Острый миелобластный лейкоз у детей (первичный)

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2016 (Казахстан)

Утверждение
Одобрено Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от «29» ноября 2016 года Протокол № 16

Пересмотр
2016 год.

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
1) Практическое руководство по детским болезням. IV том. Гематология/онкология детского возраста. Под общей редакцией В.Ф. Коколиной и А.Г. Румянцева. Медпрактика-М, Москва 2004.
2) Лекции по педиатрии, том 8, гематология. Под редакцией В.Ф. Дёмина, С.О. Ключникова, А.Г. Румянцева, С.А. Румянцева. Медпрактика -М, Москва, 2008
3) Основы клинической гематологии. Справочное пособие. Под редакцией профессора Радченко В.Г. Диалект, Санкт-Петербург, 2003
4) Протокол лечения AML-BFM2004
5) Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологическтих заболеваниях. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В.Медпрактика-М, Москва 2006.
6) Протокол лечения AML Relapsed 2001.
7) Шулутко Б. И., Макаренко С. В. Стандарты диагностики и лечения внутренних болезней. 3-е изд. СПб.: «Элби-СПБ», 2005
8) С.А. Маякова НИИ детской онкологии и гематологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН «Вместе против рака. Врачам всех cпециальностей» № 1 2006 г.
9) TheEBMTHandbook. 5 Edition. 2008.
10) Manual of pediatric hematology and oncology. Philip Lanzkowsky and andere. 5 edition. 2011.
11) «Лекарственные средства» (в 2-х томах). М.Д.Машковский, Москва 2002г.
12) «Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологическтих заболеваниях». Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В.Медпрактика-М, Москва 2006.
13) «Лекарственные средства» (в 2-х томах). М.Д. Машковский, Москва 2002г.
14) National Palliative Care Guidelines 2013.
15) Feld R.Bloodstream infections in cancer patients with febrile neutropenia. Int J Antimicrob Agents 2008;32 (Suppl) S30-S33.
16) . Kaatsch P, Spix C: German Childhood Cancer Registry - Jahresbericht / Annual Report 2013/14 (1980-2013). Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik (IMBEI), Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz 2014 [URI: http://www.kinderkrebsregister.de/ dkkr/ veroeffentlichungen/ jahresbericht/ jahresbericht-201314.html]
17) Niewerth D, Creutzig U, Bierings MB, Kaspers GJ: A review on allogeneic stem cell transplantation for newly diagnosed pediatric acute leukemia. Blood 2010.
18) 2010 by American Society of Clinical Oncology 0732-183 X / 10/2815-2584/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2009.22.4857
19) EUROpean Ewing tumour Working Initiative of National Groups, Ewing Tumour Studies 1999, EE 99, Version 3a, 14th September 2010
20) http://www.kinderkrebsregister.de/ dkkr/ veroeffentlichungen/ jahresbericht/ jahresbericht-201314.html]
21) . Reiter A: Non-Hodgkin Lymphoma in Children and Adolescents. Klinische Padiatrie 2013, 225(S 01):S87-S93 [PMID: 23700066]
22) INTEGRATED MANAGEMENT OF ADOLESCENT AND ADULT ILLNESS INTERIM GUIDELINES FOR FIRSTLEVEL FACILITY HEALTH WORKERS
23) Elting LS, Lu C, Escalante CP et al. Outcomes and cost of outpatient or inpatient management of 712 patients with febrile neutropenia. J Clin Oncol 2008; 26: 606–611
24) Cuidelines for the adminis parenteral nutritrion Canada 2010
25) ONCOLOG pharm Practic 2010
26) 1. Simon C., Daniel R. Metagenomic analyses: past and future trends // Appl Environ Microbiol. 2011, Feb; 77 (4): 1153–1161.
27) Tooley KL, Howarth GS, Butler RN. Mucositis and non-invasive markers of small intestinal function. Cancer Biol Ther 2009; 8: 753–758
28) Support Care Cancer. 2011 Mar;19 Suppl 1:S37-42. doi: 10.1007/s00520-010-0994-7. Epub 2010 Sep 9. Antiemetics in children receiving chemotherapy. MASCC/ESMO guideline update 2009
29) Кокрановская база данных сист. Откр. 2016 февраля 2;2:CD007786. дои: 10.1002/14651858.CD007786.pub3. Противорвотные лекарства для профилактики и лечения химиотерапиииндуцированных тошнота и рвота в детстве. Филлипс РС1, друг АДЖ, Гибсон Ф, Хаутон Э, Gopaul ы, Крейг СП, Пайзер Б.
30) Recommendations for the use of WBC growth factors: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update.//American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2015 Oct 1;33(28):3199-212. [98 references] PubMed
31) Effect of albumin on diuretic response to furosemide in patients with hypoalbuminemia /Doungngern T1, Huckleberry Y, Bloom JW, Erstad B. //m J Crit Care. 2012 Jul;21(4):280-6. doi: 10.4037/ajcc2012999./
32) Tumor Lysis Syndrome Treatment/txch.org›wp
2) Tumor lysis syndrome: Prevention and treatment//uptodate.com
3) Clinical practise guiedelines. Treatment for acute hyperkaliemia in adults//UK renal association. 2012
33) Guidelines for the Administration of Enteral and Parenteral Nutrition in Paediatrics. Canada.Third Edition, June 2007
34) Intravenous fluid therapy in children and young people in hospital. NICE guideline Published: 9 December 2015 nice.org.uk/guidance/ng2; 2)Pediatric Fluid and Electrolyte Management/NHS. Pediatric clinical guidelines. Emergency. 2008
35) Clinical practise guiedelines. Treatment for acute hyperkaliemia in adults//UK renal association. 2012
36) Lactulose versus Polyethylene Glycol for Chronic Constipation/Cochrane Colorectal Cancer Group 2010
2) Evaluation and treatment of functional constipation in infants and children: evidence-based recommendations from ESPGHAN and NASPGHAN.NGC 2014
37) Tumor Lysis Syndrome Treatment/txch.org›wp
2) Tumor lysis syndrome: Prevention and treatment//uptodate.com
38) Indian Pediatr. 2015 Oct;52(10):847-51.Efficacy and Safety of Drotaverine Hydrochloride in Children with Recurrent Abdominal Pain: A Randomized Placebo Controlled Trial

Сокращения, используемые в протоколе

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных:

1. Омарова Кулян Омаровна – д.м.н., профессор, руководитель онкогематологическим блоком.
2. Манжуова Лязат Нурбапаевна – к.м.н., заведующая отделением онкогематологии №2 РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии» МЗСР РК.
3. Булабаева Гульнар Ержановна – заведующая отделением онкогематологии №1 «Научный центр педиатрии и детской хирургии» МЗСР РК.
4. Абдилова Гульнара Калденовна – к.м.н., гематолог, заместитель директора по педиатрической части, РГКП«Научный центр педиатрии и детской хирургии» МЗСР РК.
5. Тулебаева Айгуль Баязитовна – к.м.н., заведующая отделением ТГСК, РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии» МЗСР РК.
6. Нургалиев Даир Жванышевич – д.м.н., зав.отделением гематологии АО «Национальный научный центр материнства и детства», г. Астана
7. Жайлаубаева Алия Сериккановна – врач-онкогематолог, РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии» МЗСР РК.
8. Сарсекбаев Ергали Семгалиевич – врач-онкогематоло, РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии» МЗСР РК.
9. Муратова Асель Муратовна – врач-онкогематолог, РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии» МЗСР РК.
10. Джанибекова Айгерим Куралбаевна – врач-онкогематолог, РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии» МЗСР РК.
11. Байбадилова Айнур Отарбаевна – врач-онкогематолог, РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии» МЗСР РК.
12. Калиева Мира Маратовна – к.м.н., врач клинический фармаколог, кафедра КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова.

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Список рецензентов: Рамазанова Райгуль Мухамбетовна – д.м.н., заведующая курсом гематологии, АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования».

Пересмотр протокола: через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Краткое описание

Одобрено

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан

от «29» ноября 2016 года

Протокол № 16

Острый миелобластный лейкоз – это клональное злокачественное новообразование, в основе которого лежит дефект, стволовых клеток различного уровня, либо поражение клеток-предшественников.

Примечание*: Морфологическим субстратом заболевания являются неопластически трансформированные клетки, обладающие способностью к подавлению нормального гемопоэза и инфильтрирующие костный мозг, постепенно вытесняя и угнетая нормальные ростки кроветворения. В процессе лейкозной трансформации бласты постепенно утрачивают необходимость в стромальной поддержке (становятся строма-независимыми) и заселяют органы, которые принимали участие в гемопоэзе на различных стадиях эмбриогенеза. Дальнейшая опухолевая прогрессия приводит к тому, что бласты могут поражать практически любой орган.

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год.

Пользователи протокола: ВОП, педиатры, детские онкологи/гематологи.

Категория пациентов: Дети и подростки.

Шкала уровня доказательности:

Морфологическая классификация ОМЛ предложена франко-американо- британской группой FAB (French-American-Britishcooperative'group):

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:

Жалобы на слабость, недомогание в течение нескольких месяцев, повышение температуры тела, боли в костях и/или суставах, бледность, кровоточивость слизистых полости рта, носа, другие виды кровотечений, увеличение периферических лимфатических узлов, увеличение размеров живота, боли в животе, затруднённое носовое дыхание, одышку. При нейролейкозе – головные боли, рвота, судороги. При орхите – одно- или двухстороннее увеличение яичек, безболезненное.

Клиническая симптоматика развёрнутой стадии ОМЛ складывается из пяти основных синдромов:
гиперпластического;
геморрагического;
анемического;
интоксикационного;
инфекционных осложнений.

Гиперпластический синдром связан с распространением бластных клеток в лимфатические узлы и паренхиматозные органы и проявляется умеренным и безболезненным увеличением лимфоузлов, печени и селезёнки (30-50%). У ¼ больных наблюдается увеличение миндалин, аденоидов, внутрибрюшных лимфоузлов и лимфоузлов средостения с симптомами сдавления. Появляются кожные лейкозные инфильтраты (лейкемиды) в виде красновато-синеватых бляшек. Известны случаи значительного увеличения почек в результате лейкемической инфильтрации, при этом клинические симптомы поражения почек могут отсутствовать. Редким осложнением является инфильтрация миокарда и выпотной перикардит при обструкции путей лимфооттока между эндокардом и эпикардом. Нарушения со стороны дыхательной системы могут быть связаны с увеличенным тимусом или лимфоузлами средостения, лейкемической инфильтрацией лёгочной ткани или кровоизлияниями в неё. Иногда сложно дифференцировать эти осложнения с инфекционным процессом.

Геморрагический синдром связан как с тромбоцитопенией, так и с внутрисосудистым тромбозом (особенно при гиперлейкоцитозе) и наблюдается у 50-60% больных. Геморрагические проявления весьма вариабельны: от мелкоточечных и мелкопятнистых одиночных высыпаний на коже и слизистых оболочках до обширных кровоизлияний и профузных кровотечений – носовых, маточных, желудочно-кишечных, почечных и др. Кровоизлияния очень часто сопровождаются неврологическими нарушениями, острыми расстройствами мозгового кровообращения.

Для интоксикационного и анемического синдромов характерны слабость, вялость, головные боли, бледность кожных покровов, снижение аппетита.

Инфекционные процессы, наблюдаемые у 80-85% больных ОЛ, являются грозным, трудно купируемым осложнением. Наиболее многочисленна группа инфекционных осложнений бактериального происхождения (70-80%), включая пневмонии, сепсис, гнойные процессы. Тяжёлые инфекционные осложнения вирусного и грибкового генеза наблюдаются реже: соответственно у 4-12 и 18-20% больных. В последнее время уменьшилась роль стафилококковой инфекции и возросло значение грамотрицательной флоры. Грибковые инфекции обнаруживают тенденцию к увеличению. Вирусные инфекции стали протекать тяжелее, участились случаи цитомегаловирусной инфекции, герпеса. Лихорадка обычно связана с наличием инфекции, особенно у детей с глубокой нейтропенией (менее 500/мкл).

Частым симптомом при ОЛ являются оссалгии и артралгии. Лейкемическая инфильтрация надкостницы и суставной капсулы, инфаркты костей и опухолевое увеличение объёма костного мозга приводят к появлению болей. Боли и отёки суставов могут быть приняты за симптомы ревматоидного артрита или других заболеваний.

Физикальное обследование: оценка выраженности анемического, геморрагического, гиперпластического синдромов, инфекционного статуса, неврологического статуса.

Лабораторные исследования:
ОАК – в периферическом анализе крови могут отмечаться анемия, тромбоцитопения, ускорение СОЭ. В лейкоцитарной формуле - лимфоцитоз, бласты. Между бластными клетками и зрелыми гранулоцитами почти нет промежуточных форм, что отражает провал в кроветворении – лейкемическое зияние. Как правило, отмечается гипорегенераторная нормохромная анемия и тромбоцитопения;
биохимический анализ крови - увеличение уровня креатинина, мочевины, мочевой кислоты, гиперкалийемия, гипопротеинемия. При наличии септических очагов может наблюдаться повышение уровня С-реактивного белка;
коагулограмма – гипокоагуляция за счет первой фазы гемостаза, обусловленная тромбоцитопенией.

Инструментальные исследования:
УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства – для оценки размеров инфильтрированных паренхиматозных органов, увеличение лимфоузлов брюшной полости, наличие свободной жидкости в брюшной полости;
УЗИ увеличенных лимфоузлов – для оценки количества, структуры и размеров лимфоузлов.
УЗИ яичек, мошонки – для оценки размеров, структуры яичек, наличие жидкости в мошонке;
рентгенография грудной клетки в 2-х проекциях – для выявления выпотного плеврита, инфильтрации в лёгком, тумора средостения), оптимально – компьютерная томография грудной клетки;
КТ брюшной полости – позволяет оценить размеры, структуру инфильтрированных паренхиматозных органов, увеличение лимфоузлов брюшной полости, наличие образований и свободной жидкости в брюшной полости;

Диагностический алгоритм:

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии на стационарном уровне:

Жалобы, анамнез и физикальное обследование: см.амбулаторный уровень.

Лабораторные исследования:
ОАК –анемия, тромбоцитопения, ускорение СОЭ. В лейкоцитарной формуле лимфоцитоз, бласты (бластные клетки обнаруживаются не всегда, между бластными клетками и зрелыми гранулоцитами почти нет промежуточных форм, что отражает провал в кроветворении – лейкемическое зияние). Отмечается гипорегенераторная нормохромная анемия и тромбоцитопения;
цитологическое исследование миелограммы – обнаруживается гиперклеточный костный мозг, с суженными ростками нормального кроветворения и инфильтрацией бластными клетками от 25% до тотального замещения костного мозга опухолью. Морфологическое сходство злокачественных лимфобластов и нормальных клеток-предшественников требует определения процентного соотношения лимфобластов в мазках костного мозга;
цитохимическое исследование бластных клеток:

иммунофенотипирование бластных клеток – для определения клеточной принадлежности бластной популяции и прогноз заболевания (важно для выбора терапии). Использование панели моноклональных антител к кластерам дифференцировки и определение процентного соотношения их экспрессии в бластной популяции позволяет указать к какой (Т- или В-) линии относится лейкемический клон у данного больного;
ликворограмма – перед началом циторедуктивной профазы, при проведении люмбальной пункции оценивается степень давления спиномозговой жидкости, прозрачность и цвет ликвора. Проводится биохимическое исследование ликвора на количества белка, сахара и хлоридов. Морфологическое исследование ликвора включает оценку клеточности ликвора (в норме ликвор клеток не содержит), определение всех типов имеющихся клеток. При подозрении на поражение ЦНС обязательным условием является приготовление цитопрепарата на цитоцентрифуге;
цитогенетическое исследование (стандартное, D-FISH), и молекулярно-генетические – для оценки состояния хромосомного аппарата (количество хромосом и их структурные изменения - транслокации, инверсии, делеции);
МРБ – на наличие остаточных лейкемических клеток у пациента в ремиссии (определение высокого уровня МРБ после индукции ремиссии или перед поддерживающей терапией коррелирует с плохим прогнозом);
биохимический анализ крови – увеличение ЛДГ, калий, фосфор могут повышаться при лизисе опухоли, кальций снижается, возможно повышение уровня мочевины, креатинина (при почечной недостаточности, остром лизис опухоли);
общий анализ мочи – отмечается гематурия.

Инструментальные исследования: проводятся для исключения синдромосходных заболеваний и диагностики осложнений, смотреть пункт 9, подпункт 1.

Диагностический алгоритм:

Перечень основных диагностических мероприятий

цитоморфология костного мозга, периферической крови, клеточность (цитоз);
МРБ костного мозга;
проточная цитометрия костного мозга;
молекулярная генетика костного мозга;
цитогенетика костного мозга;
ликворограмма;
вирусологические исследования;
определение группы крови с определением фенотипа;
бактериологические исследования на флору кровь, моча, фекалии, мазки из зева, носа, глаз;
рентгенография органов грудной клетки;
ЭКГ;
УЗИ брюшной полости;
КТ головы для исключения нейролейкемии;
HLA-типирование больных.

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
коагулограмма ;
ОАМ;
проба на галактоманнан;
копрология;
биохимический анализ крови;
исследование крови на прокальцитонин;
ЭКГ;
рентгенография грудной клетки в двух проекциях;
УЗИ;
реоэнцефалография;
электроэнцефалография;
ЭХО-энцефалография;
КТ брюшной полости и суставов;
УЗИ областей увеличенных лимфоузлов, яичек, органов малого таза.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения:

Заключается в достижении ремиссии посредством проведения высокодозной полихимиотерапии с последующим возможнымпроведением ТГСК.

Немедикаментозное лечение:

Режим и уход за пациентом с целью минимализации риска инфекционных осложнений:

изолированные (боксированные) палаты;
ламинарный поток воздуха

Диета:Стол №11 (и другие по показаниям) (низко бактериальная пища; усиленное питание – высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция);

при агранулоцитозе туалет полости рта поролоновыми щетками, полоскания антисептиками;
уход за центральным катетером (смена катетера по леске запрещается);
личная гигиена (правильная обработка рук – мытье исключительно жидким мылом, дальнейшая обработка рук антисептическими растворами);
изоляция инфекционных больных в палаты с отрицательным давлением.

Медикаментозное лечение: Острый миелобластный лейкоз лечится по протоколу AМL-BFM-2004 (Германия). Рецидивные больные лечатся по отдельному протоколу для рецидивов. Терапия проводится в стационарных условиях.

Лечение включает:
химиотерапия по протоколу AМL BFM 2004 (Германия);
профилактика нейролейкоза;
симптоматическая терапия.

Стратификация группы риска:

Стратификация терапии подразделяются на группы низкого риска и высокого риска.

Для детей с ОМЛ FAB M3, ОМЛ с 15-30% бластов (MDS FAB M6) и бифенотипической линией и у детей с синдромом Дауна и AML применяются специальные правила в проведении терапии, ее интенсивности и осуществления.

Примечание*: Пациенты в стандартной группы риска не получают протокол

HAM. Исключение пациенты с транслокацией (8;21).

Группа стандартного риска (SR):

Группа высокого риска: все остальные случаи ОМЛ, не вошедшие в группу стандартного риска

Дозировка по возрасту детей:

У младенцев (детей <12 месяцев и детей <10 кг), как правило доза считается на массу тела.

Для высокодозного Цитарабина (1 г/м2 или 3 г/м2), следующие дозировки:

Циторедуктивная профаза:

Пациенты с высокой массой клеточной лейкемии (инициальный гиперлейкоцитоз более 50 х 109/л, значительная органомегалия) получают предварительную обработку для медленной циторедукции –тиогуанин (40 мг/м²/день перорально) и Цитарабин (40 мг/м²/день подкожно или внутривенно струйно). Дополнительно используется гидратация из расчета 3000-5000 мл/м2, Аллопуринол с целью предотвращения гиперурикемии 10мг/кг/сут, удельный вес мочи должен быть менее 1010, при недостаточном диурезе фуросемид 1-10 мг/кг, вначале никаких калиевых добавок в инфузию, защелачивать мочи добавлением раствора 3-4% соды, рН мочи поддерживать в пределах 7,0. Лабораторный контроль: калий, кальций, натрий, хлор, фосфат, мочевая кислота, креатинин, мочевина.

Если через 3 дня бласты не сокращаются, должна быть начата немедленно индукция терапи, где в дальнейшем при существующем риске кровотечения, возможно, в измененном виде, т.е. с половинной дозой Даунорубицина в индукции. В общем, длительность предварительного этапа не должна превышать7 дней.

При гиперлейкоцитозе (> 100.000) должны быть использованы заменное переливание или лейкоферез. Не должна проводится диагностическая люмбальная пункция, только после достаточного сокращения уровня лейкоцитов в крови.

Пациенты с тяжелыми инфекциями и нарушениями функции сердца также должны получить циторедуктивную профазу.

Протокол индукции ADxEдлится 8 дней и включает:
цитарабин 100 мг/м2/день в виде длительной 48-часовой инфузии (с 1-го до 3-го дня);
цитарабин 100 мг/м2 каждые 12 часов в виде 30-минутной инфузии – всего 12 раз (с 3-го по 8-ой дни);
этопозид 150 мг/м2/день в виде 1 часовой инфузии (в 6-ой, 7-ой и 8-ой дни);
липосомальный даунорубицин* 80 мг/м2/день в/в капельно за 2 часа в 3-ий, 5-ый, 7-ой дни (даунорубицин 30 мг/м2/день каждые 12 часов в виде 30-минутной инфузии – всего 6 раз 3-ий,5-ый,7-ой дни);
интратекально в 1-ый, 8-ой дни: цитарабин, метотрексат, преднизолон по возрастной дозировке (в схеме прилагается).

Протокол 2-й индукции – НАМ (для группы высокого риска и с транслокацией (8;21): протокол консолидации начинается с 21-го дня от начала терапии.

Протокол НАМ длится 4 дня и включает:
цитарабин 3 г/м2 каждые 12 часов в виде 3-часовой инфузии – всего 6 раз (с 1-го по 3-ий дни);
митоксантрон 10 мг/м2/день в виде 30-минутной инфузии (в 3-ий и 4-ый дни);
интратекально в 1-ый день: цитарабин в возрастной дозировке.

<1 года 20 мг; 1-<2 года 26мг; 2-3 года 34мг;>3 лет 40мг.

ПротоколAI/2-CDA (для пациентов группы высокого риска): протокол начинается через 4 недели после протокола НАМ, в анализе крови – гранулоцитов > 1000/мкл, тромбоцитов > 80000/мкл:

цитарабин 500мг/м2/день с 1-го по 4-й дни (96 часов);
2-CDA 6 мг/м2, в 1-ый и 3-ий дни, в виде 30-минутной инфузии;
идарубицин 7 мг/м2, в 3-ий и 5-ый дни, в виде 1 часовой инфузии;
интратекально в 1-ый, 6-ой дни: цитарабин,метотрексат, преднизолон по возрастной дозировке (в схеме прилагается).

Примечание*: при ЦНС цитатабин, без введения метотрексат и преднизолона.

Протокол AI: начинается через 4 недели после начала ADxE, в анализе крови: гранулоцитов > 1000/мкл, тромбоцитов > 80000/мкл:

цитарабин 500мг/м2/день с 1-го по 4-й дни (96 часов);
идарубицин 7 мг/м2, в 3-ий и 5-ый дни, в виде 1 часовой инфузии;
интратекально в 1-ый, 6-ой дни: цитарабин,метотрексат, преднизолон по возрастной дозировке (в схеме прилагается).

Примечание*: при ЦНС цитатабин, без введения метотрексат и преднизолона.

Протокол консолидации hAM: начинается через 4 недели после AI/AI/2-CDA, в анализе крови: гранулоцитов > 1000/мкл, тромбоцитов > 80000/мкл.

цитарабин 1 г/м2 каждые 12 часов в виде 3-часовой инфузии – всего 6 раз (с 1-го по 3-ий дни);
митоксантрон 10 мг/м2/день в виде 30-минутной инфузии (в 3-ий и 4-ый дни);

интратекально в 1-ый день: цитарабин в возрастной дозировке: <1 года 20 мг; 1-<2 года 26мг; 2-3 года 34м;>3 лет 40мг.

Протокол интенсификации НАЕ: получают все пациенты, кроме подлежащих к аллотранспалтации, начинается через 2-4 недели после hAM, в анализе крови: гранулоцитов > 1000/мкл, тромбоцитов > 80000/мкл. Протокол интенсификации длится 5 дней и включает:

цитарабин 3 г/м2 каждые 12 часов в виде 3-часовой инфузии – всего 6 раз (с 1-го по 3-ий дни)
этопозид 125 мг/м2/день в виде 60-минутной инфузии (во 2-ой, 3-ий, 4-ый и 5-ый дни)
интратекально в 1-ый день: цитарабин в возрастной дозировке: <1 года 20 мг; 1-<2 года 26мг; 2-3 года 34мг;>3 лет 40мг.

При М3 варианте ОМЛ: дополнительно препарат Третионин из расчета 25 мг/м2/сут в 2 приема:

в протокол индукции ADxE с -3-го дня по 14-й дни протокола;
с 18-го по 31-й дни протокола;
с 38-го по 51-й дни протокола;
в течении 14 дней, начинается параллельно протоколу НА (без этопозида);
на поддерживающей терапии по 14 дней каждые 3 месяца №3.

Примечание*: протокол интенсификации проводится без введения этопозида – НА.

При сопутствующем синдроме Дауна: независимо от подварианта ОМЛ - Протокол ML-DS 2006.

Поддерживающая терапия с профилактикой поражения ЦНС:
тиогуонин 40 мг/м2/день перорально в течение 1 года.
цитарабин 40 мг/м2/день подкожно 4 дня подряд, каждые 28 дней, в течение 1 года.
интратекально:цитарабин, метотрексат, преднизолон по возрастной дозировке (в схеме прилагается), в 1-ый, 15-ый, 29-ый, 43-ий дни.

Примечание*: при поражении ЦНС интратекально цитарабин в возрастной дозировке 4 недели (1,2,3,4).

Аллогенная ТСК от родственного донора: аллогенная ТСК от HLA-идентичных доноров семьи или неродственного донора.

Сопроводительные мероприятия при лечении больных с острым лейкозом[12].

Побочные явления цитостатиков и ожидаемые осложнения[4, 13].

Перечень основных лекарственных средств

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:
даунорубицин 20мг, порошок лиофилизированный для приготовления внутривенного инъекционного раствора, УД А [16];
липосомальный даунорубицин* 50мг, порошок лиофилизированный для приготовления внутривенного инъекционного раствора, не зарегистрирован в РК, УД В [20];
цитарабин 100мг, порошок для приготовления инъекционного раствора для внутривенного введения, эндолюмбального введения, с растворителем, УД А [17];
цитарабин 1000мг, порошок для приготовления инъекционного раствора для внутривенного введения, УД А [17];
этопозид 100мг/5мл, раствор инъекционный для внутривенных введений, УД А [18];
кладрибин, раствор для инъекций10 мг/10 мл;
митоксантрон, концентрат для приготовления раствора 10 мг в 5 мл, 20 мг/10 мл, 25 мг/12,5 мл, 30 мг/15 мл, зарегистрирован в РК;
идарубицин 5мг, раствор для внутривенных введений, не зарегистрирован в РК;
метотрексат 10мг, раствор инъекционный для интратекального введения, УД А [19];
преднизолон, раствор для инъекций 30мг, УД А[14];
меркаптопурин 50мг в таблетках, УД В [17];
тиогуанин 40мг в таблетках, УД А [22];
третионин10мг в капсулах (после регистрации, т.к. истекает 11.2016 года).

Перечень дополнительных лекарственных средств:

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл, таблетки 8мг (УД С) [21];
трописетрон, раствор для в/в инъекций 5мг/5мл, капсулы по 5мг, (УД В) [28], [29];
трамадол для в/в ведения 5% 1мл, трамадол таблетка для приема внутрь 50мг – после регистрации(УД А) [22];
филграстим раствор для инъекций 0,3мг/мл, зарегистрирован, (УД А) [30];
грамицидин С+дексаметазон+фрамицетин капли глазные.

Антибактериальные средства:
азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг; порошок лиофилизированный для приготовления раствора для в/в инфузий, 500 мг;
амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г, (УД А) [15];
амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг; порошок для приготовления раствора для в/в и в/м введения 600мг;
ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения 500мг, (УД А) [15];
гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
имипинем, циластатин порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл; таблетка 500 мг;
ципрофлоксацин, раствор для в/в введения 100мг/10мл, (УД С) [15].
линезолид, раствор для инфузий 2 мг/мл(УД А) [23];
меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 500мг, 1000мг;
офлоксацин, таблетка, 400 мг; раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
пиперациллин, тазобактам порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000 мг/200мг;
цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг,1000 мг(УД С) [15];
цефоперазон+сульбактам, порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл; таблетка, 500 мг, УД С [15];
эритромицин, таблетка 250мг;
эртапенем лиофилизат, для приготовления раствора для в/в и в/м инъекций 1 г;
цефтриаксон, порошок лиофилизированный для приготовления инъекционного раствора для в/в введения 250мг;
нетилмицин, раствор для инъекций 50мг, 2мл для в/во введения, не зарегистрирован в РК;
цефтазидим, порошок для приготовления инъекционного раствора для в/в введения 1000мг(УД А) [15];
метронидазол, раствор для в/в инфузий 100мл – 500мг, таблетки 250мг, (УД А) [14];

Противогрибковые лекарственные средства:
амфотерицин В, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
вориконазол,порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон; таблетка, 50 мг;
итраконазол, капсулы 100мг, зарегистрирован, противопоказан до 18лет;
каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг, зарегистрирован, противопоказан до 3мес;
микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг;
флуконазол, капсула/таблетка 150 мг; раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл, УД А [14];
позаконазол, раствор для приема внутрь;

Противовирусные лекарственные средства:
ацикловир, крем для наружного применения 5%-5,0; таблетка 200 мг; порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг, (УД А) [14];
ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
осельтамивир, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 12мг/мл;

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл; таблетка 480 мг, (УД А) [23];

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
дексаметазон, раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл, (УД B) [16];
преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл; таблетка, 5 мг, (УД B) [16];
иммуноглобулин человеческий IgG, раствор для внутривенного введения 10% 2г/20мл и 5г/50мл;

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания

альбумин, раствор для инфузий 10 % - 100 мл, 20 % - 100 мл, (УД Д) [31];
вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
декстроза, раствор для инфузий 5% - 250мл, 500 мл, (УД А) [32];
декстроза, раствор для инъекций 40% - 10 мл, 20 мл;
калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл, (УД А) [24];
кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл, (УД А) [35];
кальция хлорид, раствор для инъекций 10% 5мл;
магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0, нет доказательств, [25];
натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% - 250мл, 500 мл, (УД А) [34];
натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый раствор для инфузий во флаконе 200 мл, 400 мл;
натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200мл, 400мл;
натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат раствор для инфузий 400мл, (УД А) [33];
L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л, (УД С) [24];
гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер;
нутрикомп* 500 мл в контейнерах.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ и 1000 МЕ;
гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл - 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
губка гемостатическая, размер 7*5*1;
губка гемостатическая рассасывающаяся, размер 8*3;
рекомбинантный фактор VII a, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 1,2 мг и 2,4мг;
концентрат Виллебрандта и фактора VIII, флакон лиофилизат для в/венного введения 450МЕ;

Другие лекарственные средства:
простой инсулин, раствор для в/в введения;
алюминия гидроксида+магния гидроксид, для приема внутрь;
аскорбиновая кислота, раствор для в/в введения 5% 2мл;
ипратропия бромид+фенотерол,раствор для ингаляций;
пиридоксин,раствор для в/в введения 50мг;
дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
ацетазоламид,таблетки для приема внутрь;
диклофенак, таблетки 25мг для приема внутрь;
этамзилат, таблетки для приема внутрь;
этамзилат, для в/в введения 2мл;
цетиризин, сироп для приема внутрь;
каптоприл,таблетка 12,5мг;
фамотидин, 10мг для в/в введения, (УД А) [27];
кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл, таблетки 100мг для приема внутрь;
лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл, (УД С) [36];
лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл, (УД Д) [14];
метронидазол, гель стоматологический 20г;
омепразол, капсула 20 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг(УД А) [27];
пантопрозол, для приема внутрь 20мг;
ацетоминофен, таблетка для приема внутрь 200мг(УД А) [14];
повидон– йод, раствор для наружного применения 1 л;
сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
спиронолактон, капсула 100 мг;
хлоропирамин, таблетки;
трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл – после регистрации, (УД А) [22];
трамадол, таблетки 50 мг – после регистрации в РК (УД А) [22];
фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл, таблетки , (УД А) [37];
хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл, зарегистрирован;
хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл;
метоклопрамид, таблетки для приема внутрь;
аллопуринол, таблетки для приема внутрь 100мг, (УД В) [16];
4% натрия гидрокарбонат, раствор для в/в введения 200мл, (УД А) [33];
метамизол натрия, для внутривенного введения 50% 1мл, зарегистрирован;
дифенгидрамин, для внутривенного введения 10мг/1мл.

Хирургическое вмешательство: нет.

Постановка порт-системы

Показания: при проведении многократной инфузионной химиотерапии с целью постоянного доступа к центральной вене. Не требует постоянной катетеризации центральной вены (которая имеет ряд осложнений, в т.ч. пневмо-гемоторакс, пункция артерии, инфекционные осложнения и др.).

Противопоказания: общие для проведения оперативного вмешательства в целом и дачи наркоза, инфекционные процессы в области установки порт-системы.

Метод проведения: Под общим обезболиванием в асептических условиях, после обработки операционного поля, выполняют укол иглой в центральную вену, затем в иглу заводят тонкий металлический проводник, по которому вводят специальный катетер. Выполняют небольшой разрез кожи и устанавливают порт под кожу, затем соединяют порт и установленный в вену катетер. Разрез ушивают несколькими косметическими швами.

Другие виды лечения: нет.

Показания для консультации специалистов:
консультация психолога – на этапе поддерживающей терапии и по показаниям;
консультация радиолога – на этапе проведения лучевой терапии;
консультация невропатолога – при подозрении на нейролейкоз, другую патологию нервной системы.

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
угнетение сознания;
резкое нарушение жизненно важных функций: гемодинамики, дыхания, глотания, вне зависимости от состояния сознания;
судорожный синдром;
развитие ОПН при синдроме острого лизиса опухоли;
некупируемый геморрагический синдром.

Индикаторы эффективности лечения:
ответ на терапию после протокола индукции – количество бластов в миелограмме менее 5%;
летальность (на индукции, в ремиссии);
количество инфекционных осложнений;
количество геморрагических осложнений;
количество гемотрансфузионных осложнений;
количество осложнений от диагностических процедур.

Дальнейшее ведение

Лекарственные препараты и схемы при проведении ПТ.

Дозы препаратов подбираются индивидуально. Ориентиром для модификации дозы служит уровень лейкоцитов, отражающий системную экспозицию к препарату. Стандартной рекомендацией является поддержание абсолютного числа лейкоцитов в диапазоне 2,0 – 3,0 х109/л. Следует избегать чрезмерно интенсивной терапии, приводящей к миелосупрессии и, как следствие, к перерывам в терапии.

После окончания интенсивного курса полихимиотерапии проводится поддерживающая терапия в течение 12 месяцев. Схемаподдерживающей терапии при ОЛ (на площадь тела 1 м2):

меркаптопурин50 мг/м2 ежедневно внутрь: давать ежедневно орально один раз в день одной дозой вечером в 18.00 (на голодный желудок: за 1 час до еды или через 2 часа после еды) в зависимости от уровня лейкоцитов. Вместе с молоком не давать, запивать кипячёной водой.
цитарабин 40 мг/м2/день по четыре дня один раз в месяц подкожно.
Меркаптопурин (таблетки по 50,0 мг) 50 мг/м2 = Х мг.

Поддерживающее лечение проводится в амбулаторных условиях.Во время поддерживающей терапии необходимо контрольное обследование каждые 3 месяца, которое проводится в зависимости от состояния больного в амбулаторных или стационарных условиях. При наличии аплазии кроветворения с инфекционными или геморрагическими осложнениями длительность госпитализации удлиняется более 7 дней и проводится соответствующая симптоматическая терапия.

Перерасчёт площади тела необходимо производить каждые 3 месяца.

Объем и частота обследования детей с ОЛ в ремиссии (диспансеризация детей с ОЛ, проводимая по месту жительства)

С целью обеспечения преемственности и правильного этапного лечения при выписке ребенка из больницы в районную поликлинику должно направляться медицинское заключение с указанием формы заболевания, проведенного и рекомендуемого лечения, гематологических данных, отражающих динамику заболевания (гемограммы и миелограммы, полученные при поступлении в стационар и перед выпиской). Поликлиническое лечение детей, страдающих лейкозом, должно проводиться с применением всего необходимого объема лечебных мероприятий (цитостатические препараты, симптоматические средства) под постоянным контролем лечащего врача, заведующего отделением и врача-гематолога.

Со дня установления диагноза ОЛ ребенку необходимо оформить пособие по инвалидности (Закон РК «О пенсионном обеспечении» № 136-1 от 20.06.97; Закон РК «О социальной защите инвалидов» от 21.06.91; Приказ МЗ РК №28 «Перечень медицинских показаний, дающих право на получение пособия на детей инвалидов с детства в возрасте до 16 лет» от 16.07.92). Областные департаменты здравоохранения должны обеспечивать право бесплатного проезда во всех видах транспорта больному и сопровождающему лицу до места стационарного лечения и наблюдения. Необходимо строгое соблюдение гарантированного права больных онкопатологией на бесплатное лечение с предоставлением в поликлинике по месту жительства бесплатного рецепта на дорогостоящие цитостатические препараты поддерживающей терапии (Приказ МЗ РК № 29 «О льготном медицинском обеспечении отдельных категорий и лиц населения РК» от 28.01.93.)

Вопросы охранительного режима являются одним из важнейших звеньев в организации амбулаторного лечения и диспансеризации детей, больных лейкозом. Им противопоказаны инсоляция, УВЧ-терапия, горячие ванны и другие тепловые, физиопроцедуры.

Таким детям противопоказано применение с лечебной целью лекарственных средств, обладающих побочным действием на кроветворение, свертывающую систему крови (нестероидные противовоспалительные препараты, антикоагулянты, биостимуляторы); физические, умственные переутомления.

Профилактические прививки этому контингенту детей следует проводить только 6 месяцев спустя после полной отмены цитостатической терапии, так как в условиях вторичного иммунодефицитного состояния способность к формированию достаточно выраженного иммунного ответа ослаблена.

Забота об эмоциональном состоянии больного ребенка входит в круг лечебных мероприятий. Ребенок, больной лейкозом, не должен догадываться о характере заболевания. В детских садах, в школе дети, больные лейкозом, должны быть окружены особым вниманием и заботой воспитателей, учителей, сверстников. Однако, широкая известность о характере заболевания у того или иного ребенка нежелательна, поскольку это создает нездоровую атмосферу вокруг ребенка и мешает ему чувствовать себя полноценным участником окружающей жизни.

В декретированные сроки (раз в квартал) дети с ОЛ обследуются в дневном стационаре при высокоспециализированном медицинском учреждении.