Острый промиелоцитарный лейкоз у взрослых

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «3» октября 2019 года

Протокол №74

Острый промиелоцитарный лейкоз – вариант острого миелоидного лейкоза, который характеризуется аномальным накоплением одного из видов миелоидных клеток – промиелоцитов. В свою очередь, промиелоциты– это клетки- предшественники гранулоцитов, возникающие на одной из стадий их созревания (миелобласты – промиелоциты – миелоциты – гранулоциты). Основным критерием ОПЛ является наличие ≥20% атипичных промиелоцитов/бластов в костном мозге в сочетании с хромосомными транслокациями, затрагивающими ген альфа рецептора ретиноевой кислоты (RARα), расположенного на 17 хромосоме.

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2018 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, онкологи, гематологи.

Категория пациентов: взрослые, беременные.

Шкала уровня доказательности [1]:

Классификация [2]

Острый миелоидный лейкоз со стабильно выявляемыми транслокациями

ОМЛ с транслокацией t(15;17)(q22;q12); PML-RARA

ОМЛ с транслокацией t(11;17)(q23;q12); ZBTB16-RARA

ОМЛ с транслокацией t(11;17)(q13;q12); NUMA1-RARA

ОМЛ с транслокацией t(5;17)(q35;q12); NPM1-RARA

ОМЛ с транслокацией der(17); STAT5B-RARA

Классификация FAB

Фенотипическая характеристика М3 (Jennings, Foon, 1997)

Группы риска

Группа низкого риска

Лейкоциты ≤ 10х109/л;

Группа высокого риска

Лейкоциты более 10 х109/л

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [2,3,6-12]

Диагностические критерии

Жалобы на слабость, потливость, утомляемость, субфебрилитет, познабливание, боли в костях или суставах, снижение массы тела, геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже, эпистаксис, меноррагии, повышенная кровоточивость.

В анамнезе следует обратить внимание на длительно сохраняющуюся слабость, быструю утомляемость, частые инфекционные заболевания, повышенную кровоточивость, появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках.

Физикальное обследование:
бледность кожных покровов;
геморрагические высыпания – петехии, экхимозы различных локализаций;
одышка;
тахикардия;
увеличение печени;
увеличение селезенки.

Лабораторные исследования:
Основным критерием ОПЛ является наличие ≥20% атипичных промиелоцитов/бластов в костном мозге в сочетании с хромосомными транслокациями, затрагивающими ген альфа рецептора ретиноевой кислоты (RARα), расположенного на 17 хромосоме [2].
Общий анализ крови: характерна панцитопения. Анемия имеет нормохромный, нормоцитарный характер. При ОПЛ высокого риска лейкоцитоз более 10х109/л.
Коагулограмма: гипофибриногенемия (<1,0г/л), удлинение ПВ и АЧТВ, повышение уровня D-димера.
Морфологическое исследование: наличие атипичных форм промиелоцитов в костном мозге и периферической крови [3].
Иммунофенотипирование: отмечается экспрессия CD13, CD33; слабо экспрессируют, а зачастую отсутствует экспрессия CD34, HLA-DR и CD11b. В отличие от нормальных промиелоцитов отсутствует или слабо выражена экспрессия CD15 и CD117. Иногда отмечается невыраженная экспрессия CD2 CD56 [4, 5].
Молекулярно-генетическое исследование: подтверждается наличием транслокации - t(15;17)(q22;q12); ген PML-RARα образуется в результате реципрокной транслокации между длинными плечами 15 и 17 хромосом [6].

Диагностически значимые хромосомные аномалии [7, 8].

t(15;17)(q22;q21) - PML-RARα, в 95% случаев ОПЛ экспрессирован во всех изученных клеточных линиях, является индуктором клеточной дифференцировки и супрессором клеточного роста. ОПЛ с t(15;17) относится либо к типичному МЗ, либо к M3v.

t(11;17)(q23;q21) - PLZF-RARα, в менее 3% случаев ОПЛ (ген промиелоцитарного лейкоза с цинковыми пальцами) Экспрессирован во многих тканях, особенно в ЦНС и гемопоэтических предшественниках, подавляет клеточный рост, ингибирует миелоидную дифференцировку, способствует длительной жизни клеток, путем увеличения экспрессии BCL-2. Морфологически ОПЛ с такой транслокацией атипичен - гранулы редки, палочки Ауэра не располагаются пучками, ядро бобовидное, а не двухлопастное. Для этого варианта характерна экспрессия на патологических клетках антигена CD56.

t(11;17)(q13;q21) - NuMA-RARα, в менее 1% случаев ОПЛ. Ген участвует в заключительной фазе митоза и в формировании ядра дочерних клеток.

t(5;17)(q35;q21) - NPM-RARα, в менее 1% случаев ОПЛ. Ядерный фосфопротеин, являющийся частью транспортной системы клетки. Он регулирует связь ядерного хроматина с другими ядерными субстанциями. ОПЛ с t(5;17) морфологически атипичен - нет обилия палочек Ауэра, гранул меньше, ядро часто округлое, а не двухлопастное.

t(17;17) или dup17(q11;q21) - Stat5b-RARα

Диагностический алгоритм [9- 12]:

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [6, 11]:

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

I этап: для первичных пациентов – выявление заболевания, госпитализация в профильное отделение. Для ОПЛ характерно раннее развитие геморрагического синдрома в результате диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто приводящего к летальным исходам. Лечение ATRA должно быть начато немедленно при малейшем подозрении на ОПЛ, продолжать курс ATRA до подтверждения или опровержения диагноза генетическим исследованием.

II этап: для пациентов с установленным диагнозом поддерживающая химиотерапия может проводиться в амбулаторных условиях, контроль показателей общего анализа крови (лейкоформула + тромбоциты) каждые 1 – 3 месяца в течение 2-х лет, затем каждые 3 – 6 месяцев до 5 лет.

Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный.
Диета: стол №15 (общая).

Медикаментозное лечение

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):

Хирургическое вмешательство: нет.

Дальнейшее ведение: после завершения лечения согласно протоколу, пациенты в течение 2,5 лет от дня констатации ремиссии получают поддерживающую терапию. При условии сохранения ремиссии заболевания, после окончания поддерживающей терапии, пациенты находятся на «Д» учёте и наблюдаются у гематолога по месту жительства в течение 5 лет.

Индикаторы эффективности лечения:

Ремиссия

• Периферическая кровь:
Абсолютное количество нейтрофилов более 1,5 х109/л;
Тромбоциты более 100 х 109/л;
Отсутствие бластов и промиелоцитов в периферической крови.
Костный мозг:
Менее 5% бластов или атипичных промиелоцитов при клеточном костном мозге;
Отсутствие экстрамедуллярных очагов.

Нейролейкоз

Выявление бластов/промиелоцитов в спино-мозговой жидкости при цитологическом исследовании и/или цитоза более 5 кл/мкл.

Рецидив

Гематологический рецидив – более 5% бластов/промиелцитов в костном мозге. Если количество бластов от 6 до 20% исследование повторяют через 1 неделю – если количество бластов остается более 5% - констатируют рецидив.
Экстрамедуллярный рецидив – документированное гистологическим/иммуногистохимическим исследованием внекостномозговое поражение.
Молекулярный рецидив – двухкратное выявление химерного гена PML/RARα методом ПЦР в любое время после завершения консолидации.

Молекулярная оценка ремиссии после индукции методом ОТ-ПЦР не имеет клинической значимости, потому что положительный результат ПЦР на таком раннем этапе может быть отражением замедленного созревания, а не резистентности. Поэтому следует воздержаться от принятия терапевтических решений на основании результатов на данном этапе. И наоборот, результаты ПЦР, выполненной после завершения консолидации, имеют значимость при определении риска рецидивов у пациента.

Оценка результатов лечения

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [13-16,26-30]

Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный.
Диета: стол №15 (общая).
Лучевая терапия. Если вследствие осложнений или технических трудностей не представляется возможным провести полную программу профилактики нейролейкемии интратекальными введениями цитостатических препаратов, то пациентам рекомендуется выполнить краниальное облучение в дозе 24 Гр.

Медикаментозное лечение [13-16,17-28]

Индукция ремиссии

Комбинация ATRA и химиотерапии на основе антрациклина в настоящее время является стандартной индукционной терапией у пациентов, которым впервые установлен диагноз ОПЛ. Такое сочетание приводит к высокой эффективности с полной ремиссией у 90%-95% пациентов, о первичной резистентности сообщено всего в нескольких случаях, построенных на отдельных наблюдениях [13-16]. Эти данные показывают, что практически все PML-RARα–положительные ОПЛ чувствительны к ATRA и антрациклиновой химиотерапии. (УД – В).

Триоксид мышьяка также высоко эффективен при лечении острого промиелоцитарного лейкоза [17-20] с или без ATRA показал высокую эффективность у пациентов с впервые диагностированным острым промиелоцитарным лейкозом, классифицированном как низкий или промежуточный риск [21-24] с пониженной гематологической токсичностью по сравнению с ATRA и химиотерапией.

В настоящее время терапия с включением триоксида мышьяка широко применяется у пациентов с ОПЛ. К осложнениям терапии относят синдром дифференцировки опухолевых клеток, гиперлейкоцитоз, удлинение QT/QTc интервала, периферическую полинейропатию, повреждение печени и почек.

Консолидация ремиссии [25-28]

Проведение этапа консолидации является стандартом терапии. Молекулярную ремиссию удается достичь у 95% пациентов после трех курсов химиотерапии с антрациклинами (один индукционный и два консолидирующих) [25]. Индукционная терапия, в которой используются 3 наиболее активных препарата для острого промиелоцитарного лейкоза (ATRA, идарубицин и триоксид мышьяка) в сочетании с консолидирующими курсами, включающими ATRA и триоксид мышьяка, демонстрирует достижение высоких показателей общей и безрецидивной выживаемости. [26-28].

Поддерживающая терапия [29-32].

Основываясь на преимуществах поддерживающей терапии, которые наблюдались в ранее проведенных исследованиях по острому промиелоцитарному лейкозу, всем пациентам с поддерживающей целью применяли ATRA, пероральный метотрексат и 6MP [29, 30, 31, 32]. Роль поддерживающей химиотерапии остается неясной, особенно для пациентов с группой низкого риска, которые достигают молекулярной ремиссии в завершении консолидации. Показания к проведению поддерживающей терапии зависят от предшествующей индукционной и консолидирующей терапии, поэтому необходимо применять поддерживающую терапию в сочетании с протоколами, которые доказали свою эффективность.

Терапевтическая тактика в ходе проведения индукционного лечения.

Расчет доз цитостатических препаратов - цитозин-арабинозида, идарубицина - проводится в соответствии с площадью поверхности тела больного. Дозы цитостатических препаратов пересчитываются после каждого курса индукции и консолидации, так как многие больные худеют во время лечения. Снижение доз препаратов во время курса недопустимо ни в одном случае, за исключением ниже оговоренных ситуаций. Снижение доз препаратов производят:

при почечной недостаточности
при печеночной недостаточности
при развитии специфических осложнений, связанных с приемом ATRA

Полностью транс-ретиноевая кислота назначается внутрь с первого дня курса по 45 мг/м2/сутки в 2 приема (доза округляется до 10 мг). Доза редуцируется у пациентов моложе 20 лет до 25 мг/м2/сутки. Терапия временно прекращается при развитии синдрома дифференцировки, псевдоопухоли мозга и признаках тяжелой гепатотоксичности (повышение активности трансаминаз более 5 раз).

Синдром дифференцировки

необъяснимая лихорадка, диспноэ, плевральный и/или перикардиальный выпот, легочные инфильтраты, почечная недостаточность, гипотензия и необъяснимое увеличение веса более 5 кг.

Тяжелая форма синдрома дифференцировки, если 4 и более описанных симптомов или синдромов;

Средняя форма синдрома дифференцировки, если 2 и 3 описанных симптомов или синдромов.

При первых описанных симптомах или синдромах - отмена ATRA и терапия Дексаметазоном 10 мг х 2 раза в сутки. (УД – A)

Псевдоопухоль мозга – состояние, сопровождающееся выраженной головной болью с тошнотой, рвотой, нарушениями зрения. Необходима временная отмена ATRA и лечение с использованием опиатов.

Триоксид мышьяка назначается из расчета 0,15мг/кг/сут, в виде внутривенной инфузии, курс лечения – не более 60 дней (до достижения полной ремиссии). После достижения ремиссии – четырехнедельный перерыв, и далее, проводится консолидирующий курс химиотерапии.

Идарубицин назначают в виде короткой (2-5 минут) инфузии в дозах соответственно 6-12 мг/м2 во 2, 4, 6 и 8 дни. У пациентов старше 60 лет проводят только три введения.

Дексаметазон назначают по 2,5 мг/м2 каждые 12 часов с 1 по 15 дни курса всем пациентам с лейкоцитами более 15х109/л.

Польза гепарина, транексамовой кислоты или иной антикоагулянтной или антифибринолитической терапии для уменьшения геморрагического риска остается сомнительной, и не следует рутинно применять эти препараты вне клинических испытаний.

Терапия продолжается до достижения ремиссии, но не более 90 дней. В случае, если к 28-30 дням ремиссия не достигнута, контрольное цитологическое исследование костного мозга проводят на 45, 60 и 90 дни.

Первая контрольная пункция костного мозга выполняется на 28 день терапии, 28 – 30 день после последнего введения идарубицина первого индукционного курса.

Первично резистентные случаи крайне редки, и их описание чаще всего объясняют слишком рано выполненными контрольными стернальными пункциями.

Если нет признаков морфологического заболевания, ATRA и триоксид мышьяка могут быть прекращены, чтобы обеспечить восстановление периферической крови, так как значительная миелосупрессия может быть связана с терапией триоксида мышьяка. Если есть признаки морфологического заболевания, необходимо продолжить прием ATRA и триоксид мышьяка и повторить исследование костного мозга через 1 неделю. В случае сомнений относительно достижения полной ремиссии рекомендуется повторить анализ костного мозга после дополнительного интервала в 2-3 недели, при этом пациент продолжает курс ATRA, необходимо воздерживается от новых терапевтических интервенций.

В индукционный период не рекомендуется исследовать костный мозг раньше, чем на 28-й день. У пациентов в данный период может быть достигнута цитогенетическая ремиссия, но с остаточной молекулярной позитивностью. Исследование костного мозга не рекомендуется проводить до восстановления показателей крови, обычно через 4-6 недель после индукции. Цитогенетический анализ обычно нормален к этому моменту, молекулярной ремиссии удаётся достичь как минимум после 2 курсов консолидации.

Для пациентов, которые считаются неподходящими для традиционного лечения, целесообразно использовать альтернативу с ATO с или без ATRA по стандарту ATRA плюс химиотерапия. Несмотря на отсутствие информации о долгосрочном исходе с применением этих альтернативных подходов у пациентов, не подходящих для химиотерапии, их обоснованно можно использовать в отношении пожилых и молодых пациентов с тяжелыми сопутствующими патологиями, при которых интенсивная химиотерапия противопоказана (например, пациенты с сердечной недостаточностью или тяжелая функциональная недостаточность органов). Как и при традиционной терапии ATRA и антрациклиновой химиотерапии, целью лечения у таких пациентов должно быть достижение молекулярной ремиссии, при этом необходимо вести мониторинг минимального остаточного заболевания для определения необходимости дополнительной терапии.

Терапевтическая тактика в ходе проведения консолидирующего лечения.

При восстановлении показателей периферической крови после индукционной терапии пациентам необходимо проведение консолидации; для пациентов с высоким риском перед началом консолидации при восстановлении показателей периферической крови после индукционной терапии рекомендуется проведение люмбальной пункции.

Многие схемы консолидации включают высокие кумулятивные кардиотоксичные дозы. Всем пациентам независимо от возраста целесообразно исследовать функциональное состояние сердечной мышцы (перед курсами консолидации и ТКМ обязательно).

До начала терапии:
ЭКГ для оценки интервала QTc;
Электролиты (Ca, K, Mg) и креатинин в сыворотке крови;

Во время терапии (еженедельно во время индукционной терапии и перед каждым курсом постремиссионной терапии):

Минимизировать использование лекарств, которые могут удлинить интервал QT;
Поддерживать концентрацию K выше 4 мг-экв / дл;
Поддерживать концентрацию Mg выше 1,8 мг / дл;
У пациентов с длительным интервалом QTc> 500 миллисек, коррекция электролитов и наблюдение за пациентом.

Миелоидные факторы роста не должны использоваться во время индукции. Их применение может рассматриваться во время консолидации в отдельных случаях (опасные для жизни инфекции, признаки / симптомы сепсиса); в настоящее время нет никаких данных о результатах относительно профилактического использования факторов роста в консолидации.

Диапазон кумулятивной дозы антрациклина, приводящий к развитию кардиотоксичности:

Дозы цитостатических препаратов в курсах консолидации назначают соответственно площади поверхности тела пациента, определенной перед каждым курсом.

Лечение нейролейкоза

Профилактика нейролейкоза рутинно не проводится. При использовании идарубицина вероятность развития нейролейкемии значительно снижается, так как в отличие от даунорубицина он проникает через гематоэнцефалический барьер.

Поскольку большинство рецидивов в ЦНС возникают у пациентов с гиперлейкоцитозом, некоторые стратегии включают профилактику вовлечения ЦНС для пациентов с высоким риском, которым рекомендуется отложить профилактику ЦНС до достижения полной ремиссии, поскольку пункция спинномозговой жидкости при первичном обследовании и во время индукции очень опасна. При инициальном лейкоцитозе более 10*109 /л (группа высокого риска) выполняется 5 люмбальных пункций (с введением трех препаратов) в период курсов индукции/консолидации, затем один раз в 3 месяца. Пациентам без гиперлейкоцитоза, у которых риск рецидива в ЦНС очень низкий, не рекомендуется проводить профилактику ЦНС. [35]

Люмбальная пункция проводится в случае подозрения на нейролейкемию. При обнаружении цитоза 15/3 и более, а также при обнаружении хотя бы одного атипичного промиелоцита/ бластной клетки диагностируется нейролейкемия.

Лечение нейролейкемии проводится путем введения в спинномозговой канал трех препаратов (Ara-C, метотрексат, дексаметазон - в дозах, описанных выше).

Люмбальные пункции у пациентов с исходной нейролейкемией после завершения этапа лечения нейролейкемии (после получения трех нормальных показателей ликвора) выполняют в дальнейшем перед каждым курсом запланированного протокола.

Особенности лечения у беременных

Учитывая потенциал тератогенного воздействия химиотерапии, ATRA и триоксида мышьяка на плод, возможных методов лечения пациентов, диагноз которым установлен во время первого триместра, очень мало шансов успешного исхода для плода. Несмотря на отсутствие информации непосредственно по тератогенности ATRA, препарат считается тератогенным, так как побочное действие продемонстрировано с другими ретиноидами и, в частности, с близкородственным изотретиноином. [36] Поэтому следует избегать ATRA во время первого триместра. Применение химиотерапии в первом триместре, несмотря на частую безопасность, также ассоциируется с пороком развития плода, повышенным риском прерывания беременности и недоношенностью. [37] В этой связи решение, которое нужно принять в отношении пациента с ОПЛ в первом триместре, касается продолжения беременности и получения только антрациклиновой химиотерапии или прерывания беременности, когда пациент гемодинамически стабилен, в данном случае можно незамедлительно начать традиционное лечение ATRA и химиотерапию. Если искусственное прерывание беременности не принимается, то единственным обоснованным методом, который можно предложить в первом триместре, будет применение только химиотерапии без ATRA. Есть некоторые данные, что идарубицин более липофилен, чем другие антрациклины, способствует повышенной трансплацентарной передаче, может быть токсичным при беременности. [38] По этой причине предлагается выбирать даунорубицин, т.к. подтверждена его эффективность при ОПЛ, и имеется больше публикаций о его применении во время беременности. [37] Следует отметить, что в случае применения только химиотерапии, повышается риск кровоизлияния вследствие высвобождения прокоагулянтов и активаторов плазминогена из злокачественных промиелоцитов. Если химиотерапией достигается ремиссия, и беременность развивается нормально, можно применить ATRA терапию позднее на втором и третьем триместрах. Несмотря на очень маленький клинический опыт, ATRA терапия и антрациклиновая химиотерапия достаточно безопасны для пациентов с ОПЛ, обследованным на втором и третьем триместре беременности. Применение ATRA после первого триместра беременности считается относительно безопасным для матери и плода. Несмотря на небольшой опыт, нет сообщений о пороках развития плода, что могло бы предположить эмбриопатию, обусловленную ретиноевой кислотой. [37] Но поскольку имеются сообщения об обратимой внутриутробной аритмии и других кардиальных осложнениях при рождении, [39, 40] рекомендуется строгий мониторинг плода, уделяя особое внимание функции сердца, у пациентов, получающих только ATRA или в сочетании с химиотерапией во время беременности.

Таким образом, необходимо последовательное применение ATRA и химиотерапии. Пациенты будут получать только ATRA до полной ремиссии, откладывая химиотерапию на период после родов, по графику, когда считается, что плод достаточно созрел для родоразрешения. Срок беременности не менее 32 недель считается относительно безопасным при оказании надлежащей неонатальной помощи. [41] При родах на сроке до 36 недель, рекомендуются дородовые кортикостероиды перед преждевременными родами для снижения риска заболеваемости и смертности от синдрома дыхательной недостаточности. [42] Предполагается, что роды через естественные родовые пути имеют пониженный риск кровотечения, и такие роды лучше (если нет противопоказаний), чем кесарево сечение, которое может назначено в силу других причин. [37]

По исходу для матери ожидаемая эффективность с применением только ATRA не отличается существенно от применения ATRA плюс химиотерапия по показателю полной ремиссии, но может иметь неблагоприятно повлиять на риск рецидива. [43] Возможно, этот теоретический недостаток впоследствии будет нейтрализован усилением постремиссионной терапии. Если следовать данной стратегии, применение химиотерапии не следует откладывать надолго во избежание резистентности и рецидива заболевания, что может негативно повлиять на долгосрочный исход для пациента.

При применении любых лекарственных препаратов во время беременности необходимо всегда оценивать соотношение риска и пользы (УД – C). При проведении сопроводительной терапии у беременных необходимо исключить использование фторхинолонов (риск развитии артропатии, нарушение остеогенеза), тетрациклинов, сульфаниламидов (дефекты нервной трубки, мальформация сердца) (УД – B).

Трансфузионная поддержка

Рекомендуется проведение сопроводительной терапии по контролю коагулопатии при рассмотрении диагноза ОПЛ, с содержанием свежезамороженной плазмы, перефибриногена и/или криопреципитата и переливания тромбоцитарной массы для поддержания концентрации фибриногена и количества тромбоцитов более 100-150 мг/дл и 30-50*109/л соответственно, при этом мониторинг вести не менее раза в день (и чаще в случае необходимости). Такая заместительная терапия должна продолжаться во время индукционной терапии до исчезновения всех клинических и лабораторных признаков коагулопатии. Несмотря на введение трансфузии по необходимости при тщательном мониторинге коагулопатии, пациенты, у которых проявляются некоторые факторы, имеют повышенный риск развития смертельной кровопотери. К таким факторам относятся: пациенты с активным кровотечением, [44] гипофибриногенемия (<100 мг/дл) или повышенный уровень продуктов деградации фибрина или D-димеры в сочетании с продленным временем свертывания крови или активированным частичным тромбопластиновым временем [45], а также показывающие повышенное содержание лейкоцитов [43, 46] или бластов в периферической крови, уровень креатинина с отклонением от нормы или плохое общее состояние.

Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.

Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходимости профилактичесиких трансфузий концентрата тромбоцитов.

Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии – принимаются во внимание, прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.

Эритроцитарная масса/взвесь (уровень доказательности D):
Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях – симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, de novo депрессией или элевацией ST);
Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:

Концентрат тромбоцитов (УД – D):
При снижении уровня тромбоцитов менее 30 х 109/л проводится трансфузия аферезных тромбоцитов с целью поддержания их уровня не ниже 30-50 х 109/л в особенности в первые 10 дней курса.
При наличии высокого риска геморрагических осложнений (возраст старше 60 лет, гиперлейкоцитоз (более 10х109/л), повышение уровня креатинина более 140 мкмоль/л) необходимо поддерживать уровень тромбоцитов более 50х 109/л.
При наличии геморрагического синдрома петехиально-пятнистого типа (носовые, десневые кровотечения, мено-, метроррагии, кровотечения других локализаций) трансфузия концентрата тромбоцитов проводится с лечебной целью.

Свежезамороженная плазма (УД – D):
Трансфузии СЗП для поддержания уровня фибриногена более 2 г/л, протромбинового индекса - более 80%;
Трансфузии проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;
Пациенты с МНО ≥2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ≥1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур. При плановых вмешательствах возможно назначение не менее, чем за 3 дня до вмешательства фитоменадиона не менее 30 мг/сут внутривенно или внутрь.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):

Хирургическое вмешательство: при развитии инфекционных осложнений пациентам могут также проводиться вмешательства, направленные на дренирование/устранение инфекционного очага.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [33,34]

Трансплантация костного мозга должна рассматриваться только в качестве клинического испытания или при достижении ремиссии у пациентов с рефрактерными формами или с рецидивами. При подтверждении молекулярного рецидива необходимо проведение типирования родных братьев и сестер с целью осуществления в дальнейшем трансплантации аллогенного костного мозга. Несмотря на хорошие результаты, достигнутые при использовании этого подхода, роль трансплантации является неопределенной, поскольку, долгосрочная ремиссия может быть достигнута с помощью нескольких курсов триоксида мышьяка.

Выполнение трансплантации стволовых гемопоэтических клеток у больных ОПЛ в первой полной ремиссии не показано. Для крайне незначительной части пациентов с персистенцией минимальной остаточной болезни после завершения консолидации трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток следует рассматривать в случае, если есть HLA-совместимый донор. Из-за того, что у этих больных могут отмечаться ранние рецидивы, может быть использована дополнительная терапия (например, ATO) с целью контроля заболевания и для достижения молекулярной ПР перед трансплантацией. У пациентов из группы высокого риска развития рецидива после достижения молекулярной ремиссии может быть осуществлена заготовка аутологичных стволовых клеток крови с целью выполнения аутологичной ТГСК как консолидирующей терапии. При этом, необходимо, чтобы в собранном клеточном субстрате методом ПЦР химерный транскрипт не определялся.

Дальнейшее ведение:

Для пациентов группы высокого риска, >60 лет или у которых были длительные перерывы во время консолидации рекомендуется проводить исследование костного мозга методом ПЦР каждые 3 месяца в течение 2 лет для выявления молекулярного рецидива. Риск рецидива у пациентов группы низкого риска, которые находятся в молекулярной ремиссии после завершения консолидации, является низким, и исследование костного мозга может быть необязательным вне рамок клинического испытания. Ранее проведение исследования костного мозга являлись стандартом; в настоящее время в связи с более новыми и более эффективными схемами лечения мониторинг костного мозга утратил свою ценность.

При отсутствии данных за лейкемический процесс, пациент снимается с терапии. Наблюдение осуществляют в течение 5 лет от момента достижения ремиссии. (далее см. Амбулаторный уровень)

Индикаторы эффективности лечения: см. Амбулаторный уровень.

Приложение 1

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ (схемы)

Диагностические мероприятия: сбор жалоб и анамнеза.

Медикаментозное лечение: симптоматическая терапия.

Схема терапии ОПЛ

Пациенты – кандидаты для проведения терапии

Рекомендуется проводить лечение пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом по одному из режимов. Очень важно, чтобы выбранный режим был выполнен полностью (индукционные, консолидационные курсы).

Для пациентов моложе 20 лет ATRA назначается в дозе 25 мг/м2 в два приема.

Пожилые пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, не подлежащие для химиотерапии, включающей антрациклины, являются кандидатами на получение лечения на основе ATO.
В индукционный период не рекомендуется исследовать костный мозг раньше, чем на 28-й день. У пациентов в данный период может быть достигнута цитогенетическая ремиссия, но с остаточной молекулярной позитивностью. Цитогенетические и молекулярные исследования костного мозга в конце индукции не имеют никакой клинической ценности в оценке достижения полной ремиссии. Если нет признаков морфологического заболевания, ATRA и триоксид мышьяка могут быть прекращены, чтобы обеспечить восстановление периферической крови, так как значительная миелосупрессия может быть связана с терапией триоксида мышьяка.
В случае, если на 28-ой день терапии ремиссия не достигнута, лечение триоксидом мышьяка и третиноином необходимо продолжать до достижения терминальной (окончательной) дифференцировки (максимум до 60-го дня). Лечение необходимо сопровождать регулярной оценкой костного мозга для констатации достижения полной ремиссии. Если есть признаки морфологического заболевания, необходимо продолжить прием ATRA и триоксид мышьяка и повторить исследование костного мозга через 1 неделю. В случае сомнений относительно достижения полной ремиссии рекомендуется повторить анализ костного мозга после дополнительного интервала в 2-3 недели, при этом пациент продолжает курс ATRA, необходимо воздерживается от новых терапевтических интервенций.
Профилактика синдрома дифференцировки ОПЛ пероральным приемом преднизолона в дозе 0.5 мг/кг/день, начиная с первого дня лечения триоксидом мышьяка и до окончания индукционной терапии, и возможно назначение гидроксикарбамида при повышении лейкоцитов >10 /л.
При инициальном лейкоцитозе более 10*109 /л (группа высокого риска) выполняется 5 люмбальных пункций (с введением трех препаратов) в период курсов индукции/консолидации, затем один раз в 3 месяца. Рекомендуется отложить профилактику ЦНС до достижения полной ремиссии, поскольку пункция спинномозговой жидкости при первичном обследовании и во время индукции очень опасна. Пациентам без гиперлейкоцитоза, у которых риск рецидива в ЦНС очень низкий, не рекомендуется проводить профилактику ЦНС.
Профилактика синдрома дифференцировки ОПЛ пероральным приемом преднизолона в дозе 0.5 мг/кг/день, начиная с первого дня лечения третиноином и до окончания индукционной терапии, и возможно назначение гидроксикарбамида при повышении лейкоцитов до >10 х 109 /л.
Пункция костного мозга на 28 день.
Индукционную терапию необходимо прекратить при достижении ремиссии на 28 день (по данным морфологического исследования костного мозга).
В случае, если на 28-ой день терапии ремиссия не достигнута, лечение третиноином необходимо продолжать до достижения терминальной (окончательной) дифференцировки (максимум до 60-го дня). Лечение необходимо сопровождать регулярной оценкой костного мозга для констатации достижения полной ремиссии.

** Отрицательный результат FISH не равноценен отрицательному результату ПЦР. Цитогенетические и молекулярные исследования костного мозга в конце индукции не имеют никакой клинической ценности в оценке достижения полной ремиссии.

Низкий риск (уровень лейкоцитов < 10 х 109 )

Предпочтительный режим

Другие рекомендуемые режимы терапии для пациентов низкого риска

Консолидация у пациентов низкого риска

Необходимо проводить модификацию дозировок при развитии побочных реакций (со стороны печени, сердца время интервала QTc).

Модификация дозировок

При развитии негематологической токсичности при применении третиноина и триоксида мышьяка (степень ¾ по критериям CTCAE, версия 4) (например, удлинение интервала QT, синдром дифференцировки, гепатотоксичность, синдром псевдоопухоли мозга) рекомендуются следующие модификации дозы:

Во время проведения 4-х курсов консолидации рекомендуется проводить следующую диагностику:
Пункция костного мозга проводится после восстановления периферической крови перед началом второго, третьего и четвертого курса консолидации и после последнего консолидационного курса для проведения оценки морфологической и молекулярной (ПЦР) ремиссии.
Пациенты без молекулярной ремиссии в конце консолидационной терапии считаются молекулярно резистентными. Данным пациентам рекомендуется проведение химиотерапии (AIDA) с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией.

Пункцию костного мозга для проведения морфологической и молекулярной ПЦР диагностики необходимо проводить после восстановления периферической крови перед началом каждого поддерживающего курса и после окончания поддерживающей терапии для подтверждения молекулярной ремиссии.

Высокий риск (уровень лейкоцитов > 10 х 109 )

Во время проведения консолидационной терапии (3 курса консолидации) необходимо провести следующие диагностические исследования:

Пункцию костного мозга для проведения морфологической и молекулярной ПЦР/FISH диагностики необходимо проводить в перерывах перед началом второй и третьей консолидаций, и после окончания третьей консолидации для подтверждения молекулярной ремиссии.
Пациенты, у которых не достигнута молекулярная ремиссия после окончания всех трех курсов консолидационной терапии считаются молекулярно резистентными.

Пункцию костного мозга для проведения морфологической и молекулярной ПЦР/FISH диагностики необходимо проводить после восстановления картины крови перед началом каждого поддерживающего курса и после окончания поддерживающей для подтверждения молекулярной ремиссии.

При развитии негематологической токсичности при применении третиноина (степень ¾ по критериям CTCAE, версия 4) рекомендуются следующие модификации дозы:

Наблюдение в течение 5 лет:
Общий анализ крови, тромбоциты каждые 1 – 3 месяца в течение 2-х лет, затем каждые 3 – 6 месяцев до 5 лет.
Исследование костного мозга в случае развития изменений в периферической крови или при развитии цитопении.
При первом рецидиве необходимо начать проведение соответствующей химиотерапии, поиск донора

Пациенты – кандидаты для проведения интенсивной терапии