Острый лимфобластный лейкоз (Россия)

Классификация острого лимфобластного лейкоза/лимфобластной лимфомы у детей согласно ВОЗ является общепринятой [2,7,8,21‒23]:

1 ОЛЛ/ЛБЛ из В-клеток предшественников

Без специфических характеристик (NOS ‒ not otherwise specified)

Цитогенетические подгруппы:
t (9;22)(q34;q11.2); BCR::ABL1
t (v;11q23); перестройка KMT2A (ранее MLL )
t(12;21)(p13;q22.1), ETV6::RUNX1 (ранее TEL-AML )
с гипердиплоидией
с гиподиплоидией
t(5;14)(q31.1;q32.1); IGH::IL3
t (1;19)(q23;p13.3), TCF3:;PBX1
t(17;19)(q22;p13), TCF3::HLF
BCR::ABL1 -подобный (Ph-подобный) ОЛЛ
iAMP21
ETV6::RUNX1 -подобный ОЛЛ
ОЛЛ/ЛБЛ с другими определенными генетическими аномалиями

2 ОЛЛ/ЛБЛ из Т-клеток предшественников

Без специфических характеристик (NOS ‒ not otherwise specified)
ОЛЛ из ранних Т-клеток-предшественников (ETP-ALL)

Традиционно выделяют ОЛЛ/ЛБЛ из В-клеток-предшественников (ВП-ОЛЛ; В-ЛБЛ) и Т-линейный ОЛЛ/ЛБЛ (T-ОЛЛ; Т-ЛБЛ).

Количество цитогенетических вариантов ОЛЛ, имеющих прогностическое значение, неуклонно расширяется. Среди цитогенетических подгрупп, выделяемых при ВП-ОЛЛ, в 2016 г. (4-й пересмотр, дополненный) к классификации ВОЗ были добавлены две новые подгруппы: BCR-ABL1 -подобный (он же Ph-подобный ОЛЛ) и ВП-ОЛЛ с iAMP21 (внутрихромосомная амплификация части 21 хромосомы). В 5-м пересмотре классификации ВОЗ (2022) появились еще две подгруппы: ETV6::RUNX1 -подобный ОЛЛ и ОЛЛ с t(17;19)(q22;p13), TCF3::HLF. Кроме того, выделяется подгруппа «ВП-ОЛЛ с другими определенными генетическими аномалиями», к которой относятся различные перестройки, выявляемые при ВП-ОЛЛ, но для которых в настоящий момент не хватает данных для выделения их в отдельные прогностические подгруппы [8].

Среди Т-ОЛЛ отдельные генетические подгруппы не выделяются, однако, описаны наиболее часто встречающиеся мутации, такие как перестройки генов TAL1, TLX1, TLX3, LMO1, LMO2 и др., а также мутации в генах NOTCH1, FBXW7, PTEN , которые могут оказывать влияние на прогноз заболевания. Согласно последней версии классификации ВОЗ среди Т-ОЛЛ отдельно выделяется ОЛЛ из ранних Т-клеток-предшественников (early T-cell precursor ALL, ETP-ОЛЛ), имеющий характерный иммунофенотип.

Классификация острого лейкоза неоднозначной линейности (ОЛНЛ; острый лейкоз неуточненного клеточного типа): В настоящее время, в самых современных версиях двух основных классификаций (ВОЗ и ICC) в отдельные группы выделены ОЛНЛ с определенными генетическими аберрациями (Таблица 1) и ОЛНЛ, определнные иммунофенотипически [7,13,24,25].

Таблица 1. Варианты ОЛНЛ в классификациях ВОЗ и ICC 2022 г. [13,25]

ОЛНЛ с другими определенными генетическими перестройками

ОЛСФ B/Т

Верификация диагноза проводится с помощью цитологического и цитохимического исследования мазков костного мозга и периферической крови, многоцветной проточной цитометрии клеток костного мозга, цитогенетического и молекулярно-генетического анализа опухолевых клеток [1‒5,21] . Диагностический период не должен занимать более 2 суток (за исключением цитогенетического и молекулярно-биологического исследования). При подозрении на ЛБЛ необходимо провести цитологическое и ИФТ исследование плевральной или асцитической жидкости и/или биопсию наиболее доступного и информативного л/у.

Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ, рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого с обязательным дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула), для верификации диагноза, контроля терапии и выработки тактики ведения пациента [1‒4,16,29].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: данные общего (клинического) анализа крови позволяют судить о выраженности тромбоцитопении и анемии и необходимости проведения заместительной терапии компонентами крови. Общее количество лейкоцитов и наличие бластных клеток в периферической крови до начала терапии необходимо для последующего стадирования, определения группы риска и назначения адекватной терапии.

Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также при подозрении на рецидив ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга (КМ) путем пункции с последующим цитологическим исследованием мазка КМ (миелограмма) для верификации диагноза [1‒4,12,16,21,29‒31].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: диагноз ОЛЛ ставится на основании обнаружения в пунктате костного мозга более 25% лейкемических клеток, для которых морфологически и цитохимически доказан один из вариантов лимфоидной дифференцировки.

Костный мозг аспирируется из 3-4 анатомических точек, при подозрении на ЛБЛ – из 4 точек. Для пункций используются передние и задние гребни крыльев подвздошных костей. Стернальная пункция из-за высокого риска опасных осложнений (тампонада сердца) не рекомендуется.

Морфологическая классификация ОЛЛ согласно группе ФАБ (Франко-Американо-Британская кооперативная Группа) на основании размеров, строения ядра, наличия включений и других признаков подразделяет лимфобласты на группы L1, L2 и L3. В настоящее время острый лейкоз со зрелым В-фенотипом и L3 морфологией бластных клеток относится к группе агрессивных В-клеточных неходжкинских лимфом, и его диагностика и лечение должны проводиться согласно соответствующим клиническим рекомендациями [1‒6] .

Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также при подозрении на рецидив ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, рекомендуется цитохимическое исследование препарата КМ для верификации диагноза [1‒4,12,16,21,29‒31].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: цитохимическое исследование опухолевых клеток является важным для дифференциальной диагностики с другими вариантами лейкемии. При ОЛЛ в бластных клетках отсутствует активность миелопероксидазы и неспецифической эстеразы, как ключевых маркёров нелимфоидных клеток-предшественников. Поэтому проведение этих двух цитохимических реакций – реакции на миелопероксидазу и реакции на неспецифическую эстеразу является обязательным [2‒4] .

Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также при подозрении на рецидив ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, рекомендуется проведение иммунофенотипирования гемопоэтических клеток-предшественниц в КМ для верификации диагноза, определения линейной принадлежности бластных клеток, группы прогностического риска и тактики терапии [1‒7,12,16,32‒35].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4).

Комментарии: мультипараметрическая проточная цитометрия, проводимая, с целью точного определения иммунофенотипа лейкемического клона занимает центральное место в диагностике ОЛЛ, позволяет провести дифференциальную диагностику с ОМЛ и ОЛНЛ [23] , являясь очень важным и обязательным методом для диагностики различных вариантов ОЛЛ, для стратификации на группы риска и для последующего определения минимальной остаточной болезни (МОБ) [1‒6,29] . В настоящее время для иммунологической классификации ОЛЛ используется система Европейской группы по иммунологической характеристике лейкозов (European Group of Immunological Markers for Leukemias, EGIL) [32] с учетом позднее внесенных изменений, а также классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [7] . Различные иммунофенотипические варианты болезни представлены в таблице 2.

Среди как В-, так и Т-линейных ОЛЛ выделяют несколько вариантов, отличающихся степенью «зрелости» опухолевых клеток (BI-BIV и TI-TIV), а также отдельную группу ОЛЛ из ранних Т-линейных предшественников (ETP-ОЛЛ) [7,33,35] .

Редкие случаи В-линейных ОЛЛ с поверхностной экспрессией тяжелых и/или лёгких цепей иммуноглобулина на поверхности опухолевых клеток не имеют других признаков лимфомы/лейкоза Беркитта (морфология L3 по классификации FAB, перестройки гена MYC, высокая скорость пролиферации). Такие случаи формально относят к BIV-иммуноварианту, но включают в общепринятое лечение ОЛЛ [34,35] . Для дифференциальной диагностики ОЛЛ и лейкемизации лимфомы необходимо проведение дополнительных цитологических цитометрических и генетических исследований [35] .

Панель антигенов для диагностики Т-ОЛЛ должна обязательно включать CD1a и Т-клеточные антиген-распознающие рецепторы (ТкР). Отдельно выделяется дополнительный подтип Т-ОЛЛ – ОЛЛ из ранних Т-линейных предшественников (ЕТР-ОЛЛ). В этом случае бластные клетки экспрессируют CD3 внутриклеточно, для них характерна низкая экспрессия CD5, отсутствует экспрессия CD1a и CD8, экспрессируется хотя бы один из следующих антигенов: HLA-DR, CD34, миелоидные маркеры (CD13, CD33, CD11b, CD117). Эта опухоль происходит из ранних тимических предшественников, сохраняющих способность к дифференцировке как в Т-лимфоциты, так и в миелоидные клетки. Данная подгруппа Т-ОЛЛ может соответствовать как TI, так и TII вариантам, однако представляет собой отдельную классификационную группу.

Таблица 2. Иммунофенотипическая классификация ОЛЛ по EGIL (Европейская группа иммунодиагностики лейкозов), 1995 г. [32] , с учетом позднее внесенных изменений, адаптированная из [34,35]

В-линейные ОЛЛ

CD19 + и iCD79a + и/или iСD22 + и не соответствие критериям Т-ОЛЛ, ОМЛ, ОЛСФ [16]

Т-линейные ОЛЛ

CD7 + iCD3 + и не соответствие критериям ОМЛ, ОЛСФ [16]

i – внутриклеточная экспрессия маркера

s – поверхностная экспрессия маркера

Традиционно для систематизации ОЛНЛ применяется терминология, сформулированная EGIL, выделяющая отдельно острый бифенотипический лейкоз (ОБфЛ – признаки разных линий гемопоэза экспрессируются одними и теми же клетками), острый билинейный лейкоз (ОБлЛ – две популяции опухолевых клеток с иммунофенотипом разной линейной дифференцировки) и острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ). В 2008 году ВОЗ объединила билинейные и бифенотипические ОЛ, в одну группу [36] , назвав их острыми лейкозами со смешанным фенотипом (ОЛСФ, mixed-phenotype acute leukemia, MPAL).

ОЛСФ диагностируют в тех случаях, когда бластные клетки экспрессируют одновременно специфические маркеры миелоидной и одной из лимфоидных линий (бифенотипический вариант), либо определяются две опухолевые популяции с разной линейной принадлежностью (билинейный вариант) [36,37] . Для диагностики ОЛСФ рекомендуется использовать алгоритм, предложенный в классификации ВОЗ 2008 г. [36] и модифицированный в классификации ВОЗ 2016 г. [37] , (таблица 3 [35] ). Учитывая генетическую и клональную схожесть отдельных частей опухолевой популяции при билинейной разновидности ОЛСФ [38‒40] , предпочтительно не разграничивать билинейный и бифенотипический варианты, а в обоих случаях диагностировать ОЛСФ, используя для этого лишь разные подходы: определение экспрессии специфических маркеров, или определение двух отдельных популяций опухолевых клеток, соответственно [37] .

Таблица 3. Специфические признаки разных линий гемопоэза, используемые для диагностики ОЛСФ

Линия — Критерий

В-линия — яркая экспрессия CD19 и как минимум одного из следующих антигенов: CD10, CD22, iCD79a или слабая экспрессия CD19 и яркая экспрессия как минимум двух из следующих антигенов: CD10, CD22, iCD79a

Т-линия — цитоплазматическая экспрессия CD3, определенная методом проточной цитометрии, с использованием антител к ε цепи рецептора

Миелоидная линия — миелопероксидаза, определенная любым методом или не менее двух моноцитарных антигенов (CD11c, CD64, CD14, лизоцим)

i – внутриклеточный антиген

Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ЛБЛ при проведении пункции с получением эксудата (жидкого биологического материала) рекомендуется проведение микроскопического исследования нативного и окрашенного препарата полученной жидкости (плевральной, перитонеальной (асцитической), лаважной) и иммунофенотипирования биологического материала для выявления маркеров гемобластозов для верификации диагноза, определения линейной принадлежности бластных клеток, распространенности процесса и тактики терапии [16,27,28].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: При подозрении на ЛБЛ и наличии специфического асцита/плеврита возможно установление диагноза на основании морфологического и иммунофенотипического исследований биологических жидкостей [16] , при обнаружении в них опухолевых лимфобластов, по цитометрическим или иммуногистохимических критерпям соответствующих предшественникам Т- или В-клеток. Данная тактика оправдана при тяжелом состоянии пациента, отсутствии периферической лимфаденопатии, необходимости проведения оперативного вмешательства для получения биопсийного материала при локализации опухоли в грудной и/или брюшной полости, забрюшинном пространстве или в полости малого таза. Кроме того, это необходимо для ифференциальной диагностики специфического, инфекционного и иного типа поражения [41,42] .

Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ЛБЛ рекомендуется выполнять биопсию лимфатического узла или другого очага поражения с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов с целью верификации диагноза и оценки субтипов ЛБЛ, а также сохранять биопсийный материал для последующего выполнения молекулярно-генетических исследований [27,28,30].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: правила проведения биопсии изложены в Приложении A3.9. Иммуногистохимические характеристики приблизительно 80% ЛБЛ характеризуются экспрессией T-клеточных маркеров, в отличие от ОЛЛ, при котором >70% относятся к B-клеточным. Среди всех ЛБЛ доминирует T-клеточный субтип. ИГХ характеристики опухолевых клеток при Т-ЛБЛ позитивны по следующим маркерам: TdT, CD7 и цитоплазматическая CD3; вариабельны СD1a, CD2, CD4, СD5, CD8; может быть коэкспрессия CD4 и CD8, CD10 +/–; редко определяется коэкспрессия миеломаркеров CD13; 33; 117. В трети Т-ЛБЛ выявлены транслокации с участием генов Т-клеточных рецепторов (α, ß, γ, δ) и различных партнерских генов, включая MYC, TAL1, HOX11 и др. ИГХ характеристики опухолевых клеток при В-ЛБЛ позитивны: по ТdT (ядерная окраска), HLA-DR, CD19 и цитоплазматической (cyt)CD79a; CD20 и CD22 вариабельны. Иногда в цитоплазме определяются легкие цепи иммуноглобулина (cyt-µ). Поверхностные иммуноглобулины чаще отсутствуют, однако их обнаружение не исключает диагноза В-ЛБЛ; CD45 может быть негативен. Молекулярно-генетические особенности охарактеризованы мало, но, вероятно, имеют прогностического значения [27,28] .

Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ, ОЛНЛ, а также при подозрении на рецидив ОЛЛ, ОЛНЛ, рекомендуется проведение цитогенетического исследования (кариотип) и молекулярно-генетического исследования методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) аспирата КМ с целью верификации диагноза, определения группы прогностического риска и тактики терапии [2‒7,12,21,29,38,43‒46].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: цитогенетическое исследование лейкемических клеток должно обязательно включать в себя кариотипирование, исследование методом флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) и ОТ-ПЦР для выявления всего спектра характерных перестроек.

В настоящее время следующие транслокации однозначно имеют клиническое значение ‒ t(9;22)(q34;q11)/BCR::ABL1; перестройки KMT2A, t(12;21)(p13;q22)/ETV6::RUNX1, высокая гипердиплоидия, гипоплоидный кариотип, внутрихромосомная амплификация хромосомы 21 (iAMP21), t(17;19)(q22;p13), TCF3::HLF [2‒6,21,29,43‒49] . Однако, в последнем пересмотре классификации ВОЗ выделяется 11 цитогенетических подгрупп при ВП-ОЛЛ (см. «1.5. Классификация»), имеющих определенное прогностическое значение [7,8] .

Учитывая выделение BCR-ABL1-подобных ОЛЛ в отдельную подгруппу, требующую в некоторых случаях отдельных терапевтических опций, крайне желательно инициальное определение перестроек генов CRLF2, ABL1, ABL2, JAK2, EPOR, PDGFRB и других, а также выделение группы так называемых IКZF1-плюс лейкозов (делеция гена IKZF1 в сочетании с делецией CDKN2A, CDKN2B, PAX5 или PAR1 в отсутствие делеции гена ERG).

Определение других неслучайных перестроек желательно (особенно в рамках мультицентровых клинических исследований), однако их клиническое значение для принятия терапевтических решений остаётся неясным.

При подозрении на ОЛНЛ спектр определяемых перестроек шире, и должен включать помимо характерных для ОЛЛ (особенно важны BCR::ABL1 и KMT2A), также перестройки, характерные для миелоидных лейкозов [12,31,38] .

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется выделять первичную ДНК или РНК из клеток костного мозга и сохранять ее в биобанке или направлять материал на хранение в лаборатории федеральных центров для возможности последующего выполнения молекулярных исследований [50‒53].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: сохранение первичного биологического материала осуществляется в виде ДНК и/или РНК, выделенных из костномозговых клеток или замороженных клеток. Материал может в последующем понадобиться для проведения молекулярных исследований, позволяющих определить группы риска, а также в рамках клинических исследований (КИ).

Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, в диагностический период и в процессе терапии, рекомендуется проведение спинномозговой пункции с обязательным последующим определением уровня белка, глюкозы в спинномозговой жидкости, микроскопическим исследованием спинномозговой жидкости, подсчетом клеток в счетной камере (определение цитоза) и цитологическим исследованием клеток спинномозговой жидкости для подтверждения/исключения поражения ЦНС, определения группы прогностического риска и выбора тактики терапии [1‒6,16,30,45,54,55].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: исследование ликвора обязательно для подтверждения/исключения диагноза поражения ЦНС (нейролейкемии), что необходимо для точного определения группы риска и назначения адекватной терапии.

В результате анализа ликвора возможны следующие варианты [1‒6,45,54] :
CNS1 ‒ пункция не травматичная (<10 эритроцитов/мкл), отсутствие лейкемических клеток
CNS2 ‒ пункция не травматична, <10 лейкоцитов/мкл, возможно наличие лейкемических клеток
CNS3 ‒ пункция не травматична, ≥10 лейкоцитов/мкл, наличие лейкемических клеток после цитоцентрифугирования
TLP + ‒ травматичная пункция с примесью лейкемических клеток
TLP - ‒ травматичная пункция, отсутствие примеси лейкемических клеток.

Диагностическая люмбальная пункция должна проводиться только опытным врачом под общей анестезией с целью снижения риска травматичности и механического заноса бластных клеток периферической крови в ЦНС. Точная диагностика инициального поражения ЦНС возможна только путем приготовления цитопрепарата первичного ликвора на цитоцентрифуге. Пробирка с ликвором должна быть немедленно доставлена в лабораторию. Ликвор является агрессивной средой для клеток, и поскольку оседание клеток ликвора на стекло естественным путём требует больше времени, что неизбежно приводит к деформации клеток, появлению артефактов и неправильной интерпретации данных [3,4] .

Проведение лечебных люмбальных пункций с интратекальным введением химиопрепаратов является обязательным компонентом в лечении ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ. Ликвор обязательно исследуется каждый раз при проведении люмбальной пункции [1‒6,16,30,44,41] .

Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ, рекомендуется выполнение анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование уровня мочевины, креатинина, общего белка, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, глюкозы в крови; определение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), амилазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови; исследование уровня натрия, калия, общего кальция, ионизированного кальция в крови) для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента, в том числе отдельных органов и систем [2‒4,41].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: биохимический анализ крови дает необходимую информацию о состоянии различных органов и систем, что играет ключевую роль в предупреждении развития токсических осложнений и определении «потенциальной переносимости» химиотерапии. Дополнительно при наличии показаний на любом этапе диагностики и лечения ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ могут исследоваться другие показатели крови: исследование уровня/активности изоферментов щелочной фосфатазы в крови; определение активности панкреатической амилазы в крови; соотношения белковых фракций методом электрофореза; исследование уровня железа сыворотки крови, уровня трансферрина сыворотки крови, уровня иммуноглобулинов в крови, уровня эритропоэтина крови, уровня кальцитонина в крови, уровня тропонинов I, T в крови, уровня прокальцитонина в крови, уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, уровня фолиевой кислоты в эритроцитах; исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга); исследование уровня лекарственных препаратов в крови и другие.

Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ, рекомендуется выполнение коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) ‒ активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое (тромбопластиновое) время, тромбиновое время, уровень фибриногена ‒ для диагностики/определения вероятности развития тяжелых геморрагических/тромботических осложнений [2‒4,41].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: различные расстройства гемостаза (как тромбозы, так и кровотечения) являются достаточно частым осложнением в процессе лечения ОЛЛ. Это связано как с особенностями самого заболевания, так и с применяемыми химиопрепаратами. Поэтому исследование коагулограммы до начала и в процессе терапии является необходимым. При наличии показаний исследуются другие параметры коагуляции (исследование уровня продуктов паракоагуляции в крови, протеина C в крови, протеина S в крови; активность антитромбина III, и другие)

Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим аспарагиназу**, антрациклины и родственные соединения (группа L01DB по АТХ-классификации, далее по тексту – антрациклины) и/или глюкокортикоиды (группа H02AB по АТХ-классификации), рекомендуется исследование уровня фибриногена в крови один раз в три дня в качестве суррогатного маркера нарушения свертывания крови как осложнения лечения и определение активности антитромбина III в крови перед введением аспарагиназы** для определения риска развития осложнений и при необходимости их профилактики [56‒64].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: терапия глюкокортикоидами, антрациклинами и особенно аспарагиназой** может приводить к тяжелому приобретенному дефициту белков класса серпинов (ингибиторов серинсодержащих протеаз), преимущественно антитромбина (AT) и альфа-1 антитрипсина. Распространенность этих осложнений 2,1-15%. AT представляет собой основной физиологический ингибитор тромбина и факторов свертывания IXa, Xa, XIa. Он также является антагонистом фактора свертывания VII, ускоряя диссоциацию комплексов, образованных фактором VIIa и тканевым фактором. AT образует необратимые связи с активными ферментами, лишающие их протеолитической активности. Кроме того, при использовании аспарагиназы** сообщалось об изменении конформации молекулы AT, что приводило к утрате стабильности и, в результате, образованию агрегатов белка, накапливавшихся в цистернах эндоплазматического ретикулума. Таким образом, пациенты, которым вводят аспарагиназу**, характеризуются повышенным риском тромбозов. Хотя снижение концентрации AT часто сопровождается гипофибриногенемией, было показано, что низкая концентрация фибриногена предрасполагает в большей степени к тромбозам, нежели к кровотечениям.

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ в случае выявления венозного тромбоза как осложнения терапии, рекомендуется проведение коагулологического обследования ‒ выполнение коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза); определение активности антитромбина III; определение концентрации Д-димера в крови; исследование уровня протеина С в крови; определение активности протеина S в крови; исследование уровня гомоцистеина в крови; исследование тромбофилических полиморфизмов − для выбора тактики терапии и последующей профилактики [16,65‒67].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: выявление различных изменений при коагулологическом обследовании может влиять на выбор препарата для профилактики и лечения тромбоза, влиять на его дозирование и показатели, используемые при мониторинге антитромботической терапии и профилактики.

Среди тромбофилических полиморфизмов обычно исследуются: определение полиморфизма G20210A протромбина в гене фактора II свертывания крови; определение полиморфизма 675 4G/5G (инсерция гуанина в позиции 675) в гене ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1); определение полиморфизма С677Т метилентетрагидрофолатредуктазы; молекулярно-генетическое исследование мутации G1691A в гене фактора V (мутация Лейдена в V факторе свертывания.

Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ, рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа мочи для диагностики сопутствующей патологии и определения тактики сопроводительной терапии [2‒4,41].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: при наличии показаний выполняются дополнительные исследования мочи, например, для исключения инфекции и уточнения типа возбудителя ‒ исследование мочи методом Нечипоренко, исследование мочи методом Зимницкого, различные микробиологические (культуральные) исследования мочи и микроскопическое исследование мочи.

Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ с частотой 1 раз в 3-6 месяцев, рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови; определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии, и определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в крови для исключения сопутствующей патологии [41,50].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ с частотой 1 раз в 3-6 месяцев, рекомендуется определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови; антигена вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови и, при необходимости, молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и вирус гепатита C (Hepatitis C virus) в целях уточнения риска реактивации вирусного гепатита и, в случае необходимости, ее профилактики [41,50,68‒72].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: при наличии показаний выполняется развернутое вирусологическое исследование для выявления маркеров вируса гепатита B, которое должно включать определение: антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови; антител к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови; ДНК вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование [41,50,68,69].

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется исследование микробиоценоза кишечника (дисбактериоз) культуральными методами с целью выявления колонизации нестерильных локусов патогенной флорой и проведения прецизионной антимикробной терапии в ходе лечения при наличии фебрильной лихорадки и инфекционных осложнений [41,73,74].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется выполнение необходимых исследований и проб для гемотрансфузии, включающих: определение основных групп по системе AB0; определение антигена D системы Резус (резус-фактор); определение подгруппы и других групп крови меньшего значения A-1, A-2, D, Cc, E, Kell, Duffy; определение фенотипа по антигенам C, c, E, e, C w , K, k и определение антиэритроцитарных антител; пробу на совместимость перед переливанием компонентов крови [41,75,76,77].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: при наличии показаний выполняются дополнительные исследования: определение HLA-антигенов; определение содержания мембранных иммуноглобулинов; определение содержания антилейкоцитарных антител; определение содержания антитромбоцитарных антител; определение содержания антител к антигенам эритроцитов в сыворотке крови. Назначение необходимых исследований и проб, а также выбор конкретного вида компонента крови для гемотрансфузии (тип эритроцитосодержащего компонента крови, тип концентрата тромбоцитов, тип препарата плазмы) осуществляется лечащим врачом или врачом-трансфузиологом в соответствии с клинической ситуаций и на основании Приказа Минздрава России от 28.10.2020 № 1170н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "трансфузиология"», Приказа Минздрава России от 20.10.2020 № 1134н «О порядке медицинского обследования реципиента, проведения проб на индивидуальную совместимость, включая биологическую пробу, при трансфузии донорской крови и (или) ее компонентов», рекомендациями «Клиническое использование эритроцитсодержащих компонентов крови» (2018г), Постановления от 22.06.2019 г. № 797 «Об утверждении правил заготовки, хранения, транспортировки и клинического использования донорской крови и ее компонентов и о признании утратившими силу некоторых актов Правительства Российской Федерации», другими нормативными актами.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: исследование маркеров костного метаболизма может помочь в определении тактики дальнейшего сопроводительного лечения и назначении специфической терапии остеопороза.

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ, ОЛНЛ рекомендуется на этапе индукции (на 15 день терапии и по окончании индукции) исследование КМ (получение цитологического препарата КМ путем пункции с последующим цитологическим исследованием мазка КМ (миелограмма)) для верификации статуса пациента по заболеванию (ремиссия, резистентность) и выбора тактики дальнейшей терапии [1‒6,29,44,45,82,83].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: оценка раннего ответа на терапию является ключевым моментом в лечении ОЛЛ. Плохой ранний ответ на терапию является фактором неблагоприятного прогноза, и требует, в ряде случаев, модификации терапии. Пациенты, не достигшие ремиссии по окончании индукционной фазы, переводятся в группу высокого риска.

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ, ОЛНЛ рекомендуется на 8 день индукционной терапии выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого с обязательным дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) для оценки раннего ответа на терапию (редукция/персистирование бластных клеток в периферической крови) и выбора тактики дальнейшей терапии [1‒6,29,45,82‒84].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: оценка раннего ответа на терапию является ключевым моментом в лечении ОЛЛ. Плохой ответ на стероидную «фор-фазу» является фактором неблагоприятного прогноза и требует, в ряде случаев (в зависимости от протокола терапии и варианта лейкемии), модификации терапии.

Всем пациентам младше 18 лет с Ph-позитивным ОЛЛ, ОЛНЛ с наличием BCR::ABL1 рекомендуется определение экспрессии мРНК BCR-ABLp210 (количественное) или определение экспрессии мРНК BCR-ABLp190 (количественное) (в зависимости от инициально обнаруженного типа транскрипта) в динамике (перед началом каждого этапа терапии и 1 раз в 3 месяца на этапе поддерживающей терапии и после ее окончания) для контроля эффективности и выбора тактики дальнейшей терапии [29,85‒88].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: мониторинг титра транскрипта BCR-ABL у пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ, ОЛНЛ с наличием BCR::ABL1 является ключевым условием лечения таких пациентов, поскольку в случае недостижения/потери молекулярной ремиссии требуется увеличение дозы/смена ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (группа L01EA по АТХ-классификации) (ИТК).

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим аспарагиназу**, рекомендуется проводить мониторинг активности действующего вещества в плазме крови (исследование уровня лекарственных препаратов в крови) с целью контроля терапевтической эффективности и уменьшения риска развития побочных эффектов [89‒98].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4).

Комментарии: Целевое значение активности аспарагиназы в 100 МЕ/л было принято в консенсусных экспертных рекомендациях, однако, оптимальное значение активности аспарагиназы, свидетельствующее о терапевтической эффективности, остается неизвестным. При этом доказано, что более высокие уровни ассоциируются с улучшением показателей ответа. Для измерения активности аспарагиназы в водных растворах исторически применяется метод, использующий реактив Несслера, в результате которого аспарагин расщепляется на аспартат и аммиак, далее детектируемый в ходе анализа. За единицу активности аспарагиназы принимается количество фермента, необходимое для получения 1 мкмоль L-аспартата и аммиака из 1 мкмоль L-аспарагина за 1 минуту при температуре 37°C. Однако такой метод не позволяет проводить мониторинг ферментативной активности в образцах крови пациентов, так как сыворотка крови может содержать аммиак, происхождение которого не связано с активностью лекарственной формы аспарагиназы. В связи с этим, для оптимизации подхода к количественному определению активности фермента аспарагиназы в настоящее время рекомендуется применять индоксиновый метод, позволяющий определять активность фермента в сыворотке крови при использовании альтернативного субстрата ферментативной реакции – бета-гидроксамата аспарагиновой кислоты, который после ферментативного расщепления образует гидроксиламин, а не аммиак, способный реагировать с 8-гидроксихинолином. Конечным продуктом цепи реакций является индоксин, оптическую плотность которого можно измерять спектрофотометрически в диапазоне, подходящем для клинического применения, и избежать влияния аммиака, содержащегося в сыворотке крови [91,99‒101] .

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим высокие дозы метотрексата**, рекомендуется проводить исследование уровня препарата в крови с целью своевременной коррекции сопроводительной терапии и уменьшения риска развития побочных эффектов [41,102‒106].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4).

Комментарии: Использование высоких доз метотрексата** является неотъемлемой частью терапии ОЛЛ/ЛБЛ. Назначение метотрексата** в высокодозном режиме имеет ряд преимуществ – преодоление механизма опухолевой резистентности и способность прохождения через гематоэнцефалический барьер. Однако, использование высоких доз МТХ нередко сопряжено с развитием токсических осложнений, к которым относятся повреждение почек, поражение слизистых оболочек, нейро- и гематологическая токсичность, повышение уровня трансаминаз, гастроинтестинальные нарушения. Существующие в настоящее время рекомендации по сопроводительной терапии, включающие гипергидратационную инфузионную терапию, алкалинизацию мочи и терапию фолинатом кальция**, позволяют уменьшить токсичность МТХ и предотвратить развитие тяжелых осложнений у большинства пациентов. Основным фактором риска развития токсичности метотрексата** является удлинение темпов его элиминации, что наряду с высокой интра- и экстра-индивидуальной изменчивостью фармакокинетики, приводит к необходимости обязательного использования мониторинга концентрации метотрексата в сыворотке крови при проведении терапии высокими дозами метотрексата**. Сроки, частота и длительность измерений определяются протоколом терапии (доза, длительность введения метотрексата**) и индивидуальной скоростью его элиминации (определение проводится до достижения значений 0,05-0,2 μмоль/л). На основании полученных результатов при необходимости проводят коррекцию сопроводительной терапии и вводимой дозы фолината кальция** [41,102‒106] .

В настоящее время стандартом мониторинга эффективности лечения ОЛЛ, ОЛНЛ стал мониторинг остаточной опухолевой популяции клеток (минимальной остаточной болезни, МОБ) с помощью проточной цитометрии и/или молекулярно-биологических методов. Указанные методы обладают высокой чувствительностью (обнаруживается 1 лейкемическая клетка среди 10 000-100 000 нормальных гемопоэтических клеток) и с их помощью можно отслеживать в динамике судьбу лейкемического клона. Сохранение МОБ после цитостатического воздействия является самым мощным прогностическим фактором у пациентов с ОЛЛ, ОЛНЛ, свидетельствующим о необходимости изменения терапевтической тактики [29,83,107‒109] . Точки исследования МОБ, определяющие прогноз, отличаются как в различных терапевтических протоколах, так и для разных методов. В современных терапевтических протоколах мониторинг МОБ должен использоваться как один из основных стратифицирующих параметров. Обязательным условием использования результатов определения МОБ для выбора тактики лечения является выполнение исследования в одной из лабораторий, являющейся референсной для конкретного терапевтического протокола [110] .

Для принятия терапевтических решений необходимо пользоваться одним и тем же методом для мониторинга МОБ на протяжении терапии и выполнять исследования в одной и той же лаборатории. Анализ МОБ выполняется в образцах КМ.

Мониторинг МОБ (иммунофенотипирование биологического материала для выявления маркеров минимальной остаточной болезни при гемобластозах) рекомендуется пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ОЛНЛ, получающим лечение по протоколам, предусматривающим стратификацию пациентов в зависимости от величины МОБ, для контроля эффективности и выбора тактики терапии [29,108,109].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ В (уровень достоверности доказательств ‒ 2).

Комментарии: обнаружение МОБ после цитостатического воздействия является мощным прогностическим фактором у пациентов с ОЛЛ, поэтому он используется в большинстве существующих на сегодняшний день протоколах терапии ОЛЛ в качестве стратифицирующего фактора [29,83,107–109] . В зависимости от величины МОБ в определенные конкретным протоколом контрольные точки меняется терапевтическая тактика. Точки исследования МОБ, определяющие прогноз, отличаются в различных терапевтических протоколах. Не рекомендуется измерение МОБ пациентам вне контрольных точек используемого протокола.

Всем пациентам младше 18 лет с первично-рефрактерным ОЛЛ/ОЛНЛ группы высокого риска и пациентам с рецидивом ОЛЛ/ОЛНЛ рекомендуется мониторинг МОБ (иммунофенотипирование биологического материала для выявления маркеров минимальной остаточной болезни при гемобластозах) после каждого этапа терапии для решения вопроса о целесообразности и сроках проведения ТГСК [29,111–113].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ В (уровень достоверности доказательств ‒ 2).

Комментарии: пациентам группы высокого риска мониторинг МОБ абсолютно необходим для решения вопроса о целесообразности и сроках проведения иммунотерапии и/или ТГСК, так как необходимым условием успешной ТГСК является наличие МОБ-негативной ремиссии перед трансплантацией [111–113] .

Цели лечения [1–6] :
Эрадикация лейкемического клона/опухолевой массы;
Восстановление нормального кроветворения;
Достижение длительной бессобытийной выживаемости.

Лечение ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ осуществляется при помощи комбинаций цитостатических препаратов, вводимых р/о, в/в, в/м и интратекально при строгом соблюдении дозы, длительности и времени введения согласно выбранному терапевтическому протоколу [1–6,12,19,24,27–30,43,44] . Кроме того, для ряда пациентов с ОЛЛ, ОЛНЛ в предусмотренных протоколом случаях проводится облучение центральной нервной системы [154,155] . Терапия должна быть начата как можно раньше, однако для начала терапии необходимо быть полностью уверенным в диагнозе и установить объем поражения [1–4]. Для проведения эффективного лечения необходима адекватная сопроводительная и заместительная терапия [41,156] .

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лечение должно осуществляться только в соответствии с одним из специально разработанных терапевтических протоколов, подробно регламентирующему дозы и комбинации химиопрепаратов, сроки введения, детали обследования и тактику проведения цитостатической и сопроводительной терапии [1–6,29,44,136,156] . Дозы, сроки и длительность введения химиопрепаратов должны быть в строгом соответствии с выбранным терапевтическим протоколом. Замена препаратов, пропуски введения, изменение дозы, длительности или очередности введения препаратов не допускаются.

В России лечение ОЛЛ проводится по протоколам группы Москва-Берлин (ALL-MB-2015) или группы BFM (ALL IC – BFM 2002), имеющим сравнимую эффективность [43,136,137,157–159] , лечение ЛБЛ по протоколу LBL-2018 (схемы терапии см. Приложение А3.1). Стандартов терапии для пациентов с ОЛНЛ в настоящий момент не существует. Опубликованные на сегодняшний день данные международных исследований и имеющиеся зарубежные клинические рекомендации свидетельствует о необходимости использования при таком варианте лейкемии в качестве первой линии терапии протоколов для лечения острого лимфобластного лейкоза [12,15,19,20,24] .

До начала терапии пациенты с ОЛЛ разделяются на группы риска – подгруппы пациентов с более низким и более высоким риском развития рецидивов заболевания, которое проводится на основании прогностических факторов, определенных при диагностике [1–6,44–46,136]. Различные терапевтические протоколы имеют несколько отличающиеся друг от друга критерии, определяющие группы риска, согласно которым пациенты получают различные варианты лечения, однако, в основном, больных разделяют на три группы риска: стандартный, промежуточный и высокий (см. Приложение А3.1).

Современное лечение ОЛЛ/ЛБЛ состоит из нескольких основных фаз: индукция ремиссии с помощью 4 и более агентов, вводимых в течение 4-6 недель, мультиагентная консолидация («закрепление») ремиссии и поддерживающая терапия, как правило, антиметаболитами в течение 2 лет [1,4,6,157,158,160]. Основные элементы и возможные используемые химиопрепараты представлены в таблице 4:

Таблица 4. Фазы терапии ОЛЛ и используемые химиопрепараты.

Фаза терапии — Набор химиопрепаратов

Индукционная терапия — Преднизолон** (PRED) или дексаметазон** (DEXA), винкристин** (VCR), даунорубицин** (DNR), аспарагиназа** (ASP)/пэгаспаргаза** (PEG-ASP), циклофосфамид** (CPM), цитарабин** (ARA-C), меркаптопурин** (6-MP).

Консолидирующая терапия — 6-MP, метотрексат** (MTX), ASP/PEG-ASP

Реиндукционная терапия — DEXA, ASP, доксорубицин** (DOX), VCR, ARA-C, CPM,

Поддерживающая терапия — 6-MP, MTX.

Имеются убедительные доказательства увеличения эффективности терапии при использовании как минимум 4-компонентной индукционной терапии (глюкокортикоид, винкристин**, антрациклины и аспарагиназа**/пэгаспаргаза**) [1,43,44,46,136,161,162].

Индукция ремиссии у пациентов с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ должна проводиться в стационарных условиях. При лечении пациента с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ необходимо быть готовыми к развитию тяжелых осложнений, требующих безотлагательной интенсивной терапии.

Дозы химиотерапевтических препаратов рассчитываются на м 2 поверхности тела (максимальная площадь – 2 м 2 ). У пациентов первого года жизни и пациентов с массой тела менее 10 кг необходим пересчет доз. У пациентов с ожирением III–IV степени площадь поверхности тела и соответственно дозы химиопрепаратов рассчитываются на долженствующий вес.

Оценка эффективности терапии ОЛЛ проводится на 8, 15 день и по окончании индукции. На 8 день оценивается количество бластных клеток в периферической крови после циторедуктивной профазы. На 15 день – количество бластных клеток в костном мозге. По окончании индукционной терапии оценивается достижение ремиссии: при ОЛЛ, ОЛНЛ – количество бластных клеток в костном мозге, наличие/сохранение экстрамедуллярных очагов, при ЛБЛ – оценка объема сокращения опухоли на 33 день лечения по данным КТ/МРТ. Ликвор оценивается каждый раз при проведении люмбальной пункции. Пациенты с ОЛЛ, не достигшие ремиссии после индукционной терапии, переводятся в группу высокого риска [1–6,29,45,83,163] . Пациенты с ЛБЛ переходят в группу высокого риска только при сокращении опухоли менее чем на 30% [27,28,30] .

Пациенты, достигшие ремиссии после индукционной терапии, далее получают консолидирующую терапию в зависимости от выбранного терапевтического протокола. Терапия консолидации при отсутствии осложнений может проводиться в условиях стационара одного дня. Консолидирующая терапия, как правило, состоит из нескольких фаз (протоколы МВ: фазы S1, S2, S3; протоколы BFM и LBL – фаза II протокола I, протокол М, II протокол). Перед началом каждого этапа обязательно исследование общего анализа крови, биохимического анализа крови. Площадь поверхности тела для расчета доз лекарственных препаратов пересчитывается заново перед началом каждой фазы консолидирующей терапии. Условия начала отдельных этапов консолидации прописываются в каждом терапевтическом протоколе, и могут несколько отличаться. Обязательным является сохранение клинико-гематологической ремиссии, отсутствие признаков инфекции и отсутствие цитопении в периферической крови [1–4,6,41,157,158,160] . Если терапевтический протокол предусматривает использование высоких доз метотрексата** (протоколы BFM), они должны проводиться в условиях круглосуточного стационара и мониторинга концентрации метотрексата**. В протоколах группы МВ ключевым терапевтическим элементом является длительный режим применения аспарагиназы. При этом аспарагиназа может быть использована, как в нативной форме, так и в пегилированной (ПЭГ-аспарагиназа). Преимуществом последней является надёжность поддержания длительной деплеции аспарагина, необходимой для эрадикации лейкемического клона, как в костном мозге, так и в ЦНС. Однако для предотвращения токсических эффектов необходим постоянный мониторинг активности аспарагиназы в сыворотке крови.

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ использование метотрексата** в высоких дозах согласно протоколам лечения рекомендуется только в гематологических центрах, где есть возможность осуществлять исследование уровня препарата в крови, для предотвращения тяжелых нежелательных явлений, обусловленных неадекватной элиминацией метотрексата [41,50,102–106].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: использование высоких доз метотрексата** нередко сопряжено с развитием токсических осложнений, к которым относятся повреждение почек, поражение слизистых оболочек, нейро- и гематологическая токсичность, повышение уровня трансаминаз, гастроинтестинальные нарушения. Основным фактором риска развития токсичности метотрексата** является удлинение темпов его элиминации, что наряду с высокой интра- и экстра-индивидуальной изменчивостью фармакокинетики, приводит к необходимости обязательного использования мониторинга концентрации метотрексата в сыворотке крови при проведении терапии высокими дозами метотрексата**. При отсутствии в клинике возможности осуществлять исследование уровня препарата в крови, целесообразно выбирать протоколы без высокодозных курсов.

При лечении пациентов моложе 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется неукоснительно соблюдать временной регламент протоколов [16,29,30,43,44,50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ рекомендуется обязательное использование компонентов, направленных на профилактику или лечение нейролейкемии (интратекальное введение химиопрепаратов (введение лекарственных препаратов в спинномозговой канал) и у отдельных групп пациентов краниальное облучение (дистанционная лучевая терапия при поражении центральной нервной системы и головного мозга)) [1–6,43–45,54,154,155,164–166].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: обязательным компонентом в лечении ОЛЛ является профилактика и лечение нейролейкемии. Основными методами профилактики и лечения нейролейкемии являются интратекальное введение химиопрепаратов (в зависимости от используемого протокола только метотрексат** или тройная интратекальная терапия (метотрексат**, цитарабин**, глюкокортикоиды (группа H02AB по АТХ-классификации)) и краниальное облучение в ранние сроки от начала лечения. В качестве глюкокортикоида обычно используется #преднизолон** (у детей в возрасте младше 1 года – 4 мг, 1-2 года – 6 мг, 2-3 года – 8 мг, старше 3 лет – 10 мг) [157–159,167] . Краниальное облучение имеет непосредственные и отдаленные побочные эффекты, поэтому в современных протоколах оно используется только для небольшой четко выделенной подгруппы пациентов промежуточного/высокого риска [1–6,43–45,54,154,155,164–166] (cм. «3.3. Иное лечение»).

У пациентов младше 18 лет с Ph-позитивным ОЛЛ (ОЛЛ с наличием Филадельфийской хромосомы – t(9;22)(q34;q11.2)/BCR::ABL1), ОЛНЛ с наличием BCR::ABL1 – рекомендуется использование ТКИ (группа L01EA по АТХ-классификации) в дополнение к стандартной терапии [43,85,86,168–170].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: особую терапевтическую группу составляют пациенты с Ph-позитивным ОЛЛ (с наличием t(9;22) или BCR/ABL1), традиционно отличающиеся плохим прогнозом, связанным с плохим ответом на индукционную терапию и высокой частотой рецидивов. До недавнего времени стандартом терапии для таких пациентов была интенсивная высокодозная химиотерапия с последующим проведением ТГСК при условии достижения ремиссии. Учитывая имеющиеся на сегодняшний день данные проведенных международных исследований, говорящие о высокой эффективности использования у таких пациентов ТКИ на фоне химиотерапии сниженной интенсивности [43,85,86,168–172], им дополнительно к стандартной ХТ, начиная с этапа индукционной терапии, назначаются ТКИ (группа L01EA по АТХ-классификации). В большинстве случаев терапия начинается с ТКИ 1-го поколения (иматиниб**) [43,47,49,86,169–171] . ТГСК не проводится всем пациентам в первой ремиссии, а остается терапевтической опцией у рефрактерных пациентов и при развитии рецидива заболевания [29,86,170,172,173].

В случае рефрактерности к ИТК 1-го поколения (иматиниб**) возможен переход на терапию ТКИ 2-го (#дазатиниб** в дозе 80 мг/м 2 /сут) [171,173–177].

Кроме того, плохая переносимость иматиниба**, даже несмотря на достижение ремиссии, и наличие мутаций в гене ABL1, также является основанием для замены его на ТКИ 2-го поколения (#дазатиниб**) [29,85,86,170] .

#Дазатиниб** в первой линии терапии используется в случае наличия инициального поражения ЦНС, т.к. он является единственным ТКИ, хорошо проникающим в ЦНС [49,170,174,176–178].

В случае рефрактерности/непереносимости ТКИ 2-го поколения (дазатиниб**), возможен переход на терапию ТКИ 3-го поколения (#понатиниб). Доза понатиниба составляет 20-25 мг/м 2 в зависимости от переносимости и клинической ситуации [179–181].

На сегодняшний день не существует стандартных рекомендаций относительно длительности терапии ТКИ. Однако, учитывая имеющиеся данные, длительность терапии ТКИ у пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ должна составлять не менее 3 лет после окончания химиотерапии [29,86].

У пациентов младше 18 лет с BCR-ABL1-подобным ОЛЛ в случае наличия мутаций в генах ABL1, ABL2, PDGFRB, CSF1R, рекомендуется использование ТКИ (группа L01EA по АТХ-классификации) в дополнение к стандартной терапии [47,49,173,182–189].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: особую терапевтическую группу составляют пациенты с BCR-ABL1 -подобным ОЛЛ – вариантом лейкемии с профилем экспрессии генов, сходным с Ph-позитивным ОЛЛ, однако, без обнаружения химерного гена BCR-ABL1. Эта подгруппа характеризуется плохим прогнозом, высоким риском развития рецидивов и рефрактерности, разнообразием клинических проявлений, многообразием вариантов мутаций, активирующих различные сигнальные пути [47,49,182–186]. Все генетические изменения, описанные при этом варианте ОЛЛ, делят на несколько подгрупп: перестройки CRLF2, перестройки генов ABL класса , перестройки JAK2 и EPOR, мутации, активирующие сигнальные пути JAK-STAT или MAPK, другие редкие нарушения киназ [47,49,183,186].

Несмотря на сложную генетическую картину, имеющиеся на сегодняшний день данные клинических исследований, говорят о наличии в большинстве случаев BCR-ABL1 -подобного ОЛЛ, мишени для таргетной терапии. В нескольких исследованиях была показана эффективность у таких пациентов ТКИ в комбинации с химиотерапией. При всех дефектах ABL1, ABL2, PDGFRB и CSF1R показана чувствительность к ТКИ (#иматиниб** в дозе 300-340 мг/м 2 /сут или #дазатиниб** в дозе 60-80 мг/м 2 /сут) [47,49,173,182–189].

Перестройки JAK2/EPOR и другие, активирующие путь JAK-STAT, могут быть чувствительные к ингибиторам янус-ассоциированной киназы (JAK) (#руксолитиниб**) [49,182–186].

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ обязательно рекомендуется проведение поддерживающей терапии антиметаболитами [1–6,29,30,43,44,137,190].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: поддерживающая терапия проводится до достижения общей длительности терапии 2 года. Поддерживающая терапия состоит из ежедневного перорального приема меркаптопурина** с еженедельным введением метотрексата** (в/м или р/о в зависимости от терапевтического протокола) [1–4,6,29,43,44,137,190]. Обязательным условием адекватного проведения поддерживающей терапии является своевременная коррекция дозировки меркаптопурина** и метотрексата** в зависимости от количества лейкоцитов. Задачей является такая юстировка доз, прежде всего меркаптопурина**, чтобы лейкоциты стабильно держались в пределах от 2 000 до 3 000/мкл, не допуская как развития аплазии, так и увеличения лейкоцитов выше 3 000-3 500/мкл.

Протоколы серии Москва-Берлин предусматривают также проведение реиндукций (дексаметазон** + винкристин**), каждые 6 недель поддерживающей терапии. На первых трех реиндукциях проводятся интратекальные введения 3 химиопрепаратов. Пациентам, которым проводилось краниальное облучение, интратекально вводятся только 2 препарата – метотрексат** не вводится [137,155,157,158].

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ при проведении поддерживающей терапии рекомендуется соблюдать указанные в применяемой протоколе рекомендации по юстировке доз с целью минимизации числа инфекционных осложнений, связанных с развитием цитопенического синдрома (см. приложение А3.1) [16,29,41,44,50,190].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ в случае развития анафилактических реакций на нативную аспарагиназу** или в случае отсутствия активности аспарагиназы в сыворотке крови по данным мониторинга рекомендуется в дальнейшем терапия с применением пэгаспаргазы** [6,43,162,191,192].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: одним из ключевых препаратов в лечении ОЛЛ является аспарагиназа**. Одним из серьезных нежелательных явлений терапии аспарагиназой** является аллергическая реакция III-IV степени, лимитирующая ее дальнейшее использование. При проведении терапии аспарагиназой** необходим мониторинг её активности. В случае невозможности дальнейшего применения аспарагиназы** (анафилактические реакции, бронхоспазм) и/или отсутствия активности в сыворотке крови, пациентам младше 18 лет с ОЛЛ для продолжения максимально эффективной терапии показано применение пэгаспаргазы** в дозе 1 000 Ед/м 2 1 раз в две недели под контролем активности аспарагиназы в сыворотке.

Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ группы высокого риска рекомендуется проведение интенсивной высокодозной полихимиотерапии [1–4,6,27–30,44,137,158,160].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: пациенты, определенные в группу высокого риска, по завершении индукционной терапии, получают интенсивную высокодозную полихимиотерапию, представляющую собой короткие последовательные курсы интенсивной ПХТ – «блоки». В зависимости от наличия показаний, совместимого донора и достижения клинико-гематологической ремиссии, пациентам проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в максимально ранние сроки [1–4,6,29,44,137,160,163].

Терапия пациентов группы высокого риска проводится только в условиях круглосуточного стационара. Перед началом каждого блока высокодозной химиотерапии обязательно исследование общего анализа крови, биохимического анализа крови, исследование функции почек (клиренс по эндогенному креатинину), регистрация ЭКГ. Площадь поверхности тела для расчета доз лекарственных препаратов пересчитывается заново перед началом каждого блока. Оценка статуса ремиссии проводится перед началом каждого блока химиотерапии.

Терапия должна начинаться как можно быстрее, что особенно важно для первых трех терапевтических элементов. Временные промежутки между элементами определяются выходом из аплазии, общим состоянием пациента и объективно регистрируемой органной токсичностью. Минимальный промежуток между началом двух последовательных терапевтических элементов составляет 21 день. Редукция доз не предусмотрена. В случае необходимости сроки введения конкретного препарата сдвигаются или он отменяется. Терапевтический элемент не должен прерываться.

Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ группы высокого риска, рефрактерным к стандартным курсам высокодозной ХТ, рекомендуется использование в составе блоков высокодозной ХТ в качестве терапии 2 линии препаратов группы аналогов пурина (L01BB по АТХ-классификации) – #флударабина** (в дозе 30 мг/м 2 /сут; 5 введений на курс терапии)/#клофарабина (в дозе 52 мг/м 2 /сут; 5 введений на курс терапии)/неларабина** [193–216].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: эта группа пациентов нуждается в дальнейшей интенсификации терапии путем проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Необходимым условием успешной ТГСК является наличие МОБ-негативной ремиссии перед трансплантацией, что зачастую является сложной задачей из-за значительной предлеченности, рефрактерности заболевания к «стандартной» ХТ и ограниченного количества новых активных химиопрепаратов.

Данные последних международных исследований говорят об эффективности использования у этих пациентов с целью преодоления резистентности и достижения МОБ-негативной ремиссии с последующим проведением ТГСК #флударабина**, #клофарабина (для ВП-ОЛЛ и некоторых подгрупп Т-ОЛЛ) и неларабина** (для Т-ОЛЛ) [193–216].

#Клофарабин – пуриновый нуклеозидный аналог 2-го поколения, созданный с идеей использования всех преимуществ его предшественников, флударабина** и кладрибина**. Механизм его действия комбинированный, основан на ингибировании ферментов синтеза ДНК, а также непосредственного воздействия на митохондрии с выделением проапоптотических белков и цитохрома С [193–196,205,215,216].

Неларабин** – пролекарство аналога дезоксигуанозина, которое деметилируется аденозиндезаминазой в ara-G и фосфорилируется дезоксигуанозинкиназой и дезоксицитидинкиназой в 5’-монофосфат, который затем конвертируется в 5’-трифосфат, ara-GTP. Аккумуляция ara-GTP в лейкемических бластных клетках приводит к ингибированию синтеза ДНК и смерти клетки [197–201,206,214–216].

#Флударабин** – фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина (ара-А). В организме быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ), ингибирующего РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу, ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза [208–212,214,215] .

Пациентам с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ группы высокого риска, не достигшим ремиссии после проведения «стандартной» высокодозной ХТ, рекомендуется использование #флударабина**, #клофарабина в максимальных дозах или неларабина** (в зависимости от иммунологического варианта ОЛЛ) в комбинации с другими химиопрепаратами в составе блоков высокодозной ХТ в качестве терапии 2 линии [193–216].

Пациентам младше 18 лет с ВП-ОЛЛ группы высокого риска, с высоким уровнем МОБ после проведения высокодозной ХТ, рекомендуется использование #блинатумомаба** в дозе 5 мкг/м 2 /сут – 7 дней, 15 мкг/м 2 /сут – 21 день и/или #инотузумаба озогамицина (три введения на курс терапии – 0,8 мкг/м 2 , 0,5 мкг/м 2 , 0,5 мкг/м 2 ) с целью достижения МОБ-негативной ремиссии с последующим проведением ТГСК [217–232].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: необходимым условием успешной ТГСК является наличие МОБ-негативной ремиссии перед ее проведением [111–113,233,234].

Для рефрактерных пациентов из группы высокого риска достижение такой ремиссии зачастую является сложной задачей из-за значительной предлеченности и ограниченного количества новых активных химиопрепаратов.

В последнее время пристальное внимание оказывается иммунотерапевтическим подходам в терапии ОЛЛ. Одним из вариантов является использование би-специфичных антител – BiTE АТ, которые напрямую мобилизуют эффекторные Т-клетки для противоопухолевого действия. Одним из таких BiTE АТ является #блинатумомаб** – би-специфичное анти-CD19/CD3 антитело. Один конец этого одноцепочечного АТ связывается с CD19-антигеном, который экспрессируется на лейкемических клетках, а другой – с CD3-антигеном собственных Т-лимфоцитов пациента. Таким образом, #блинатумомаб** потенцирует нестимулированные Т-клетки и индуцирует прямую цитотоксичность против CD19+ В-лимфобластов. Самым частым вариантом ОЛЛ у детей является опухоль из В-клеток-предшественников. Арест дифференцировки может произойти на любом этапе развития В-клетки, однако и на ранних, и на более продвинутых стадиях созревания, они, как правило, экспрессируют CD19, таким образом, становясь мишенью для #блинатумомаба** [217–220,227,235] .

Пациентам с ВП-ОЛЛ группы высокого риска, с высоким уровнем МОБ после проведения высокодозной ХТ, рекомендуется использование #блинатумомаба** с целью достижения МОБ-негативной ремиссии с последующим проведением ТГСК [217–220,224,225,227,228].

#Блинатумомаб** назначается круглосуточной непрерывной инфузией детям, весом до 45 кг в дозе 5 мкг/м 2 /сут до 8 дня, затем 15 мкг/м 2 /сут до 28 дня. Детям с весом больше 45 кг – 9 мкг/сут и 28 мкг/сут, соответственно [217–220,224,225,227,228].

Кроме того, может дополнительно назначаться препарата #инотузумаб озогамицин, который вводится внутривенно за один час: 0,8 мг/м 2 в первый день терапии и 0,5 мг/м 2 на 8 и 15-й дни. Перед введением препарата проводится премедикация кортикостероидами (группа H02A по АТХ-классификации), жаропонижающими (группа N02B по АТХ-классификации) и антигистаминными препаратами (группа R06A по АТХ-классификации) с целью снижения риска инфузионных реакций [221–224,228–230,232].

Пациентам младше 18 лет с ВП-ОЛЛ, не относящимся к группе высокого риска, в случае наличия МОБ-позитивности после индукционной терапии, рекомендуется использование #блинатумомаба** с целью достижения МОБ-негативной ремиссии [225,227,236–243]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: скорость ответа на терапию, определяемая по кинетике редукции опухоли в костном мозге является одним из ключевых прогностических факторов у пациентов с ОЛЛ. Пациенты с медленным клиренсом МОБ имеют существенно худший прогноз по сравнению с теми, кто демонстрирует быстрый ответ на проводимую химиотерапию [29,47,107–109,244,245]. При ОЛЛ у детей ключевыми временными точками оценки МОБ являются ранние этапы терапии [108,245,246] , что позволяет существенно модифицировать протокол лечения в зависимости от кинетики элиминации опухолевого клона. Однако простая интенсификация химиотерапии у пациентов с медленным клиренсом МОБ, не позволяет добиться существенного снижения частоты рецидивов, в то же время значимо увеличивая токсичность терапии.

Появление иммунотерапевтических препаратов позволило существенно расширить возможности воздействия на сохраняющуюся популяцию бластных клеток. В отличие от химиотерапии, преимущественно воздействующей на быстро пролиферирующие клетки, иммунотерапия воздействует на все опухолевые клетки, независимо от их пролиферативной активности, что крайне важно в случае персистенции МОБ, возможно, представленной «покоящимися» клетками, резистентными к традиционной цитотоксической терапии [227,240] .

#Блинатумомаб** – би-специфичное анти-CD19/CD3-антитело (BiTE АТ), потенциирующее собственные Т-клетки пациента и индуцирующее прямую цитотоксичность против CD19+-лимфобластов. Его эффективность и безопасность в достижении МОБ-негативной ремиссии была показана в целом ряде международных клинических исследований [225,227,238–243] .

По результатам апробационного исследования, проведенного в 2020–2022 гг., основанного на использовании комбинированной химио-иммунотерапии, #блинатумомаб** оказался крайне эффективным в элиминации МОБ ‒ почти у всех пациентов (99,2%) была достигнута МОБ-негативность после одного курса #блинатумомаба** независимо от исходных параметров риска и ответа на терапию в конце индукции [236].

Кроме того, в 2020–2023 гг. в НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачёва было проведено локальное исследование для оценки эффективности применения #блинатумомаба** для элиминации МОБ у детей с ВП-ОЛЛ и медленным клиренсом МОБ при терапии по протоколу ОЛЛ-МБ 2015. По результатам исследования #блинатумомаб** показал высокую эффективность в элиминации остаточных опухолевых клеток: из 50 пациентов в исследуемой группе только 2 (4,0%) человека остались МОБ-позитивными после завершения курса #блинатумомаба**. В этой небольшой группе на данный момент удалось избежать рецидивов при применении иммунотерапии, в то время как при продолжении химиотерапии к 2 годам наблюдения рецидивировал каждый четвертый пациент, а к 3 годам – более 40% детей [237].

Принимая во внимание появившиеся в последнее время данные об истощении Т-клеток во время проведения курса #блинатумомаба**, что может влиять на его эффективность [247] , возможно проведение «расщепленного» курса с перерывом для восстановления Т-клеточной популяции, сохраняя общую кумулятивную дозу препарата.

Учитывая имеющиеся данные международных и российских исследований, пациентам с ВП-ОЛЛ, не достигшим МОБ-негативной ремиссии по окончании индукционной терапии, рекомендуется проведение расщепленного курса #блинатумомаба** в дополнение к стандартной ХТ. #Блинатумомаб** назначается круглосуточной непрерывной инфузией детям, весом до 45 кг в дозе 5 мкг/м 2 /сут до 8 дня, затем 15 мкг/м 2 /сут до 14/28 дня (интервал между частями курса может составлять от 2-х до 8-ми недель для восстановления популяции Т-лимфоцитов). Детям с весом больше 45 кг – 9 мкг/сут и 28 мкг/сут, соответственно [225,227,236–243].

Пациентам младше 18 лет с ВП-ОЛЛ, в случае невозможности проведения стандартной химиотерапии (в связи с развитием токсических, инфекционных осложнений, непереносимости ключевых химиопрепаратов, включая аспарагиназу**), рекомендуется проведение курса #блинатумомаба** в дозе 5 мкг/м 2 /сут – 7 дней, 15 мкг/м 2 /сут – 21 день [238,240,248–250].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: лечение ОЛЛ даже без высокодозной терапии приводит к развитию целого ряда серьёзных осложнений: винкристиновая нейропатия у большинства больных, аспарагиназа-ассоциированный панкреатит в 10-18% случаев, энцефалопатия и индуцируемый высокими дозами метотрексата инсультоподобный синдром в 10-15% случаев, а также тромбоэмболия, кардиомиопатия, нефротоксичность, нейрокогнитивные нарушения, аваскулярный остеонекроз и др. Кроме того, химиотерапия несет существенный риск развития вирусных, бактериальных и грибковых инфекций [134,135].

Развитие вышеуказанных осложнений приводит к невозможности дальнейшего проведения протокольной химиотерапии (временной или постоянной), что в свою очередь, существенного повышает риск развития рефрактерности и/или рецидива заболевания [248,251,252].

#Блинатумомаб** ‒ би-специфичное анти-CD19/CD3-антитело (BiTE АТ), потенциирующее собственные Т-клетки пациента и индуцирующее прямую цитотоксичность против CD19+-лимфобластов. Благодаря своему механизму действия использование #блинатумомаба** связано с более низким риском развития серьезных нежелательных явлений по сравнению с химиотерапией [253–255] и он успешно применяется для лечения пациентов с высоким риском химио-индуцированной токсичности [256] или у пациентов с уже развившимися токсическими или инфекционными осложнениями [248–250].

В то же время, эффективность #блинатумомаба** в отношении действия на лейкемическую популяцию также показана в многочисленных международных исследованиях [225,227,238–240,243].

Апробационное исследование, проведенное в 2020-2022 гг., основанное на использовании комбинированной химио-иммунотерапии, показало эффективность и безопасность использования #блинатумомаба** у детей с ОЛЛ [236] . Несмотря на резкую редукцию системной химиотерапии и сокращением общей длительности лечения, 4-летняя бессобытийная выживаемость составила 89%. Все дети завершили лечение, живы, никаких серьёзных побочных эффектов обнаружено не было [236].

Учитывая имеющиеся данные международных и российских исследований, пациентам с ВП-ОЛЛ, имеющим временные/постоянные противопоказания к проведению химиотерапии, рекомендуется проведение расщепленного курса #блинатумомаба**. #Блинатумомаб** назначается круглосуточной непрерывной инфузией детям, весом до 45 кг в дозе 5 мкг/м 2 /сут до 8 дня, затем 15 мкг/м 2 /сут до14/28 дня (интервал между частями курса может составлять от 2-х до 8-ми недель для восстановления популяции Т-лимфоцитов). Детям с весом больше 45 кг – 9 мкг/сут и 28 мкг/сут, соответственно [238,240,248–250] . Такая терапевтическая стратегия позволит не допустить перерывов в специфической терапии, связанных с развитием осложнений, и уменьшить риск развития рецидивов в случае невозможности использования стандартной ХТ [238,240,248–250].

Всем пациентам младше 18 лет с рецидивом ОЛЛ/ЛБЛ рекомендуется проведение химиотерапии 2-й линии по противорецидивному протоколу, в зависимости от группы риска [29,50,115,257–263].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Группа риска определяется в зависимости от сроков, локализации рецидива и иммунофенотипа клеток (см. Таблицы 5-7) [29,258,259,262] .

Таблица 5. Определение стратегической группы от S1 до S4.

Таблица 6. Характеристика рецидивов по времени возникновения.

Примечание: в редких случаях, когда с момента окончания первичной терапии (обычно конец поддерживающей терапии) прошло больше 6 месяцев, а первично диагноз установлен в сроки менее 18 месяцев (после прекращения лечения или после лечения для В-НХЛ), рецидив определяется как поздний.

Таблица 7. Характеристика рецидивов по месту возникновения.

Протоколы терапии см. Приложение А3.2.

Прогноз при рецидиве ЛБЛ крайне неблагоприятный. Рецидивы ЛБЛ развиваются, как правило, в первые 2 года после достижения ремиссии и чаще бывают локальными. Терапия рецидива определяется характеристиками рецидива (локализация и сроки развития) и тактикой лечения 1-го острого периода. Используют протоколы лечения рецидивов ОЛЛ, высокодозную терапию, препараты, не применявшиеся в 1-м остром периоде (курсы ICE, препараты неларабин**, и др. – см. приложение А3.2); при достижении второй ремиссии проводится алло-ТГСК. Эффективность терапии рецидивов Т-клеточных ЛБЛ остается крайне низкой, В-ЛБЛ – несколько лучше.

Всем пациентам младше 18 лет с рецидивом ОЛЛ рекомендуется проведение локального контроля [29,50,263].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Под локальным контролем понимается краниальное облучение у пациентов с КМ и/или ЦНС-рецидивами (см. раздел 3.3.1). Пациентам с тестикулярными рецидивами в некоторых случаях по показаниям проводится орхиэктомия и/или лучевая терапия (см. разделы 3.2 и 3.3.1).

Всем пациентам младше 18 лет с ранним рецидивом ВП-ОЛЛ рекомендуется использование экспериментальных комбинаций в рамках КИ, в том числе с применением блинатумомаба** и #инотузумаба озогамицина (три введения на курс терапии – 0,8 мкг/м 2 , 0,5 мкг/м 2 , 0,5 мкг/м 2 ) с целью достижения МОБ-негативной ремиссии с последующим проведением ТГСК [29,50,222,223,228,230,232,264,265].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Пациентам младше 18 лет с ранним рецидивом или персистенцией МОБ при ВП-ОЛЛ после окончания консолидации рекомендуется использование блинатумомаба** в виде монотерапии или в сочетании с ТКИ [220,225,226,265,266,267].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Пациентам младше 18 лет с ранним рецидивом или персистенцией МОБ при Т-ОЛЛ рекомендуется использование неларабина** в сочетании с циклофосфамидом** и/или #этопозидом** (в дозе 150 мг/м 2 , три введения на курс терапии) [202,206,207,214,215,268–271].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Пациентам младше 18 лет с рецидивом или персистенцией МОБ при Т-ОЛЛ (в том числе с коэкспрессией миелоидных маркеров или ETP-иммунофенотипом) рекомендуется использование экспериментальных комбинаций в рамках КИ, в том числе с применением #венетоклакса** (в дозе 100-400 мг/сут в зависимости от клинической ситуации), #децитабина (в дозе 20 мг/м 2 /сут, 5 введений на курс терапии) [278–282].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Для адекватного выполнения терапевтического протокола необходимо строгое соблюдение принципов сопроводительной терапии, которые подробно описаны в каждом терапевтическом протоколе, и зависят от применяемой химиотерапии. Однако, существуют «общие» рекомендации, которые включают в себя следующее [26] :

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ на период интенсивной терапии рекомендуется установка порта/катетера инфузионного/инъекционного имплантируемого*** (см. Приложение А3.5) [41,283,284].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: наличие центрального венозного катетера, обеспечивающего возможность мониторинга ЦВД, частых заборов крови и высокую скорость введения жидкостей является абсолютно необходимым на начальных этапах терапии и у пациентов группы высокого риска/пациентов с рецидивами, получающих интенсивную высокодозную химиотерапию.

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ в первые дни (недели) терапии обязательно рекомендуется проведение терапевтических мероприятий, направленных на профилактику синдрома лизиса опухоли (СОЛ) [2–4,6,41,285,286].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: синдром острого лизиса опухоли (СОЛ) – это комплекс метаболических расстройств в результате массивного распада опухолевых клеток и высвобождения в плазму и периферические ткани внутриклеточного содержимого и метаболитов. В основе патофизиологии и клинической картины СОЛ лежат нарушения метаболизма и экскреции калия, кальция, фосфатов и мочевой кислоты. Наиболее часто СОЛ развивается в течение первых 4 дней после начала ПХТ, однако, описаны случаи и более позднего, до седьмого дня, дебюта синдрома. Степень риска развития СОЛ зависит от инициальной массы опухоли, состояния пациента на момент начала химиотерапии и индивидуальных особенностей метаболизма [41,285,286].

К важнейшим мерам профилактики СОЛ относятся адекватная гидратация, защелачивание мочи, предупреждение и коррекция гиперурикемии, а также борьба с электролитными нарушениями. Стандартной нагрузкой является 3000 мл/м 2 , а у детей весом менее 10 кг – 200 мл/кг жидкости в сутки. Базисный раствор для инфузии состоит из 5% декстрозы** и 0,9% натрия хлорида** в соотношении 1:1. Инициальная инфузия – без калия. Однако в дальнейшем должна проводиться коррекция электролитов в соответствии с данными биохимических анализов. Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого диуреза – 100-250 мл/м 2 /час.

Учитывая более низкую растворимость мочевой кислоты в кислой среде, необходимо обеспечить поддержание нейтрального или слабощелочного рН мочи: NaHCO 3 60 ммоль на литр инфузии (60 мл 7,5% раствора натрия гидрокарбоната**, либо 100-120 мл 4% раствора натрия гидрокарбоната**) добавить к постоянной инфузии (или 100-200 ммоль/м 2 /сутки параллельной инфузией). Регулирование необходимого объёма NaHCO 3 соответственно pH мочи.

Всем пациентам в первые дни терапии (5-8 дней) показано назначение #аллопуринола** в дозе 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (max – 500 мг/сутки) [41,285,286].

При наличии большой массы лейкемических клеток и/или выраженной органомегалии первая доза глюкокортикоидов для профилактики СОЛ должна составлять 1 / 10 - 1 / 6 от суточной дозы.

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ при развитии СОЛ рекомендуется проведение терапевтических мероприятий, направленных на его коррекцию (см. Приложение А3.10) [41,119,287–289].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим химиотерапию, рекомендуется универсальная профилактика пневмоцистной пневмонии #ко-тримоксазолом [сульфометоксазол + триметоприм]** на протяжении всего периода лечения [41,290,291].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: # ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм]** 3 раза в неделю в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу per os. (кроме периодов проведения высокодозного метотрексата**) [41,290,291].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Инфекции являются ведущими осложнениями при лечении заболеваний системы крови. Наиболее высокая частота определяется у пациентов с острыми лейкозами и у реципиентов аллогенного трансплантата стволовых гемопоэтических клеток (ТГСК), Частота инфекционных осложнений выше в период индукции ремиссии, при резистентном варианте опухоли, при высокодозной химиотерапии, при сопуствующей гипогаммаглобулинемии, в период вынужденной гиподинамии и постоянного постельного режима. Инфекционные осложнения у пациентов с лимфомами характеризуются разнообразием как по этиологии, так и по локализации инфекционного процесса.

Лихорадкой у пациента с нейтропенией (нейтрофилы <500/мкл либо менее 1,0×10 9 /л с ожидаемым снижением в течение нескольких последующих дней.) считается однократный подъем температуры тела ≥38,3°С или температура тела ≥37,8°C, сохраняющаяся в течение одного и более часа [292,293] . Принимая во внимание высокий риск фатального исхода у пациента с инфекцией, лихорадку у такого пациента с нейтропенией, развившую в ходе миелосупрессивной полихимиотерапии, следует расценивать как наличие инфекции, что требует немедленного начала эмпирической антибактериальной терапии и проведения обследования (как бактериологического, так и визуализации методами КТ/МРТ с контрастированием лёгких, пазух, брюшной полости) с целью уточнения характера инфекции, выявления и локализации инфекционных очагов. Другим значимым признаком инфекционного процесса, особенно у детей младшего возраста и у пациентов, получающих глюкокортикостероиды, является гипотермия – снижение температуры тела менее 36°С [152,294] .

При выборе стартовой комбинации антибактериальных препаратов необходимо учитывать результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других пациентов; длительность текущей нейтропении, предшествующий курс химиотерапии; инфекционный анамнез пациента, предшествующие курсы антибактериальных препаратов и их эффективность; наличие клинической симптоматики и результатов визуализации [41,148].

Эффективность стартовой антибактериальной терапии положено оценивать через 24-36 часов для того, чтобы судить о её достаточности, однако всегда необходим повторный с интервалами 8-12 часов детальный осмотр такого пациента с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов.

Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении.

У пациентов младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ одновременное применение противогрибковых препаратов из группы производных триазола (группа J02AC по АТХ-классификации) − #вориконазола**/#позаконазола**/#изавуконазола и винкристина** вследствие резкого усиления токсичности последнего не рекомендуется [41,295–299].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим получающим аспарагиназу** и/или глюкокортикоиды (группа H02AB по АТХ-классификации), в случае выявления сниженного уровня антитромбина III в плазме крови рекомендуется назначение заместительной терапии #антитромбином III для профилактики тромботических осложнений [56,57,60–64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При снижении уровня антитромбина III в плазме крови <30-40% рекомендуется заместительная терапия #антитромбином III перед введением аспарагиназы**. Доза препарата рассчитывается следующим образом:

Расчетный уровень АТIII = 75% у пациентов без тромботического анамнеза и 100% у пациентов с тромбозами в анамнезе.

Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) (группа L03AA по АТХ-классификации) рекомендуется только в случаях развития тяжелых жизнеугрожающих инфекций [41].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Использование Г-КСФ возможно только в случае развития тяжелых, жизнеугрожающих инфекций на фоне аплазии кроветворения с целью стимуляции гемопоэза. С целью стимуляции гемопоэза для укорочения периода аплазии вне эпизодов тяжелых инфекций Г-КСФ не используется.

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при выявлении симптоматического венозного тромбоза глубоких вен, рекомендуется проводить антитромботическую терапию и/или профилактику [16,65,300–309].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: выбор терапевтического агента и режима терапии будет зависеть от локализации, степени выраженности явлений венозной недостаточности, состояния пациента и наличия противопоказаний к тому или иному виду терапии. В большинстве случаев нежизнеугрожающего тромбоза может применяться антикоагулянтная терапия или вторичная антитромботическая профилактика препаратами низкомолекулярного или нефракционированного гепарина (B01AB Группа гепарина). Терапевтические дозы низкомолекулярных гепаринов для лечения пациентов детского возраста экстраполированы из взрослой практики и базируются на определении анти-Ха активности. Рекомендованным уровнем анти-Ха активности для терапии низкомолекулярными гепаринами считается 0,5-1,0 Ед/мл при определении в образце, забранном через 4-6 ч после подкожной инъекции препарата. В настоящее время имеются данные об эффективном и безопасном применении препаратов #эноксапарин натрия**, #надропарин кальция и #далтепарин натрия в педиатрической практике [16,302,310,311] . В некоторых случаях может применяться внутривенное введение низкомолекулярного гепарина (B01AB Группа гепарина), однако при таком подходе следует учитывать сокращение периода полувыведения препарата вследствие внутривенного пути введения. В тех случаях, когда имеются риски кровотечений или коагулологических нарушений, а также случаях, когда необходима стабильная управляемая фармакокинетика препарата, возможно использовать продленную внутривенную инфузию гепарина натрия** под контролем показателей коагулограммы и/или анти-Ха активности. Также возможно применение #фондапаринукса натрия в дозе 0,1 мг/кг/сут [312] . При необходимости проведения длительной вторичной антитромботической профилактики возможно применение пероральных антикоагулянтов (группа B01A Антитромботические средства по АТХ-классификации) (варфарин**, ривароксабан**) в возрастных дозах. В случаях применения варфарина** обязателен контроль МНО с целью поддержания целевых значений антикогауляции.

В редких ситуациях когда возникший тромбоз угрожает состоянию пациента или его жизни, необходимо рассматривать применение тромболитической терапии или хирургической тромбэктомии (см. соответствующие клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений) с обязательной сопроводительной терапией, в том числе, препаратами крови (СЗП, криопреципитат), а также факторами свертывания крови (факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации (протромбиновый комплекс)**, #эптаког альфа (активированный)**) и факторами противосвертывающей системы (#антитромбин III, #протеин С человеческий [67,301,310,313] ). Ввиду возможных тромботических осложнений применение препаратов факторов свертывания крови необходимо выполнять с особой осторожностью на фоне тщательного клинико-лабораторного мониторинга пациента. При применении #эптакога альфа (активированного)** необходимо придерживаться средних значений разовой дозы не более 75 мкг/кг [313] . В случае выявления дефицита протеина С необходимо придерживаться значений разовой дозы #протеина С человеческого в интервале 20-70 Ед/кг, в зависимости от степени снижения активности протеина С [67] . Доза препарата #антитромбин III рассчитывается следующим образом:

Необходимая доза (МЕ) = масса тела (кг) × (целевой уровень – исходный уровень активности [%]) × 0,5

Целевой уровень ATIII = 80% на всем протяжении курса лечения, если только клинические особенности не будут указывать на необходимость поддержания другого эффективного уровня (например, достижение целевого значения АЧТВ на фоне применения терапевтических доз антитромбин-зависимых препаратов при значении антитромбина менее 80%).

В случае выявления резистентности к проведению антикоагулянтной терапии нефракционированным или низкомолекулярным гепарином (B01AB Группа гепарина), а также #фондапаринуксом натрия в дозе 0,1 мг/кг/сут, [312] показана оценка активности антитромбина III в крови и, при ее снижении, заместительная терапия #антитромбином III в соответствии с ранее представленным расчетом дозы.

Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при наличии массивных экстрамедуллярных очагов поражения (чаще всего органов средостения при ОЛЛ/ЛБЛ), наличии тромбозов в анамнезе рекомендуется проводить профилактическую антикоагулянтную терапию для предотвращения развития венозных тромбоэмболических осложнений [16,57,62,64,300–302,305,306].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: антикоагулянтная терапия проводится согласно существующим протоколам лечения венозных тромбоэмболических осложнений (см. соответствующие клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений).

Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при доказанной генерализованной вирусной инфекции (вирусами группы герпеса, цитомегаловирусом (далее – ЦМВ)), а также при снижении уровней иммуноглобулинов в крови ниже нормальных значений рекомендуется заместительная терапия иммуноглобулинами (группа J06BA Иммуноглобулины нормальные человеческие по АТХ-классификации) [41,119,314].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов с ОЛЛ часто определяется гипогаммаглобулинемия, но до настоящего времени не было получено доказательств эффективности профилактических инфузий иммуноглобулинов. Пациентам на фоне терапии #блинатумомабом** или #ритуксимабом** необходимо контролировать содержание иммуноглобулинов 1 раз в 2-4 недели, в зависимости от клинической ситуации, и, при необходимости, выполнять заместительную терапию иммуноглобулинами [315] .

Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при возникновении острого или хронического болевого синдрома рекомендуется проводить обезболивающую терапию согласно существующим протоколам обезболивания, в том числе, по показаниям, с применением наркотических лекарственных препаратов (группы N01AH Опиоидные анальгетики, N02A Опиоиды, N02B Другие анальгетики и антипиретики по АТХ-классификации) [41,316].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: терапия проводится согласно существующим протоколам обезболивания (см. соответствующие клинические рекомендации по хронической боли, клинические рекомендации по анестезиологии)

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ при развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона рекомендуется проведение терапевтических мероприятий, направленных на его коррекцию (см. Приложение А3.11) [41,119,317–319].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ на период лечения в целях лечения и профилактики тошноты и рвоты, обусловленных проведением противоопухолевой терапии рекомендуется оценивать уровень эметогенности лекарственных препаратов, проводить лечение и профилактику тошноты и рвоты с использованием лекарственных препаратов (группа A04A Противорвотные препараты по АТХ-классификации) (см. Приложение А3.7) [41,119,320].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ в период лечения при развитии анемического синдрома, кровотечения, высокого риска геморрагического синдрома рекомендуется проведение гемотрансфузионной поддержки препаратами крови (см. Приложение А3.8) [41,77,119].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ в период лечения и реабилитации рекомендуется оценивать нутритивный статус с проведением его коррекции при выявлении нутритивных нарушений (см. Приложение А3.6) [41,321–323].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Орхиэктомия рекомендуется пациентам моложе 18 лет с тестикулярным рецидивом ОЛЛ в случае клинически определяемого поражения [29,114,115,324,325].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Процедура выполняется в начале лечения, если клинические находки точно определены, или в течение лечения, если требуется гистопатологическое подтверждение. В этом случае уменьшение в размерах яичка используется как индикатор ответа на лечение. При орхиэктомии должен имплантироваться протез яичка***. Косметический результат при этом обычно лучше, чем при атрофии яичка в результате облучения 24 Гр. В случае одностороннего клинического поражения, во время орхиэктомии проводят биопсию контралатерального яичка.

Проведение лучевой терапии рекомендуется пациентам младше 18 лет с ОЛЛ в случае наличия инициальной нейролейкемии или других прогностически неблагоприятных факторов (в зависимости от выбранного протокола терапии) [1–4,29,43,44,54,137,154,156,326–330].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: краниальное облучение (дистанционная лучевая терапия при поражении центральной нервной системы и головного мозга) имеет непосредственные и отдаленные побочные эффекты, поэтому в современных протоколах оно используется только для небольшой четко выделенной подгруппы пациентов промежуточного/высокого риска (в зависимости от рекомендаций выбранного терапевтического протокола). Краниальное облучение проводится по окончании консолидации, как правило, в дозе 12 Гр [1–4,29,43,44,54,137,154,156,326–328].

Большое значение имеет охватывание площадью облучения всего мозгового черепа и обязательно трех верхних сегментов шейного отдела позвоночника. Особое внимание следует обратить на то, чтобы были охвачены ретроорбитальные области, основание черепа, а также глубоко лежащие участки в области средней черепной ямки. Ежедневная доза должна составлять в первый день 1 Гр, в последующие – 1,7 Гр. Облучать следует 5 дней в неделю до достижения соответствующей общей дозы. Общая продолжительность облучения зависит от индивидуально получаемых лучевых доз. Краниальное облучение должно выполняться на линейном γ-ускорителе. Планы лучевой терапии должны быть согласованы с федеральной медицинской организацией по профилю [331] .

Проведение лучевой терапии рекомендуется пациентам младше 18 лет с костномозговым рецидивом ОЛЛ [29,50,115,328,330].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Облучение ЦНС (дистанционная лучевая терапия при поражении центральной нервной системы и головного мозга ) имеет важное значение в лечении рецидивов ОЛЛ для профилактики последующих рецидивов. Это относится не только к пациентам с ЦНС рецидивом, но и ко всем пациентам с изолированными или комбинированными костномозговыми рецидивами. Доза лучевой терапии на ЦНС зависит от возраста и предыдущей дозы облучения пациента. Короткий интервал после предыдущей лучевой терапии является неблагоприятным фактором. Дети с костномозговым рецидивом получают облучение нейрокраниума и верхних трех шейных сегментов в дозе 12 Гр. Если доза предыдущего облучения составила 24 Гр (18 Гр у детей младше 2 лет), должна быть рассмотрена интенсивная эндолюмбальная химиотерапия вместо облучения, после консультации с исследовательским центром. Если после облучения, как составной части первичной терапии прошло меньше 24 мес, то же самое относится к предыдущей дозе облучения 18 Гр (15 Гр для детей младше 2 лет).

Проведение лучевой терапии рекомендуется пациентам младше 18 лет с нейрорецидивом ОЛЛ [29,50,115,324,328–330].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Пациенты с ЦНС рецидивом получают облучение черепа и верхних трех шейных сегментов в дозе 18 Гр. Нет четких свидетельств, что краниоспинальное облучение превосходит краниальное. Однако, при изолированных ЦНС рецидивах доказано преимущество краниоспинального облучения.

Если доза предыдущего облучения составила 18 Гр (15 Гр у детей в возрасте младше 2 лет), доза облучения уменьшается до 15 Гр. Если интервал после первого курса лучевой терапии короче 24 мес, и предыдущая доза облучения составила 15 Гр (12 Гр для детей младше 2 лет), доза облучения уменьшается до 15 Гр.

Проведение лучевой терапии рекомендуется пациентам младше 18 лет с тестикулярным рецидивом ОЛЛ [29,50,114,115,324,325,332].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Если по результатам биопсии яичка нет признаков вовлечения его в патологический процесс, проводится локальное облучение яичка в дозе 15 Гр (дистанционная лучевая терапия опухолей мужских половых органов). После этой дозы возможна достаточная для начала пубертатного периода остаточная эндокринная функция. Если биопсия положительная или не выполнена, клинически не вовлеченное в процесс яичко должно облучатьс в дозе 18 Гр. Если клинически пораженное яичко не удалено, должно выполняться облучение в дозе 24 Гр. После этой дозы отмечается атрофия облученного яичка и отсутствие эндокринной функции.

Проведение лучевой терапии рекомендуется пациентам старше 3-х лет и младше 18 лет с ОЛЛ перед проведением ТГСК в составе режима кондиционирования [333–337].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Тотальное облучение тела (ТОТ) в сочетании с химиотерапией широко используется во всем мире в качестве режима кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с гемобластозами. Основными эффектами ТОТ являются элиминация опухолевых клеток, а также иммуносупрессия. Комбинация ТОТ с химиотерапией продемонстрировала лучшие результаты выживаемости пациентов в сравнении с режимами кондиционирования, включающими только химиотерапию. Технические особенности, основные принципы проведения, объемы, дозы при проведении ТОТ см. Приложение А3.4.

Одним из наиболее перспективных новых методов лечения ОЛЛ является иммунотерапия, основанная на дериватах моноклональных антител, направленных на поверхностные антигены, селективно экспрессированные на поверхности опухолевых клеток. Наибольшую терапевтическую эффективность показали аутологичные Т-лимфоциты, несущие CAR (chimeric antigen receptor) к ткань-специфичному антигену CD19 и/или CD22, экспрессированных на поверхности опухолевых клеток при В-линейном ОЛЛ и нормальных В-лимфоцитах.

СAR-T-клетки представляют собой генно-инженерные модифицированные Т-лимфоциты, способные экспрессировать на своей поверхности химерный антигенный рецептор (CAR), распознающий специфический опухолевый антиген. CAR состоит из антиген-распознающего домена, который фактически является вариабельным фрагментом опухоль-специфичного моноклонального антитела с необходимой аминокислотной последовательностью для таргетного воздействия, соединенного с частью Т-клеточного рецептора, состоящего из трансмембранного домена, сигнального домена и костимуляторных молекул, которые опосредует активацию Т-клетки. Как итог такого слияния, клетка с CAR способна распознавать опухолевый антиген, активироваться и уничтожать опухолевую клетку, то есть имеет преимущества как моноклонального антитела с высокой аффинностью и специфичностью, так и лимфоцита со способностью к пролиферации и цитотоксическому действию.

Данный тип клеточной иммунотерапии получил название CAR-T-терапии (chimeric antigen receptor T-cells).

Пациентам младше 18 лет с рефрактерными/рецидивными формами ВП-ОЛЛ рекомендуется рассмотреть возможность применения терапии Т-клетками с химерным антигенным рецептором (Chimeric Antigen Receptor T-cell − CAR-T) в связи с эффективностью [338–346].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Результаты ряда опубликованных клинических исследований подтверждают беспрецедентную эффективность CD19 CAR-T-лимфоцитов в лечении рецидивов и рефрактерных форм ОЛЛ у детей и взрослых, включая частоту достижения молекулярных ремиссий в 70-90% и бессобытийную выживаемость в течение 1 года до 50% [338–346] . CAR-T терапию можно рассмотреть у пациентов с ВП-ОЛЛ и первично-рефрактерным течением (отсутствие ремиссии (в том числе МОБ-позитивность) после 3-х блоков терапии высокого риска); у пациентов с ранними рецидивами ВП-ОЛЛ с отсуствием ремиссии (в том числе МОБ-позитивность) после 1-го блока терапии; у пациентов с рецидивами после алло-ТГСК; у пациентов со вторыми и последующими рецидивами; у пациентов с поздними рецидивами с отсутствием ответа на терапию или персистенцией МОБ; при отсутсвии альтернативных излечивающих методов.

Показания к выполнению аллогенной ТГСК (алло-ТГСК) определяются в зависимости от конкретного, выбранного гематологическим центром протокола лечения. Аутологичная ТГСК в лечении ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ не используется.

Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ, ОЛНЛ из группы высокого риска рекомендуется проведение аллогенной ТГСК в 1-й ремиссии (см. приложение А3.3) с целью улучшения долгосрочных результатов терапии [1–6,12,29,43,44,50,136,137,156,347–349].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Стратификация в группу высокого риска проводится на основании критериев, прописанных в выбранном терапевтическом протоколе. Хотя эти критерии в протоколах различаются, но, как правило, пациенты стратифицируются в группу высокого риска либо на основании наличия инициальных неблагоприятных прогностических факторов (генетические аберрации высокого риска и др.), либо плохого/медленного ответа на терапию (отсутствие ремиссии после индукции, персистенция МОБ и др.).

В зависимости от наличия показаний, совместимого донора и достижения ПР, пациентам группы высокого риска проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в 1-й ремиссии в максимально ранние сроки [1–6,29,43,44,136,137,156,347–349].

Проведение ТГСК показано всем больным высокого риска в 1-й ремиссии при условии обнаружения родственного полностью совместимого донора (HLA-типирование высокого разрешения). Поэтому всем пациентам HLA-типирование и инициация поиска донора должны проводиться сразу после стратификации пациентов в группу высокого риска.

Пациентам, не достигшим ремиссии после проведения индукционной терапии, облигатно показана аллогенная ТГСК любого типа (в зависимости от доступности доноров и от технических возможностей) [1–6,29,43,44,136,140–143,156,347–349] .

Пациентам с длительной персистенцией МОБ также рекомендуется выполнение алло-ТГСК [29,50,350–353] , но для этого необходимо выполнять весь объем ХТ и мониторинг МОБ в предусмотренные временные точки согласно выбранному протоколу.

Опыт выполнения алло-ТГСК при ЛБЛ в первой ремиссии ограничен [27,28] .

Пациентам младше 18 лет с рецидивами ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется проведение аллогенной ТГСК после достижения ответа на ХТ и/или иммунотерапию (см. приложение А3.3) с целью улучшения долгосрочных результатов терапии [29,139,261,267,347,349,350,354–357].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Обязательное проведение ТГСК рекомендуется всем пациентам с ранними рецидивами. Доноры группы 1 (полностью совместимый родственный) рассматриваются в первую очередь. Предпочтение между гаплоидентичным родителем или неродственным донором зависит от индивидуального HLA набора и должно решаться протокольной группой. Показания к трансплантации для пациентов с поражением костного мозга в группе с поздними или изолированными экстрамедуллярными рецидивами зависит от уровня МОБ после второго терапевтического элемента (блок F2). Быстрый поиск донора для пациентов с МОБ≥10 -3 является существенным, так как поиск начинается только после получения результата МОБ после второго терапевтического элемента.

Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ при отсутствии HLA-идентичного донора рекомендуется проведение аллогенной ТГСК от альтернативного донора (гаплоидентичного, трансплантация пуповинной крови в рамках КИ) [29,350,357–362].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Карачунский А.И. – д.м.н., профессор, директор института онкологии, радиологии и ядерной медицины ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии Института материнства и детства ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; член правления РОДОГ
Румянцев А.Г. – академик РАН, д.м.н., научный руководитель ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии Института материнства и детства ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; член правления Союза педиатров России
Румянцева Ю.В. – д.м.н., доцент, заведующий отделом исследования лимфопролиферативных заболеваний ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России Минздрава России; профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии Института материнства и детства ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; член РОДОГ
Попов А.М. – к.м.н., зав. лабораторией иммунофенотипирования гемобластозов ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Ольшанская Ю.В. – к.м.н., зав. лабораторией цитогенетики и молекулярной гентики ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Мякова Н.В. – д.м.н., заместитель главного врача по лечебной работе, заведующий отделением онкогематологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Литвинов Д.В. – д.м.н., заместитель генерального директора – главный врач ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.
Жуков Н. В. – д.м.н., руководитель отдела междисциплинаной онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.
Шелихова Л.Н. – к.м.н., заведующий отделением ТГСК №1 ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Вашура А.Ю. – к.м.н., врач-диетолог, заведующий отделом научных основ питания и нутритивно-метаболической терапии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Жарков П.А. – д.м.н., заведующий лабораторией патологии гемостаза, врач-гематолог ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Нечеснюк А.В. – к.м.н., заведующий отделением лучевой терапии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.
Логинова А.А. – кандидат физ.-мат. наук, руководитель группы медицинской физики и радиационного контроля в отделении лучевой терапии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Щукин В.В. – к.м.н., заведующий отделением анестезиологии и реанимации с операционным блоком, врач анестезиолог-реаниматолог ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.
Хамин И.Г. – к.м.н., заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии, врач анестезиолог-реаниматолог ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.
Солопова Г.Г. – к.м.н., заместитель главного врача по инфекционному контролю, заведующий отделением инфекционного контроля, врач-гематолог ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.
Рабаева Л.Л. – к.м.н., заведующий отделением - врач-детский онколог отделения гематологии и онкологии старшего возраста ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Трахтман П.Е. – д.м.н., завеудющий отделением трансфузиологии, заготовки и процессинга гемопоэтических стволовых клеток, врач-трансфузиолог ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Валиев Т.Т. – д.м.н, заведующий отделением химиотерапии гемобластозов №1 НИИ ДОиГ им. Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Батманова Н.А. – к.м.н., заведующий отделением химиотерапии гемобластозов №2 НИИ ДОиГ им. Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Киргизов К.И. – к.м.н., заместитель директора по научной работе, и.о. заведующего отделением НИИ ДОиГ им. Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, исполнительный директор РОДОГ

Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
Врачи-детские онкологи/гематологи
Врач-гематологи
Врачи-детские онкологи
Врачи-онкологи
Врачи-педиатры
Врачи-радиологи
Врачи клинико-лабораторной диагностики
Врачи анестезиологи-реаниматологи
Врачи клинические фармакологи

Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа

2 — Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа

3 — Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа

2 — Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа

3 — Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР — Расшифровка

A — Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)

B — Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

C — Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы

В исследовании ALL-MB 2015 вместо понятия «группа риска» используется термин «терапевтическая группа». Терапевтическая группа определяется предварительно перед началом терапии и окончательно определяется после получения результатов генетического исследования. Повторно каждый пациент оценивается на 36 день терапии (для ОЛЛ из В-клеток-предшественников), на 15 и 36 день (для Т-ОЛЛ) и, в случае плохого ответа на лечение, переводится в одну из групп высокого риска.

Протокол для конкретной терапевтической группы должны получать только те пациенты, у которых известны все инициальные данные и проведены все необходимые обследования. Если информация по какому-либо пункту отсутствует (например, не проведено иммунофенотипирование, первичная люмбальная пункция и т. д.), пациент не может быть отнесен к определенной терапевтической группе, и терапевтический план для него устанавливается индивидуально руководителем исследования совместно с врачами клиники.

Стратификация на терапевтические группы в исследовании ALL-MB 2015

Критерии стратификации на терапевтические группы

Все пациенты изначально стратифицируются в зависимости от иммунофенотипа бластных клеток на ОЛЛ из В-клеток-предшественников и Т-ОЛЛ. Пациенты с наличием Ph-позитивного ОЛЛ (t(9;22); BCR-ABL1 ) выделяются в отдельную группу (группа F).

Среди пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников выделяются:
Пациенты с t(12;21) любого возраста и независимо от наличия/отсутствия любых других критериев, выделяются отдельно. В зависимости от наличия или отсутствия дополнительных клинических критериев они делятся на 2 группы: группу «1221-SR» (пациенты «стандартного риска») и группу «1221-IR» (пациенты «промежуточного риска») Группа «1221-SR»: инициальное количество лейкоцитов <30×10 9 /л и размеры селезенки <4 см, статус ЦНС I/II. Группа «1221-IR»: инициальное количество лейкоцитов ≥30×10 9 /л и/или размеры селезенки ≥4 см и/или статус ЦНС III (достаточно одного критерия).
В терапевтическую группу D независимо от возраста выделяются пациенты с инициальным лейкоцитозом ≥100×10 9 /л (группа «D1») и/или наличием любых перестроек KMT2A независимо от инициального лейкоцитоза (группа «D2»). При этом больные с инициальным лейкоцитозом ≥100×10 9 /л и t(12;21) в группу «D1» не включаются.
Среди остальных пациентов проводится стратификация в зависимости от возраста: пациенты младше 15 лет получают терапию в зависимости от наличия или отсутствия дополнительных критериев: группа «A» ‒ пациенты «стандартного риска» и группа «B» ‒ пациенты «промежуточного риска». Группа «А»: инициальное количество лейкоцитов <30×10 9 /л и размеры селезенки <4 см, статус ЦНС I/II. Группа «В»: инициальное количество лейкоцитов ≥30×10 9 /л и/или размеры селезенки ≥4 см и/или статус ЦНС III (достаточно одного критерия).
Больные старше 15 лет выделяются в отдельную терапевтическую группу «C».
Пациенты с наличием t(17;19), iAMP21, гипоплоидного клона или мутациями ТР53 инициально стратифицируются в группу высокого риска (группа «Е»).
Пациенты с ОЛЛ из В-клеток предшественников всех терапевтических групп («A», «B», «C», «D1», «D2», «1221-SR», «1221-IR») при отсутствии ремиссии на 36 день терапии переводятся в группу высокого риска (группа «E»). Отсутствие ремиссии определяется как наличие ≥1% опухолевых клеток по данным ИФТ МОБ.

Пациенты с Т-ОЛЛ независимо от возраста разделяются на 3 терапевтические группы (низкого, промежуточного и высокого риска). Стратификация производится на основании инициальных данных, экспрессии CD1a и Т-клеточных рецепторов (TCR ‒ T cell receptor) на бластных клетках и ответа на 8, 15 и 36 день терапии. Для каждой группы («T-LR», «T-IR», «T-HR») предусмотрена своя линия терапии.

Группа «T-LR»: «CD1a+, TCR‒» при инициальном лейкоцитозе <500×10 9 /л и при условии хорошего ответа на 8 (<1000 бластных клеток/мкл ПК) и 15 (<30% в КМ) дни терапии и достижения ремиссии на 36 день терапии. При наличии на 8 день терапии ≥1000 бластных клеток в мкл ПК пациенты переводятся в группу T-IR.

Группа «T-IR»: «СD1a+, TCR+» или «CD1a‒, TCR‒» при условии хорошего ответа на 15 день терапии (<30% в КМ) и достижения ремиссии на 36 день терапии.

Пациенты групп T-LR и T-IR при плохом ответе на 15 день (≥30% в КМ) или не достижении ремиссии на 36 день терапии переводятся в группу высокого риска (T-HR).

Пациенты с вариантом экспрессии «CD1a‒, TCR+» изначально относятся к группе T-HR.

При выявлении генетических маркеров BCR::ABL1-подобного острого лимфобластного лейкоза ABL-класса (перестройки ABL1, ABL2, PDGFRb, CSFR1) пациенты стратифицируются в терапевтическую группу «F»

Терапевтические планы

Пациенты групп «А», «В», «1221-SR», «1221-IR» получают индукцию, три консолидации и поддерживающую терапию. Пациенты группы «В» в возрасте 10 лет и старше получают дополнительно краниальное облучение в дозе 12 Гр.

Терапия группы «1221-SR» практически не отличается от таковой в группе «А», а «1221-IR» ‒ от таковой в группе «В». Единственным отличием является то, что никто из пациентов группы «1221-IR» не получает краниальное облучение.

Пациенты группы «С» после индукции получают 6 консолидаций с общим количеством 36 введений нативной аспарагиназы** или 18 введений пэгаспаргазы**, но в дозе 5 000 ЕД/м 2 (в случае нативной аспарагиназы**) или 500 ЕД/м 2 (в случае пэгаспаргазы**) (таким образом, кумулятивная доза аспарагиназы** соответствует таковой для больных промежуточного риска исследований ALL-MB 2002 и ALL-MB 2008), и поддерживающую терапию. Пациенты этой группы при отсутствии инициального поражения ЦНС не облучаются.

Пациенты группы «D1» получают индукцию, три консолидации, краниальное облучение в дозе 12 Гр и поддерживающую терапию. Пациентам этой группы пэгаспаргаза** вводится на 5-е сутки индукции (а не на 3-и, учитывая, как правило, большую массу опухоли). Пациенты этой группы в возрасте младше 3 лет, при отсутствии инициального поражения ЦНС, не облучаются; они должны получать дополнительную интратекальную терапию на консолидациях 2 и 3.

Все пациенты с ВП-ОЛЛ при недостижении МОБ-негативной ремиссии по окончании индукции (МОБ ИФТ на 36 день ≥0,1<1% (группы «А» и «1221-SR») и ≥0,01<1% (группы «В», «1221-IR», «D1», «С») дополнительно получают курс иммунотерапии (#блинатумомаб**). При недостижении МОБ-негативности после курса блинатумомаба, пациенты переводятся в группу высокого риска (группа «Е»).

Терапия в группе «D2» аналогична таковой в группе «D1», но с дополнительным включением введений #бортезомиба** в реиндукциях. Все пациенты этой группы получают дополнительно курс иммунотерапии (#блинатумомаб**). Пациенты этой группы в возрасте младше 3 лет, при отсутствии инициального поражения ЦНС, не облучаются; они должны получать дополнительную интратекальную терапию на консолидациях 2 и 3.

Пациенты групп « T-LR» и «T-IR» получают индукцию, протокол «Ib», три консолидации и поддерживающую терапию. Пациенты этих групп при отсутствии инициального поражения ЦНС не облучаются. Пациенты, не достигшие МОБ-негативности после протокола «Ib» переводятся в группу высокого риска (терапевтическая группа «T-HR»).

Пациенты группы «F» получают индукцию, курс иммунотерапии (#блинатумомаб**), три консолидации, краниальное облучение в дозе 12 Гр и поддерживающую терапию. Начиная с 15 дня индукции, в течение всей терапии (включая поддерживающую) и как минимум еще 3 года после ее окончания, пациенты постоянно получают иматиниб** в дозе 300 мг/м 2 /сут, если в процессе мониторирования молекулярного ответа не возникнет необходимости в смене препарата на другой ИТК. Пациенты этой группы в возрасте младше 3 лет, при отсутствии инициального поражения ЦНС, не облучаются; они должны получать дополнительную интратекальную терапию на консолидациях 2 и 3.

Все пациенты групп «B», «C», «1221-IR», «T-LR», «T-IR» при наличии инициального поражения ЦНС (ЦНС III) получают терапию согласно протоколу для соответствующей терапевтической группы с дополнительным проведением краниального облучения в дозе: в возрасте от 1 года до 3 лет ‒ 8 Гр, старше 3 лет ‒ 12 Гр.

При проведении терапии консолидации в любой терапевтической группе возможно использование в качестве препарата аспарагиназы либо нативной E.coli L-аспарагиназы в дозе 5000 Ед/м 2 (группы «А», «1221-SR» и «С») или 10 000 Ед/м 2 (все остальные группы) еженедельно в/м, либо пэгаспаргазы** в дозе 500 Ед/м 2 (группа «С») или 1000 Ед/м 2 (все остальные группы) 1 раз в 2 недели в/м (предпочтительно) или в/в. Мониторинг активности аспарагиназы в сыворотке крови обязателен независимо от типа используемого препарата.

Всем пациентам групп «E» и «T-HR» (пациенты высокого риска) после достижения ремиссии в рамках химиотерапии высокого риска в максимально короткие сроки облигатно показана аллогенная ТКМ любого типа (в зависимости от доступности доноров и от технических возможностей). Поэтому всем пациентам этих групп HLA-типирование и инициация поиска HLA-совместимого донора должны проводиться сразу после стратификации пациентов в эту терапевтическую группу. С целью достижения МОБ-негативной ремиссии перед проведением ТГСК у пациентов групп высокого риска могут использоваться различные опции, в зависимости от количества бластных клеток в костном мозге, ответа опухоли на химиотерапию, иммунофенотипического варианта, наличия дополнительных генетических аберраций и т. д. Фактически, терапия этих пациентов до момента проведения ТГСК индивидуальна, и определяется уровнем МОБ после очередного этапа, сроками проведения ТГСК и наличием технических возможностей проведения различных вариантов иммунотерапии/высокодозной ПХТ.

Состав основных курсов химиотерапии

Индукция

#Дексаметазон** ‒ 6 мг/м 2 /сут per os в 2 приёма (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов. Дни с 1 по 28-й. Полная суточная доза достигается постепенно в зависимости от инициальной массы опухоли. [157-159,167].
#Пэгаспаргаза** ‒ 1 000 Ед/м 2 в/в кап. на 3 день терапии [161,167,367–369].
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 8, 15, 22, 29 и 36 дни.
Даунорубицин** ‒ 45 мг/м 2 в/в кап. на 8 и 22 день терапии. У пациентов групп «А» и «1221-SR» введение на 22 день осуществляется только при обнаружении более 10% бластных клеток в костном мозге на 15 день лечения.
#Иматиниб** ‒ пациенты группы «F» с 15 дня индукции в дозе 300 мг/м 2 /сут per os [49,171,174,370].
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) [157-159,167] ‒ в возрастных дозировках в 0/1, 8, 15, 22, 29 и 36 дни лечения (см. табл. А3.1.1.1).

Таблица А3.1.1.1. Дозирование препаратов для интратекальной терапии в зависимости от возраста:

Консолидация 1

Меркаптопурин** ‒ 50 мг/м 2 в день per os ежедневно (7-12 неделя); в группах «T-LR», «T-IR» ‒ 12-17 неделя
Метотрексат** ‒ 30 мг/м 2 внутримышечно 1 раз в неделю (7-12 неделя); в группах «T-LR», «T-IR» ‒ 12-17 неделя

Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови .

Аспарагиназа** ‒ внутримышечно 1 раз в неделю ровно через сутки после введения метотрексата**, (7-12 неделя; в группах «T-LR», «T-IR» ‒ 12-17 неделя); в дозе 5 000 Ед/м 2 в группах «А», «С», «1221-SR», в дозе 10 000 Ед/м 2 в группах «В», «D1», «D2», «F», «1221-IR», «T-LR», «T-IR» или #пэгаспаргаза** [167,371–375] ‒ внутримышечно (предпочтительно) или внутривенно 1 раз в 2 недели (7, 9 и 11 недели; в группах «T-LR», «T-IR» ‒ 12, 14 и 16 недели); в дозе 500 Ед/м 2 в группе «С», в дозе 1000 Ед/м 2 во всех остальных группах.

Мониторинг активности аспарагиназы в сыворотке крови независимо от типа используемого препарата

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) [157-159,167] ‒ в возрастных дозировках на 7, 9, 11 и 13 неделе; в группах «T-LR», «T-IR» ‒ 12, 14, 16 и 18 неделя (см. табл. А3.1.1.1).
#Дексаметазон** ‒ 6 мг/м 2 /сут per os в 2 приёма (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3 дней ‒ недели 13-14; в группах «T-LR», «T-IR» ‒ 18-19 неделя [157-159,167].
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 85, 92 день (13, 14 неделя); в группах «T-LR», «T-IR» ‒ на 124, 131 день (18, 19 неделя).
Даунорубицин** ‒ 30 мг/м 2 в/в кап. Дважды в группах «В», «D1», «D2», «F», «1221-IR» ‒ на 44 и 65 дни (недели 7, 10), «T-LR», «T-IR» ‒ на 79 и 93 дни (недели 12, 14); и один раз в группе «С» ‒ на 85 день (13 неделя).
#Иматиниб** ‒ пациенты группы «F» постоянно в течение всей консолидации получают в дозе 300 мг/м 2 /сут per os [49,171,174,370].
#Бортезомиб** ‒ пациенты группы «D2» в дозе 1,3 мг/м 2 в/в болюсно за 3–5 сек с последующим промыванием катетера физиологическим раствором на 85, 89, 92, 96 дни (13, 14 неделя) [376–379].

Консолидация 2

Меркаптопурин** ‒ 50 мг/м 2 в день per os ежедневно (15-20 неделя); в группах «T-LR», «T-IR» ‒ 20-25 неделя
Метотрексат** ‒ 30 мг/м 2 внутримышечно 1 раз в неделю (15-20 неделя); в группах «T-LR», «T-IR» ‒ 20-25 неделя

Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови .

Аспарагиназа** ‒ внутримышечно 1 раз в неделю ровно через сутки после введения метотрексата**, (15-20 неделя; в группах «T-LR», «T-IR» ‒ 20-25 неделя); в дозе 5 000 Ед/м 2 в группах «А», «С», «1221-SR», в дозе 10 000 Ед/м 2 в группах «В», «D1», «D2», «F», «1221-IR», «T-LR», «T-IR» или #пэгаспаргаза** [167,371–375] ‒ внутримышечно (предпочтительно) или внутривенно 1 раз в 2 недели (15, 17 и 19 недели; в группах «T-LR», «T-IR» ‒ 20, 22 и 24 недели); в дозе 500 Ед/м 2 в группе «С», в дозе 1000 Ед/м 2 во всех остальных группах

Мониторинг активности аспарагиназы в сыворотке крови независимо от типа используемого препарата

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) [157-159,167] ‒ в возрастных дозировках (см. табл. А3.1.1.1):

1 раз 21 неделя — 4 введения 15. 17, 19 и 21 неделя

Группа «А» Группа «1221-SR» Группы «В», «D1», «D2», «F», «1221-IR», «С» ‒ те, кому планируется облучение — Группы «В», «D1», «D2», «F», «1221-IR», «С» ‒ не получающие лучевую терапию

1 раз 26 неделя — 4 введения 20. 22, 24 и 26 неделя

Группы «T-LR», «T-IR» ‒ те, кому планируется облучение — Группы «T-LR», «T-IR» ‒ не получающие лучевую терапию

#Дексаметазон** ‒ 6 мг/м 2 /сут per os в 2 приёма (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3 дней ‒ недели 21-22; в группах «T-LR», «T-IR» ‒ 26-27 неделя [157-159,167].
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 141, 148 день (21, 22 неделя); в группах «T-LR», «T-IR» ‒ на 180, 187 день (26, 27 неделя)
Даунорубицин** ‒ 30 мг/м 2 в/в кап. Дважды в группах «В», «D1», «D2», «F», «1221-IR» ‒ на 98 и 121 день (недели 15, 18), «T-LR», «T-IR» ‒ на 135 и 156 дни (недели 20, 23); и один раз в группе «С» ‒ на 141 день (21 неделя).
#Иматиниб** ‒ пациенты группы «F» постоянно в течение всей консолидации получают в дозе 300 мг/м 2 /сут per os [49,171,174,370].
#Бортезомиб** ‒ пациенты группы «D2» в дозе 1,3 мг/м 2 в/в болюсно за 3-5 сек с последующим промыванием катетера физиологическим раствором на 141, 145, 148, 152 дни (21, 22 неделя) [376–379].

Консолидация 3

Меркаптопурин**‒ 50 мг/м 2 в день per os ежедневно (23-28 неделя); в группах «T-LR», «T-IR» ‒ 28-33 неделя
Метотрексат** ‒ 30 мг/м 2 внутримышечно 1 раз в неделю (23-28 неделя); в группах «T-LR», «T-IR» ‒ 28-33 неделя

Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови .

Аспарагиназа** ‒ внутримышечно 1 раз в неделю ровно через сутки после введения метотрексата**, (23-28 неделя; в группах «T-LR», «T-IR» ‒ 28-33 неделя); в дозе 5 000 Ед/м 2 в группах «А», «С», «1221-SR», в дозе 10 000 Ед/м 2 в группах «В», «D1», «D2», «F», «1221-IR», «T-LR», «T-IR» или #пэгаспаргаза** [167,371–375] ‒ внутримышечно (предпочтительно) или внутривенно 1 раз в 2 недели (23, 25 и 27 недели; в группах «T-LR», «T-IR» ‒ 28, 30 и 32 недели); в дозе 500 Ед/м 2 в группе «С», в дозе 1000 Ед/м 2 во всех остальных группах

Мониторинг активности аспарагиназы в сыворотке крови независимо от типа используемого препарата

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) [157-159,167] ‒ в возрастных дозировках (см. табл. А3.1.1.1):

1 раз 29 неделя — 4 введения 23, 25, 27 и 29 неделя

Группа «А» Группа «1221-SR» Группы «В», «D1», «D2», «F», «1221-IR», «С» ‒ те, кому планируется облучение — Группы «В», «D1», «D2», «F», «1221-IR», «С» ‒ не получающие лучевую терапию

1 раз 34 неделя — 4 введения 28, 30, 32 и 34 неделя

Группы «T-LR», «T-IR» ‒ те, кому планируется облучение — Группы «T-LR», «T-IR» ‒ не получающие лучевую терапию

#Дексаметазон** ‒ 6 мг/м 2 /сут per os в 2 приёма (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3-х дней ‒ недели 29–30; в группах «T-LR», «T-IR» ‒ 34-35 неделя [157-159,167]
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 197, 204 день (29, 30 неделя); в группах «T-LR», «T-IR» ‒ на 232, 239 день (34, 35 неделя)
Даунорубицин** ‒ 30 мг/м 2 в/в кап. Однократно в группах «В», «D1», «D2», «F», «1221-IR» ‒ на 163 день (24 неделя); в группах «С», «T-LR» и «T-IR» ‒ на 197 день (29 неделя).
#Иматиниб** ‒ пациенты группы «F» постоянно в течение всей консолидации получают в дозе 300 мг/м 2 /сут per os [49,171,174,370]
#Бортезомиб** ‒ пациенты группы «D2» в дозе 1,3 мг/м 2 в/в болюсно за 3-5 сек с последующим промыванием катетера физиологическим раствором на 197, 201, 204, 208 дни (29, 30 неделя) [376–379]

Консолидация 4 (только пациенты группы «С»)

Меркаптопурин** ‒ 50 мг/м 2 в день per os ежедневно (31-36 неделя)
Метотрексат** ‒ 30 мг/м 2 внутримышечно 1 раз в неделю (31-36 неделя)

Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови .

Аспарагиназа** ‒ внутримышечно 1 раз в неделю ровно через сутки после введения метотрексата** (31-36 неделя); в дозе 5 000 Ед/м 2 или #пэгаспаргаза** [374,375] ‒ внутримышечно (предпочтительно) или внутривенно 1 раз в 2 недели (31, 33 и 35 недели); в дозе 500 Ед/м 2

Мониторинг активности аспарагиназы в сыворотке крови независимо от типа используемого препарата

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) [157-159,167] ‒ в возрастных дозировках ‒ однократно на 253 день (37 неделя). Интратекальная терапия после лучевой терапии проводится двумя препаратами (цитарабин**, преднизолон**)
#Дексаметазон** ‒ 6 мг/м 2 /сут per os в 2 приёма (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3 дней ‒ недели 37-38 [157-159,167]
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 253, 260 дни (37, 38 неделя)
Даунорубицин** ‒ 30 мг/м 2 в/в кап. Однократно на 253 день (37 неделя).

Консолидация 5 (только пациенты группы «С»)

Меркаптопурин** ‒ 50 мг/м 2 в день per os ежедневно (39-44 неделя)
Метотрексат** ‒ 30 мг/м 2 внутримышечно 1 раз в неделю (39-44 неделя)

Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови .

Аспарагиназа** ‒ внутримышечно 1 раз в неделю ровно через сутки после введения метотрексата**, (39-44 неделя); в дозе 5 000 Ед/м 2 или #пэгаспаргаза** [374,375] ‒ внутримышечно (предпочтительно) или внутривенно 1 раз в 2 недели (39, 41 и 43 недели); в дозе 500 Ед/м 2 .

Мониторинг активности аспарагиназы в сыворотке крови независимо от типа используемого препарата

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) [157-159,167] ‒ в возрастных дозировках (см. табл. А3.1.1.1) ‒ однократно на 309 день (45 неделя). Интратекальная терапия после лучевой терапии проводится двумя препаратами (цитарабин**, #преднизолон**)
#Дексаметазон** ‒ 6 мг/м 2 /сут per os в 2 приёма (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3 дней ‒ недели 45-46 [157-159,167].
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 309, 316 дни (45, 46 неделя)
Даунорубицин** ‒ 30 мг/м 2 в/в кап. Однократно на 309 день (45 неделя).

Консолидация 6 (только пациенты группы «С»)

Меркаптопурин** ‒ 50 мг/м 2 в день per os ежедневно (47-52 неделя)
Метотрексат** ‒ 30 мг/м 2 внутримышечно 1 раз в неделю (47-52 неделя)

Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови .

Аспарагиназа** ‒ внутримышечно 1 раз в неделю ровно через сутки после введения метотрексата** (47-52 неделя); в дозе 5 000 Ед/м 2 или #пэгаспаргаза** [374,375] ‒ внутримышечно (предпочтительно) или внутривенно 1 раз в 2 недели (47, 49 и 51 недели); в дозе 500 Ед/м 2

Мониторинг активности аспарагиназы в сыворотке крови независимо от типа используемого препарата

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) [157-159,167] ‒ в возрастных дозировках (см. табл. А3.1.1.1) ‒ однократно на 365 день (53 неделя). Интратекальная терапия после лучевой терапии проводится двумя препаратами (цитарабин**, #преднизолон**).
#Дексаметазон** ‒ 6 мг/м 2 /сут per os в 2 приёма (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3 дней ‒ недели 53–54 [157-159,167]
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 365, 372 день (53, 54 неделя)

Вторая фаза индукции (протокол Ib) (только пациенты групп «T-LR», «T-IR»)

Циклофосфамид** ‒ в дозе 1000 мг/м 2 , в/в кап. за 1 час, в дни 43 и 71.
Месна** ‒ 400 мг/м 2 внутривенно перед инфузией циклофосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата
Цитарабин** ‒ в дозе 75 мг/м 2 /сут, вводится внутривенно струйно, в дни 45, 46, 47, 48; 52, 53, 54, 55; 59, 60, 61, 62 и 66, 67, 68, 69 (четыре 4-дневных блока).
Меркаптопурин** ‒ в дозе 60 мг/м 2 /сут, per os, с 43 по 71 день (всего 28 дней; 4 недели)
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) [157-159,167] ‒ в возрастных дозировках (см. табл. А3.1.1.1) на 52 и 66 день.

Иммунотерапия (#Блинатумомаб**) (только пациенты с ВП-ОЛЛ групп «А» и «1221-SR» при МОБ ИФТ на 36 день ≥0,1<1%; групп «В», «1221-IR», «D1», «С» при МОБ ИФТ на 36 день ≥0,01<1%; группы «Е» перед проведением ТГСК)

#Блинатумомаб** ‒ круглосуточной непрерывной инфузией детям в дозе 5 мкг/м 2 /сут 1-7 день курса, в дозе 15 мкг/м 2 /сут 8-28 день курса [217,225,227,236–243].

Терапия пациентов высокого риска (группы «Е» и «T-HR»)

Блок F1

#Дексаметазон** ‒ 20 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в; дни 1-5 [380,381]
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр.; дни 1, 6.
Метотрексат** ‒ 5 000 мг/м 2 в/в за 24 часа в день 1. 1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут 9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа.
Кальция фолинат** ‒ 15 мг/м 2 в/в на 42, 48 и 54 часы инфузии метотрексата**

Увеличение количества введений и дозы кальция фолината** в зависимости от концентрации метотрексата** в крови

#Пэгаспаргаза** [214,215,371–373] ‒ 1 000 Ед/м 2 в/в капельно за 2 часа; день 4.
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) [157-159,167] ‒ в возрастных дозировках; день 1.

Блок F2

#Дексаметазон** ‒ 20 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в; дни 1-5 [380,381]
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр.; день 1.
Цитарабин** ‒ 2 000 мг/м 2 в/в в виде 3-часовой инфузии на 1 и 2 дни. 4 введения с интервалом в 12 часов
#Пэгаспаргаза** [214,215,371–373] ‒ 1 000 Ед/м 2 в/в капельно за 2 часа; день 4.
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) [157-159,167] ‒ в возрастных дозировках; день 5.

Блок HR-1

#Дексаметазон** ‒ 20 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в; дни 1–5 [380,381]
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр.; дни 1 и 6.
Метотрексат** ‒ 5 000 мг/м 2 в/в за 24 часа в день 1. 1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут 9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа.
Кальция фолинат** ‒ 15 мг/м 2 в/в на 42, 48 и 54 часы инфузии метотрексата**

Увеличение количества введений и дозы кальция фолината** в зависимости от концентрации метотрексата** в крови

Циклофосфамид** ‒ 200 мг/м 2 в/в капельно за 1 час; дни 2-4. 5 введений с интервалом в 12 часов
Месна** ‒ 70 мг/м 2 внутривенно перед инфузией циклофосфамида**, а также на 4 и 8 час после введения препарата
Цитарабин** ‒ 2 000 мг/м 2 в/в в виде 3-часовой инфузии на 5 день. 2 введения с интервалом в 12 часов
#Пэгаспаргаза** [214,215,371–373] ‒ 1 000 Ед/м 2 в/в капельно за 2 часа; на 6 день.
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) [157-159,167] ‒ в возрастных дозировках (см. табл. А3.1.1.1); в 1-й день.

Блок HR-2

#Дексаметазон** ‒ 20 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в; дни 1-5 [380,381]
Метотрексат** ‒ 5 000 мг/м 2 в/в за 24 часа в день 1. 1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут. 9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа.
Кальция фолинат** ‒ 15 мг/м 2 в/в на 42, 48 и 54 часы инфузии метотрексата**

Увеличение количества введений и дозы кальция фолината** в зависимости от концентрации метотрексата** в крови

#Пэгаспаргаза** [214,215,371–373] ‒ 1 000 Ед/м 2 в/в капельно за 2 часа; на 6 день.
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) [157-159,167] ‒ в возрастных дозировках (см. табл. А3.1.1.1); в 1-й день.
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная разовая доза 2 мг) в/в стр.; в дни 1 и 6.
Ифосфамид** ‒ 800 мг/м 2 , в/в в течение 1 часа, дни 2-4. 5 введений с интервалом в 12 часов.
Месна** ‒ 400 мг/м 2 внутривенно перед инфузией ифосфамида**, а также на 4 и 8 час после введения препарата
Даунорубицин** ‒ 30 мг/м 2 , в/в кап. за 24 часа, день 5.

Блок HR-5

#Дексаметазон** ‒ 20 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в; дни 1-5 [380,381]
#Клофарабин ‒ 52 мг/м 2 (для больных младше 30 лет) в/в кап. за 2 часа, дни 1-5 [205,215,216]
Циклофосфамид** ‒ 300 мг/м 2 в/в кап. за 1 час; дни 1-5. 5 введений с интервалом в 24 часа
Месна** ‒ 100 мг/м 2 внутривенно перед инфузией циклофосфамида**, а также на 4 и 8 час после введения препарата.
#Этопозид** ‒ 100 мг/м 2 , дни 1-5, в/в кап. за 2 часа. 5 введений с интервалом в 24 часа [215]
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) [157-159,167] ‒ в возрастных дозировках (см. табл. А3.1.1.1); в 1-й день.

Блок HR-6

#Дексаметазон** ‒ 20 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в; дни 1-5 [380,381]
Неларабин** ‒ 1 400 мг/м 2 в/в кап. за 1 час; дни 1, 3, 5.
#Цитарабин** ‒ 300 мг/м 2 в/в за 3часа, дни 3-5. 6 введений с интервалом в 12 часов [214–216]
Циклофосфамид** ‒ 200 мг/м 2 в/в капельно за 1 час; дни 1-5. 5 введений с интервалом в 24 часа.
Месна** ‒ 70 мг/м 2 внутривенно перед инфузией циклофосфамида**, а также на 4 и 8 час после введения препарата [41,380]
#Пэгаспаргаза** [214,215,371–373] ‒ 1 000 Ед/м 2 в/в капельно за 2 часа; на 6-й день.
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) [157-159,167] ‒ в возрастных дозировках (см. табл. А3.1.1.1); на 6-й день.

Блок HR-7

Дексаметазон** ‒ 6 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в в два приёма; дни 1-5
#Клофарабин ‒ 52 мг/м 2 (для больных младше 30 лет) в/в кап. за 2 часа, дни 1–5 [205,215,216]
#Цитарабин** ‒ 1000 мг/м 2 в/в в виде 3-часовой инфузии, дни 1-5. 5 введений с интервалом в 24 часа [216]
#Идарубицин**[216] ‒ 8 мг/м 2 , в/в кап. за 6 часов, дни 3-5

Блок FLAM

Дексаметазон** ‒ 6 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в в два приёма; дни 1-5
#Флударабин** ‒ 30 мг/м 2 в/в кап. за 30 мин, дни 1-5. 5 введений с интервалом в 24 часа [212–215]
Цитарабин** ‒ 2000 мг/м 2 в/в в виде 3-часовой инфузии, дни 1-5. 5 введений с интервалом в 24 часа
#Митоксантрон** ‒ 10 мг/м 2 , в/в кап. за 1 час, дни 1, 3 и 5 [384–386]

Краниальное облучение

Лучевая терапия проводится у пациентов в возрасте 10-15 лет терапевтической группы «В», у всех пациентов старше 3 лет терапевтических групп «D» и «F». Доза облучения одинакова для всех терапевтических групп и составляет 12 Гр.

Лучевая терапия проводится у всех пациентов с инициальным поражением ЦНС (статус ЦНС III), принадлежащих по другим критериям к любой группе. Доза облучения у пациентов в возрасте от 1 года до 3 лет составляет 8 Гр, в возрасте ≥3 лет ‒ 12 Гр.

В период облучения проводится 2 интратекальных введения препаратов (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) [157-159,167] ‒ 1 раз в неделю.

Меркаптопурин** ‒ 50 мг/м 2 в день per os ежедневно на протяжении всего периода краниального облучения. Доза меркаптопурина** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови .

Поддерживающая терапия

Поддерживающая терапия начинается на 31 неделе протокола для пациентов терапевтических групп «А», «В», «D1», «D2», «F», «1221-SR», «1221-IR». У пациентов группы «C» она начинается на 55 неделе терапии. У пациентов групп «T-LR» и «T-IR» ‒ на 36 неделе. У пациентов с ВП-ОЛЛ, получающих дополнительно курс #блинатумомаба**, поддерживающая терапия начинается на 35 неделе.

Поддерживающая терапия продолжается до достижения общей длительности лечения 2 года. Она состоит из 6-недельных курсов меркаптопурин** + метотрексат**, с последующей 2-недельной реиндукцией дексаметазон** + винкристин** с одним интратекальным введением 3 препаратов (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**). Интратекальная терапия проводится только на 1-м году терапии.

Меркаптопурин** ‒ 50 мг/м 2 в день per os ежедневно
Метотрексат** ‒ 30 мг/м 2 внутримышечно 1 раз в неделю.

Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови .

#Дексаметазон** ‒ per os ежедневно на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3 дней. Суточная доза препарата распределяется на 2 приема с интервалом 12 часов. [157-159,167]
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. 1 раз в неделю (в 1 и 8 дни реиндукции).
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) [157-159,167] ‒ в возрастных дозировках (см. табл. А3.1.1.1) на 37, 45 и 53 неделе (вместе с первым введением винкристина** на каждой реиндукции). Далее интратекальная терапия не проводится. Интратекальная терапия после лучевой терапии проводится двумя препаратами (цитарабин**, #преднизолон**; дозировки см. табл. А3.1.1.1), без метотрексата**.

Критерии стратификации на терапевтические группы

Группа стандартного риска

Хороший ответ на префазу преднизолоном** (<1000 бластных клеток/мкл крови на 8 день терапии)
Возраст ≥1 года и <6 лет
Инициальное количество лейкоцитов <20×10 9 /л
<25% бластных клеток в костном мозге на 15 день терапии
Достижение ремиссии на 33 день терапии Все критерии обязательны

Группа промежуточного риска

Хороший ответ на префазу преднизолоном** (<1000 бластных клеток/мкл крови на 8 день терапии)
Возраст <1 года или ≥6 лет и/или инициальное количество лейкоцитов ≥20×10 9 /л
<25% бластных клеток в костном мозге на 15 день терапии
Достижение ремиссии на 33 день терапии и/или
Критерии группы стандартного риска + ≥25% бластных клеток в костном мозге на 15 день + достижение ремиссии на 33 день терапии

Группа высокого риска

Плохой ответ на префазу преднизолоном** (≥1000 бластных клеток/мкл крови на 8 день терапии)
Критерии группы промежуточного риска + ≥25% бластных клеток в костном мозге на 15 день терапии
Нет ремиссии на 33 день терапии
Наличие t(9;22)
Наличие t(4;11)

Достаточно одного критерия

Терапевтические планы

Пациенты групп стандартного и промежуточного риска получают Протокол I, протокол М, Протокол II и поддерживающую терапию. Краниальное облучение проводится только пациентам с Т-ОЛЛ.

Пациенты группы высокого риска получают Протокол I, затем 6 блоков интенсивной высокодозной химиотерапии, Протокол II, краниальное облучение и поддерживающую терапию.

Состав основных курсов химиотерапии

Протокол I

Преднизолон** ‒ 60 мг/м 2 /сут per os. Дни с 1 по 28. Полная суточная доза достигается постепенно в зависимости от инициальной массы опухоли. С 29 дня терапии начинается снижение дозы преднизолона до полной отмены за 9 дней.
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 8, 15, 22 и 29 дни.
Даунорубицин** ‒ 30 мг/м 2 в/в кап. за 1 час, на 8, 15, 22 и 29 день терапии. У пациентов с ВП-ОЛЛ группы стандартного риска введения на 22 и 29 день не проводятся.
#Пэгаспаргаза** ‒ в/в кап. за 2 часа в дозе 1000 Ед/м 2 (максимальная доза 3750 Ед) на 12 и 24 день [161,167,369,371–373]
Циклофосфамид** ‒ в дозе 1000 мг/м 2 , в/в кап. за 1 час, в дни 36 и 64.
Месна** ‒ 400 мг/м 2 внутривенно перед инфузией циклофосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата.
Цитарабин** ‒ в дозе 75 мг/м 2 /сут, вводится внутривенно струйно, в дни 38, 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48, 52, 53, 54, 55 и 59, 60, 61, 62 (четыре 4-дневных блока).
Меркаптопурин** ‒ в дозе 60 мг/м 2 /сут, per os, с 36 по 63 день (всего 28 дней; 4 недели)
Интратекально (метотрексат**) ‒ в возрастных дозировках (см. табл. А3.1.2.1) на 1, 12, 33, 45 и 59-й дни. У пациентов со статусом ЦНС 2 и 3 проводится два дополнительных введения на 18 и 27 день.

Таблица А3.1.2.1. Дозирование препаратов для интратекальной терапии в зависимости от возраста:

Протокол М

Меркаптопурин** ‒ в дозе 25 мг/м 2 /сут, per os, с 1 по 56 день.
Метотрексат** ‒ в/в кап. за 24 часа в дни 8, 22, 36 и 50 в дозе 2 000 мг/м 2 (пациенты с ВП-ОЛЛ) или в дозе 5 000 мг/м 2 (пациенты с Т-ОЛЛ) 1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут 9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа.
Кальция фолинат** ‒ 15 мг/м 2 в/в на 42, 48 и 54 часы инфузии метотрексата**

Увеличение количества введений и дозы кальция фолината** в зависимости от концентрации метотрексата** в крови

Интратекально (метотрексат**) ‒ в возрастных дозировках (см. табл. А3.1.2.1) на 8, 22, 36 и 50-й дни.

Протокол II

Дексаметазон** ‒ 10 мг/м 2 /сут per os. Дни с 1 по 21. С 22 дня терапии начинается снижение дозы дексаетазона до полной отмены за 9 дней.
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 8, 15, 22, и 29 дни.
Доксорубицин** ‒ 30 мг/м 2 в/в кап. за 1 час на 8, 15, 22 и 29 день терапии.
Аспарагиназа** ‒ в/в кап. за 1 час в дозе 10 000 Ед/м 2 на 8, 11, 15 и 18 день. или #пэгаспаргаза** ‒ в/в кап. за 2 часа в дозе 1000 Ед/м 2 на 8 день [161,167,369,371–373].
Циклофосфамид** ‒ в дозе 1000 мг/м 2 , в/в кап. за 1 час, на 36 день.
Месна** ‒ 400 мг/м 2 внутривенно перед инфузией циклофосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата.
#Цитарабин** ‒ в дозе 75 мг/м 2 /сут, вводится внутривенно струйно, в дни 38, 39, 40, 41 и 45, 46, 47, 48 (два 4-дневных блока) [380].
Меркаптопурин** ‒ в дозе 60 мг/м 2 /сут, per os, с 36 по 49 день (всего 14 дней; 2 недели)
Интратекально (метотрексат**) ‒ в возрастных дозировках (см. табл. А3.1.2.1) на 38 и 45 дни. У пациентов со статусом ЦНС3 проводится два дополнительных введения на 1 и 18 день.

Терапия пациентов высокого риска

Блок HR-1

#Дексаметазон** ‒ 20 мг/м 2 /сут, рer/оs; дни 1–5 [380,381]
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр.; дни 1 и 6.
Метотрексат** ‒ 5 000 мг/м 2 в/в за 24 часа в день 1. 1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут 9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа.
Кальция фолинат** ‒ 15 мг/м 2 в/в на 42, 48 и 54 часы инфузии метотрексата**

Увеличение количества введений и дозы кальция фолината** в зависимости от концентрации метотрексата** в крови

Циклофосфамид** ‒ 200 мг/м 2 в/в капельно за 1 час; дни 2-4. 5 введений с интервалом в 12 часов
Месна** ‒ 70 мг/м 2 внутривенно перед инфузией циклофосфамида**, а также на 4 и 8 час после введения препарата [41,380]
Цитарабин** ‒ 2 000 мг/м 2 в/в в виде 3-часовой инфузии на 5 день. 2 введения с интервалом в 12 часов
#Пэгаспаргаза** [214,215,371–373] ‒ в/в кап. за 2 часа в дозе 1000 Ед/м 2 (максимальная доза 3750 Ед) на 6 день.
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) [157-159,167,380] ‒ в возрастных дозировках (см. табл. А3.1.2.2); в 1 день.

Таблица А3.1.2.2. Дозирование препаратов для интратекальной терапии в зависимости от возраста:

Блок HR-2

#Дексаметазон** ‒ 20 мг/м 2 /сут, рer/оs; дни 1-5 [380,381]
Метотрексат** ‒ 5 000 мг/м 2 в/в за 24 часа в день 1. 1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут 9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа.
Кальция фолинат** ‒ 15 мг/м 2 в/в на 42, 48 и 54 часы инфузии метотрексата**

Увеличение количества введений и дозы кальция фолината** в зависимости от концентрации метотрексата** в крови

#Пэгаспаргаза** [214,215,371–373] ‒ в/в кап. за 2 часа в дозе 1000 Ед/м 2 (максимальная доза 3750 Ед) на 6 день.
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) [157-159,167,380] ‒ в возрастных дозировках (см. табл. А3.1.2.2); в 1 день. У пациентов со статусом ЦНС3 проводится дополнительное введение на 5 день.
Винкристин ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная разовая доза 2 мг) в/в в дни 1 и 6.
Ифосфамид** ‒ 800 мг/м 2 , в/в в течение 1 часа, дни 2-4. 5 введений с интервалом в 12 часов.
Месна** ‒ 400 мг/м 2 внутривенно перед инфузией ифосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата.
Даунорубицин** ‒ 30 мг/м 2 , в/в кап. за 24 часа, день 5.

Блок HR-3

#Дексаметазон** ‒ 20 мг/м 2 /сут, рer/оs; дни 1-5 [380,381]
Цитарабин** ‒ 2 000 мг/м 2 в/в в виде 3-часовой инфузии на 1 и 2-й дни. 4 введения с интервалом в 12 часов
#Пэгаспаргаза** ‒ в/в кап. за 2 часа в дозе 1000 Ед/м 2 (максимальная доза 3750 Ед) на 6 день. [214,215,371–373]
#Этопозид** ‒ 100 мг/м 2 , дни 3–5, в/в кап. за 1 час. 5 введений с интервалом в 12 часов [380]
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) [157-159,167,380] ‒ в возрастных дозировках (см. табл. А3.1.2.2); день 5.

Краниальное облучение

Лучевая терапия проводится в группах стандартного и промежуточного риска только у пациентов с Т-ОЛЛ; в группе высокого риска у всех пациентов. Доза облучения составляет 12 Гр.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая терапия начинается через 2 недели после окончания интенсивной терапии и продолжается до достижения общей длительности лечения 2 года (104 недели).

Меркаптопурин** ‒ 50 мг/м 2 в день per os ежедневно
#Метотрексат** ‒ 20 мг/м 2 per os 1 раз в неделю [380]

Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови .

Стадирование и стратификация групп риска

Стадирование осуществляется согласно Международной системе стадирования неходжкинской лимфомы детского возраста (IPNHLSS). После подтверждения диагноза, проведения пункции/биопсии костного мозга и люмбальой пункции процесс стадирования завершается процедурами по визуализации.

Международная система стадирования неходжкинской лимфомы детского возраста

Стадия — Критерии степени распространения заболевания

I — Единичная опухоль с распространением на средостение и брюшную полость

II — Единичная опухоль с поражением регионарных лимфатических узлов ≥2 лимфатических узла по одну сторону диафрагмы Первичная опухоль ЖКТ (обычно в илеоцекальной области) с наличием или без поражения ассоциированных брыжеечных узлов, поддающаяся полной резекции (опухоль следует отнести к стадии 3 при наличии злокачественных асцитов или распространения опухоли на соседние органы)

III — ≥2 экстранодальные опухоли (включая EN-B (экстранодальное поражение костей) или EN-S (экстранодальное поражение кожи) ≥2 узловые опухоли выше и ниже диафрагмы Любая интраторакальная опухоль (медиастинальная, прикорневая, пульмональная, плевральная или вилочковая) Интраабдоминальное и ретроперитонеальное заболевание, включая локализацию в печени, селезенке, почке и/или яичниках, вне зависимости от степени резекции (кроме опухоли в желудочно-кишечном тракте [обычно в илеоцекальной области] и/или поражения ассоциированных брыжеечных узлов, поддающейся полной резекции) Любая параспинальная или эпидуральная опухоль, вне зависимости от наличия поражения в других участках Единичный участок поражения в костях в сочетании с экстранодальным поражением и/или поражением нерегионарных узлов.

IV — Любой из вышеприведенных вариантов + Инициальное поражение ЦНС (стадия IV ЦНС) Инициальное поражение костного мозга (стадия IV КМ) Инициальное поражение ЦНС и костного мозга (стадия IV комбинированное) на основе конвенциональных методов

B, кость; КМ, костный мозг; EN, экстранодальный; N, нодальный; S, кожа; EN-B, экстранодальное поражение кости; EN-S: экстранодальное поражение кожи

Стратификация пациентов осуществляется согласно статусу ЦНС, иммунофенотипу, генетическим маркерам и стадии заболевания на момент постановки диагноза. Пациенты, у которых отсутствуют данные мутационного анализа, стратифицируются в группу лечения для стандартного риска при условии, что они не отвечают критериям включения в группу высокого риска ввиду наличия заболевания ЦНС.

Классификация лимфомы (по определению менее 25% бластных клеток в КМ) со смешанным фенотипом осуществляется согласно определению MPALs классификации ВОЗ. Для определения MPAL в группы высокого риска применяется следующий порядок: Т-клеточные маркеры > В-клеточные маркеры > миелоидные маркеры. При возможности исследовать ЛБЛ MPAL на наличие клональной перестройки TCR (и иммуноглобулина, при наличии показаний по результатам иммуногистохимического исследования).

Определение группы высокого риска

В группу высокого риска относятся пациенты, отвечающие следующим критериям:
ЛБЛ любого иммунофенотипа с вовлечением ЦНС (тип 3) на момент постановки первичного диагноза
Т-ЛБЛ, а также MPAL ЛБЛ (Т/миелоидная или Т/В) стадия I-IV с NOTCH1 и FBXW7 дикого типа (N/F wT )
Пре-В-ЛБЛ, включая MPAL ЛБЛ (B/миелоидная), заболевание стадии III и IV

Определение группы стандартного риска

Группа стандартного риска подразделяется на группу стандартного риска I/II (SR I/II) с проведением лечения без реинтенсификации и на группу стандартного риска (SR) с осуществлением лечения с реинтенсификацией.

В группу стандартного риска I/II (SR I/II) относятся пациенты, отвечающие следующим критериям:

Пре-В-ЛБЛ, а также MPAL ЛБЛ (B/миелоидная), заболевание стадии I и II

В группу стандартного риска (SR) относятся пациенты, отвечающие следующим критериям:
Т-ЛБЛ, а также MPAL ЛБЛ (Т/миелоидная или Т/В) стадия I-IV, отрицательный статус ЦНС (тип 1 или 2), с мутациями в NOTCH1 и/или FBXW7 ( NIF mut )
Т-ЛБЛ, в случае которой молекулярный анализ не был осуществлен или не привел к однозначному заключению
Все ЛБЛ с недостаточной стратификацией группы риска или неизвестным статусом ЦНС и/или КМ, которые ЕЩЕ не отвечают требованиям включения в группу высокого риска

Общая схема протокола

Пациенты группы стандартного риска I/II получают Протокол Ia, Протокол Ib, Протокол М и поддерживающую терапию до тех пор, пока общая продолжительность лечения не составит 24 месяца.

Пациенты группы стандартного риска получают Протокол Ia, Протокол Ib, Протокол М, Протокол II и поддерживающую терапию до тех пор, пока общая продолжительность лечения не составит 24 месяца.

Пациенты группы высокого риска получают Протокол Ia, Протокол Ib, Протокол М, Протокол II и поддерживающую терапию до тех пор, пока общая продолжительность лечения не составит 24 месяца.

Пациенты с поражением ЦНС (тип 3) получают интенсивную интратекальную терапию. Интратекальная терапия состоит из TIT, которые проводятся два раза в неделю до полного клиренса бластных клеток в СМЖ. Дальнейшая интратекальная терапия проводится в то же время, что и для пациентов без поражения ЦНС, однако вместо интратекального метатрексата вводится TIT. Помимо этого, пациенты получают 4 дополнительные дозы TIT во время поддерживающей терапии. Краниальное облучение пациентам с поражением ЦНС не проводится.

Состав основных курсов химиотерапии

Протокол Ia

Преднизолон** ‒ 60 мг/м 2 /сут per os или в/в. Дни с 1 по 28. С 29 дня терапии начинается снижение дозы преднизолона до полной отмены за 9 дней с уменьшением дозы вдвое каждый 3й день.
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 8, 15, 22 и 29 дни.
Даунорубицин** ‒ 30 мг/м 2 в/в кап. за 1 час, на 8, 15, 22 и 29 день терапии.
#Пэгаспаргаза** ‒ в/в кап. за 2 часа в дозе 2500 Ед/м 2 (максимальная доза 3750 Ед) на 12 и 26 день [387].
Интратекально (метотрексат**) ‒ в возрастных дозировках на 12, 18, 27 и 33-й дни. У пациентов со статусом ЦНС 3 интратекально вводятся три препарата (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) в возрастных дозировках [157-159,167,380] дважды в неделю до тех пор, пока в СМЖ не перестанут определяться бластные клетки, и в предусмотренные схемой моменты времени в дни 12, 18, 27, 33 (минимум 4 дозы).

Дозирование препаратов для интратекальной терапии в зависимости от возраста:

Протокол Ib

Циклофосфамид** ‒ в дозе 1000 мг/м 2 , в/в кап. за 1 час, в дни 36 и 64.
Месна** ‒ 400 мг/м 2 внутривенно перед инфузией циклофосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата
Цитарабин** ‒ в дозе 75 мг/м 2 /сут, вводится внутривенно струйно, в дни 38, 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48, 52, 53, 54, 55 и 59, 60, 61, 62 (четыре 4-дневных блока).
Меркаптопурин** ‒ в дозе 60 мг/м 2 /сут, per os, с 36 по 63 день (всего 28 дней; 4 недели)
#Пэгаспаргаза** ‒ в/в кап. за 2 часа в дозе 2500 Ед/м 2 (максимальная доза 3750 Ед); день 40 [387].
Интратекально (метотрексат**) ‒ в возрастных дозировках на 45 и 59-й дни. У пациентов со статусом ЦНС 3 интратекально вводятся три препарата (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) в возрастных дозировках [157-159,167,380] на 45 и 59-й день.

Протокол М

Меркаптопурин** ‒ в дозе 25 мг/м 2 /сут, per os, с 1 по 56 день.
Метотрексат** ‒ в дозе 5 000 мг/м 2 в/в кап. за 24 часа в дни 8, 22, 36 и 50 1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут 9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа.
Кальция фолинат** ‒ 15 мг/м 2 в/в на 42, 48 и 54 часы инфузии метотрексата**

Увеличение количества введений и дозы кальция фолината** в зависимости от концентрации метотрексата** в крови

Интратекально (метотрексат**) ‒ в возрастных дозировках на 8, 22, 36 и 50-й дни. У пациентов со статусом ЦНС 3 интратекально вводятся три препарата (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) в возрастных дозировках [157-159,167,380] на 8, 22, 36 и 50-й дни.

Протокол II

Дексаметазон** ‒ 10 мг/м 2 /сут per os или в/в. Дни с 1 по 21. С 22 дня терапии начинается снижение дозы дексаетазона до полной отмены за 9 дней с уменьшением дозы вдвое каждый 3й день.
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 8, 15, 22, и 29 дни.
Доксорубицин** ‒ 30 мг/м 2 в/в кап. за 1 час на 8, 15, 22 и 29 день терапии.
Циклофосфамид** ‒ в дозе 1000 мг/м 2 , в/в кап. за 1 час, на 36 день.
Месна** ‒ 400 мг/м 2 внутривенно перед инфузией циклофосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата.
Цитарабин** ‒ в дозе 75 мг/м 2 /сут, вводится внутривенно струйно, в дни 38, 39, 40, 41 и 45, 46, 47, 48 (два 4-дневных блока).
Меркаптопурин** ‒ в дозе 60 мг/м 2 /сут, per os, с 36 по 49 день (всего 14 дней; 2 недели)
Интратекально (метотрексат**) ‒ в возрастных дозировках на 1, 18, 38 и 45 дни. У пациентов со статусом ЦНС 3 интратекально вводятся три препарата (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) в возрастных дозировках [157-159,167,380] на 1, 18, 38 и 45 дни.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая терапия меркаптопурином** и метатрексатом** продолжается до тех пор, пока общая продолжительность лечения не составит 24 месяца. Пациенты с инициальным поражением ЦНС (тип 3) дополнительно получают 4 введения TIT с трехнедельными интервалами.

Меркаптопурин** ‒ 50 мг/м 2 в день per os ежедневно
#Метотрексат** ‒ 20 мг/м 2 per os 1 раз в неделю [380].

Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови .

Рецидив острого лимфобластного лейкоза можно определить, как возобновление острого течения первичного лейкоза (заболевания после достижения полной ремиссии) любой локализации, как во время, так и после завершения инициальной терапии. Диагноз рецидива острого лимфобластного лейкоза должен быть точно установлен путем проведения диагностических мероприятий, включающих в себя морфологическое исследование костного мозга, цереброспинальной жидкости или биопсийного материала в случае экстрамедуллярных локализаций рецидива. При рецидиве ОЛЛ возможна эволюция рецидивного клона опухолевых клеток, который может возникнуть как из основного лейкемического клона (определен как первичный при постановке диагноза ОЛЛ), так и из минорного (не определялся в момент диагноза) или непосредственно из общего прелейкемического клона.

Ранний рецидив может быть результатом селекции резистентного к химиотерапии первичного диагностического клона. В противоположность этому, поздний рецидив может представлять собой результат развития вторичной (de novo) лейкемии из общего прелейкемического клона. Лейкемические бласты в рецидиве обладают повышенной лекарственной резистентностью, что, возможно, является результатом персистенции более устойчивого субклона имевшегося уже в момент диагноза или развивается в результате дополнительных геномных повреждений.

По сравнению с первичным ОЛЛ при рецидивах общая вероятность 5 летней общей выживаемости при использовании различных вариантов 2-ой линии терапии составляет не более 65%.

Около 80% всех рецидивов диагностируются по поражению костного мозга. Как показали исследования ALL REZ BFM 85-90, изолированное поражение костного мозга имеет худший прогноз по сравнению с комбинированными или изолированными экстрамедуллярными рецидивами ОЛЛ. Т-иммунофенотип также выделен как прогностически неблагоприятный. Используя многофакторный анализ, 3 данных категории были определены как наиболее важные, прогностически значимые для рецидива ОЛЛ, и, таким образом, в следующей версии протокола были сформированы 4 группы риска – S1-S4, определяющие выбор терапии для каждой из них. Группа S1 включала пациентов с поздними изолированными экстрамедуллярными рецидивами, группа S3/S4 (группа высокого риска) – пациентов с очень ранними и ранними костномозговыми рецидивами Т- и В- 19 иммунофенотипов, S2 (промежуточный риск) – все остальные. Данная стратификация была принята c 1995г. и до сих пор используется широко в мире [388–390].

В отличие от впервые диагностированного ОЛЛ, по изучению и лечению которого существует много национальных клинических кооперативных групп и национальных протоколов, количество исследований для лечения детей с рецидивами ОЛЛ ограничено. Самые крупные исследования проводили группы BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) и COG (Children’s Oncology Group, USA). Группа BFM накопила колоссальный опыт в лечении детей с рецидивами ОЛЛ за десятилетия своей деятельности и по праву относится к самой мощной в мире, исследования включают более 10 тысяч пациентов. Основыми принципами, лежащими в основе стратегии терапии, являются стратификация на группы по риску развития повторного рецидива ОЛЛ, дифференцированный подход к определению показаний к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в группе промежуточного риска исходя из уровня минимальной остаточной болезни 5 (МОБ) после индукции, а также использование элементов («блоков») интенсивной высокодозной терапии в течение индукции ремиссии.

Единственным методом лечения, показавшим свою эффективность при ранних и очень ранних рецидивах ОЛЛ, является алло-ТГСК, и основной целью терапии пациентов, включенных в группу высокого риска, должно быть достижение приемлемого уровня МОБ перед алло-ТГСК с помощью в т.ч. иммунотерапии.

Пациентам группы высокого риска S3/4 и группы промежуточного риска S2 с уровнем МОБ ≥10 -3 после индукции блоками F1-F2 в последующем, после достижения ремиссии, должна проводиться алло-ТГСК. Исследование 2002 подтвердило значение МОБ после индукционных блоков как прогностически значимое для определения показаний к ТГСК. По результатам рандомизационного исследования протокол II-Ida показал свои преимущества и был принят как стандарт терапии после блоков индукции в последующих протоколах [262,357].

В последние годы несколько крупных кооперативных групп по изучению лечения детей с ОЛЛ решили объединить усилия для совместной работы в области изучения рецидивов (интернациональная исследовательская группа БФМ (I-BFM), что проявилось в создании интернационального консорциума IntReALL. Проектом данного консорциума стало создание новой стратификации на группы риска. В основе лежит стратификация группы БФМ. В новой стратификации выделены группы стандартного и высокого риска; к группе высокого риска относятся все без исключения очень ранние рецидивы, независимо от иммунофенотипа и локализации.

BFM классификация

IntReALL классификация

Т.о. пациенты с рецидивами должны быть прежде всего разделены на группы риска по иммунофенотипу, срокам и локализации рецидива. Терапия основана на применении блоков химиотерапии с возможным включением иммунотерапии биспецифическими антителами и конъюгатами при наличии мишени на клетках опухоли, для достижения минимального/негативного уровня МОБ.

В качестве варианта терапии может использоваться и созданный на основе протоколов группы BFM-REZ, мультицентровый протокол ALL-REZ 2016, в котором опция иммунотерапии блинатумомабом включена для пациентов группы S2, не достигших МОБ-негативной ремиссии после индукции блоками F1-F2 – курс блинатумомаба проводится после протокола 2 Ida для достижения полной ремиссии перед ТГСК. Пациенты с В-линейным ОЛЛ групп высокого риска после циторедукции при возможности проводят аферез лимфоцитов периферической крови, затем получают блок FLAM и курс блинатумомаба** (возможно с реинфузиями лимфоцитов) для достижения МОБ-негативного статуса перед ТГСК.

Пациенты с Т-ОЛЛ всегда относятся к группе высокого риска, и по данному протоколу получают протокол N в составе дексаметазона**, #винбластина**, идарубицина**, протеасомного ингибитора #бортезомиба**, затем блоки FLAM и/или блоки с неларабином** или клофарабином и ТГСК при достижении МОБ-негативной ремиссии.

Далее представлены отдельные блоки химиотерапии с указанием лекарств, доз и путей введения.

Блок F1

Дексаметазон** ‒ 20 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в; дни 1-6
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр.; дни 1, 6.
Метотрексат** ‒ 1 000 мг/м 2 в/в за 36 часов в день 1. 1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут 9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 35,5 часов.
Кальция фолинат** ‒ 15 мг/м 2 в/в на 48 и 54 часы инфузии метотрексата**

Увеличение количества введений и дозы кальция фолината** в зависимости от концентрации метотрексата** в крови

#Пэгаспаргаза** [214,215,371–373] ‒ 1 000 Ед/м 2 в/в капельно за 1 час; день 6.
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках; день 1 [157-159,167,380].

Таблица А3.2.3.1 Дозирование препаратов для интратекальной терапии в зависимости от возраста:

Блок F2

Дексаметазон** ‒ 20 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в; дни 1-6
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр.; дни 1, 6.
Цитарабин** ‒ 3 000 мг/м 2 в/в в виде 3-часовой инфузии на 1 и 2 дни. 4 введения с интервалом в 12 часов
#Пэгаспаргаза** [214,215,371–373] ‒ 1 000 Ед/м 2 в/в капельно за 1 час; день 6.
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках; день 5 [157-159,167,380].

Блок R2

Дексаметазон** ‒ 20 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в; дни 1-6
Метотрексат** ‒ 1 000 мг/м 2 в/в за 36 часов в день 1. 1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут 9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 35,5 часа.
Кальция фолинат** ‒ 15 мг/м 2 в/в на 48 и 54 часы инфузии метотрексата**

Увеличение количества введений и дозы кальция фолината** в зависимости от концентрации метотрексата** в крови

#Пэгаспаргаза** [214,215,371–373] ‒ в/в кап. за 1 час в дозе 1000 Ед/м 2 ‒ день 6.
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках; в 1 день. В случаях с вовлечением в процесс ЦНС проводится дополнительное введение на 5 день. [157-159,167,380]
Винкристин ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная разовая доза 2 мг) в/в; день 1.
Ифосфамид** ‒ 400 мг/м 2 , в/в в течение 1 часа, дни 1–5; 5 введений.
Месна** ‒ 200 мг/м 2 внутривенно перед инфузией ифосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата. [41,380]
Даунорубицин** ‒ 35 мг/м 2 , в/в кап. за 24 часа, день 5.
Меркаптопурин** ‒ в дозе 100 мг/м 2 /сут, per os, дни 1-5

Блок R1

Дексаметазон** ‒ 20 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в; дни 1-6
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр.; дни 1 и 6.
Метотрексат** ‒ 1 000 мг/м 2 в/в за 36 часов в день 1. 1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут 9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 35,5 часа.
Кальция фолинат** ‒ 15 мг/м 2 в/в на 48 и 54 часы инфузии метотрексата**

Увеличение количества введений и дозы кальция фолината** в зависимости от концентрации метотрексата** в крови

Цитарабин** ‒ 2 000 мг/м 2 в/в в виде 3-часовой инфузии на 5 день. 2 введения с интервалом в 12 часов
#Пэгаспаргаза** [214,215,371–373] ‒ в/в кап. за 1 час в дозе 1000 Ед/м 2 на 6 день.
Меркаптопурин** ‒ в дозе 100 мг/м 2 /сут, per os, дни 1–5
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках; в 1 день. [157-159,167,380]

Протокол II-IDA

Дексаметазон** ‒ 6 мг/м 2 /сут per os или в/в. Дни с 1 по 22.
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 1, 8, 15 и 22 дни.
Идарубицин** ‒ 6 мг/м 2 в/в кап. за 1 час на 1, 8, 15, и 22 день терапии.
#Пэгаспаргаза** [214,215,371–373] ‒ в/в кап. за 1 час в дозе 1000 Ед/м 2 ; дни 1, 14.
Циклофосфамид** ‒ в дозе 1000 мг/м 2 , в/в кап. за 1 час, на 29 день.
Месна** ‒ 400 мг/м 2 внутривенно перед инфузией циклофосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата.
Цитарабин** ‒ в дозе 75 мг/м 2 /сут, в/в кап. за 1 час, в дни 30, 31, 32, 33 и 37, 38, 39, 40 (два 4-дневных блока).
Меркаптопурин** ‒ в дозе 50 мг/м 2 /сут, per os, с 30 по 40 день
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках; на 1, 15, 30 и 37 дни. В случаях с вовлечением в процесс ЦНС проводится дополнительное введение на 8 день. [214,215,371–373]
Контроль МОБ на 15 день терапии

Протокол N (для Т-ОЛЛ)

Преднизолон** ‒ 60 мг/м 2 /сут per os или в/в; дни 1-8 и 15-22.
#Винбластин** ‒ 25 мг/м 2 (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 1, 8, 15 и 22 дни [215].
Идарубицин** ‒ 6 мг/м 2 в/в кап. за 1 час на 1, 8, 15, и 22 день терапии.
#Пэгаспаргаза** [214,215,371–373] ‒ в/в кап. за 1 час в дозе 1000 Ед/м 2 ; дни 1, 15.
#Бортезомиб** ‒ 1,3 мг/м 2 в/в кап. за 1 час; на 1, 4, 8 и 11 дни [215,376–379]
Циклофосфамид** ‒ в дозе 1000 мг/м 2 , в/в кап. за 1 час, на 29 день.
Месна** ‒ 400 мг/м 2 внутривенно перед инфузией циклофосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата.
Цитарабин** ‒ в дозе 75 мг/м 2 /сут, в/в кап. за 1 час, в дни 30, 31, 32, 33 и 37, 38, 39, 40 (два 4-дневных блока).
Меркаптопурин** ‒ в дозе 50 мг/м 2 /сут, per os, с 30 по 40 день
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках; на 1, 8, 15 и 22 дни [214,215,371–373].
Контроль МОБ на 15 день терапии

Блок R6 (для Т-ОЛЛ)

Дексаметазон** ‒ 20 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в; дни 1-5
Неларабин** ‒ 650 мг/м 2 в/в кап. за 1 час; дни 1−5.
Цитарабин** ‒ 300 мг/м 2 в/в за 1 час, дни 3–5. 6 введений с интервалом в 12 часов
#Этопозид** ‒ 150 мг/м 2 , дни 3–5, в/в кап. за 1 час. 3 введения с интервалом в 24 часа [214–216].
#Пэгаспаргаза** [214,215,371–373] ‒ 1 000 Ед/м 2 в/в капельно за 1 час; на 6-й день.
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках; на 6-й день [214,215,371–373].

Блок CLAi

Преднизолон** ‒ 60 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в; дни 1-5
#Клофарабин ‒ 52 мг/м 2 в/в кап. за 1 час, дни 1-5 [205,215,216]
Цитарабин** ‒ 1000 мг/м 2 в/в в виде 3-часовой инфузии, дни 1-5. 5 введений с интервалом в 24 часа
#Идарубицин** ‒ 8 мг/м 2 , в/в кап. за 1 час, дни 2-4 [216]
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках; на 6-й день [214,215,371–373].

Блок FLAi

Преднизолон** ‒ 60 мг/м 2 /сут, рer/оs или в/в; дни 1-5
#Флударабин** ‒ 30 мг/м 2 в/в кап. за 1 час, дни 1-5. 5 введений с интервалом в 24 часа [212–215]
Цитарабин** ‒ 1000 мг/м 2 в/в в виде 3-часовой инфузии, дни 1–5. 5 введений с интервалом в 24 часа
#Идарубицин** ‒ 8 мг/м 2 , в/в кап. за 1 час, дни 2-4 [216]
Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) ‒ в возрастных дозировках; на 6-й день [214,215,371–373].

Курс блинатумомаба**

Блинатумомаб** ‒ круглосуточной непрерывной инфузией детям, весом до 45 кг в дозе 5 мкг/м 2 /сут 1-7 день курса, в дозе 15 мкг/м 2 /сут 8-28 день курса. Детям с весом больше 45 кг ‒ в дозе 9 мкг/сут и 28 мкг/сут, соответственно.

1. Общие положения

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) ‒ медицинская технология, применяемая при лечении злокачественных болезней крови, неизлечимых иными (консервативными) методами. Принцип метода состоит в комбинированном воздействии на гемопоэтическую и лимфоидную систему, пораженные болезнью, которое складывается из 1) иммуно- и миелоcупрессивного эффекта высокодозной химио- и лучевой терапии; 2) замещения кроветворной функции костного мозга донорскими гемопоэтическими стволовыми клетками; и 3) иммунологическом (аллоиммунном) воздействии со стороны донорских иммунокомпетентных клеток на резидуальную популяцию опухолевых и/или лимфогемопоэтиических клеток реципиента.

ТГСК от аллогенного донора является стандартом терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) высокого риска в первой линии терапии, а также рецидивов и рефрактерных форм ОЛЛ.

2. Этапы ТГСК и клиническая периодизация

Процедура ТГСК состоит из следующих этапов (периодов):
Определение показаний к ТГСК
Выбор и поиск аллогенного донора
Предтрансплантационное обследование донора и реципиента
Предтрансплантационная подготовка донора и реципиента
Кондиционирование реципиента
Заготовка и обработка трансплантата
Миелоинфузия (собственно трансплантация)
Иммуносупрессивная и сопроводительня терапия до миелореконституции (приживления трансплантата)
Мониторинг приживления и статуса основного заболевания
Иммуносупрессивная и сопроводительня терапия на раннем этапе после приживления (день 30-100)
Иммуносупрессивная и сопроводительня терапия на позднем этапе после приживления (день 100-365)
Диспансерное наблюдение пациента после ТГСК
Вакцинопрофилактика

3. Выбор донора и источника ГСК [391,392]

С целью своевременного выбора донора всем пациентам с ОЛЛ при установлении показаний к ТГСК выполняется тканевое (HLA) типирование пациента и потенциальных родственных доноров. Тактика типирования членов семьи определяется стратегией клиники в отношение использования доноров ГСК. Донором для пациента с ОЛЛ может быть (в порядке снижения приоритета):

a. Родственный полностью совместимый донор

b. Родственный частично совместимый (гаплоидентичный) донор

c. Неродственный совместимый донор

d. Неродственный частично совместимый донор с допустимой степенью несовместимости

e. Неродственная пуповинная кровь

HLA-типирование пациента осуществляется на этапе его лечения при определении абсолютных показаний к проведению аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) либо в соответствии с клиническим протоколом.

При определении показаний к ТГСК и наличии сиблингов в лабораторию для HLA-типирования направляют замороженный образец крови пациента и образцы крови всех сиблингов. При наличии родственных браков в семье можно искать донора среди других близких родственников.

В лаборатории проводится HLA-типирование низкого разрешения (генотипирование, 2-digit типирование) всех образцов по двум локусам II класса HLA-DRB1, DQB1. Для пациента и сиблинга, имеющего три или четыре общих с пациентом аллеля, проводится HLA-типирование низкого разрешения антигенов I класса комплекса гистосовместимости. При совпадении результатов генотипирования пациента и сиблинга или наличии одного несовпадения выполняется типирование высокого разрешения (типирование аллелей или 4-digit).

HLA-совместимым родственным донором считается сиблинг, который обнаруживает совпадение с реципиентом 10 из 10 HLA-антигенов. Совпадением считается полное соответствие HLA-антигенов на аллельном (4-digit) уровне. В очень редких случаях полностью совместимым донором может стать родитель или другой член семьи. Частично совместимым родственным донором считается имеющий 9 из 10 совпадающих антигенов.

Если среди представленных образцов нет совместимого родственного донора, лаборатория информирует об этом лечащего врача пациента, начинается поиск гаплоидентичного донора среди членов семьи или неродственного донора в регистрах РФ и международных регистрах.

При проведении гаплоидентичных ТГСК необходимо осуществление 4-digit (high-resolution) HLA-типирования пациента и донора по аллелям HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1.

Показания к инициации поиска неродственного донора определяются решением консилиума. При положительном решении консилиума лаборатория проводит HLA-типирование высокого разрешения и выделение ДНК для скринингового поиска потенциальных доноров в регистрах РФ и международном регистре (включая неродственную пуповинную кровь).

Полностью совместимым неродственным донором костного мозга или стволовых клеток является донор, совпадающий с реципиентом по 10 из 10 аллелей HLA-A,-B,-C,-DRB1,-DQB1 (полное аллельное совпадение). Частично совместимым неродственным донором считается донор, совпадающий по 9 из 10 HLA-антигенов. Наименее влияющим на результат ТГСК считается расхождение по DQB1.

Каждое аллельное расхождение по A, B, C, или DRB1 ассоциировано со снижением выживаемости на 8-12%. 1 антигенное расхождение по A, B, C, или DRB1 еще больше снижает выживаемость.

Совместимой неродственной единицей пуповинной крови считается единица, генотипически идентичная пациенту по HLA-A и B и имеющая те же аллели DRB1 (6 из 6 антигенов). Для частичной совместимости допускается не более двух расхождений при вышеназванном HLA-типировании при условии достаточной клеточности пуповинной единицы: NC>2,5×10 7 /кг веса пациента. При использовании двух единиц пуповинной крови допустимо одно антигенное расхождение каждой из единиц с реципиентом и одно расхождение между пуповинными единицами (максимум – 2 антигенных расхождения между обеими единицами и реципиентом).

При наличии нескольких совместимых неродственных доноров для пациента, выбор донора будет осуществляться решением консилиума индивидуально с учетом ЦМВ-статуса донора и реципиента, возраста и пола донора, совместимости по системе АВО.

Окончательное решение о выборе донора для каждого конкретного пациента осуществляется на совместном заседании руководителей и заинтересованных сотрудников клинических отделений (профильное отделение для данного пациента, отделения ТГСК), руководителя и сотрудников лаборатории HLA-типирования и координатора по неродственным трансплантациям

Источник ГСК выбирается исходя из технологической платформы ТГСК, реализуемой в клинике. Источником ГСК может являться:

Костный мозг (КМ)
Стволовые клетки периферической крови (СКПК)
Пуповинная кровь (ПК)

4. Обследование пациента перед ТГСК [393]

Обследование пациента перед ТГСК направлено на установление статуса основного заболевания, оценку коморбидности, функционального, нутритивного, инфекционного, психологического статусов. Объем обследования с использованием лабораторных и инструментальных методов определяется исходя из типа донора и технологической платформы ТГСК, используемой в клинике.

Методы клинической лабораторной диагностики, применяемые при обследовании пациента перед ТГСК:

Общий (клинический) анализ крови развернутый
Анализ крови биохимический общетерапевтический с исследованием следующих показателей: альбумин, общий белок, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, глюкоза, электролиты (К, Na, Mg, Ca), аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, гамма-глутамилтрансфераза, щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа, альфа-амилаза, панкреатическая амилаза, холестерин общий, триглицериды, липаза, липопротеины низкой плотности, липопротеины высокой плотности
Исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови
Исследование кислотно-основного состояния и газов крови
Иммунофенотипирование периферической крови для выявления субпопуляционного состава лимфоцитов (основные)
Исследование уровня иммуноглобулинов в крови
Определение ДНК вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, качественное исследование
Определение ДНК цитомегаловируса (Cytomegalovirus) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, качественное исследование
Определение ДНК вируса герпеса 6 типа (HHV6) методом ПЦР в периферической и пуповинной крови, качественное исследование
Определение ДНК аденовируса (Human Adenovirus) в мазках со слизистой оболочки носоглотки/ротоглотки методом ПЦР
Микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность
Микробиологическое (культуральное) исследование фекалий/ректального мазка для определения колонизации микроорганизмами, устойчивыми к действию антибиотиков
Определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактор)
Непрямой антиглобулиновый тест (тест Кумбса), определение содержания антител к антигенам эритроцитов в крови, определение содержания антител к антигенам групп крови, определение холодовых антиэритроцитарных антител в крови
Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса)
Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, определение международного нормализованного отношения (МНО)
Определение активированного частичного тромбопластинового времени
Определение тромбинового времени в крови
Определение антител к грибам рода аспергиллы (Aspergillus spp.) в крови
Госпитальный скрининг: определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к ядерному антигену вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита C (Hepatitis C virus), молекулярно-биологическое исследование крови на Treponema pallidum, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови
Определение ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, количественное исследование
Определение РНК вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови методом ПЦР, количественное исследование
Иммунохроматографическое экспресс-исследование кала на токсины A и B клостридии (Clostridium difficile)
Микробиологические исследования основных возбудителей инфекционных заболеваний со слизистых оболочек/поверхности кожи
Общеклиническое исследование спинномозговой жидкости (ликвора): исследование физических свойств спинномозговой жидкости, микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза), цитологическое исследование клеток спинномозговой жидкости
Общий (клинический) анализ мочи, микроскопическое исследование осадка мочи
Определение белка в моче
Исследование уровня глюкозы в моче
Исследование уровня креатинина в моче
Исследование уровня мочевины в моче
Микробиологическое (культуральное) исследование на стерильность крови, спинномозговой жидкости, мочи, фрагментов медицинских устройств (ЦВК, имплант)
Микробиологические исследования основных возбудителей инфекционных заболеваний в биологических жидкостях (экссудатах, транссудатах)
Микробиологические исследования основных возбудителей инфекционных заболеваний в биоптатах
Микробиологические исследования основных возбудителей инфекционных заболеваний в бронхоальвеолярном лаваже/мокроте
Микробиологические исследования основных возбудителей инфекционных заболеваний в раневом отделяемом
Микробиологические исследования основных возбудителей инфекционных заболеваний фекалий/ректального мазка
Исследование уровня кальция в моче
Исследование уровня фосфора в моче
Исследование уровня калия, натрия, кальция, хлора в моче
Определение активности панкреатической амилазы в крови
Исследование уровня тропонинов I, T в крови
Исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)
Молекулярно-генетическое исследование минимальной остаточной болезни при лейкозах при помощи пациент-специфичных праймеров
Сортировка клеточных линий методом проточной цитофлуориметрии (исследование биологического материала методом проточной цитофлуориметрии)
Флуоресцентная in situ гибридизация (FISH) (после гипотонической обработки клеток, на готовой суспензии клеток, на отпечатках и мазках) (1 ДНК-зонд)* (молекулярно-цитогенетическое исследование (FISH-метод) на одну пару хромосом)
Определение химерного транскрипта методом ПЦР
Дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула)
Исследование уровня свободного трийодтиронина (СТ3) в крови
Исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови
Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови
Исследование уровня общего кортизола в крови
Исследование уровня инсулиноподобного ростового фактора I в крови
Исследование уровня фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови, исследование уровня лютеинизирующего гормона в сыворотке крови
Исследование уровня общего эстрадиола в крови, исследование уровня общего тестостерона в крови
Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови
Определение антител класса G (IgG) к капсидному антигену (VCA) вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в крови
Определение антител класса M (IgM) к капсидному антигену (VCA) вируса Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) в крови
Определение антител класса G (IgG) к вирусу ветряной оспы и опоясывающего лишая (Varicella-Zoster virus) в крови
Определение антител класса M (IgM) к вирусу ветряной оспы и опоясывающего лишая (Varicella-Zoster virus) в крови
Определение антител класса G (IgG) к вирусу простого герпеса 1 и 2 типа (Herpes simplex virus 1, 2) в крови
Определение антител класса M (IgM) к вирусу простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) в крови
Определение антител класса G (IgG) к токсоплазме (Toxoplasma gondii) в крови
Определение антител класса M (IgM) к токсоплазме (Toxoplasma gondii) в крови