Острый промиелоцитарный лейкоз у детей

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинической рекомендации, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

Острый промиелоцитарный лейкоз у детей является редким и потенциально излечимым заболеванием на современном этапе, благодаря терапии, основанной на применении таргетных препаратов и минимизации воздействия химиотерапии. Основной причиной неудач при ОПЛ являются фатальные геморрагические осложнения в дебюте заболевания и возможные инфекционные осложнения, развивающиеся на фоне индуцированной аплазии. С учетом редкости данной патологии терапия пациентов с ОПЛ должна проводится в специализированных клиниках с методическим руководством федеральных центров.

Рекомендуется для улучшения выживаемости и снижения частоты и тяжести осложнений всем пациентам с впервые выявленным ОПЛ при наличии возможности – участие в клинических исследованиях [59,173].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: в настоящее время существуют 2 подхода к терапии ОПЛ у детей: первый – на основе ATRA ** + химиотерапия и второй – на основе ATRA ** + триоксид мышьяка [9,60].

Рекомендуется пациентам при возникновении подозрений на ОПЛ клиническую ситуацию и любые действия в отношении пациента расценивать как неотложные и незамедлительные, в том числе до генетического подтверждения диагноза начинать сопроводительную терапию, направленную на коррекцию гемостаза, и специфическую терапию ATRA ** (см. раздел 3.2. «Первичные действия по проведению сопроводительной терапии при подозрении на диагноз ОПЛ» и раздел 3.3.3. «Лечение коагулопатии») [22,23,33,39,47,185].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: хотя существует общий консенсус в отношении необходимости молекулярно-генетического подтверждения диагноза ОПЛ, дифференцирующая (таргетная) и сопроводительная терапия должны быть начаты до получения результатов генетических тестов. Необходимо учитывать любые подозрения на ОПЛ: наличие у пациента тяжелой коагулопатии, геморрагического синдрома, лейкопении, характерной морфологической картины бластных клеток. Во всех таких случаях следует начинать терапию ATRA ** немедленно и продолжать ее до момента подтверждения диагноза или его опровержения на основе генетического исследования.

Рекомендуется пациентам с верифицированным ОПЛ индукционная терапия, включающая сочетанное применение ATRA ** и антрациклинов (АТХ: L01DB антрациклины и родственные соединения) с цитарабином ** или без него (стандартный подход) либо ATRA ** и АТО ** (альтернативный подход) [22,23,39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: всем пациентам независимо от инициального лейкоцитоза курс ХТ должен быть начат не позднее 3-го дня от начала лечения ATRA ** . Пациентам с числом лейкоцитов >10×10 9 /л курс противоопухолевыми препаратами начинают одномоментно с ATRA ** . Оптимальным днем начала курса ХТ для пациентов с числом лейкоцитов <10×10 9 /л может считаться 2-й день от начала приема ATRA ** , поскольку к этому времени уже должен быть подтвержден диагноз ОПЛ и вероятность развития раннего ретиноидного синдрома крайне мала.

Сопроводительная терапия, направленная на коррекцию гемостаза

Внутримозговые кровоизлияния, легочные и другие кровотечения являются частыми жизнеугрожающими осложнениями ОПЛ вследствие грубых коагуляционных нарушений. Эти осложнения не только становятся наиболее частой причиной смерти на ранних этапах индукционной терапии, но нередко развиваются до установления диагноза ОПЛ и начала терапии [61-64] .

Рекомендуется всем пациентам начало сопроводительной терапии, направленной на коррекцию коагулопатии, начинать немедленно при минимальном подозрении на ОПЛ [33,63,65,66,185].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: терапия должна включать свежезамороженную плазму (СЗП), криопреципитат и/или концентрат фибриноген, трансфузию тромбоконцентратов для поддержания уровня концентрации фибриногена >1,0-1,5 г/л и количества тромбоцитов >50×10 9 /л. Поддерживать количество тромбоцитов выше 100,000/μL для пациентов с кровоизлиянием в ЦНС (до стабилизации состояния, нормализации коагулопатии и минимум 7 дней от диагноза кровотечения).

Мониторинг этих показателей (Лабораторный контроль за лечением синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, В03.005.002) должен выполняться по крайней мере 1 раз в день (при необходимости – чаще). Такая терапия должна продолжаться в течение всего периода индукционной терапии до исчезновения всех клинических и лабораторных признаков коагулопатии. Следует обращать внимание на факторы, повышающие риск развития фатальных кровоизлияний и кровотечений. Эти факторы следующие: уже состоявшееся или активное кровотечение, гипофибриногенемия (<1,0 г/л), повышение уровня продуктов деградации фибрина или D-димеров в сочетании с увеличением протромбинового времени или активированного частичного тромбопластинового времени, а также гиперлейкоцитоз, наличие бластных клеток в ПК, высокий уровень креатинина, плохой сом атический статус. Следует избегать катетеризации центральных вен, спинномозговых пункций и других инвазивных процедур (например, бронхоскопии) перед началом терапии и в период индукции ремиссии в связи с высоким риском геморрагических осложнений.

Катетеризация подключичной и других центральных вен (А11.12.001) должна выполняться опытными врачами только после коррекции коагуляционных нарушений. Кроме того, прокоагуляционный статус при ОПЛ может не только приводить к увеличению риска геморрагических осложнений, но и увеличивать риск тромбозов. Преимущество от использования гепарина натрия ** , транексамовой кислоты ** , аминокапроновой кислоты ** , других антикоагулянтов или ингибиторов фибринолиза спорно и не доказано, и эти препараты не должны использоваться вне клинических испытаний. Есть также сообщения о случаях использования эптакога альфа (активированного) ** (фактор свертывания крови VIIa) (АТХ – B02BD08) в случае тяжелого, жизнеугрожающего кровотечения [67,68].

В настоящее время существует 2 подхода к лечению ОПЛ: «стандартный» – включающий однвременное применение дифференцирущего лечения (ATRA ** ) и цитостатического воздействия, включающего антрациклины (АТХ: L01DB антрациклины и родственные соединения) и цитарабина ** и «альтернативный» подход, включающий только комбинацию ATRA ** и триоксида мышьяка (ATO) для лечения пациентов группы низкого риска и добавлением к этой комбинации антрациклинов в индукции ремиссии для пациентов группы высокого риска.

ATRA ** + ХТ («Стандартный» подход)

Рекомендуется всем пациентам с впервые выявленным ОПЛ проведение курса индукции с последующей консолидацией; для пациентов с рефрактерной формой – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) (A16.05.001 Трансплантация костного мозга) [7,8,9,33,69-72].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: самые первые рандомизированные исследования по сочетанному применению ATRA ** и ХТ показали безусловные преимущества данного подхода перед стандартной ХТ [73].

Ряд клинических исследований (КИ), проведенных в течение последних 2-х десятков лет, позволил оптимизировать схему введения ATRA ** и антрациклинов (АТХ: L01DB антрациклины и родственные соединения). Так, в рандомизированном исследовании Европейской группы по ОПЛ было показано, что наиболее эффективным является одновременное, а не последовательное, применение ATRA ** и ХТ [74].

Именно итоги этих исследований привели к тому, что программа сочетанного применения ATRA ** и ХТ антрациклинами (АТХ: L01DB антрациклины и родственные соединения) стала стандартом лечения первичных ОПЛ [72]. Однозначных жестких рекомендаций по выбору программы ХТ нет. Большинство исследователей склоняются к применению риск-адаптированного испанского протокола AIDA, поскольку при одинаковой эффективности у него существенно меньшие показатели токсичности [75].

По опыту Российской научно-исследовательской группы по лечению ОПЛ у взрослых применение протокола AIDA у пациентов с впервые выявленным ОПЛ столь же эффективно: трехлетняя ОВ и БРВ составили 86,7 и 75,8%. Этап индукционного лечения сложный и требует массивной сопроводительной терапии, этапы консолидации значительно менее токсичны и могут выполняться в амбулаторном режиме.

Отказ от использования стандартного подхода должен рассматриваться только в исключительных случаях, в которых ХТ противопоказана (например, тяжелая органная недостаточность, терапия антикоагулянтами (АТХ – В01А Антитромботические средства), пациент старше 80 лет), а также в тех случаях, когда альтернативные варианты индукционной терапии диктуются социально-экономи ческими факторами или проведением клинических испытаний.

Проведенное исследование российско-белорусской группой по лечению ОПЛ у детей по протоколам ОПЛ 1993/98 и ОПЛ 2003 показало хорошую эффективность терапии в целом (БСВ и ОВ составили 79±6 и 93±3% соответственно), не смотря на снижение суммарной дозы даунорубицина ** до 405 мг/м 2 и разовой дозы АТRА ** до 25 мг/м 2 [77].

Рекомендуется пациентам с ОПЛ, получавшим на индукционном этапе ATRA ** и ХТ, проводить 2-3 курса консолидации, включающей антрациклины (АТХ: L01DB антрациклины и родственные соединения) (идарубицин ** , даунорубицин ** и митоксантрон ** ) и поддерживающую терапию с включением коротких курсов ATRA ** . [69,70,77,78, 175]

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств ‒ 3)

Комментарии: Индукция ремиссии и последующие консолидаций проводится согласно одной из следующих схем *: [175]

1. ATRA ** , Цитарабин ** , Даунорубицин **

Индукция для группы низкого и высокого риска

ATRA ** 25 мг/м 2 /сутки в капсулах по 10 мг в два приёма, во время еды. Доза округляется в сторону увеличения. Препарат дается незамедлительно при подозрении на ОПЛ до достижения полной ремиссии, но не более 45 дней

Цитарабин ** 100 мг/м 2 в виде часовой инфузии каждые 12 часов с 4-го дня после начала ATRA ** по 10-й день, всего 14 доз

Даунорубицин ** 60 мг/м 2 /сутки в/в в виде 30-минутной инфузии с 4-го по 6-й день, всего 3 дозы.

Консолидация 1 для групп низкого и высокого риска

Цитарабин ** 100 мг/м 2 в/в в виде часовой инфузии каждые 12 часов 1-7-дни, всего 14 доз

Даунорубицин ** 45 мг/м 2 в/в в виде 30-минутной инфузии 1 раз в сутки с 1 по 3 дни, всего 3 дозы

Консолидация 2 (интенсификация) для групп низкого и высокого риска

АТRА ** 25 мг/м 2 /сутки per os в капсулах по 10 мг в 2 приема – 14 дней.

Цитарабин ** 1000 мг/м 2 в/в в виде 2-х часовой инфузии каждые 12 часов 1-4 дни, всего 8 доз

Даунорубицин ** 30 мг/м 2 в/в в виде 30-минутной инфузии 1 раз в сутки с 1 по 3 дни, всего 3 дозы

После завершения интенсивной фазы протокола, восстановления показателей крови и проведения пункции костного мозга начинается поддерживающая терапия (ПТ). В случае выявления минимальной остаточной болезни в костном мозге пациент переводится в группу очень высокого риска. Общая продолжительность протокола составляет 24 месяца от начала индукции. Поддерживающая терапия основана на комбинированном применении химиотерапии и ATRA **

Поддерживающая терапия [14,79]

АTRA ** – 25 мг/м 2 в день по 15 дней (начиная с третьего месяца поддерживающей терапии) каждые 3 месяца в течение первого года. Всего на этапе поддерживающей терапии проводится 3 двухнедельных курса ATRA.

Меркаптопурин ** (Код МНН: 004120) (МП) в стартовой дозе 50 мг/м 2 внутрь в таблетках ежедневно натощак в вечернее время

Метотрексат ** (МТХ) – 20 мг/м 2 в таблетках 1 раз в неделю.

Доза препаратов модифицируется на 25-50% в зависимости от лейкоцитов крови, уровень лейкоцитов должен поддерживаться на уровне 2500-3000/мкл

2. ATRA ** , Идарубицин ** /Митоксантрон ** , Цитарабин ** [14,79]

Индукция для группы низкого риска

ATRA ** 25 мг/м 2 /сутки, с 1 по 30-й день

Идарубицин ** 12 мг/м 2 , короткая инфузия, 3-й, 5-й и 7-й дни

Индукция для группы высокого риска

ATRA ** 25 мг/м 2 /сутки, с 1 по 30-й день

Идарубицин ** 12 мг/м 2 , 1-й, 3-й и 5-й дни

Консолидация 1 для групп низкого и высокого риска

ATRA ** 25 мг/м 2 /сутки, с 1 по 14-й день

Митоксантрон ** 10 мг/м 2 , короткая инфузия, 4-й и 5-й дни

Цитарабин ** 1000 мг/м 2 в/в в виде 2-х часовой инфузии каждые 12 часов 2-4 дни, всего 6 доз

Консолидация 2 для групп низкого и высокого риска

ATRA ** 25 мг/м 2 /сутки, с 1 по 14-й день

Идарубицин ** 5 мг/м 2 , 1-й, 3-й и 5-й дни

Цитарабин ** 1000 мг/м 2 в/в в виде 2-х часовой инфузии каждые 12 часов 2-4 дни, всего 6 доз

Консолидация 3 для группы высокого риска

ATRA ** 25 мг/м 2 /сутки, с 1 по 14-й день

Идарубицин ** 10 мг/м 2 , 4-й день

Цитарабин ** 1000 мг/м 2 в/в в виде 2-х часовой инфузии каждые 12 часов 1-3 дни, всего 6 доз

После 2-й консолидации у пациентов низкой группы риска и 3-ей консолидации у пациентов высокой группы риска производится костно-мозговая пункция с определением МОБ методом ПЦР.

В случае негативной МОБ пациенты группы низкого риска получают поддерживающую терапию, а при позитивной МОБ – получают Консолидацию 3 для группы высокого риска, после которой проводится повторное исследование МОБ. Если МОБ остается позитивной – пациент получает лечение для рефрактерных ОПЛ; при негтивной МОБ пациенты группы низкого риска получают поддерживающую терапию.

Для пациентов высокой группы риска негативная МОБ после Консолидации 3 является основанием для назначения поддерживающей терапии. В случае позитивной МОБ после Консолидации 3 пациент получает лечение для рефрактерных ОПЛ.

Рекомендуется с целью профилактики нейролейкемии всем пациентам, получающим терапию ОПЛ, выполнение спинномозговой пункции и интратекальная терапия (введение лекарственных препаратов в спинномозговой канал). Первая (диагностическая) спинномозговая пункция (А11.23.001) проводится только при купировании геморрагического синдрома не ранее 2-х недель от начала терапии индукции ремиссии (см. диагностические исследования) [7,8,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

ЦНС-терапия

Комментарии: все больные без инициального ЦНС – поражения всего получают 3 эндолюмбальных (э/л) введения Цитарабина ** в возрастной дозировке (профилактика): 1-ое введение – перед консолидацией, второе введение – перед интенсификацией и 3-е введение по выходе из аплазии после интенсификации. Краниальное облучение не проводится.

Таб.2. Дозы цитарабина ** для интратекального введения в зависимости от возраста [174] .

Возраст — Доза, мг

Меньше 1 года — 20

1-2 года — 26

2-3 года — 34

Старше 3 лет — 40

При инициальном поражении ЦНС (цитоз >5/мкл при наличии бластов или эпидуральная хлорома) показаны э/л введения Цитарабина ** и Метотрексата ** в возрастных дозировках, при плохой переносимости – в э/л введение добавить Дексаметазон ** – 2 мг. Пункции проводятся 1 раз в неделю до санации ликвора (не менее 3 пункций), далее – перед курсами ХТ, всего не менее 5 э/л введений. Дозы химиопрепаратов для эндолюмбального введения [174] :

При инициальном нейролейкозе – доза Цитарабина ** для системной терапии в курсе интенсификации должна быть увеличена до 3 гр/м 2 в/в за 3 часа – всего 8 введений.

Рекомендуется пациентам с ОПЛ группы низкого риска в терапии индукции и коносолидации применение комбинации ATRA ** и АТО ** без химиотерапии. Пациенты высокой группы риска дополнительно получают антрациклины (АТХ: L01DB антрациклины и родственные соединения) в индукции, консолидация проводится аналогично группе низкого риска [80-86]. Поддерживающая терапия не проводится в обеих группах риска [84,85].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: В последние несколько лет в лечении ОПЛ произошла революция, связанная с введением триоксида мышьяка в терапию первой линии ОПЛ у взрослых пациентов. Это привело к созданию протоколов лечения ОПЛ без использования химиотерапевтических препаратов. Впервые Lo-Coco et al. (2013) в рандомизированном исследовании сравнили комбинацию ATRA ** + триоксид мышьяка (ATO ** ) против ATRA ** + антрациклины и родственные соединения (Код АТХ: L01DB) в индукции и консолидации у пациентов группы низкого риска ОПЛ. Хотя результаты в обеих группах рандомизации были отличными, статистически значимая лучшая выживаемость без событий (EFS) и общая выживаемость (ОS) наблюдалась у пациентов, которые получили ATRA ** + ATO ** [80]. После этих результатов детские гематологи также начали создавать протоколы лечения впервые выявленых ОПЛ, состоящих только из ATRA и АТО для пациентов группы низкого риска с добавлением небольших доз антрациклинов (АТХ: L01DB антрациклины и родственные соединения ) в схемы индукции ремиссии у пациентов высокой группы риска. В 2-х законченных мультицентровых исследованиях у детей с ОПЛ в Китае [84] и США [85] результаты безсобытийной выживаемости для детей группы низкого риска составили 97% и 98% соответственно, а для детей высокой группы риска – 95% и 96,4% соответственно. В обоих исследованиях антрациклины (АТХ: L01DB антрациклины и родственные соединения ) применялись только для высокой группы риска в индукции ремиссии в редуцированной суммарно дозе (240 мг/м 2 по даунорубицину ** ). Стоит отметить, что в исследовании AAML1331(COG, США) [85] поддерживающая терапия не предусматривалась. Это нерандомизированное исследование показало, что педиатрических пациенты с ОПЛ низкого риска могут быть успешно и безопасно излечены с помощью ATRA ** /АТО ** аналогично взрослым пациентам с ОПЛ низкого риска. Добавление к ATRA ** /АТО ** только идарубицина ** в индукцию ремиссии в сниженной кумуллятивной дозе способствуют достижению отличных результатов выживаемости, а отсутствие поддерживающей терапии позволяет закончить все лечение за 9-10 месяцев.

ATRA ** , АТО ** , Идарубицин ** [85]

Индукция для группы низкого риска

ATRA ** 25 мг/м 2 /сутки в капсулах по 10 мг в два приёма, во время еды. Доза округляется в сторону увеличения. Препарат дается незамедлительно при подозрении на ОПЛ с 1 по 28 день до достижения полной ремиссии, но не более 45 дней

АТО ** (триоксид мышьяка) 0,15 мг/кг/сутки в/в в виде 2-х часовой инфузии (можно удлинить инфузию до 4 часов при появлении активных вазомоторных симптомов) с 1 по 28 день до достижения полной ремиссии, но не более 45 дней

Дексаметазон ** 5мг/м 2 /сутки внутрь или в/в в 2 приема

Индукция для группы высокого риска

ATRA ** 25 мг/м 2 /сутки в капсулах по 10 мг в два приёма, во время еды. Доза округляется в сторону увеличения. Препарат дается незамедлительно при подозрении на ОПЛ с 1 по 28 день до достижения полной ремиссии, но не более 45 дней

АТО ** (триоксид мышьяка) 0,15 мг/кг/сутки в/в в виде 2-х часовой инфузии (можно удлинить инфузию до 4 часов при появлении активных вазомоторных симптомов) с 1 по 28 день до достижения полной ремиссии, но не более 45 дней

Идарубицин ** 12мг/м 2 (0,4 мг/кг для детей весом менее 10 кг) в/венно в виде часовой инфузии 1-й, 3-й и 5-й день (возможна замена препарата на Митоксантрон ** в дозе 15 мг/м 2 или Даунорубицин ** в дозе 60 мг/м 2 )

Дексаметазон ** 5мг/м 2 /сутки внутрь или в/в в 2 приема

Консолидация 1, 2, 3 для групп низкого и высокого риска

Каждая консолидация проводится в течении 42 дней, между которыми 14-дневный перерыв

ATRA ** 25 мг/м 2 /сутки в капсулах по 10 мг в два приёма, во время еды. Доза округляется в сторону увеличения. Препарат дается в 1-14 и 29-42 дни каждой консолидации

АТО ** (триоксид мышьяка) 0,15 мг/кг/сутки в/в в виде 2-х часовой инфузии (можно удлинить инфузию до 4 часов при появлении активных вазомоторных симптомов). Препарат дается в 1-5, 8-12, 15-19 и 22-26 дни каждой консолидации.

На 43-й день цикла Консолидации 2 проводится КМП для определения МОБ методом RQ-PCR:

Если МОБ негативна, то пациент продолжает лечение по циклу Консолидации 3

При позитивности МОБ через 1-2 недели проводится контрольная КМП с повторным определением МОБ. Если МОБ при контрольной КМП негативна, то пациент продолжает лечение по циклу Консолидации 3 При сохраняющемся позитивном значении МОБ в контрольной КМП, пациент переводится на Консолидацию для МОБ-позитивных пациентов.

Консолидация для МОБ-позитивных пациентов

ATRA ** 25 мг/м 2 /сутки в капсулах по 10 мг в два приёма, во время еды. Доза округляется в сторону увеличения. Препарат дается в 1-14 и 29-42 дни каждой консолидации.

Цитарабин ** 1000 мг/м 2 /доза (для детей с площадью поверхности тела <0,6 м 2 , то доза Цитарабина ** – 33 мг/кг/доза) за 1-3 часа в/венно капельно каждые 12 часов на 1-4-й дни (всего 8 введений) консолидации.

Митоксантрон ** 15 мг/м 2 (для детей с площадью поверхности тела <0,6 м 2 , то доза Митоксантрона ** – 0,4 мг/кг/доза) в/венно в виде часовой инфузии 1 раз в день на 3-6-й дни (всего 4 введения) консолидации.

КМП для определения МОБ методом RQ-PCR проводится на 29-й день цикла Консолидации для МОБ-позитивных пациентов

Если МОБ негативна, то пациент продолжает лечение по циклу Консолидации 3 на день 57 и при восстановлении показателей крови (гранулоциты ≥1 000/мкл и тромбоциты ≥100 000/мкл).
При позитивности МОБ через 1-2 недели проводится контрольная КМП с повторным определением МОБ. Если МОБ при контрольной КМП негативна, то пациент продолжает лечение по циклу Консолидации 3 на день 30 и при восстановлении показателей крови (гранулоциты ≥1 000/мкл и тромбоциты ≥100 000/мкл). При сохраняющемся позитивном значении МОБ пациент позитивном значении МОБ в контрольной КМП, пациент переводится на Алло-ТГСК.

Консолидация 4

4-й цикл консолидации на 57-й день после 3-го цикла консолидации и при восстановлении показателей крови (гранулоциты ≥1 000/мкл и тромбоциты ≥100 000/мкл). Консолидация 4 длится 28 дней

ATRA ** 25 мг/м 2 /сутки в капсулах по 10 мг в два приёма, во время еды. Доза округляется в сторону увеличения. Препарат дается в 1-14 консолидации.

АТО ** (триоксид мышьяка) 0,15 мг/кг/сутки в/в в виде 2-х часовой инфузии (можно удлинить инфузию до 4 часов при появлении активных вазомоторных симптомов). Препарат дается в 1-5, 8-12, 15-19 и 22-26 дни консолидации.

ЦНС терапия

Диагностическая спинномозговая пункция (А11.23.001) должна быть отложена до купирования симтомов коагулопатии.

Поскольку АТО ** (триоксид мышьяка) проникает через гематоэнцефалический барьер, пациенты с ОПЛ, получающие лечение на основе АТО ** и не имеющих признаков нейролейкемии, а также признаков кровоизлияния в ЦНС, профилактика нейролейкемии не рекомендуется [87-90] .

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств ‒ 5)

Рекомендуется пациентам с ОПЛ проведение лечения и профилактики нейролейкемии, имеющим клинические и лабораторные признаки поражения ЦНС и клинические и инструментальные признаки кровоизлияния в ЦНС [85,176,177].

Уровень убедительности рекомендации С(уровень достоверности доказательств ‒ 5)

Коментарии:

ЦНС-лейкемия определяется как:
Любое количество бластов в препарате цитоспина при атравматической (<100 Er) пункции
Наличие бластов в ликворе при травматической пункции, если соотношение L/Er ликвора в 2 раза превышает соотношение L/Er в периферической крови
Клинические признаки ЦНС лейкемии (такие как паралич лицевого нерва или гипоталамический синдром). Изолированное кровоизлияние в сетчатку не является признаком ЦНС лейкемии.
Пациенты с документированным кровотечением ЦНС и с неврологическими симптомами, которые полностью связаны с кровоизлиянием в ЦНС не имеют ЦНС лейкемии, если они не соответствуют одному из других критериев (ликвор или объемное образование), но эти пациенты соответствуют критериям для «ЦНС кровотечения»
Радиологические признаки объемного образования ЦНС

ЦНС кровотечение определяется как:
Любые радиологические признаки кровоизлияния в паренхиму мозга, спинной мозг или субарахноидальное, субдуральное или эпидуральное пространство.
Изолированное кровоизлияние в сетчатку не является кровоизлиянием в ЦНС .

Показания к интратекальной терапии в индукции

Кровотечение в ЦНС
Пациенты с документированным кровотечением в ЦНС будут получать профилактику ЦНС-лейкемии, включающую тройную интратекальную химиотерапию на 29-й день индукции. (См. таблицу ниже для дозировка в зависимости от возраста).
ЦНС-лейкемия
Пациенты с ЦНС-лейкемией будут получать 2 раза в неделю тройную интратекальную химиотерапию (с минимальным интервалом 48 часов между процедурами) до санации ликвора плюс два дополнительных введения (минимум 4 и максимум 6 процедур). Во время индукции пациенты с ЦНС-лейкемией также получат дозу Лейковорина ** 10 мг/м 2 через 24 часа после интратекального введения МТХ.

Показания к интратекальной терапии в консолидациях 1, 2, 3

Интратекальная (тройная) терапия проводится только для пациентов с ЦНС-лейкемией в 15 и 43 дни консолидаций

Таблица дозировки интратекальной ХТ в зависимости от возраста [192,186, 192,193]

Поддерживающая терапия

Не рекомендуется проведение поддерживающей терапии пациентам с ОПЛ, завершивших программу индукции и консолидации ремиссии на основе применения ATRA ** и АТО ** [85,178,179].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств ‒ 5)

Комментарии: как показало исследование AAML 1331 панамериканской группы COG отсутствие поддерживающей терапии существенно сократило общую продолжительность терапии ОПЛ, от более чем 2 лет до примерно 9 месяцев при достижении высоких показателей выживаемости (2-летний EFS 96,4%) среди пациентов с APL высокой группы риска [85].

Профилактика и лечение синдрома дифференцировки опухолевых клеток

При терапии ОПЛ c использованием АТРА ** и АТО ** возможно развитие тяжелого жизнеугрожающего осложнения – синдрома дифференцировки (СД).

Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ назначать дексаметазон ** в дозе 2,5 мг/м 2 2 раза в сутки внутрь или внутривенно (в/в) в течение 15 дней с целью профилактики развития СД [85,91].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ с минимальными подозрениями на начало развития ДС незамедлительное назначение дексаметазона ** в дозе 10 мг/м 2 2 раза в сутки внутривенно до купирования ДС [22,33,85,91-93].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : введение дексаметазона ** даже при малейшем подозрении на ДС является стандартным подходом к лечению ДС, несмотря на то что прямые доказательства тому, что профилактическое введение глюкокортикоидов снижает летальность, связанную с этим синдромом, отсутствуют. Тем не менее в неконтролируемых исследованиях было показано, что процент фатальных исходов при развитии ДС на фоне профилактического введения глюкокортикоидов снижается.

Вероятность развития ДС опухолевых клеток выше у пациентов с инициальным лейкоцитозом (>5×10 9 /л) и нарушением функции почек (креатинин >123 мкмоль/л).

Поэтому раннее начало ХТ в сочетании с ATRA ** и профилактическое введение глюкокортикоидов являются стандартным подходом к лечению в этой угрожающей жизни ситуации. У пациентов с числом лейкоцитов >10×10 9 /л ХТ обычно начинается в течение нескольких часов после приема первой дозы ATRA ** . Именно это позволяет контролировать коагулопатию при одновременном снижении риска развития ДС, частота которого особенно высока у этих пациентов.

Лечение гиперлейкоцитоза

Рекомендуется увеличение уровня лейкоцитов более 10х10 9 /л на фоне начала лечения ATRA ** /ATO ** интерпретировать как признак индуцированной дифференцировки на фоне приема дифференцировочных агентов и не приводить к рестратификации группы риска [33]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам со значительным гиперлейкоцитозом (лейкоциты >10.000-100.000/мкл), который может протекать без симптомов СД после инициации ATRA ** или ATRA ** /ATO ** антипролиферативное лечение #гидроксикарбамидом** (30 мг/кг/доза (максимум, 1000 мг/доза) внутрь 4 раза в день). В настоящее время гидроксимочевина уже рекомендуется при уровнях лейкоцитов >5,000/мкл в дополнение к кортикостероидам [33, 85].

Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Не рекомендуется пациентам с ОПЛ проведение цитафереза лейкоцитов (Цитаферез гемопоэтических клеток, А18.05.017) в качестве рутинной процедуры из-за риска развития фатальных геморрагических осложнений и ДВС-синдрома. Однако, в случае неэффективности проведения циторедуктивной терапии у больных с гиперлейкоцитозом в жизнеугрожающих ситуациях возможно использование цитафереза лейкоцитов (Цитаферез гемопоэтических клеток, А18.05.017) при условии максимально возможного контроля геморрагического синдрома.

Контроль побочных эффектов терапии триоксидом мышьяка ** (ATO ** )

Применение мышьяка триоксида может приводить к удлинению интервала QT и развитию полной предсердно-желудочковой блокады. Удлинение интервала QT может стать причиной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (torsades de pointes) с возможным летальным исходом. Механизм ATO-индуцированная кардиотоксичности в основном включает накопление активных форм кислорода (АФК) и внутриклеточного кальция 5,6 АТО может явиться тригером для повреждения кардиомиоцитов путем апоптоза, аутофагии и некроза.

Кардиотоксичность проявляется в удлинении интервала QT на ЭКГ, развитии аритмий сердца и снижение электролитов (калия и магния) в биохимическом анализе крови. При появлении изменений на ЭКГ – прервать введения триоксида мышьяка до восстановления всех показателей.

Наиболее важными дополнительными побочными эффектами триоксида являются лейкоцитоз (начало гидроксимочевины с WBC >5.000/мкл), удлинение интервала QT на ЭКГ и снижение электролитов (калия и магния) в биохимическом анализе крови.

Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ, получающим лечение с использованием АТО ** контролировать ЭКГ (регистрация электрокардиограммы) перед каждым курсом АТО ** и один раз в неделю во время инфузии АТО. При интервале QTc более 500 мс терапия прерывается из-за риска сердечной аритмии. Значения калия должны быть выше 4 ммоль/л, а значения магния – выше 1,8 мг/дл. [22,33,180]

Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Некоторые лекарственные препараты удлиняют интервал QT и потенциально могут усугубить влияние ATO на интервал QT. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении любых лекарственных средств. Список таких лекарственных средств приведен в приложении 2

По данным разных исследований, применение монотерапии ATO в лечении рецидива ОПЛ позволяет достичь 2-й молекулярной ремиссии в 70-90% случаев [47,48]. В то же время использование трансплантационных подходов у пациентов, которым достигнута 2-я ремиссия ОПЛ, показывает их преимущество перед использованием только ATO-содержащих программ. Так, например, исследование европейской группы LeukemiaNet показало 3-летнюю ОВ у 80% больных после применения ауто ТГСК во второй молекулярной ремиссии по сравнению с 59% у пациентов без ТГСК [49]. Хотя алло-ТГСК характеризуется, по данным некоторых исследований, меньшей вероятностью развития повторных рецидивов после ТГСК по сравнению с ауто-ТГСК, летальность, связанная с лечением, делает этот подход у пациентов во второй ремиссии ОПЛ менее предпочтительным по сравнению с ауто-ТГСК [50]. Ожидать высокую эффективность ауто-ТГСК в то же время следует только у пациентов с достигнутой 2-й молекулярной ремиссией.

Рекомендуется у пациентов с подтвержденным молекулярным рецидивом ОПЛ (определенным как 2 последовательных ПЦР-положительных анализа со стабильным нарастанием уровня PML-RARA-транскрипта) незамедлительно начать терапию, включающую ATRA ** и ATO, с целью предотвращения развернутого рецидива [96,97].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств ‒ 4)

Комментарии: хотя ATRA ** в сочетании с ХТ может быть использована в качестве терапии спасения, схемы на основе ATO в настоящее время считаются 1-й линией лечения рецидива ОПЛ.

Рекомендуется пациентам, у которых получена 2-я молекулярная ПР, рассмотреть возможность выполнения аутологичной ТКМ [98].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств ‒ 4)

Комментарии: аутологичная ТКМ может выполняться только в случае, если в заготовленном аутотрансплантате отсутствует молекулярный маркер.

Рекомендуется пациентам, у которых не достигнута 2-я молекулярная ремиссия, рассмотреть возможность выполнения аллогенной ТКМ [99].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств ‒ 4)

Рекомендуется для пациентов с рецидивом ОПЛ, протекающим только с поражением ЦНС, индукционная терапия из минимум еженедельного (оптимально 2 раза в неделю) интратекального введения 3-х препаратов (метотрексата ** 15 мг, цитарабина ** 30 мг и дексаметазона ** 4 мг) до полной элиминации опухолевых клеток из спинномозговой жидкости, затем выполняется от 6 до 10 интратекальных введений в качестве консолидации. Параллельно должно проводиться системное лечение как при костномозговом рецидиве [100,174,186].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств ‒ 5)

Рекомендуется для лечения рецидивов ОПЛ после лечения АТО использование Бортезомиба ** в сочетании с АТО. Доза Бортезомиба ** 1,3 мг/м 2 внутривенно или подкожно (с целью снижения возможной нейротоксичности) 1, 4, 8 и 11 дни. В случае проявлений нейротоксичности на терапии Бортезомибом ** возможно исключение 8 и 11 дней введений, а также уменьшение дозы Бортезомиба ** до 1 мг/м 2 или до 0,7 мг/м 2 на введение [101,102].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств ‒ 3)

Комментарии: Несмотря на высокую эффективность АТО у больных с ОПЛ, существует проблема рецидивов после терапии АТО и резистентности к лечению АТО. Одном из подходов к лечению рецидивов и резистентных ОПЛ в таких случаях является использование Бортезомиба ** в сочетании с АТО [101,102].

Рекомендуется для лечения рецидивов ОПЛ, в том числе – экстрамедуллярных, включая рецидивы в ЦНС, рефрактерных к терапии АТО, использование Венетоклакса ** в дозах в зависимости от веса непрерывно как в монотерапии, так и в сочетании с химиотерапией [94,95,181].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств ‒ 5)

Коментарии: Таблица дозировки Венетоклакса ** у детей старше 2-х лет в зависимости от веса

Всем пациентам, получающим терапию по поводу ОПЛ рекомендуется проведение сопутствующей и сопроводительной терапии в соответствии с профильными рекомендациями [7,104,107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Показана изоляция детей в боксированные палаты, проведение инфузионной терапии, применение колониестимулирующих факторов по показаниям.

Не рекомендуется всем пациентам с ОПЛ , учитывая высокую вероятность формирования резистентной микрофлоры, а также высокую частоту инфекций, вызванных энтеробактериями с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), проведение первичной профилактики бактериальных инфекций при ОПЛ антибиотиками, в том числе «селективной деконтаминации» кишечника неабсорбируемыми антимикробными препаратами [108,109].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам с ОПЛ в период нейтропении проведение профилактики инвазивных микозов: позаконазолом ** (детям старше 13 лет), вориконазолом ** (старше 2-х лет), итраконазолом (старше 2-х лет) или, при невозможности назначения азолов, другими противогрибковыми препаратами системного действия (по показаниям) [108-110,156,157].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: прием противогрибковых препаратов системного действия продолжается до повышения гранулоцитов выше 0,5х10 9 /л.

Рекомендуется пациентам с ОПЛ и ранее установленным инвазивным микозом (ИМ) проведение вторичной противогрибковой профилактики препаратом, при назначении которого было достигнуто излечение от ИМ [108,111–113].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ при развитиии ФН в течение не более 60 минут инициировать эмпирическую терапию бета-лактамным антибактериальным препаратом, пенициллиными (комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз; цефалоспорины третьего либо четвертого поколения), с активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку. [120,122,123 ,153,154,158].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Выбор стартовой терапии зависит от соматического состояния, результатов скрининга и предшествующего инфекционного анамнеза пациента, а также локальных эпидемиологических данных и рекомендаций. Введение противомикробных препаратов системного действия пациентам с ОПЛ осуществляется только внутривенно.

Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ и фебрильной нейтропенией при стабильном клиническом состоянием (адекватный уровень сознания, нормальные показатели гемодинамики, отсутствие клиники локальной инфекции) назначение бета-лактамных антибактериальных препаратов, пенициллинов: цефалоспоринов (ЦФ) третьего, четвертого поколения либо #пиперациллин/тазобактама в комбинации с аминогликозидами. [117-119,120,122,127,129-131,154,158].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Дополнительно может быть выполнено назначение антибиотиков гликопептидной структуры, в зависимости от клинической картины, локальных рекомендаций и колонизации пациента. Назначение карбапенемов в качестве антибактериальных препаратов системного действия первой линии обосновано у пациентов с тяжелыми инфекциями, при поражении брюшной, параректальной областей, при развитии сепсиса. Модификацию антимикробной терапии проводят на основании клинических симптомов, результатов инструментальных и микробиологических исследований . При стабильном клиническом состоянии и отсутствии очагов инфекции допустимо продолжение стартовой антибактериальной терапии в течение 48-72-х часов, поскольку лихорадка не является единственным показателем тяжести инфекционного процесса.

Рекомендуется пациентам с ОПЛ и персистирующей ФН при эмпирической эскалации антибактериальной терапии учитывать результаты микробиологических (культуральных) исследований кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы для назначения прецизионной антибактериальной терапии [143] .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Пациентам с колонизацией резистенстными бактериями необходимо назначение препаратов группы резерва (в соответствии с данными антибиотикограммы).

Рекомендуется пациентам с ОПЛ при развитии персистирующей ФН, тяжелой инфекции, признаков сепсиса и септического шока назначение бета-лактамных антибактериальных препаратов наиболее широкого спектра действия (карбапенемов) в сочетании с аминогликозидом и ванкомицином ** , а пациентам с известной колонизацией – препараты группы резерва. [126,143,152-154,166].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При развитии тяжелых инфекционных осложнений и/или сепсиса антибактериальные препараты назначаются в максимальных дозах, предпочтительно пролонгированными инфузиями в связи с нарушением клиренса и перераспределением жидкости в организме. Препаратами резервной группы являются колистиметат натрия, полимиксин В ** , тигециклин ** , #цефтолозан+[тазобактам] ** , цефтазидим+[авибактам] ** (в некоторых ситуациях в комбинации с азтреонамом ** ) [126-128,130,143].

Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ проведение эмпирической противогрибковой терапии [131, 133, 134, 156, 157].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3).

Упреждающая противогрибковая терапия рекомендована всем пациентам с ОПЛ в случае выявления признаков инвазивного микоза при проведении полного комплекса диагностических обследований: КТ органов грудной полости, бронхоскопии с последующим микробиологическим исследованием бронхоальвеолярной лаважной жидкости (в соответствии с приложением А3.4) [131, 156, 157].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ при развитии кандидемии/инвазивного кандидоза назначение терапии противогрибковыми препаратами системного действия [152, 153, 156-159]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Всем пациентам с ОПЛ и нейтропенией и/или гемодинамической нестабильностью для лечения кандидемии флуконазол ** не рекомендован [157].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

При развитии инвазивного аспергиллеза всем пациентам с ОПЛ рекомендуется незамедлительное начало терапии противогрибковыми препаратами системного действия [157-163].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

При развитии инвазивного мукормикоза всем пациентам с ОПЛ рекомендуется незамедлительное проведение комбинированной терапии, включающей противогрибковые препараты системного действия и хирургическое вмешательство [157, 164-166].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Рекомендуется всем пациентам младше 18 лет с ОПЛ при снижении уровня тромбоцитов ниже 20×10 9 /л либо при более высоких показателях тромбоцитов при наличии коагулопатии (гипофириногенемия, повышение АЧТВ и МНО) геморрагического синдрома или инфекции трансфузия концентрата тромбоцитов [104,189].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : Любое проявление геморрагического синдрома (петехиальные высыпания, особенно на слизистой полости рта, на лице и передней поверхности грудной клетки, любые кровотечения) и/или повышение температуры тела выше 37,5 о С даже в отсутствие явного очага инфекции, требует выполнения трансфузии тромбоконцентрата даже при количестве тромбоцитов в периферической крови более 20х10 9 /л. Аналогичные показания для трансфузии тромбоконцентрата при подготовке пациента перед выполнением инвазивных процедур.

Для проведения первой фазы индукции и для выполнения инвазивных манипуляций (люмбальной пункции, катетеризации центральной вены) уровень тромбоцитов должен быть не менее 30х10 9 /л. В период аплазии кроветворения после любого курса полихимиотерапии, если нет кровотечений и/или инфекций с фебрильной лихорадкой – тромбоциты должны поддерживаться на уровне не менее 15х10 9 /л. При присоединении инфекций с фебрильной лихорадкой и при применении Амфотерицина В** тромбоциты должны поддерживаться на уровне не менее 20х10 9 /л.

Выраженная кровоточивость со слизистых, кровотечение в ЖКТ, легочное кровотечение, кровоизлияние в мозг – показания к трансфузии тромбоконцентрата при любых показателях тромбоцитов

Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ при снижении гемоглобина ниже 70 г/л и гематокрите менее 0,3 или развитии клинических симптомов анемического синдрома (сонливость, тахикардия, одышка) трансфузия эритроцитной массы [104,189].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется при наличии нарушений плазменного гемостаза (гипо- и гиперкоагуляция) выполнение трансфузии компонентов крови [190].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Показания и объем трансфузионной поддержки определяется показателями коагулограммы и клинической ситуацией.

Трансфузии свежезамороженной плазмы проводятся только при серьезных изменениях в коагулограмме: фибриноген менее 1 г/л, протромбиновый индекс менее 50%, АЧТВ более 55 секунд.

Рекомендуется при возникновении острого или хронического болевого синдрома уточнение этиологии боли; при выявлении очага воспаления – проведение необходимых мероприятий по лечению очага воспаления согласно соответствующим клиническим рекомендациям (включая, при необходимости, хирургическое лечение); при исключении инфекционно-воспалительной природы болевого синдрома рекомендуется проведение обезболивающей терапии согласно существующим протоколам обезболивания (см. соответствующие клинические рекомендации по хронической боли, клинические рекомендации по анестезиологии), в том числе, по показаниям – с применением наркотических и психотропных лекарственных препаратов, с учетом возможных противопоказаний, связанных с цитопенией, иными клиническими ситуациями [191].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Sanz MA, Montesinos P: How we prevent and treat differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia. Blood 123 (18): 2777-82, 2014
Montesinos P, Bergua JM, Vellenga E, et al.: Differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline chemotherapy: characteristics, outcome, and prognostic factors. Blood 113 (4): 775-83, 2009.
Coombs CC, DeAngelis LM, Feusner JH, et al.: Pseudotumor Cerebri in Acute Promyelocytic Leukemia Patients on Intergroup Protocol 0129: Clinical Description and Recommendations for New Diagnostic Criteria. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 16 (3): 146-51, 2016
de Botton S, Coiteux V, Chevret S, et al.: Outcome of childhood acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and chemotherapy. J Clin Oncol 22 (8): 1404-12, 2004.
Unnikrishnan D, Dutcher JP, Varshneya N, et al.: Torsades de pointes in 3 patients with leukemia treated with arsenic trioxide. Blood 97 (5): 1514-6, 2001.
Barbey JT: Cardiac toxicity of arsenic trioxide. Blood 98 (5): 1632-1634, 2001.
Детская гематология Под ред: А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В. Жуковской. 2015. 656 p.
Pui C.-H. Childhood leukemias. 2012. 880 p.
C.Gurnari, М.T.Voso, K.Girardi, A.Mastronuzzi and L. Strocchio. Acute Promyelocytic Leukemia in Children: A Model of Precision Medicine and Chemotherapy-Free Therapy. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 642
Grimwade D, Biondi A, Mozziconacci MJ, Hagemeijer A, Berger R, Neat M, et al. Characterization of acute promyelocytic leukemia cases lacking the classic t (15;17): results of the European Working Party. Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique, Group Francais d’Hematologie Cellulaire, UK Cancer Cytogenetics. Blood, 2000; 96:1297–308.
Melnick, A.; Licht, J.D. Deconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia. Blood 1999, 93, 3167–3215
Zhao, J.; Liang, J.W.; Xue, H.L.; Shen, S.H.; Chen, J.; Tang, Y.J.; Yu, L.S.; Liang, H.H.; Gu, L.J.; Tang, J.Y.; et al.; et al. The genetics and clinical characteristics of children morphologically diagnosed as acute promyelocytic leukemia. Leukemia 2019, 33, 1387–1399
Shallis R.M. et al. Epidemiology of acute myeloid leukemia: Recent progress and enduring challenges. // Blood Rev. 2019. Vol. 36. P. 70–87.
Testi, A.M.; Pession, A.; Diverio, D.; Grimwade, D.; Gibson, B.; de Azevedo, A.C.; Moran, L.; Leverger, G.; Elitzur, S.; Hasle, H.;et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia: Results from the International Consortium for Childhood APL.Blood 2018, 132, 405–412.
Maule, M.; Dama, E.; Mosso, M.L.; Magnani, C.; Pastore, G.; Merletti, F. High incidence of acute promyelocytic leukemia in children in northwest Italy, 1980–2003: A report from the Childhood Cancer Registry of Piedmont. Leukemia 2008, 22, 439–441.
Corea, A.M.; Espinoza, C.P.; Rajnoldi, A.C.; Conter, V.; Lietti, G.; Masera, G.; Sessa, C.; Cavalli, F.; Biondi, A.; Rovelli, A. Childhood acute promyelocytic leukemia in Nicaragua. Ann. Oncol. 1993, 4, 892–894.
Gómez, S.M.; Schuttenberg, V.; Armendariz, H.; Alba, L.; Martinez, M.; Fynn, A.; Ferrère, E.; Delgado-Caffé, A. Childhood acute leukemia: A single institution experience in La Plata, Argentina. Med. Pediatr. Oncol. 2001, 36, 383–385.
Creutzig, U.; Zimmermann, M.; Reinhardt, D.; Rasche, M.; von Neuhoff, C.; Alpermann, T.; Dworzak, M.; Perglerová, K.Zemanova, Z.; Tchinda, J.; et al. Changes in cytogenetics and molecular genetics in acute myeloid leukemia from childhood to adult age groups. Cancer 2016, 122, 3821–3830.
Testi, A.M.; Coco, F.L.; D’Angiò, M.; Locatelli, F.; Pession, A. Acute promyelocytic leukemia (APL): Comparison between children and adults. Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis. 2014, 6, e2014032.
Swerdlow S.H. et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms // Blood. 2016.
Arber D.A. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia // Blood. 2016.
Sanz M.A. et al. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. // Blood. 2009. Vol. 113, № 9. P. 1875–1891.
Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Острый промиелоцитарный лейкоз. М.: Литерра, 2010. 200 p.
Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н., Савченко В.Г. Протокол лечения острого промиелоцитарного лейкоза AIDA // Программное лечение заболеваний крови, под ред. Савченко В.Г. 2012. P. 265–287.
Jae H. Park et al. Early death rate in acute promyelocytic leukemia remains high despite all-trans retinoic acid. Blood, august 4, 2011,volume 118, number 5, pp.1248-1254
Jill S. Menell et al. Annexin II and Bleeding in Fcute Promyelocytic Leukemia. NEJM, 1999, Vol 340, N 13, pp.994-1004
Tiziano Barbui, Guido Finazzi, Anna Falanga The Impact of All-trans-Retinoic Acid on the Coagulopathy of Acute Promyelocytic Leukemia, Blood, Volume 91, Issue 9, 1 May 1998, Pages 3093-3102
P Fenaux Management of acute promyelocytic leukemia , Eur J Haematol.,1993 Feb; 50(2):6
Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Острые лейкозы // Клиническая онкогематология: руководство для врачей. Под ред. Волковой М.А. 2-е изд., перераб. и доп. 2007. P. 409–502.
Godley L.A. Inherited predisposition to acute myeloid leukemia. // Semin. Hematol. 2014. Vol. 51, № 4. P. 306–321.
Rubnitz J.E., Gibson B., Smith F.O. Acute Myeloid Leukemia // Hematology/Oncology Clinics of North America. 2010. Vol. 24, № 1. P. 35–63.
Creutzig U. et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: Recommendations from an international expert panel // Blood. American Society of Hematology, 2012. Vol. 120, № 16. P. 3167–3205.

Ku G.H. et al. Venous thromboembolism in patients with acute leukemia: Incidence, risk factors, and effect on survival // Blood. 2009. Vol. 113, № 17. P. 3911–3917.
Муфтахова Г.М., Аксенова М.Е. Поздние эффекты противоопухолевой терапии со стороны мочеполовой системы (отсроченное влияние противоопухолевой терапии на органы мочеполовой системы) // Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2019. Vol. 5, № 4. P. 114–119.
Fang R.C., Aboulafia D.M. HIV infection and myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia // HIV-Associated Hematological Malignancies. 2016. P. 133–144.
Freeman A.J. et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. // Hepatology. 2001. Vol. 34, № 4 Pt 1. P. 809–816.
Ribas A. et al. How important is hepatitis C virus (HCV)-infection in persons with acute leukemia? // Leuk. Res. 1997. Vol. 21, № 8. P. 785–788.
Acute Myeloid Leukemia. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines. 2-2020. [Electronic resource].
Lam M.T. et al. Herpes simplex infection in acute myelogenous leukemia and other hematologic malignancies: a prospective study. // Cancer. 1981. Vol. 48, № 10. P. 2168–2171.
Averbuch D. et al. Targeted therapy against multi-resistant bacteria in leukemic and hematopoietic stem cell transplant recipients: Guidelines of the 4th European conference on Infections in Leukemia (ECIL-4, 2011) // Haematologica. 2013. Vol. 98, № 12. P. 1836–1847.
Averbuch D. et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: Summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia // Haematologica. 2013. Vol. 98, № 12. P. 1826–1835.
Leahy M.F., Mukhtar S.A. From blood transfusion to patient blood management: a new paradigm for patient care and cost assessment of blood transfusion practice. // Intern. Med. J. 2012. Vol. 42, № 3. P. 332–338.
Döhner H. et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel // Blood. 2017. Vol. 129, № 4. P. 424–447.
Brain B.J. Acute promyelocytic leukemia // Leukemia Diagnosis / ed. Brain B.J.Blackwell Science, 1999. P. 14–19
Bene M.C. et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). // Leukemia. 1995. Vol. 9, № 10. P. 1783–1786.
Tallman M.S., Altman J.K. How I treat acute promyelocytic leukemia // Blood. 2009. Vol. 114, № 25. P. 5126–5135
Lo Coco F, Diverio D, Falini B, Biondi A, Nervi C, Pelicci PG. Genetic diagnosis and molecular monitoring in the management of acute promyelocytic leukemia. Blood. 1999;94(1):12-22.
Grimwade D, Lo Coco F. Acute promyelocytic leukemia: a model for the role of molecular diagnosis and residual disease monitoring in directing treatment approach in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2002;16(10):1959-1973.
Schuurhuis GJ, Heuser M, Freeman S, et al.Minimal/measurable residual disease in AML: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party. Blood. 2018;131(12):1275-1291.
Grimwade D, Jovanovic JV, Hills RK, et al. Prospective minimal residual disease monitoring to predict relapse of acute promyelocytic leukemia and to direct pre-emptive arsenic trioxide therapy. J Clin Oncol. 2009;27(22):3650-3658.
Freeman SD, Jovanovic JV, Grimwade D. Development of minimal residual diseasedirected therapy in acute myeloid leukemia. Semin Oncol. 2008;35(4):388-400.
Cicconi L, Divona M, Ciardi C, et al. PML-RARa kinetics and impact of FLT3-ITD mutations in newly diagnosed acute promyelocytic leukaemia treated with ATRA and ATO or ATRA and chemotherapy. Leukemia. 2016;30(10): 1987-1992
Herrmann J. et al. Evaluation and management of patients with heart disease and cancer: Cardio-oncology // Mayo Clin. Proc. 2014. Vol. 89, № 9. P. 1287–1306.
Roberts A.S. et al. Extramedullary haematopoiesis: radiological imaging features // Clinical Radiology. 2016. Vol. 71, № 9. P. 807–814.
Fritz J. et al. Radiologic spectrum of extramedullary relapse of myelogenous leukemia in adults. // AJR. Am. J. Roentgenol. 2007. Vol. 189, № 1. P. 209–218.
Arrigan M. et al. Imaging findings in recurrent extramedullary leukaemias // Cancer Imaging. 2013. Vol. 13, № 1. P. 26–35.
Almond L.M. et al. Myeloid Sarcoma: Presentation, Diagnosis, and Treatment // Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia. Elsevier Inc., 2017. Vol. 17, № 5. P. 263–267.
Winestone L.E. et al. Disparities in pediatric acute myeloid leukemia (AML) clinical trial enrollment // Leuk. Lymphoma. Taylor and Francis Ltd, 2019. Vol. 60, № 9. P. 2190–2198.
O.Abla1, R.C. Ribeiro. How I Treat Children and Adolescents with Acute PromyelocyticLeukaemia. Br J Haematol. 2014 January; 164(1): 24–38
Park J.H. et al. Early death rate in acute promyelocytic leukemia remains high despite all-trans retinoic acid. // Blood. 2011. Vol. 118, № 5. P. 1248–1254.
Lehmann S. et al. Continuing high early death rate in acute promyelocytic leukemia: a Population-based report from the Swedish Adult Acute Leukemia Registry. // Leukemia. 2011. Vol. 25, № 7. P. 1128–1134.
C.Gurnari et al. Early intracranial haemorrhages in acute promyelocytic leukaemia: analysis of neuroradiological and clinico-biological parameters. British Journal of Haematology, 2021, 193, 129–132
R.Abrahão, R.C. Ribeiro et al. Early mortality and survival improvements of adolescents and young adults with acute promyelocytic leukemia in California: an updated analysis. Harmatologica, 2022; 107(3), 733 - 736
Mantha S., Tallman M.S., Soff G.A. What’s new in the pathogenesis of the coagulopathy in acute promyelocytic leukemia? // Curr. Opin. Hematol. 2016. Vol. 23, № 2. P. 121–126.
Mantha S. et al. Determinants of fatal bleeding during induction therapy for acute promyelocytic leukemia in the ATRA era. // Blood. 2017. Vol. 129, № 13. P. 1763–1767.
Meijer K. et al. Successful treatment of massive hemoptysis in acute leukemia with recombinant factor VIIa. // Arch. Intern. Med. 2000. Vol. 160, № 14. P. 2216–2217.
Pemmaraju N. et al. Successful Treatment of Intracranial Hemorrhage with Recombinant Activated Factor VII in a Patient with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia: A Case Report and Review of the Literature. // Front. Oncol. 2015. Vol. 5. P. 29.
Самочатова Е.В., Масчан А.А., Алейникова О.В., Тарасевич И.С.и др. Опыт лечения промиелоцитарного лейкоза у детей по протоколу с использованием трансретиноевой кислоты: результаты клиник России и Беларуси. Гематология и трансфузиология. 2000; 45, №1: 6-10
Самочатова Е.В., Масчан А.А, Алейникова О.В. с соавт. Долгосрочные результаты комбинированного лечения острого промиелоцитарного лейкоза у детей и подростков с использованием геннонаправленной терапии: Терапевтический архив, 2007, т. №7, c. 26 - 30
Zhen-Yi Wang and Zhu Chen1 Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable. BLOOD, 1 MARCH 2008 _ VOLUME 111, NUMBER 5
Li X. et al. Combined chemotherapy for acute promyelocytic leukemia: a meta-analysis //Hematology. Taylor and Francis Ltd., 2017. Vol. 22, № 8. P. 450–459
Fenaux P. et al. Long-term follow-up confirms the benefit of all-trans retinoic acid inacute promyelocytic leukemia. European APL group. // Leukemia. 2000. Vol. 14, № 8. P. 1371–1377.
Fenaux P. et al. A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. // Blood. 1999. Vol. 94, № 4. P. 1192–1200.
Lo-Coco F. et al. Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with AIDA induction followed by risk-adapted consolidation for adults younger than 61 years: Results of the AIDA-2000 trial of the GIMEMA Group // Blood. 2010. Vol. 116, № 17. P. 3171–3179.
Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Клясова Г.А., Галстян Г.М., Кузьмина Л.А., Домрачева Е.В., Двирнык В.Н., Савченко В.Г. Лечение взрослых больных острым промиелоцитарным лейкозом по протоколу AIDA. //Терапевтический архив. 2013. Т. 85. № 7. С. 10-17.
Самочатова Е.В., Байдильдина Д.Д., Масчан М.А., Савва Н.Н., Хлебникова О.П., Шамардина А.В., Марейко Ю.Е., Цаур Г.А., Ригер Т.О., Шнейдер М.М., Румянцева Ю.В., Наседкина Т.В., Савицкая Т.В., Масчан А.А. Эффективность терапии острого промиелоцитарного лейкоза у детей с использованием полностью трансретиноевой кислоты, цитозин-арабинозида и сниженных доз антрациклинов. Онкогематология. 2008;(3):8-17.
А.В.Беспалова, Е.В.Самочатова, О.В.Алейникова, Д.Д.Байдильдина, Г.А.Новичкова, М.А.Масчан, Е.В. Сунцова, О.А.Тиганова, А.В.Шамардина, Л.Г.Фечина, О.В.Стренева, Г.П.Павлова, Н.С.Осмульская, Г.М.Сычева, Т.В.Феоктистова, Н.В.Чаплыгина, А.А.Масчан «Результаты лечения острого промиелоцитарного лейкоза у детей и подростков по данным мультицентрового исследования (Беларусь-Россия). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2005,т.4, №1: с.25-31
U. Creutzig et al. Favourable outcome of patients with childhood acute promyelocytic leukaemia after treatment with reduced cumulative anthracycline doses Report from the AML-BFM Study Group. British Journal of Haematology, 2010, 149, 399–409
Lo-Coco F et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. New Engl J Med. (2013) 369:111–21. doi: 10.1056/NEJMoa1300874
Platzbecker U. et al. Improved Outcomes With ATRA and ATO compared with ATRA and Chemo in non-high-risk APL_Final Results of APL0406 trial // J. Clin. Oncol, 2017. Vol. 35, № 6. P. 605–612.
Shannon E. Conneely and Alexandreta M. Stevens, Advances in Pediatric Acute Promyelocytic Leukemia. Children 2020, 7, 11; doi:10.3390/children7020011
Huyong Zheng et al. Arsenic Combined With All-Trans Retinoic Acid for Pediatric Acute Promyelocytic Leukemia: Report From the CCLG-APL2016 Protocol Study. J Clin Oncol, 2021, 39:3161-3170.
Alan K Burnett et al. Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid treatment for acute promyelocytic leukaemia in all risk groups (AML17): results of a randomised, controlled, phase 3 trial . Lancet Oncol 2015;16: 1295–1305
Matthew A. Kutny et al. Assessment of Arsenic Trioxide and All-trans Retinoic Acid for the Treatment of Pediatric Acute Promyelocytic Leukemia A Report From the Children’s Oncology Group AAML1331 Trial. JAMA Oncol. 2022; 8(1):79-87.
Huai-Yu Wang et al. An effective and chemotherapy-free strategy of all-trans retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia in all risk groups (APL15 trial). Blood Cancer Journal (2022) 12:158
Zappasodi P. et al. Clinical efficacy of arsenic trioxide in a patient with acute promyelocytic leukemia with recurrent central nervous system involvement. Annals of Hematology 90, 5 (2010) 595-597
Kiguchi T, Yoshino Y, Yuan B, Yoshizawa S, Kitahara T, Akahane D, Gotoh M, Kaise T, Toyoda H, Ohyashiki K. Speciation of arsenic trioxide penetrates into cerebrospinal fluid in patients with acute promyelocytic leukemia. Leuk Res. 2009 Sep 3.
Knipp S, Gattermann N, Schapira M, Käferstein H, Germing U. Arsenic in the cerebrospinal fluid of a patient receiving arsenic trioxide for relapsed acute promyelocytic leukemia with CNS involvement. Leuk Res. 2007 Nov; 31(11):1585-7.
Au WY, Tam S, Fong BM, Kwong YL. Determinants of cerebrospinal fluid arsenic concentration in patients with acute promyelocytic leukemia on oral arsenic trioxide therapy. Blood. 2008 Nov 1;112(9):3587-90.
Sanz M.A., Montesinos P. How we prevent and treat differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia. // Blood. 2014. Vol. 123, № 18. P. 2777–2782.
Jie‑Si Luo et al. Differentiation syndrome and coagulation disorder — comparison between treatment with oral and intravenous arsenics in pediatric acute promyelocytic leukemia. Annals of Hematology https://doi.org/10.1007/s00277-023-05270-x
Ashley C. Woods and Kelly J. Norsworthy, Differentiation Syndrome in Acute Leukemia: APL and Beyond. Cancers 2023, 15, 4767
Wang Q. et al. Venetoclax for arsenic-resistant acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol. 2022 Feb 17. pp 1 - 3.
Zhang X. et al. Treatment of Central Nervous System Relapse in Acute Promyelocytic Leukemia by Venetoclax: A Case Report. Front. Oncol., 05 July 2021, Volume 11, pp 1 5.
Gill H. et al. Long-term outcome of relapsed acute promyelocytic leukemia treated with oral arsenic trioxide-based reinduction and maintenance regimens: A 15-year prospective study. // Cancer. 2018. Vol. 124, № 11. P. 2316–2326.
Lengfelder E. et al. Arsenic trioxide-based therapy of relapsed acute promyelocytic leukemia: registry results from the European LeukemiaNet // Leukemia. 2015. Vol. 29, № 5. P. 1084–1091
Ganzel C. et al. Autologous transplant remains the preferred therapy for relapsed APL in CR2 // Bone Marrow Transplant. Nature Publishing Group, 2016. Vol. 51, № 9. P. 1180–1183.
Ramadan S.M. et al. Allogeneic stem cell transplantation for advanced acute promyelocytic leukemia in the ATRA and ATO era // Haematologica. 2012. Vol. 97, № 11. P. 1731–1735.
Furuya A. et al. Central nervous system involvement of acute promyelocytic leukemia, three case reports // Clin. Case Reports. Wiley, 2017. Vol. 5, № 5. P. 645–653.
Kulkarni U. et al. A phase II study evaluating the role of bortezomib in the Management of relapsed acute promyelocytic leukemia treated upfront with arsenic trioxide. Cancer Med. 2020 Apr;9(8):2603-2610
Ganesan S. et al. Rationale and efficacy of proteasome inhibitor combined with arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Leukemia. 2016 Nov; 30(11):2169-2178
Детская гематология Под ред: А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В. Жуковской. 2015. c.374
Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. 2009. c. 448
Coiffier B. et al. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: An evidence-based review // Journal of Clinical Oncology. 2008. Vol. 26, № 16. P. 2767–2778.
Cairo M.S. et al. Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome (TLS) in adults and children with malignant diseases: An expert TLS panel consensus // Br. J. Haematol. 2010. Vol. 149, № 4. P. 578–586.
Детская онкология. Национальное руководство. Под ред. М.Д. Алиева, В.Г. Полякова, Г.Л. Менткевича, С.А. Маяковой. М.: Издательская группа РОНЦ. Практическая медицина, 2012. c.684
Averbuch D. et al. Targeted therapy against multi-resistant bacteria in leukemic and hematopoietic stem cell transplant recipients: Guidelines of the 4th European conference on Infections in Leukemia (ECIL-4, 2011) // Haematologica. 2013. Vol. 98, № 12. P. 1836–1847.
Averbuch D. et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: Summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia // Haematologica. 2013. Vol. 98, № 12. P. 1826–1835.
Korula A. et al. Invasive fungal infection following chemotherapy for acute myeloid leukaemia—Experience from a developing country // Mycoses. Blackwell Publishing Ltd, 2017. Vol. 60, № 10. P. 686–691.
Fisher B.T. et al. Effect of Caspofungin vs Fluconazole Prophylaxis on Invasive Fungal Disease among Children and Young Adults with Acute Myeloid Leukemia: A Randomized Clinical Trial // JAMA - J. Am. Med. Assoc. American Medical Association, 2019. Vol. 322, № 17. P. 1673–1681.
Mandhaniya S. et al. Oral voriconazole versus intravenous low dose amphotericin B for primary antifungal prophylaxis in pediatric acute leukemia induction: A prospective, randomized, clinical study // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2011. Vol. 33, № 8. P. e333-41.
Cornely O.A. et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia // N. Engl. J. Med. Massachussetts Medical Society, 2007. Vol. 356, № 4. P. 348–359.
Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Cosler LE, Lyman GH. Mortality, morbidity and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer, 2006; 106(10): 2258-2266
Mikulska M, Viscoli C, Orasch C, Livermore DM, Averbuch D, Cordonnier C et al. Aetiology and resistance in bacteriaemias among adult and paediatric haematology and cancer patients. Jornal of infection (2014), 68: 321-331
Lyman GH, Rolston KVI. How we treat febrile neutropenia in patients receiving cancer chemotherapy. Journal of oncology practice, 2010; 6(3): 149-152
Averbuch D, Orasch C, Cordonnier C, Livermore DM, Mikulska M, Viscoli C et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference of Infections in Luekemia. Нaematologica 2013; 98 (12): 1826-1835.
De la Court J.R. et al The Dutch working party on antibiotic policy (SWAB) recommendation for the diagnosis and management of febrile neutropenia in patients with cancer.// Infect Dis Ther 2022; 11(6): 2063-2098
Hakim H, Flynn PM, Knapp KM, Srivastava DK, Gaur AH. Etiology and clinical course of febrile neutropenia in children with cancer. J Pediatr Hematol Oncol, 2009; 31(9): 623-629
Hartman S et al A new Framework to implement model-informed dosing in clinical guidelines: piperacillin and amikacin as proof of concept.// Front Pharmacol 2020; 11:592204
Miranda M., Nadel S. Pediatric Sepsis: a Summary of Current Definitions and Management Recommendations // Curr Pediatr Rep. Springer Nature, 2023. Vol. 11, № 2. P. 29–39.
Lehrnbecher et al. Clinical practice guidelines for systemic antifungal prophylaxis in pediatric patients with cancer and hematopoietic stem-cell transplantation recipients. J Clin Oncol 2020 Sep 20; 38(27):3205-3216
Simon A. et al. Surveillance of bloodstream infections in pediatric cancer centers – what have we learned and how do we move on? // GMS Hyg Infect Control. German Medical Science, 2016. Vol. 11. P. Doc11.
Bard J.D., TeKippe E.M.E. Diagnosis of Bloodstream Infections in Children // J Clin Microbiol. J Clin Microbiol, 2016. Vol. 54, № 6. P. 1418–1424.
Petty L.A. et al. Repeated Blood Cultures in Pediatric Febrile Neutropenia: Would Following the Guidelines Alter the Outcome? // Pediatr Blood Cancer. Pediatr Blood Cancer, 2016. Vol. 63, № 7. P. 1244–1249.
Scheler M. et al. Management of children with fever and neutropenia: results of a survey in 51 pediatric cancer centers in Germany, Austria, and Switzerland // Infection. Springer Science and Business Media Deutschland GmbH, 2020. Vol. 48, № 4. P. 607–618.
Cattaneo C. et al. Bloodstream infections in haematological cancer patients colonized by multidrug-resistant bacteria // Annals of Hematology, 2018 Vol.97, p. 1717-1726.
Jaiswal S.R. et al. Gut Colonization with Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae Adversely Impacts the Outcome in Patients with Hematological Malignancies: Results of A Prospective Surveillance Study // Mediterr J Hematol Infect Dis. Catholic University in Rome, 2018. Vol. 10, № 1. P. 2018025.
Girmenia C. et al. Incidence, Risk Factors and Outcome of Pre-engraftment Gram-Negative Bacteremia After Allogeneic and Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation: An Italian Prospective Multicenter Survey // Clin Infect Dis. Clin Infect Dis, 2017. Vol. 65, № 11. P. 1884–1896.
Tang Girdwood S. et al β-lactam precision dosing in critically ill children: current state and knowledge gaps// Front Pharmacol 2022; 13:1044683
Morrissey C., Gilroy N., Macesic N., Walker P., Nanda-Rajah M. et al. Consensus guidelines for the use of empiric and diagnostic-driven antifungal treatment strategies in haematological malignancy, 2014. Intern Med J, 2014; 44: 1298–1314.
Groll AH, Werner C, Tebbe J, Solopova G, Becker K et al. Pulmonale Infectionen in der pädiatrischen Hämatologie und Oncologie. Monatsschr Kinderheilkd, 2011; 159: 233-241
Ruhnke M and Schwartz S. Recent developments in the management of invasive fungal infections in patients with oncohematological diseases. Ther Adv Hematol, 2016; 7(6): 345–359
Tissot F., Agrawai S., Pagano L., Petrikkos G., Groll A.H. et al. ECIL-6 Guidelines for the Treatment of Invasive Candidiasis, Aspergillosis and Mucormycosis in Liekemia and Hematopoietic Stem Cell Transplant Patients. Hematologica, 2017; 102: 433-444
Heussel C., Kauczor H., Heussel G., Fischer B., Begrich M. et al. Pneumonia in febrile neutropenic patients and in bone marrow and blood stem-cell transplant recipients: use of high-resolution computed tomography. J Clin Oncol, 1999; 17: 796–805.
Новичкова Г.А., Горонкова О.В., Балашов Д.Н., Байдильдина Д.Д., Жарикова Л.И. и др. Диагностика, клиника и лечение инвазивного аспергиллеза у детей с приобретенной апластической анемией: анализ 20 собственных случаев. Гематология и трансфузиология, январь 2005.
Soudani N. et al Prevalence and characteristics of acute respiratory virus infections in pediatric cancer patients // J Med Virol 2019; 91(7): 1191-1201.
Солопова Г.Г., Цыганова Е.В., Кондрашова А.В., Гордеева Г.Н., Розанцева Е.В., Бегунова С.В., Воронин К.А., Копосова А.О., Новичкова Г.А. «Особенности течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у детей с онкологическими, онкогематологическими и тяжелыми иммунологическими заболеваниями. Опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2021 т.20 №4: 89-99
Righini-Grunder F et al/ Frequency of oral mucositis and local virus reactivation in herpes simplex virus seropositive children with myelosupressive therapy// Klin Padiatr. 2015; 227(6-7): 335-8
Hermann B. et al. Influenza virus infection in patients with malignancies – characteristics and outcome of the season 2014/15. A survey conducted by the Infectious Dieseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Haematology and Medical Oncology (DGHO)//European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. Springer, 2017. Vol. 36, №3. P. 565
Spruit J L, Knight T, Sweeney C, Salimnia H, Savaşan S. Clostridium difficile infection in a children's hospital with specific patterns among pediatric oncology and hematopoietic stem cell transplantation populations Pediatr Hematol Oncol. 2020 Apr;37(3):211-222. doi: 10.1080/08880018.2019.1711473
Tai E, Richardson LC, Townsend J, Howard E, Mcdonald LC Clostridium difficile infection among children with cancer Pediatr Infect Dis J. 2011 Jul;30(7):610-2.
Castagnola E. Et al/ Antibiotic Resistant Bloodstream Infections in Pediatric Patients Receveiving Chemotherapy or Hematopoietic Stem Cell Transplant: Factors Associated with Development of Resistance, Intensive Care Admission and Mortality// Antibiotics 2021; 10(3): 266
Maertens J.A. et al. Optimization of the cutoff value for the Aspergillus double-sandwich enzyme immunoassay // Clin Infect Dis. Clin Infect Dis, 2007. Vol. 44, № 10. P. 1329–1336.
Lehrnbecher T, Robinson PD, Fisher BT, Castagnola E, Groll AH, Steinbach WJ, Zaoutis TE, Negeri ZF, Beyene J, Phillips B, Sung L. Galactomannan, β-D-Glucan, and Polymerase Chain Reaction-Based Assays for the Diagnosis of Invasive Fungal Disease in Pediatric Cancer and Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Infect Dis. 2016 Nov 15;63(10):1340-1348. doi: 10.1093/cid/ciw592
Warris A, Lehrnbecher T Progress in the Diagnosis of Invasive Fungal Disease in Children Curr Fungal Infect Rep. 2017;11(2):35-44. doi: 10.1007/s12281-017-0274-9.
Gupta A, Capoor MR, Shende T, Sharma B, Mohindra R, Suri JC, Gupta DK. Comparative evaluation of galactomannan test with bronchoalveolar lavage and serum for the diagnosis of invasive aspergillosis in patients with hematological malignancies. J Lab Physicians. 2017 Oct-Dec;9(4):234-238. doi: 10.4103/JLP.JLP_127_16.
Mikulska M, Calandra T, Sanguinetti M, Poulain D, Viscoli C. The use of mannan antigen and anti-mannan antibodies in the diagnosis of invasive candidiasis: recommendations from the Third European Conference on Infections in Leukemia. Crit Care. 2010;14(6):R222. doi: 10.1186/cc9365.
Fisher BT et al Multicenter prospective study of biomarkers for diagnosis of invasive candidiasis in children and adolescents.// Clin Infect Dis 2022; 75(2): 248-259
Chang CC, Harrison TS, Bicanic TA, Chayakulkeeree M, Sorrell TC, Warris A, et al. Global guideline for the diagnosis and management of cryptococcosis: an initiative of the ECMM and ISHAM in cooperation with the ASM. Lancet Infect Dis. 2024 Feb 9:S1473-3099(23)00731-4. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00731-4.
Freifeld A.G. et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america // Clin Infect Dis. Clin Infect Dis, 2011. Vol. 52, № 4.
Lehrnbecher T, Robinson P, Fisher B, Alexander S, Ammann RA, et al. Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Children With Cancer and Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Recipients: 2017 Update. J Clin Oncol. 2017 Jun 20;35(18):2082-2094. doi: 10.1200/JCO.2016.71.7017
Lehrnbecher T. et al. Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Pediatric Patients With Cancer and Hematopoietic Cell Transplantation Recipients: 2023 Update // J Clin Oncol. J Clin Oncol, 2023. Vol. 41, № 9. P. 1774–1785.
Lehrnbecher T. et al. 8th European Conference on Infections in Leukaemia: 2020 guidelines for the use of antibiotics in paediatric patients with cancer or post-haematopoietic cell transplantation // Lancet Oncol. Lancet Oncol, 2021. Vol. 22, № 6. P. e270–e280.
Morales Castro D. et al. Pharmacokinetic Alterations Associated with Critical Illness // Clin Pharmacokinet. Adis, 2023. Vol. 62, № 2. P. 209–220.
Groll AH et al Fourth European conference on infections in luekaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation.//Lancet.Oncol. 2014;15:327-340
Groll AH, Pana D, Lanternier F, Mesini A, Ammann RA 8th European Conference on Infections in Leukaemia: 2020 guidelines for the diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or post-haematopoietic cell transplantation. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):e254-e269. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30723-3
Солопова Г.Г., Масчан А.А., Новичкова Г.Г. «Рекомендации 2020 года по диагностике и терапии инвазивного аспергиллеза у детей с онкогематологическими заболеваниями». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии. 2020 т.19 №1, стр. 158-166
Soler-Palacin P. et al Voriconazole drug monitoring in the management of invasive fungal infection in immunocompromised children: a prospective trile. J Antimicrob Chemother 2012; 67(3):700-706
Papachristou S. et al Invasive aspergillosis in pediatric leukemia patients: prevention and treatment.// J Fungi 2019; 5(1):14
De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P., Stevens E.E., Edwards J.E. et al. Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis, 2008; 46(12): 1813-1821
Patterson TF, Thompson GR, Denning DW, Fishman JA, Hadley S et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis, 2016; 63(4): e1 – e60
Hsu AJ. Et al Challenges in the treatment of invasive aspergillosis in immunocompromised children.//Antimicrob Agents Chemother 2022; 66(7): e02156-21
Cornely O., Rikan-Akdagli S., Dannaoui E., Groll A., Lagrou, K. et al. ESCMID and ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of mucormycosis 2013. Clin Microbiol Infect, 2014; 20 (Suppl. 3): 5–26
Солопова Г.Г, Рачков В.Е., Ускова Н.Г., Оганесян Р.С., Коновалов Д.М. и Новичкова Г.А. Мукормикоз гастроинтестинальной локализации у пациента с острым миелобластным лейкозом. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2014; 13(4): 69 – 74
Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. 2009. 448 p.
Nellis M.E., Goel R., Karam O. Transfusion Management in Pediatric Oncology Patients // Hematology/Oncology Clinics of North America. W.B. Saunders, 2019. Vol. 33, № 5. P. 903–913.
Szczepiorkowski Z.M., Dunbar N.M. Transfusion guidelines: when to transfuse. // Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology. American Society of Hematology. Education Program. 2013. Vol. 2013. P. 638–644.
Абузарова Г.Р. et al. Обезболивание взрослых и детей при оказании медицинской помощи. Методические рекомендации. ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России., 2016. 94 p.
Paul K.L. Rehabilitation and exercise considerations in hematologic malignancies. // Am. J. Phys. Med. Rehabil. 2011. Vol. 90, № 5 Suppl 1. P. S88-94.
European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: Summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia // Haematologica. 2013. Vol. 98, № 12. P. 1826–1835.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)Prevention and Treatment of Cancer-Related InfectionsVersion 3.2024 — September 23, 2024
Strahlendorf C, Pole JD, Barber R, et al. Enrolling children with acute lymphoblastic leukaemia on a clinical trial improves event-free survival: a population-based study. Br J Cancer. 2018;118:744–749
Olmos-Jiménez R. et al. Practical aspects of the use of intrathecal chemotherapy Aspectos prácticos de la utilización de quimioterapia intratecal // Farm Hosp. 2017. Vol. 41, № 1. P. 105–129.
Байдильдина Д.Д. Острый промиелоцитарный лейкоз и его рецидивы у детей: терапия и значение молекулярно-генетического мониторинга : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.08 // https://new-disser.ru/_avtoreferats/01004666030.pdf
Montesinos P., Diaz-Mediavilla J., Deben G., et al. Central nervous system involvement at first relapse in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy without intrathecal prophylaxis. Haematologica . 2009;94(9):1242-1249.
Breccia M., Carmosino I, Diverio D, et al. Early detection of meningeal localization in acute promyelocytic leukaemia patients with high presenting leucocyte count. Br J Haematol . 2003;120(2):266-270.
Hong-Hu Zhu Oral arsenic plus retinoic acid versus intravenous arsenic plus retinoic acid for non-high-risk acute promyelocyticleukaemia: a non-inferiority, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology, 2018, Vol 19:871-879
Musa Yilmaz, Hagop Kantarjian1and, Farhad Ravand Acute promyelocytic leukemia current treatment algorithms. Blood Cancer Journal (2021) 11:123
[Alexandra Ghiaur et al. Acute Promyelocytic Leukemia: Review of Complications Related to All-Trans Retinoic Acid and Arsenic Trioxide Therapy. Cancers 2024, 16, 1160.
Mohamed Badawi Proposed Scheme for Dosing Venetoclax in Pediatric Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia: Analysis of Developmental Pharmacokinetics and Exposure-Response Relationships. Blood (2020) 136 (Supplement 1): 11–12
Naymagon L, Mascarenhas J. Hemorrhage in acute promyelocytic leukemia: Can it be predicted and prevented? Leukemia Research 94 (2020) 106356
Zając-Spychała O. et al. Infections in children with acute myeloid leukemia: increased mortality in relapsed/ refractory patients. Leukemia & Lymphoma 2019, Dec;60(12):3028-3035
Sandherr M. et al. Antiviral prophylaxis in patients with haematological malignancies and solid tumours: Guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society for Hematology and Oncology (DGHO). Annals of Oncology 2006, 17: 1051–1059
Gill H. et al. Characteristics and predictors of early hospital deaths in newly diagnosed APL: a 13-year population-wide study. Blood Adv. 2021 Jul 27;5(14):2829-2838.
Диагностика и лечение острого миелоидного лейкоза у детей / И. И. Калинина, А. А. Масчан, Ю. В. Ольшанская [и др.] ; Организация-разработчик: ФГБУ НМИЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации. – Москва : Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева, 2021. – 104 с. – ISBN 978-5-6047047-2-1. – EDN QTNIHQ.
Maertens J. et al. ECIL guidelines for preventing Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with haematological malignancies and stem cell transplant recipients // J. Antimicrobal Chemother. 2016. Vol. 71, № 9. P. 2397–2404.
Pagano L., Stamouli M. et al. Risk of invasive fungal infection in patients affected by acute promyelocytic leukaemia. A report by the SEIFEM-D registry// Br J Haematol. 2015 Aug;170(3):434-9
Nellis M.E., Goel R., Karam O. Transfusion Management in Pediatric Oncology Patients // Hematology/Oncology Clinics of North America. W.B. Saunders, 2019. Vol. 33, № 5. P. 903–913.
Szczepiorkowski Z.M., Dunbar N.M. Transfusion guidelines: when to transfuse. // Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology. American Society of Hematology. Education Program. 2013. Vol. 2013. P. 638–644.
Абузарова Г.Р. et al. Обезболивание взрослых и детей при оказании медицинской помощи. Методические рекомендации. ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России., 2016. 94 p.
Nicolas C Nicolaides; Aikaterini N Pavlaki; Maria Alexandra; George P Chrousos. Glucocorticoid Therapy and Adrenal Suppression. In the NCBI Bookshelf. A service of the National Library of Medicine, National Institutes of Health. Last update October, 2018
Selected schedules in the therapy of childhood cancers, 1st edition/ G. Henze, H. Weinberger; Baxter oncology Gmbh – Berlin, 2012. – 125 p. – ISBN 976-3-927105-97-3

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Масчан А.А. – д.м.н., директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ

Алейникова О.В. – д.м.н., профессор, член корр. НАН Беларуси, заведующий отделом по реализации национальных и международных проектов по детской гематологии и онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Масчан М.А. – д.м.н., зам. генерального директора ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И.Пирогова РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, член Российского общества детских онкологов и гематологов

Новичкова Г.А. – д.м.н., научный руководитель ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И.Пирогова РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ

Попа А.В. – д.м.н., заведующий отделом эпидемиологии и исследования поздних эффектов у детей, перенесших онкологическое заболевание ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры пропедевтики детских болезней РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ

Солопова Г.Г. – к.м.н., заместитель главного врача по инфекционному контролю ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Румянцев А.Г . – д.м.н., академик РАН, президент ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Валиев Т.Т. – д.м.н., заведующий отделением гематологии НИИ Детской онкологии и гематологии им. Л.А. Дурнова, ФГБУ НМИЦ РОНЦ им. Н.Н. Блохина МЗ РФ.

Садовская М.Н., – врач-гематолог отделения детской гематологии/онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Абросимов А.Б. – к.м.н., заведующий отделением-врач-гематолог отделения лечения и реабилитации пациентов иммуногематологического профиля и реципиентов стволовых клеток, старший научный сотрудник лаборатории фармакологии и оценки технологий здравоохранения ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Конфликт интересов отсутствует

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория клинических рекомендаций:
Врачи-гематологи;
Врачи-онкологи;
Врачи-педиатры;
Врачи-анестезиологи-реаниматологи;
Врачи-клинические фармакологи.

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях;

Поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора/селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:
Обзоры опубликованных мета-анализов;
Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:
Консенсус экспертов;
Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. А2.1-А2.3).

Таблица А2.1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа

2 — Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа

3 — Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица А2.2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа

2 — Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа

3 — Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Таблица А2.3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР — Расшифровка

A — Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)

B — Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

C — Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Актуализация проводится не реже чем один раз в три года с учетом появившейся новой информации о диагностике и тактике ведения пациентов, страдающих ОПЛ. Решение об обновлении принимает Минздрав России на основе предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

Приложение А3. Справочные материалы

Таблица А3.3. Молекулярно-генетические и клинические признаки ОПЛ, разделяющие пациентов на благоприятную и неблагоприятную прогностические группы [44]

Благоприятные прогностические факторы:

Неблагоприятные прогностические факторы:

Таблица А 3.4

Исследования жидкости БАЛ, трахео-бронхиального аспирата

Исследования мазков со слизистой оболочки ротоглотки

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Приложение В. Информация для пациента

Острый миелоидный лейкоз – редкое злокачественное заболевание кроветворной ткани, характеризующаяся неконтролируемой пролиферацией, нарушением дифференцировки и накоплением в костном мозге и периферической крови незрелых гемопоэтических клеток

При развитии ОПЛ поражаются все органы и системы, т.к. заболевание носит генерализованный (распространенный) характер. В клинической картине заболевания преобладают синдромы, связанные с прогрессирующим нарастанием количества злокачественных клеток в костном мозге, а также в печени, селезенке, так же возможно поражение ЦНС и других органов и систем. Наиболее частое проявление заболевания:

1) Лихорадка.

Повышение температуры тела выше 38,0С может быть первым и единственным проявлением заболевания, в связи с наличием бластных (опухолевых) клеток, выделением их продуктов жизнедеятельности, а так же в связи с развитием инфекционного процесса

2) Инфекционный процесс (ангина, стоматит, пневмония и др.) развивается в связи с вытеснением бластными клетками клеток нормального кроветворения – лейкоцитов/нейтрофилов, защищающих в здоровом состоянии организм ребенка от бактериальной и грибковой инфекции

3) Геморрагический синдром (кровотечения, появления синяков) в следствии вытеснения бластными клетками из нормального кроветворения тромбоцитов (клеток ответственных за остановку кровотечения)

4) Анемический синдром (бледность, вялость, быстрая утОПЛяемость, слабость), так же развивается из-за отсутствия эритроцитов (снижение гемоглобина) в костном мозге пациента с ОПЛ.

5) Боль в костях и других пораженных органах

6) Увеличение размеров печени и селезенки, появление желтухи

7) Поражение ЦНС может проявляться головной болью, рвотой, судорогами

Для установления диагноза необходимо выполнение большого количества исследований крови, пункции костного мозга и люмбальной пункции, рентгеновских и томографических исследований. Для проведения химиотерапии необходима постановка центрального венозного катетера (ЦВК), во избежание многочисленных уколов в периферические вены.

Все инвазивные процедуры (пункции, постановка ЦВК) выполняются под общей анестезией.

Лечение острого миелоидного лейкоза состоит в основном из двух этапов: интенсивная фаза терапии и проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Во время интенсивной фазы химиотерапия проводится с небольшими интервалами, часто необходимо пребывание пациента в стационаре. Химиотерапия первой линии состоит из трех основных препаратов: цитозар, вепезид, даунорубицин** (идарубицин** или митроксантрон). Затем проводится несколько курсов высокодозной химиотерапии.

Побочные эффекты химиотерапии:
Выпадение волос
Тошнота и рвота
Снижение/изменение аппетита
Лихорадка
Развитие инфекционных очагов
Целью терапии является излечение болезни, предотвращение рецидивов и осложнений связанных как с проявлениями болезни так и с развитием индуцированной (вызванной химиотерапией) аплазии кроветворения. Суммарная длительность терапии составляет около 6 месяцев, без проведения ТГСК. Сокращение длительности терапии может привести к увеличению риска рецидива болезни. При терапии в соответствии с современными программами лечения вероятность выздоровления составляет около 70%.