin WS, Tan EM, et al. Mixed connective tissue disease--an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen (ENA). Am J Med. 1972 Feb. 52(2):148-59. [Medline].
2) Alarcon-Segovia D, Villareal M. Classification and diagnostic criteria for mixed connective tissue disease. Kasukawa R, Sharp GC, eds. Mixed Connective Tissue Disease and Anti-nuclear Antibodies. 1987. 33-40.
3) Kasukawa R, Tojo T, Miyawaki S. Preliminary diagnostic criteria for classification of mixed connective tissue disease. Kasukawa R, Sharp GC, eds. Mixed Connective Tissue Disease and Anti-nuclear Antibodies. 1987. 41-7.
4) Mairesse N, Kahn MF, Appelboom T. Antibodies to the constitutive 73-kd heat shock protein: a new marker of mixed connective tissue disease?. Am J Med. 1993 Dec. 95(6):595-600. [Medline].
5) Nowicka-Sauer K, Czuszynska Z, Majkowicz M, Smolenska Z, Jarmoszewicz K, Olesinska M, et al. Neuropsychological assessment in mixed connective tissue disease: comparison with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2012 Mar 20. [Medline].
6) Michels H. Course of mixed connective tissue disease in children. Ann Med. 1997 Oct. 29(5):359-64. [Medline].
7) Tsai YY, Yang YH, Yu HH, Wang LC, Lee JH, Chiang BL. Fifteen-year experience of pediatric-onset mixed connective tissue disease. Clin Rheumatol. 2009 Sep 16. [Medline].
8) Ortega-Hernandez OD, Shoenfeld Y. Mixed connective tissue disease: An overview of clinical manifestations, diagnosis and treatment. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2012 Feb. 26(1):61-72. [Medline].
9) Sharp G. The origin of mixed connective tissue disease: a stimulus for autoimmune disease research. Lupus. 2009. 18(12):1031-2. [Medline].
10) Malleson PN, Mackinnon MJ, Sailer-Hoeck M, Spencer CH. Review for the generalist: The antinuclear antibody test in children - When to use it and what to do with a positive titer. Pediatr Rheumatol Online J. 2010 Oct 20. 8:27. [Medline]. [Full Text].
11) Ingegnoli F, Zeni S, Gerloni V, Fantini F. Capillaroscopic observations in childhood rheumatic diseases and healthy controls. Clin Exp Rheumatol. 2005 Nov-Dec. 23(6):905-11. [Medline].
12) Knight A, Weiss P, Morales K, Gerdes M, Gutstein A, Vickery M, et al. Depression and anxiety and their association with healthcare utilization in pediatric lupus and mixed connective tissue disease patients: a cross-sectional study. Pediatr Rheumatol Online J. 2014. 12:42. [Medline]. [Full Text].
13) Biro E, Szekanecz Z, Czirjak L, et al. Association of systemic and thyroid autoimmune diseases. Clin Rheumatol. 2006 Mar. 25(2):240-5. [Medline].
14) Bodolay E, Szekanecz Z, Devenyi K, et al. Evaluation of interstitial lung disease in mixed connective tissue disease (MCTD). Rheumatology (Oxford). 2005 May. 44(5):656-61. [Medline].
15) Ito S, Nakamura T, Kurosawa R, Miyamae T, Imagawa T, Mori M. Glomerulonephritis in children with mixed connective tissue disease. Clin Nephrol. 2006 Sep. 66(3):160-5. [Medline].
16) Mier R, Ansell B, Hall MA, et al. Long term follow-up of children with mixed connective tissue disease. Lupus. 1996 Jun. 5(3):221-6. [Medline].
17) Mier RJ, Shishov M, Higgins GC, et al. Pediatric-onset mixed connective tissue disease. Rheum Dis Clin North Am. 2005 Aug. 31(3):483-96, vii. [Medline].
18) Mier RJ, Shishov M, Higgins GC, Rennebohm RM, Wortmann DW, Jerath R. Pediatric-onset mixed connective tissue disease. Rheum Dis Clin North Am. 2005 Aug. 31(3):483-96, vii. [Medline].
19) Singsen BH, Bernstein BH, Kornreich HK, et al. Mixed connective tissue disease in childhood. A clinical and serologic survey. J Pediatr. 1977 Jun. 90(6):893-900. [Medline].
20) Tiddens HA, van der Net JJ, de Graeff-Meeder ER, et al. Juvenile-onset mixed connective tissue disease: longitudinal follow-up. J Pediatr. 1993 Feb. 122(2):191-7. [Medline].
21) Helen Foster., Paul A.Brogan, et.al. Paediatric Rheumatology. Oxford Specialist Handbooks in Paediatrics 2012; P. 205-208.

Сокращения, используемые в протоколе

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

1. Асылбекова Майкеш Куантаевна – заведующая отделением ревматологии АО «Национальный научный центр материнства и детства», главный внештатный детский ревматолог МЗСР РК;
2. Мукушева Зауре Серикпаевна – врач ревматолог АО «Национальный научный центр материнства и детства».
3. Дюсембаева Назигуль Куандыковна – кандидат медицинских наук, заведующая кафедрой клинической фармакологии и интернатуры АО «Медицинский университет Астана».

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Список рецензентов: Абдрахманова Сагира Токсанбаевна – доктор медицинских наук, заведующая кафедрой детских болезней №2 АО «Медицинский университет Астана».

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Краткое описание

Одобрено

Объединенной комиссией По качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан

от «27» октября 2016 года

Протокол №14

Перекрестный (оverlap) синдром – другие перекрестные синдромы/недифференцированное аутоиммунное ревматологическое заболевание.

NB! Педиатрические и подростковые ревматологические пациенты могут проявлять черты более одного классического аутоиммунного ревматологического заболевания (ЮИА, СКВ, ДМ, системный склероз). Такие пациенты часто описываются как имеющие «Overlap» синдром/недифференцированное аутоиммунное ревматологическое заболевание. [1-3,21]

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9

Дата разработки протокола: 2016 год.

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, ревматологи.

Категория пациентов: дети.

Шкала уровня доказательности:

Классификация [1-3]

Критерии классификации недифференцированных заболеваний соединительной ткани [10]:

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [4-8]

Диагностические критерии

Жалобы:
головная боль;
мышечная слабость, миалгии;
артралгии и полиартриты;
дисфагия;
снижение веса;
облысение;
отек кистей и пальцев рук;
общее недомогание;
повышенная чувствительность кожи к воздействию солнечного излучения (фотосенсибилизация).

Анамнез:
полиартрит, с общим недомоганием и феноменом Рейно;
начало заболевания 9-12лет;
легочная гипертензия.

Физикальное обследование

Осмотр:
кожный синдром (эритема на лице, гелиотропная сыпь; сетчатое ливедо, изменение цвета пальцев, телеангиоэктазии).

Пальпация:
лимфаденопатия;
ревматоидные узелки;
пальпируемая пурпура;
«одутловатые», припухшие пальцы;
зябкость и холодные на ощупь конечности.

Лабораторные исследования:
общий анализ крови: анемия, тромбоцитопения, снижение количества лейкоцитов, увеличение СОЭ, умеренная анемия, нейтрофильный лейкоцитоз;
общий анализ мочи: протеинурия, гематурия, повышенный уровень креатинина, мочевины;
биохимический анализ крови: повышение мышечных ферментов – КФК, ЛДГ, АЛТ, СРБ, снижение комплементов (C3, C4), повышение иммуноглобулинов G и М;
коагулограмма: фибриноген, МНО, АЧТВ.
иммунологическое обследование: АНА, ЕНА, dsDNA, РФ, АССР, АНЦА, антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт, Тест Кумбса.

NB! Серологическим маркером заболевания является высокий титр АНФ с антителами к U1 – RNP [10]. Последующие измерения dsDNA, ЕНА, комплементы (C3, C4) повторять каждые 1-2 года, т.к. профиль антител может со временем меняться.

Инструментальные исследования:
обзорная рентгенография легких – нормальная/признаки утолщения плевры, фиброза и перикардита;
МРТ – для диагностики миозита.
КТ легких – с целью идентифицировать интерстициальную болезнь легких;
эхокардиография – для выявления поражения клапанного и мышечного поражения сердца;
электромиография – для выявления миопатического синдрома;
ЭКГ – для обнаружения аритмии, нарушения проводимости и изменения ST-T;
ФГДС – для выявления язвенных и сосудистых поражений слизистой желудочно – кишечного тракта;
рентгенография пораженных суставов – для выявления эрозивно-деструктивных поражений суставов.

Критерии Kusukawa диагностики для смешанного заболевания соединительной ткани [3]:

Общие симптомы:
феномен Рейно;
опухание пальцев или кистей.

Высокий титр определенного характера АНФ в иммунофлюоресценции с антителами к U1-RNP.

Смешанные проявления:

СКВ-подобные:
полиартрит;
лимфаденопатия;
эритема;
на лице;
перикардит или плеврит;
лейкопения или тромбоцитопения.

ССД-подобные:
склеродактилия;
легочный фиброз, рестриктивные изменения легких или снижение диффузионной способности;
гипомобильность или дилатация пищевода.

ДМ-подобные:
мышечная слабость;
повышенный уровень мышечных энзимов в сыворотке (КФК);
миогенная ЭМГ.

Требования к диагностике: один из двух общих симптомов + положительными U1 RNP антител и одного/более смешанных симптомов по меньшей мере в двух из трех категорий смешанных болезней.

Диагностический алгоритм [10]:

Подозрение на системное ревматическое заболевание

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [8,17-21]

Диагностические критерии

Жалобы: см. амбулаторный уровень.

Анамнез: см. амбулаторный уровень.

Физикальное обследование: см. амбулаторный уровень.

Лабораторные исследования:
общий анализ крови: анемия, тромбоцитопения, снижение количества лейкоцитов, увеличение СОЭ, умеренная анемия, нейтрофильный лейкоцитоз;
общий анализ мочи: протеинурия, гематурия, повышенный уровень креатинина, мочевины;
биохимический анализ крови: повышение мышечных ферментов – КФК, ЛДГ, АЛТ, СРБ, снижение комплементов (C3, C4), повышение иммуноглобулинов G и М;
коагулограмма: фибриноген, МНО, АЧТВ.
иммунологическое обследование: АНА, ЕНА, dsDNA, РФ, АССР, АНЦА, антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт, Тест Кумбса.

NB! Серологическим маркером заболевания является высокий титр АНФ с антителами к U1 – RNP [10]. Последующие измерения dsDNA, ЕНА, комплементы (C3, C4) повторять каждые 1-2 года, т.к. профиль антител может со временем меняться;

анализ синовиальной жидкости при активном синовите: в синовиальной жидкости 5 000-20 000 лейкоцитов в 1 мкл, преобладают нейтрофилы.
гистологическое исследование кожи: мукоидное и фибриноидное набухание, гиалиноз, склероз и клеточные реакции кожи. В резко утолщённой дерме наблюдается разрастание грубой волокнистой фиброзной соединительной ткани. Коллагеновые волокна гипертрофированы и сливаются между собой; эластические волокна истончены и фрагментированы.
гистологическое исследование мышц: некроз мышечных фибрилл 1-го и 2-го типов, фагоцитоз, миозит, фиброз, дегенерация, утрата поперечной исчерченности.
иммуногенетическое обследование: обнаружение HLA – DR4;
иммуноферментный анализ: ИФА на ВПГ, ИФА на HBSag, antiHCV;

Инструментальные исследования:
обзорная рентгенография легких – нормальная/признаки утолщения плевры, фиброза и перикардита;
МРТ – для диагностики миозита.
КТ легких – с целью идентифицировать интерстициальную болезнь легких;
эхокардиография – для выявления поражения клапанного и мышечного поражения сердца;
электромиография – для выявления миопатического синдрома;
ЭКГ – для обнаружения аритмии, нарушения проводимости и изменения ST-T;
ФГДС – для выявления язвенных и сосудистых поражений слизистой желудочно – кишечного тракта;
рентгенография пораженных суставов – для выявления эрозивно-деструктивных поражений суставов.Радиологический, манометрический, видео эндоскопической и сцинтиграфическая обследование может выявить аномальное моторики пищевода;
МРТ головного мозга без/с контрастированием – для выявления неврологических поражений головного мозга;
биопсия почек – для исключения амилоидоза и гломерулярного поражения почек;
цифровая видео капилляроскопия ногтевого ложа – для дифференциальной диагностики первичного и вторичного синдрома Рейно и ранней диагностики системной склеродермии (редукция сосудов, большие аваскулярные участки при единичных капиллярах или полном отсутствии расширенных капилляров) [11].

Диагностический алгоритм:

Перечень основных диагностических мероприятий:
ОАК;
ОАМ;
биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, общий белок, электролиты крови, печеночные пробы, трансаминазы, КФК, ЛДГ, липидный спектр, СРБ, неоптерин, глюкоза, С3,С4, иммуноглобулинов G и М;
Иммунологическое обследование: АНФ (Anti-U1-RNP, Anti-dsDNA,Anti-Smith, Anti-Scl70, Anticentromere, Anti-La/SSB,Anti-Jo1,Anti- Mi2, ЕНА, РФ, АССР, АНЦА
Антифосфолипидные антитела (волчаночный антикоагулянт, АТ к кардиолипину, антитела к бета-2 гликопротеиду);
Коагулограмма: фибриноген, МНО, АЧТВ, волчаночный антикоагулянт, фибринолитическая активность плазмы, протромбиновый индекс,
ЭКГ;
ЭХОКГ;
ФГДС;
Рентгенография органов грудной клетки;
Рентгенография суставов;
Биопсия кожно-мышечного лоскута;
УЗИ органов брюшной полости;
Электромиография;
Спирометрия;
Цифровая видео капилляроскопия ногтевого ложа

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
МРТ мышц, головного мозга без/с контрастированием;
УЗДГ сосудов конечностей и органов брюшной полости;
КТ органов грудной клетки;
ангиография сосудов;
биопсия почек;
иммуногенетическое обследование: обнаружение HLA – DR4;
иммуноферментный анализ: ИФА на ВПГ, ИФА на HBSag, antiHCV;
радиологическое, манометрическое, видеоэндоскопическое и сцинтиграфическое обследование.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения: лечение проводится с учетом индивидуальных проявлений болезни, с целью достижения клинико-лабораторной ремиссии, снижения риска обострений, предотвращения необратимого поражения жизненно важных органов, снижения риска развития побочных эффектов лекарственной терапии, увеличения продолжительности и качества жизни.

Немедикаментозное лечение:
терапевтические изменения стиля жизни: избегать переохлаждений, инсоляции, интеркуррентных инфекций, значительного психического и физического перенапряжения, методы нетрадиционного лечения. У больных со светочувствительностью следует свести к минимуму продолжительность воздействия солнечных лучей, использование защитной одежды и солнцезащитного крема-лосьона/крема для защиты от ультрафиолетовых лучей;
диета с достаточным содержанием белка и витаминов;
для уменьшения приступов вазоспазма рекомендовано ношение теплой одежды, потребления кофеин содержащих продуктов, избегать приема симпатомиметиков и бета - адреноблокаторов.

Медикаментозное лечение:

Этапы терапии:
индукция ремиссии (3-6 месяцев);
поддержание ремиссии (2-5 лет).

Перечень основных лекарственных средств:

Глюкокортикостероиды:
триамцинолон 40мг;
метилпреднизолон 4мг, 16мг;
преднизолон, 5 мг;
преднизолон, 30 мг;

Иммуносупрессивные лекарственные средства:
циклоспорин 25 мг, 100 мг;
азатиоприн (имуран) 50 мг;
циклофосфамид 50 мг;
метотрексат 2,5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг;

Нестероидные противовоспалительные средства:
диклофенак 25мг, 50 мг;
напроксен 275мг, 550мг;

Блокаторы кальциевых каналов

нифедипин 10мг;
дилтиазем 90мг,180мг.

Таблица сравнения препаратов

Перечень основных лекарственных средств:

Перечень дополнительных лекарственных средств:

Показания для консультации специалистов:
консультация стоматолога – при поражении слизистых ротовой полости;
консультация дерматолога – при поражении кожи;
консультация офтальмолога – при поражении глаз;
консультация невропатолога – при выявлении неврологических симптомов;
консультация гастроэнтеролога – при поражении желудочно-кишечного тракта;
консультация пульмонолога – при наличии признаков поражения легких;
консультация кардиолога – при наличии признаков поражения сердца и признаков легочной гипертензии;
консультация нефролога – при наличии признаков поражения почек;
консультация гематолога – при наличии гематологических нарушений;
консультация физиотерапевта, эрготерапевта – для оказания реабилитации.

Профилактические мероприятия: вторичная профилактика – постоянный прием поддерживающих доз базисных и противовоспалительных препаратов для уменьшения риска обострения и осложнений.

Мониторинг состояния пациента:

Индикаторы эффективности лечения:
достижение клинико – лабораторной ремиссии;
отсутствие осложнений;
сохранение трудоспособности.

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [8,17-21]

Тактика лечения: лечение проводится с учетом индивидуальных проявлений болезни, с целью достижения клинико-лабораторной ремиссии, снижения риска обострений, предотвращения необратимого поражения жизненно важных органов, снижения риска развития побочных эффектов лекарственной терапии, увеличения продолжительности и качества жизни.

Немедикаментозное лечение:
режим полупостельный, постельный в зависимости от тяжести;
диета с достаточным содержанием белка и витаминов.

Медикаментозное лечение:

Этапы терапии:
индукция ремиссии (3-6 месяцев);
эскалационная терапия.

Рекомендации по лечению на стационарном уровне:

Алгоритм лечения:

Перечень основных лекарственных средств.

Глюкокортикоиды:
метилпреднизолон 4мг, 16мг; 250 мг, 500мг, 1000 мг
триамцинолон 40мг
преднизолон 5 мг, 30 мг

Иммуносупрессивные лекарственные средства:
циклоспорин 25 мг, 100 мг
азатиоприн 50 мг
циклофосфамид 50 мг; 500 мг,1000 мг
метотрексат 2,5 мг; 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг

Генно-инженерно-биологические препараты:
ритуксимаб 500 мг

Ингибиторы ФНО альфа:
адалимумаб 40 мг
этанерцепт 25 мг

Внутривенный иммуноглобулин:
иммуноглобулин человека нормальный 50мг,100мг

Вазодилататоры, аналоги эпопростенола (илопрост)

алпростадил 20 мг

Нестероидные противовоспалительные средства:
диклофенак 25 мг, 50 мг
напроксен 275 мг

Блокаторы кальциевых каналов

нифедипин 10 мг
дилтиазем 90 мг, 180мг

Детоксицирующие средства, включая антидоты:
месна 400 мг

Перечень дополнительных медикаментов:

Антисекреторные препараты:
омепразол 20 мг, 40 мг

Регулятор кальциево - фосфорного обмена:
альфакальцидол 0,25мкг, 0.5мкг

Антиагреганты:
ацетилсалициловая кислота 100 мг, 500 мг

Антибактериальные препараты:
ко – тримоксазол 120мг, 480 мг

Противогрибковые препараты:
миконазол 2.5мл

Перечень основных лекарственных средств:

Блокаторы кальциевых каналов

Детоксицирующие средства, включая антидоты:

Перечень дополнительных медикаментов:

Показания для консультации специалистов:
консультация стоматолога – при поражении слизистых ротовой полости;
консультация дерматолога – при поражении кожи;
консультация офтальмолога – при поражении глаз;
консультация невропатолога – при выявлении неврологических симптомов;
консультация гастроэнтеролога – при поражении желудочно-кишечного тракта;
консультация пульмонолога – при наличии признаков поражении легких;
консультация кардиолога – при наличии признаков поражении сердца и признаков легочной гипертензии;
консультация нефролога – при наличии признаков поражении почек;
консультация гематолога – при наличии гематологических нарушений;
консультация фтизиатра – для исключения туберкулезного процесса;
консультация онколога – при подозрении онкологических заболеваний;
консультация хирурга – для исключения острой хирургической патологии;
консультация сосудистого хирурга – для исключения сосудистой патологии, острой хирургической патологии;
консультация нейрохирурга – при подозрении объёмного процесса головного мозга;
консультация эндокринолога – для определения показаний симпатэктомии;
консультация физиотерапевта, эрготерапевта – для оказания реабилитации.

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
Тяжелые поражения легких с ДН 2-3ст;

Индикаторы эффективности лечения:
достижение минимальной степени активности;
купирование симптомов осложнений.

Дальнейшее ведение: на амбулаторном уровне на основании карты мониторинга состояния (см. амбулаторный уровень)