Острые порфирии

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 145_3, версия 3)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

Возрастная категория
Взрослые, Дети

Кодирование по МКБ-10
E80.2 — Другие порфирии

Опубликовано в рубрикаторе
27.11.2024

Разработчики
Национальное гематологическое общество
Региональная общественная организация «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням»
Российское общество детских онкологов и гематологов

Острые порфирии (acute porphyrias);
Предшественники порфиринов (porphyrin`s precursors);
Гем (gemе);
Врождённые заболевания (inborn disease);
Боль в животе (abdominal pain);
Тетраплегия (tetraplegia).

Сокращения:
АЛК – дельта-аминолевулиновая кислота
АДГ – антидиуретический гормон
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
ГАМК – гамма-аминомасляная кислота
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
КТ – компьютерная томография
МРТ – магнитно-резонансная томография
ОП – острые порфирии
ОПП – острая перемежающаяся порфирия
ПБГ – порфобилиноген
УЗИ – ультразвуковое исследование
ЭКГ – электрокардиограмма
ЭЭГ – электроэнцефалограмма
ЭМГ – электромиография
НПВП – нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты
ВАШ – визуальная аналоговая шкала
СРБ – С-реактивный белок
К – калий
NA – натрий
CL – хлор
КФК – креатинфосфокиназа
ОЖСС – общая железосвязывающая способность сыворотки
СОЭ – скорость оседания эритроцитов
ЧСС – частота сердечных сокращений
ИВЛ – искусственная вентиляция легких

Острые порфирии (ОП) – группа генетически детерминированных заболеваний, ассоциированных с циклом биосинтеза гема, имеющих индуцированный характер, быстро прогрессирующее течение с поражением различных отделов нервной системы и нейрогуморальными нарушениями.

Порфирины, предшественники порфиринов – продукты промежуточных ступеней биосинтеза гема.

Аминолевулиновая кислота (АЛК) и порфобилиноген (ПБГ) – предшественники порфиринов, обладающие нейротоксичностью и отвечающие за развитие болевого синдрома и острой автономной дисфункции.

Нейровисцеральные симптомы – боли в животе, запор, тошнота, рвота, тахикардия, артериальная гипертензия, парез мочевого пузыря – симптомы, обусловленные острой автономной дисфункцией.

Атака острой порфирии – острое развитие нейровисцеральных симптомов, ассоциированное с повышенной экскрецией АЛК и ПБГ с мочой.

Распространенность острых порфирий в странах Западной Европы составляет 1-10: 100 000 населения, тогда как носительство мутантного гена может быть существенно выше (1-2 на 10 000 человек), т.к. пенетрантность заболевания варьирует от 1 до 60% [3].

Самая частая из острых порфирий – ОПП, составляет более 85% всех случаев острой порфирии. Распространенность вариегатной порфирии составляет около 1.3:100 000 населения, наследственной копропорфирии – еще меньше, в мировой литературе опубликовано менее 400 случаев. Самой редкой является порфирия, обусловленная дефицитом АЛК дегидратазы, описано меньше 10 случаев этого заболевания.

Поскольку менструальный цикл является главным эндогенным провоцирующим фактором, более 80% пациентов с острой порфирией составляют женщины в возрасте от 20 до 45 лет. Заболевание редко проявляется до пубертатного возраста, а также в менопаузе. Атаки порфирии у мужчин возможны, но встречаются гораздо реже, чем у женщин.

Рубрика «Е80.2: Другие порфирии» включает в себя все четыре нозологические единицы острых порфирий.

Критерии установления диагноза.

Диагноз острой порфирии основывается на совокупности клинических симптомов и биохимических данных, зарегистрированных во время атаки заболевания. В бессимптомной фазе заболевания диагноз может быть установлен на основании результатов исследования ДНК и, в некоторых случаях, биохимического анализа (рис.5) [4, 8, 9, 19, 20].

В дебюте заболевания жалобы могут носить самый разнообразный характер, но чаще всего больные жалуются на сильные боли в животе, изменение окраски мочи, развитие запора. Нарушение сна на фоне беспричинной тревоги может предшествовать болям в животе, особенно у пациентов с циклическими атаками. В продвинутой стадии атаки (2-3 недели от появления первых симптомов) пациенты жалуются на резкую слабость в конечностях, потерю способности к активным движениям из-за нарастающих парезов мышц, изменение тембра голоса и даже афонию [4, 6, 8, 9, 11–14, 20].

Началу заболевания предшествует воздействие порфириногенных факторов: прием алкоголя, похудание, стрессы, респираторные и кишечные инфекционные заболевания, приём лекарственных препаратов с высокой порфириногенной активностью. Атаки часто развиваются в предменструальном периоде, а также на фоне нарушенного менструального цикла. При активном расспросе, можно выявить похожие (но более легкие) атаки в прошлом (периодические боли в животе), регрессировавшие самостоятельно.

Рекомендуется при сборе анамнеза и жалоб у всех пациентов с подозрением на острую порфирию обратить внимание на наличие и выраженность наиболее распространенных проявлений заболевания с целью диагностики, дифференциальной диагностики и определения тяжести атаки [4, 8, 9, 20]:
характер и интенсивность болей
наличие и характер стула, тошноты, рвоты, сердцебиений, нарушений мочеиспускания
цвет мочи
сроки появления мышечной слабости от начала первых симптомов атаки, характер ее развития (тетра- или парапарез)
трудности при глотании
оценить эмоциональный фон, выяснить характер сна, питания
обратить внимание на возможное наличие бредовых мыслей и идей (нелогичность и несвязность высказываний), галлюцинаций
эпизоды утраты сознания и генерализованных судорог
при наличии повышенной температуры – ее значение, давность появления

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется при сборе анамнеза у всех пациентов с подозрением на острую порфирию обратить внимание на анамнестические данные, свидетельствующие о наличии порфириногенных факторов, предшествовавших атаке порфирии, с целью диагностики и дифференциальной диагностики заболевания, а также исключения данных факторов в будущем [4, 8, 9, 20]:
установить разновидность порфириногенного фактора, длительность его воздействия и сроки, прошедшие с момента его окончания; уточнить гинекологический анамнез (возраст menarche, регулярность менструального цикла, беременности и роды, прием гормональных контрацептивов); переносимость лекарственных препаратов, алкоголя, характер питания, колебания массы тела;
выяснить, нет ли среди родственников других членов семьи, имеющих похожую симптоматику, в том числе неврологическую.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

В дебюте заболевания обычно ярко выражены тахикардия, эмоциональная лабильность, увеличенный в размерах живот за счёт вздутых петель кишечника, при аускультации – отсутствие перистальтических шумов. Несмотря на интенсивные боли в животе, при пальпации нет симптомов раздражения брюшины. В продвинутой, неврологической фазе атаки ОП, возможно развитие двух основных синдромов: острой моторной (моторно-сенсорной) полиневропатии и острой энцефалопатии.

Острая моторная (моторно-сенсорная) полиневропатия. При физикальном осмотре выявляют диффузную, относительно симметричную, мышечную слабость с вовлечением более одной конечности с низким мышечным тонусом и низкими глубокими рефлексами (в половине случаев, кроме ахиллова), минимальными чувствительными нарушениями, часто с вовлечением черепных нервов (глазодвигательных, лицевого и бульбарных). При прогрессировании может присоединяться дыхательная недостаточность. Отличительной особенностью порфирийной полинейропатии является преимущественное вовлечение проксимальных групп мышц (до половины случаев), также нередкий дебют мышечной слабости с верхних конечностей. В подавляющем числе случаев моторным проявлениям сопутствует нейропатический болевой синдром, даже в отсутствии, или при минимальных признаках сенсорных нарушений в конечностях.

Острая энцефалопатия. При физикальном осмотре выявляют комплекс неврологических и психических нарушений: симптомы угнетения сознания, нарушение поведения, эпилептические припадки, симптомы очагового поражения ЦНС: нарушения зрения, координации, симптом Бабинского.

Рекомендуется при физикальном исследовании у всех пациентов с подозрением на атаку острой порфирии оценить следующие факторы: наличие и характер болей в животе (прежде всего необходимо исключить наличие симптомов раздражения брюшины, мышечного дефанса, т.к. их наличие не характерно для атаки ОП); витальные функции: пульс, артериальное давление; психический статус: ясность сознания, адекватность поведения; неврологический статус, включая мышечную силу (уточнить глубину и распространение парезов), тембр голоса, артикуляцию, попёрхивания при глотании, работу мимических мышц. Это позволит дифференцировать ОП от других заболеваний и оценить тяжесть атаки ОП [4, 8, 9, 20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Лабораторная диагностика ОП основывается на определении в моче избытка ПБГ и АЛК, а также порфиринов [4, 8, 9, 20, 21].

Рекомендуется всем пациентам с подозрением на атаку острой порфирии безотлагательно проводить исследование уровня порфиринов и их производных в моче, что позволяет подтвердить или отвергнуть диагноз острой порфирии (см. приложение Б2) [22–24]:
стандартом биохимической диагностики ОП является количественное измерение порфобилиногена (ПБГ) и уровня дельта-аминолевуленовой кислоты (АЛК) в моче методом ионно-обменной хроматографии (А09.28.008 – исследование уровня порфиринов и их производных в моче). Обычно содержание ПБГ в 10-50 раз превышают верхнюю границу референсных значений, не оставляя сомнений в диагнозе. При нормальных показателях ПБГ и АЛК мочи диагноз ОП может быть исключен.
при отсутствии возможности количественного измерения ПБГ и АЛК, допустимо проведение качественного анализа свежей мочи на ПБГ с реактивом Эрлиха (А09.28.008 – исследование уровня порфиринов и их производных в моче). Данный тест чувствителен при повышении уровня ПБГ в 5 и более раз, что соответствует биохимическим критериям атаки ОП. Если не образуется розовое или красное окрашивание раствора мочи, проба считается отрицательной. Если образуется окрашивание розового или красного цвета, то в пробирку следует добавить раствор ацетата натрия и экстрагента для образования двух слоев раствора. Реакцию на ПБГ следует считать положительной, если изменение окраски сохраняется в водном слое после экстракции. Возможны как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты качественного теста.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: образцы мочи для исследования должны быть собраны на высоте симптомов в посуду, защищенную от солнечного света (бумага, фольга), иначе результаты теста могут быть ложноотрицательными. При невозможности исследовать мочу немедленно во время атаки, моча должна быть собрана в лабораторную посуду, защищенную от попадания света (фольга, бумага) и заморожена (-18 0 С) до отправки в лабораторию. Целесообразно заморозить несколько образцов мочи. У большинства пациентов отмечается повышение концентрации ПБГ в моче и во время ремиссии. Однако при сравнении уровня экскреции ПБГ с мочой во время ремиссии и в период атаки у всех пациентов отмечается, как минимум, 2-4-кратное повышение содержания ПБГ во время атаки. Нужно иметь в виду, что ПБГ быстро разрушается под воздействием солнечного света, в том время, как АЛК более стабилен, поэтому желательно исследовать оба метаболита. Во время атаки при ОПП, вариегатной порфирии и наследственной копропорфирии также повышены концентрации общих порфиринов в моче. Дифференциальная диагностика вышеуказанных трех форм ОП основывается на биохимическом спектре нарушений порфиринового обмена.

Повышение экскреции АЛК, ПБГ и порфиринов в моче может быть выявлено не только у пациентов с острыми порфириями, но и у пациентов с различными заболеваниями печени или при отравлении тяжелыми металлами. Клинические проявления указанных состояний могут напоминать острые порфирии, однако, содержание ПБГ в моче превышает норму не более, чем в 2-3 раза [7]. При значительном повышении уровня АЛК в моче необходимо исключить свинцовое отравление.

Поскольку у большинства пациентов ОП, перенесших тяжелую атаку, уровни ПБГ и АЛК остаются повышенными долгие годы, но обычно 2-3 кратно повышаются во время повторных атак, целесообразно установить индивидуальные референсные значения ПБГ и АЛК во время ремиссии путем мониторирования этих показателей во время атаки и ремиссии. При легких повторных атаках с типичной клинической картиной и отсутствием подозрений на альтернативный диагноз, исследование ПБГ и АЛК мочи не требуется, и диагноз устанавливается клинически [4]

Рекомендуется всем пациентам с подозрением на острую порфирию и их близким родственникам проведение молекулярно-генетического анализа на наличие мутаций генов биосинтеза гема (HMBS, CPO, PPOX) (комплекс исследований для диагностики острой печеночной порфирии) с целью верификации диагноза ОП [19, 25].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: исследование последовательности генов, кодирующих ферменты биосинтеза гема, служит надежным способом верификации диагноза ОП как у пациентов с клиническими проявлениями заболевания, так и у их родственников [24]. Однако, к настоящему времени описано огромное число мутаций в генах HMBS, CPO, PPOX. В соответствии с этим, молекулярно-генетическое исследование должно проводиться только в высокоспециализированных лабораториях федеральных центров [3, 4, 8, 9, 24, 26]. При выявлении патогенных мутаций у бессимптомных родственников необходимо соблюдение профилактических мероприятий, описанных в разделе 5 данных рекомендаций [3]. Если носительство ОП выявлено в детском возрасте, то при адекватной профилактике, вероятность атак в будущем снижается до 1-5%. Пренатальная диагностика ОП не проводится.

Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом атаки ОП исследование рутинных лабораторных показателей с целью оценки функционального состояния внутренних органов (печени и почек), электролитного состава крови, углеводного обмена, сывороточных показателей метаболизма железа, системы гемостаза. Обязательными исследованиями являются [9, 17]:
Общий (клинический) анализ крови развернутый с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула);
общий (клинический) анализ мочи;
анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня хлоридов в крови, исследование уровня мочевины в крови);
коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) (активированное частичное тромбопластиновое время, определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, исследование уровня фибриногена в крови, исследование агрегации тромбоцитов);
биохимическое исследование мочи (исследование уровня натрия в моче)

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: а) при острой порфирии характерно изменение цвета мочи (от розового до кирпичного или бурого) в отсутствии эритроцитурии; б) в биохимическом анализе необходимо обратить внимание на концентрацию натрия в сыворотке крови и в моче. Гипонатриемия вследствие синдрома неадекватной секреции вазопрессина – патогномоничный симптом ОП. При этом необходимо исключить другие причины гипонатриемии (надпочечниковая недостаточность, инфузионная терапия и др.).

Рекомендуется взрослым пациентам с ОП при развитии острой полиневропатии или энцефалопатии и наличии сомнений в их связи с атакой острой порфирии – исследование спинномозговой жидкости, включающее: микроскопическое исследование спинномозговой жидкости (подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза) и клеточного состава), биохимическое исследование (исследование уровня белка, глюкозы, лактата в спинномозговой жидкости), Дальнейшее обследование с целью выявления этиологии выявленной симптоматики (отличной от ОП) проводится в зависимости от клинико-лабораторного симптомокомплекса и может включать в себя бактериологические, вирусологические и другие тесты (по показаниям) [27, 28].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при атаке острой порфирии состав спинномозговой жидкости остается нормальным.

Рекомендуется взрослым пациентам с ОП при подозрении на рабдомиолиз (у любого пациента с миалгиями) определение активности креатинкиназы (КФК) в крови и исследование уровня миоглобина в крови для исключения миопатии [17].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

При диагностике ОП необходимо иметь информацию о наличии осложнений основного заболевания, характеризующих давность его течения и степень прогрессии, а также наличии конкурирующей или сопутствующей патологии [4, 8, 9, 19, 20].

Рекомендуется взрослым пациентам с атакой ОП проведение дополнительных исследований для исключения сопутствующей патологии, по показаниям [8, 9, 17, 20]:
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) и компьютерная томография органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза для исключения процессов воспалительной природы и другой этиологии, как причины абдоминальных болей [29, 30];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Регистрация электрокардиограммы для оценки функционального состояния сердца [29, 31];

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Компьютерная томография или прицельная рентгенография органов грудной клетки для исключения патологии легких [32];
МРТ (магнитно-резонансная томография) головного мозга при симптомах энцефалопатии с целью визуализации симметричного очагового поражения головного мозга (синдром задней обратимой энцефалопатии, а также с целью исключения тромбоза венозных синусов) [4, 28].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется пациентам с атакой ОП проведение дополнительных консультаций врачей-специалистов по показаниям для исключения сопутствующей патологии [1, 6–9, 17, 19, 20]:
Прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный при подозрении на менструально-ассоциированное течение ОП;
Прием (осмотр, консультация) врача-нефролога первичный при наличии клинических или лабораторных признаков развития острой почечной недостаточности;
Прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный при развитии неврологической симптоматики (мышечная слабость, эпиприпадки, нарушение сознания или поведения)

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: по результатам осмотра врача-невролога необходимо решение вопроса о необходимости проведения МРТ головного мозга, ЭЭГ (для дифференциальной диагностики судорожного синдрома) и стимуляционной ЭМГ (для оценки характера повреждения периферических нервов - аксональный или аксонально-демиелинизирующий).

Острая почечная недостаточность – редкое (5%), но серьезное осложнение атаки ОП, может развиваться даже на фоне регресса других симптомов атаки [6, 20].

При подозрении на атаку ОП, до момента исключения диагноза, врач должен воздержаться от назначения лекарственных средств и выполнения диагностических манипуляций (в том числе операций), способных повредить пациенту. В большинстве случаев неясного абдоминального синдрома диагноз порфирии не будет подтвержден, но лабораторные тесты для исключения ОП должны быть проведены [1, 7, 17].

Целью терапии является прерывание прогрессии атаки ОП. Показаниями к началу лечения, направленного на подавление синтеза АЛК и ПБГ, служат симптомы, характерные для атаки ОП, и повышение показателей порфиринового обмена.

Гемин был предложен для лечения атак ОП в 1978 г. [33]. Экзогенный гемин снижает активность АЛК синтетазы в печени по механизму отрицательной обратной связи. Внутривенное введение гемина приводит к биохимической ремиссии, т.е. к снижению экскреции АЛК и ПБГ, что достаточно для прекращения атаки ОП, при условии исключения всех провоцирующих факторов [22].

Гемин получают путем выделения и очищения концентрата человеческих эритроцитов.

Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом атаки ОП срочное проведение курса терапии гемином в/в 3 мг/кг 1 раз в сутки в течение 4 дней (максимальная суточная доза – 250 мг) [4, 6, 8, 9, 19, 22, 34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: перед и после его введения система должна быть промыта физиологическим раствором (натрия хлорид**) для снижения риска тромбофлебита. Раннее начало терапии гемином позволяет купировать атаку ОП и предупредить развитие осложнений. Введение гемина пациенту со стабилизированной атакой в фазе плато или спонтанного регресса нецелесообразно.

Лечение атак ОП с помощью высоко углеводной диеты или внутривенного введения декстрозы** было предложено в 1964 году [36]. Декстроза** снижает активность фактора (PGC-1α), который напрямую индуцирует транскрипцию АЛК-синтетазы [37].

Рекомендуется пациентам с легкими атаками острой порфирии (неинтенсивный болевой синдром, отсутствие неврологических проявлений и электролитных нарушений) или при невозможности проведения терапии гемином – введение 10% раствора декстрозы** с целью поступления большого количества углеводов и для снятия атаки острой порфирии (1-2 л в сутки) [1, 4, 38].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: 10% раствор декстрозы** вводится медленно внутривенно с использованием инфузомата, желательно круглосуточно. Побочные эффекты больших доз ЛП включают серьезные колебания уровня глюкозы в крови от гипергликемии до реактивной гипогликемии и могут приводить к соответствующим неврологическим нарушениям [1, 20]. Терапию декстрозой** для лечения атак не применяют при беременности и у пациентов с хронической почечной недостаточностью [4, 8, 9]. Ранее, до появления препаратов гемина, вводили существенно большие дозы декстрозы** в виде концентрированных растворов (20% или 40% раствор до 2 л в сутки, чтобы достичь суточной дозы 300-500 г/сутки). Однако такая терапия была сопряжена с существенным риском гипергликемии или реактивной гипогликемии, и, соответственно, могла приводить к дополнительным неврологическим осложнениям.

Плазмаферез применялся ранее для лечения атак ОП с целью механического удаления порфиринов и их предшественников из кровотока. Однако данный метод не снижает, а скорее, увеличивает синтез предшественников порфиринов, а также приводит к развитию гипоальбуминемии, увеличивающей риск развития отека мозга и энцефалопатии [28]. В течение последних 20 лет, данный метод не используется для лечения ОП в странах Западной Европы и Северной Америки [4, 8, 9, 19].

Рекомендуется пациентам с ОП, имеющим длительный парез желудочно-кишечного тракта или нарушение глотания, обеспечение адекватной нутритивной поддержки [8, 39].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: предпочтение всегда должно отдаваться энтеральному питанию. При нарушении глотания может быть установлен назогастральный или назоеюнальный зонд. При длительном зондовом питании устанавливается гастростома. Парентеральное питание проводится в случае невозможности энтерального питания. Невозможность глотания или парез желудочно-кишечного тракта не должны служить причиной развития кахексии у пациентов с ОП.

Рекомендуется всем пациентам с ОП исключение всех потенциальных порфириногенных факторов, таких как лекарственные препараты, алкоголь, голодание/низкокалорийная диета, стресс [20, 26, 40]. Необходимо активное лечение инфекционных осложнений, как одного из важнейших порфириногенных факторов [8, 39].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется пациентам с ОП при наличии интенсивного болевого синдрома (ВАШ >7 см, Приложение Г) проведение анальгезии с использованием опиоидных анальгетиков (см. соответствующие клинические рекомендации по хронической боли). Пациентам с нетяжелым болевым синдромом рекомендуется назначение нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов (табл. 5). В качестве средств, потенцирующих действие анальгетиков могут быть назначены противоэпилептические средства (N03AE Производные бензодиазепина), в соответствии с зарегистрированными показаниям [4, 6, 8, 9, 19, 41, 42].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам с ОП с наличием тахикардии назначение селективных бета 1 адреноблокаторов (C07AB Селективные бета-адреноблокаторы по АТХ классификации) с целью снижения ЧСС и уменьшения риска развития аритмий в соответствии с зарегистрированными показаниями [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам с ОП при развитии гипертонического криза назначение препаратов с гипотензивным действием (антиадренергические средства центрального действия, селективные бета 1 адреноблокаторы (по АТХ – C07AB Селективные бета-адреноблокаторы), в соответствии с зарегистрированными показаниями, препаратов и в соответствии с клиническими рекомендациями по ведению пациентов с артериальной гипертензией и списком разрешенных при ОП лекарственных препаратов [4, 8, 9, 19, 41]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: список разрешенных при ОП лекарственных препаратов ( http://www.drugs-porphyria.org , https://porphyriadrugs.com )

Рекомендуется пациентам с атакой ОП для лечения тошноты и рвоты назначение, в соответствии с зарегистрированными показаниями, антипсихотических средств (N05А по АТХ классификации), анксиолитиков (N05В по АТХ классификации), противорвотных (стимуляторы моторики ЖКТ, А03FA по АТХ классификации) средств [4, 8, 9, 19, 41].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: метоклопрамид** в большинстве случаев использовался без осложнений в соответствии с зарегистрированными показаниями, кроме пациенток во время беременности. ( http://www.drugs-porphyria.org/ , https://porphyriadrugs.com / ) [4, 8, 9, 19, 41].

Рекомендуется пациентам с ОП для лечения эпилептических припадков, в соответствии с зарегистрированными показаниями, использование анксиолитиков, противоэпилептических средств препаратов (группа – прочие противоэпилептические препараты, N03AX по АТХ классификации). В случае развития эпилептического статуса может использоваться неингаляционное средство из группы препаратов для общей анестезии (N01A Препараты для общей анестезии по АТХ классификации). Для коррекции инсомнии могут использоваться снотворные и седативные средства (N05C по АТХ классификации) [4, 8, 9, 19, 41].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: единичные эпиприпадки обычно ассоциируются с синдромом задней обратимой энцефалопатии (по данным МРТ головного мозга) и не требуют длительной противосудорожной терапии после разрешения энцефалопатии [28]. Коррекция артериальной гипертензии и гипонатриемии у пациентов с эпиприпадками должна проводиться даже при незначительном повышении АД и незначительном снижении уровня натрия. ( http://www.drugs-porphyria.org/ , https://porphyriadrugs.com/ ).

Рекомендуется пациентам с атакой ОП для лечения галлюцинаций использование антипсихотических средств (нейролептики) средств в соответствии с зарегистрированными показаниями [4, 8, 9, 19, 41, 43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: ( http://www.drugs-porphyria.org/ , https://porphyriadrugs.com/ )

Рекомендуется пациентам с атаками ОП, в том числе на фоне лечения гемином, проведение инфузионной терапии небольшими или умеренными дозами средств для углеводного питания (декстроза**) и растворы, влияющие на водно-электролитный баланс (растворы электролитов – код АТХ В05ХА) в качестве поддерживающей терапии для профилактики голодания и обезвоживания в соответствии с зарегистрированными показаниями [4, 8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: необходимо мониторировать водно-электролитный баланс, т.к. эффект разведения большими объемами «свободной» жидкости может усугубить гипонатриемию [4, 6, 8, 9, 39]. Объем инфузионной терапии рассчитывается индивидуально – от ограничения вводимых жидкостей при синдроме неадекватной секреции АДГ до быстрого восполнения объема циркулирующей жидкости (ОЦК) и коррекции электролитных нарушений при острой почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (табл. 5). В случае развития острой почечной недостаточности терапия проводится согласно стандартным рекомендациям, включая, при необходимости, гемодиализ.

Рекомендуется пациентам с атаками ОП при развитии гипонатриемии введение регидратирующих средств – изотонического раствора натрия хлорида** [4, 6, 8, 9, 39].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

При развитии тяжёлых осложнений ОП (бульбарный синдром, паралич дыхательной мускулатуры, тяжелая гипонатриемия) существует угроза летального исхода [6, 7, 20, 39, 43]. Основными причинами летальных исходов являются: пневмония, ассоциированная с длительной ИВЛ, сепсис и другие инфекционные осложнения, тяжелые аритмии [44].

Рекомендуется пациентам с осложненными атаками ОП перевод в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) для протезирования дыхательной функции, адекватной симптоматической терапии, коррекции метаболических расстройств и терапии гемином [6, 39, 43]. Интубация трахеи и начало искусственной вентиляции легких показано при развитии паралича дыхательной мускулатуры, нарушении движения диафрагмы, кашлевого рефлекса, аспирационной пневмонии [6, 7, 20, 39, 43] .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: показаниями для госпитализации пациентов с атакой ОП в отделение реанимации являются:

прогрессирование атаки с развитием бульбарных симптомов, тяжелой гипонатриемии, нарушений ритма сердца, артериальной гипертензии >200 мм рт. ст., угнетения сознания, т.к. это – предвестники высокого риска осложнений и летального исхода.

Рекомендации по лечению пациентов, находящихся в критическом состоянии, обусловленном тяжелой острой полиневропатией, идентичны таковым, описанным в клинических рекомендациях по ведению пациентов с синдромом Гийена-Барре [45] и в клинических рекомендациях по лечению пациентов, длительно находящихся в критическом состоянии [46].

У женщин с ОП менструальный цикл является наиболее частым провоцирующим фактором (10-39%), что проявляется симптомами атаки ОП с интервалом 1-3 месяца в предменструальном периоде. В большинстве случаев это – легкие атаки, не требующие госпитализации. Нерегулярный менструальный цикл вследствие гормонального дисбаланса может спровоцировать циклические атаки. Поскольку у 50% пациенток не возникает повторных атак порфирии или наблюдаются единичные повторные атаки, спровоцированные экзогенными факторами, назначение гормональной терапии во время первой атаки ОП не обосновано. Вместе с тем, около 3-5% женщин с ОП испытывают тяжелые регулярные атаки, связанные с менструальным циклом (с интервалом 2-4 недели), что ассоциируется с крайне низким качеством их жизни и высоким риском летального исхода. Именно этой группе пациенток, при неэффективности стандартных мероприятий по коррекции образа жизни, показана превентивная гормональная терапия [4, 8, 9, 41].

Рекомендуется пациенткам с менструально-ассоциированными атаками ОП назначение превентивной гормональной терапии. Превентивная гормональная терапия первой линии включает гормональные контрацептивы системного действия (прогестагены и эстрогены (фиксированные сочетания), группа G03AA по АТХ классификации): левоноргестрел + этинилэстрадиол для контрацепции и назначается в стандартном режиме 21 день + 7 дней перерыв. Продолжительность курса – не менее 6 месяцев; первичная оценка эффективности – через 3 месяца. Превентивная гормональная терапия второй линии включает аналоги гонадотропин-рилизинг гормона и применяется в стандартном режиме: 1 инъекция в месяц № 6-12. Первичная оценка эффективности проводится через 3 месяца. При длительности терапии более 6 месяцев показано дополнительное назначение эстрогенов (код G03C по АТХ классификации) в лекарственной форме «терапевтическая система трансдермальная» [4, 8, 9, 41, 47–49].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Показанием для назначения гормональной терапии первой линии является развитие 2 и более менструально-ассоциированных атак в течение 4 месяцев при условии отсутствия симптомов атаки ОП на момент начала гормональной терапии.

Показанием для применения гормональной терапии второй линии является неэффективность гормональных контрацептивов системного действия (АТХ G03AA гестагены и эстрогены фиксированные комбинации) или наличие побочных явлений на фоне их приема и/или тяжелое течение ОП, и/или необходимость назначения гормональной терапии у пациентов сразу после тяжелой атаки. Назначение гормональной терапии первой линии после осложненной атаки ОП возможно только после полного выздоровления от атаки, включая компенсацию неврологического дефицита из-за риска развития тромбозов [28]. Необходимо мониторировать уровни АЛК и ПБГ в моче, при появлении симптомов возможной атаки ОП, терапия должна быть прервана. Терапия аналогами гонадотропин-рилизинг гормона вызывает менопаузу и приводит к снижению уровня экскреции предшественников порфиринов в моче до 60% от исходного. Решение о назначении превентивной гормональной терапии принимается лечащим врачом (специалистом по порфирии) совместно с врачом-акушером-гинекологом. Пациенты на терапии должны осматриваться врачом-акушером-гинекологом с интервалом 3-6 мес. Естественная менопауза также может оказать «лечебный эффект» на циклическое течение ОП.

В случае крайне тяжелого течения ОП и неэффективности гормональной терапии, может быть рекомендовано профилактическое введение # гемина. Большинство пациентов отмечают некоторое уменьшение тяжести и частоты атак ОП, однако эта терапия редко приводит к полной ремиссии, и при этом возникают побочные эффекты накопления железа в организме [50, 51] .

Рекомендуется взрослым пациентам с тяжелыми рецидивирующими атаками ОП проведение профилактической терапии #гемином для поддержания ремиссии в дозе 4 мг/кг массы тела 1 раз в неделю или в дозе 3-4 мг/кг массы тела в течение 4 дней в еженедельном – ежемесячном режиме (в зависимости от клинической ситуации) [50, 51].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при назначении профилактической терапии # гемином необходимо контролировать сывороточные показатели обмена железа (исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), исследование уровня железа сыворотки крови) для своевременной диагностики перегрузки железом. При развитии тромбофлебитов поверхностных вен, ассоциированных с частыми (превентивными) инфузиями # гемина, необходима установка порта в центральную вену, обеспечивающего постоянный доступ к центральной вене.

С 2004 по 2014 гг. трансплантация печени была выполнена 20 пациентам с ОП. В большинстве случаев был достигнут хороший результат в виде прекращения атак ОП и хронических болей, а также нормализации параметров порфиринового обмена. Однако риски трансплантации печени, как метода лечения, ограничивают его применение [52].

Рекомендуется пациентам с неблагоприятным течением ОП с тяжелыми рецидивирующими атаками при неэффективности стандартной терапии проведение трансплантации печени для достижения ремиссии [4, 8, 52].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Циклические атаки порфирии не являются предикторами атак во время беременности. При условии исключения провоцирующих факторов и проведения нутритивной поддержки в случаях ранних гестозов, беременность редко провоцирует атаки порфирии, поэтому запрет беременности у пациенток ОП не оправдан. Описаны случаи, когда при наступлении беременности регулярные циклические атаки прекращались после первого триместра беременности и далее не возобновились при наблюдении более 5 лет [53–55].

Рекомендуется пациенткам с ОП при развитии атаки порфирии во время беременности проведение курса терапии гемином для купирования атаки в соответствии с зарегистрированными показаниями [4, 8, 9, 19].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: препараты гема использовались для лечения атак ОП во время беременности без осложнений [53, 55] .

Риск отсроченного развития хронической артериальной гипертензии у пациентов с ОП значительно выше, чем в популяции [4, 8, 9, 19, 40].

Рекомендуется всем пациентам с ОП измерение артериального давления на периферических артериях при каждом визите к врачу, назначение стандартной гипотензивной терапии при необходимости для определения дальнейшей тактики ведения пациентов [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Постепенное повышение уровня креатинина наблюдается в 10-15% всех случаев ОП и ассоциируется с частыми атаками ОП, артериальной гипертензией и регулярным употреблением нестероидных противовоспалительных препаратов. При биопсии почек выявляют тубуло-интерстициальные изменения [40, 56].

Рекомендуется всем пациентам с ОП соблюдение адекватного питьевого режима и исследование уровня креатинина в крови с целью профилактики и своевременной диагностики почечной недостаточности [4].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты у пациентов с ОП при повышении концентрации креатинина применяются с осторожностью. Хронический гемодиализ может спровоцировать кожные симптомы у пациентов ОПП, напоминающие позднюю кожную порфирию. В случаях тяжелой ХПН показана трансплантация почек или комбинированная трансплантация почек и печени.

Гепатоцеллюлярная карцинома развивается, примерно, у 25% пациентов с ОП (чаще ОПП), что превышает среднюю частоту в общей популяции в 60 раз. В отличие от ХПН, опухоли печени развивались не только у пациентов, ранее перенесших атаки ОП, но и у бессимптомных носителей генетического дефекта, хотя у последних риск развития опухоли печени ниже. При этом, в большинстве случаев, других факторов риска канцерогенеза печени (вирусных гепатитов, злоупотребления алкоголем, сопутствующего цирроза печени) у пациентов ОП не наблюдалось. Гепатоцеллюлярная карцинома является причиной смерти у 10% пациентов ОПП старше 55 лет [40, 57].

Рекомендуется всем пациентам с ОП старше 50 лет, а также бессимптомным носителям генетического дефекта, как минимум, ежегодно проводить контроль УЗИ печени и исследование уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови с целью ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы [40, 57] .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: заподозрить гепатоцеллюлярную карциному и направить на УЗИ печени (или МРТ органов брюшной полости) печени целесообразно тех пациентов, у которых после длительной ремиссии развились атаки ОП или беспричинно повысились показатели порфиринового обмена. Лечение гепатоцеллюлярных карцином проводится согласно актуальным клиническим рекомендациям «Рак печени (гепатоцеллюлярный)».

Залогом успешной реабилитации является раннее начало проведения мероприятий по уходу за пациентом, включающих постуральное дренирование, профилактику пролежней, частую смену положения тела у лиц с ограниченной подвижностью. Комплекс реабилитационных мероприятий для пациентов с поражением нервно-мышечной и дыхательной систем не отличается от ведения пациентов с другой тяжелой неврологической патологией [39, 56].

Рекомендуется взрослым пациентам с ОП, осложненной поражением нервно-мышечной системы, проведение комплекса реабилитационных мероприятий, направленных на восстановление двигательной активности. Комплекс реабилитационных мероприятий включает [56]:
раннее начало ЛФК (лечебная физкультура при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, лечебная физкультура при заболеваниях периферической нервной системы) к моменту минимизации болевого синдрома;
у пациентов с ограниченной подвижностью – пассивное и/или самостоятельное движение конечностей с максимально полной амплитудой;
изменение положения тела в пространстве (повороты с боку на бок, высаживание в кровати);
ранняя дыхательная гимнастика (в том числе с помощью приборов) для профилактики ателектазирования легких;
массаж медицинский (дренажный, мышц спины, конечностей).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: данные методики описаны у взрослых пациентов ОП, но программа реабилитации после перенесенных острых полиневропатий при ОП не отличается от других нозологий, как у взрослых, так и у детей с ОП. Сроки реабилитационного периода и объем лечебно-восстановительных мероприятий могут значительно варьировать. Появление новых симптомов, подозрительных в отношении рецидива атаки ОП, является показанием для повторного исследования концентрации АЛК и ПБН в моче (исследование уровня порфиринов и их производных в моче) и контроля клинического течения конкурирующих заболеваний.

Профилактика атак ОП заключается в мероприятиях, направленных на ликвидацию эндогенных провоцирующих факторов (например, лечение хронических инфекций, устранение гипотрофии, нормализация углеводного обмена) и предотвращение воздействия экзогенных провоцирующих факторов, прежде всего алкоголя и лекарственных препаратов с высокой порфириногенной активностью, устранение стрессовых ситуаций [4, 8, 9, 40, 56, 58].

Рекомендуется с целью профилактики атак ОП информирование пациентов, их родственников и семейных врачей о правилах использования лекарственных препаратов, необходимости своевременного лечения инфекций и незамедлительной госпитализации при появлении симптомов атаки ОП. Необходимо обучение пациентов принципам здорового образа жизни, которые включают [4, 8, 9, 40, 56]:
регулярное нормо-калорийное питание. Достижение верхней границы нормы индекса массы тела (ИМТ). Даже в случае лечения ожирения, недопустима безуглеводная диета и резкое снижение массы тела.
полное исключение приема алкоголя.
отказ от курения
профилактику стрессовых ситуаций, при необходимости, психотерапия и прием антидепрессантов, достаточное время для сна и отдыха.
наблюдение врача-акушера-гинеколога и своевременное лечение любой гинекологической патологии, т.к. это может провоцировать циклические атаки порфирии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Информация о потенциально опасных и безопасных лекарствах размещена в Интернете ( http://www.critical.ru/consult/pages/porphyria/prodlistsimple.htm ; и постоянно обновляющемся сайте, рекомендованном Европейской Порфирийной Ассоциацией и Американским Фондом Изучения Порфирий: http://www.drugs-porphyria.org/, https://porphyriadrugs.com/).

Рекомендуется всем пациентам с ОП, при необходимости проведения лекарственной терапии, осуществлять назначения препаратов в соответствии со списком разрешенных медикаментов, размещенных на специальных сайтах. В исключительных случаях, при отсутствии альтернативного препарата, для лечения заболевания, представляющего угрозу для жизни и здоровья пациента, быть готовым к развитию атаки ОП на фоне его приема и немедленному лечению атаки гемином [4, 8, 9, 41] .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: необходимо проводить оценку соотношения «польза-риск» от применения каждого лекарственного препарата [4, 8, 9, 41]. Некоторые препараты, например, барбитураты и их производные, а также сульфаниламиды, обладают очень высокой порфириногенностью, и их использование приводило к тяжелым атакам у всех пациентов ОП. Такие препараты отмечены на указанных сайтах как «однозначно порфириногенные», их использование запрещено.

Многие препараты, классифицированы как «возможно порфириногенные», чаще всего потому, что информация по их применению у пациентов ОП недостаточна. Большинство пациентов с ОП во время ремиссии, особенно латентные носители мутантного гена, переносят назначение этих препаратов без осложнений. Поэтому важно оценивать риск и пользу потенциального препарата и не оставлять пациентов без адекватного лечения других заболеваний только на том основании, что у пациента ОП. Большинство антибактериальных препаратов системного действия (код О01A по АТХ классификации) переносятся хорошо. Большинство препаратов для лечения сердцаечно-сосудистой патологии, включая органические нитраты (C01DA по АТХ классификации), ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов (С08 по классификации АТХ), безопасны для пациентов ОП. Большинство препаратов, использующихся в онкологии, хорошо переносятся пациентами ОП, хотя информация по их использованию недостаточна для однозначной классификации их порфириногенности. Желательно исследование уровня порфиринов и их производных в моче для оценки эффекта препарата на порфириновый обмен у каждого пациента. Повышение уровня ПБГ без развития клинической симптоматики приступа ОП не является показанием для ограничения применения данного лекарственного препарата.

Пациентам, перенесшим атаку ОП, показано периодическое диспансерное наблюдение в межприступный период.

Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом ОП проведение диспансерных обследований для коррекции терапевтических назначений и профилактики атак порфирии. Периодичность осмотров определяется индивидуально (от 3 месяцев до нескольких лет) и зависит от количества перенесенных приступов в прошлом, их частоты за последний год, тяжести остаточной симптоматики, наличия жалоб и возраста пациента [25, 56].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: пациентам с латентным генетическим эффектом, приводящим к ОП, также показано периодическое диспансерное обследование с частотой до 1 раза в 5 лет в возрасте до 50 лет, и с частотой 1 раз в 2 года после 50 лет в связи с риском развития первичной карциномы печени

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:

1) Развитие симптомов атаки порфирии.

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

1. диспансерное обследование, в т.ч. при первичной постановке диагноза;
2. развитие симптомов хронической почечной недостаточности;
3. подозрение на развитие гепатоцеллюлярной карциномы.

Показания к переводу в отделение реабилитации (второй этап):

1) стабилизация симптомов ОП при наличии неврологического дефицита с нарушением функции передвижения и самообслуживания;

Показания к выписке пациента из медицинской организации

1) полный регресс атаки ОП

отсутствие болей, тошноты;
нетяжелые тахикардия и артериальная гипертензия могут быть компенсированы таблетированными препаратами;
остаточный неврологический дефицит не является препятствием к выписке, при наличии понятной маршрутизации по дальнейшей реабилитации;

2) содержание креатинина и калия в сыворотке крови - в пределах нормальных значений;

3) допустима гипонатриемия 132-135 ммоль/л, которая может сохраняться длительное время [39, 45].

Прогноз

До введения в практику терапии углеводами и гемином смертность во время атак ОП была крайне высокой до 66% [13]. В настоящее время в связи с улучшением диагностики, проведением ранней и эффективной терапии препаратами гема, а также мероприятиями по профилактике атак [40], смертность снизилась до 5-20% [7, 20, 39, 40], включая ранее не диагностированные случаи или случаи, не диагностированные в раннюю фазу атаки. Однако ОП остается потенциально фатальным заболеванием. Длительность «недиагностированной» фазы атаки ОП, во время которой назначаются препараты с высокой порфириногенной активностью, коррелирует с вероятностью летального исхода. Основными причинами смерти пациентов с тяжелыми атаками ОП являются ИВЛ-ассоциированная пневмония, сепсис и тяжелые нарушения ритма сердца.

После перенесенной первой атаки ОП риск развития повторных атак составляет 50%. Риск развития повторных атак наиболее высок у женщин со значительно повышенной экскрецией ПБГ (>100 мкмоль/л). У 3-5% пациенток развиваются ежемесячные менструально-ассоциированные атаки. Нормальный уровень экскреции ПБГ является предиктором бессимптомного течения заболевания.

Факторы, влияющие на течение и исход заболевания:
Для оценки состояния пациента и степени активности основного заболевания следует ориентироваться, в первую очередь, на субъективные жалобы и оценку соматического статуса, в меньшей степени – на показатели порфиринового обмена. Наличие синусовой тахикардии более 100 в 1 мин, запора, изменения поведенческих реакций являются первыми признаками начинающегося приступа [39, 45].
Контроль за дальнейшей эффективностью лечения ОП включает в себя исследование уровня порфиринов и их производных в моче, исследование уровня натрия в крови, концентрации натрия в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня глюкозы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности креатинкиназы в крови, а также маркеров воспаления (исследование скорости оседания эритроцитов, исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови).
У большинства пациентов и в межприступный период показатели порфиринового обмена могут превышать норму, особенно это касается ОПП [24]. Эта особенность является своего рода вариантом нормы. Главным в оценке состояния пациентов остаётся их самочувствие и соматическое состояние [4, 8, 9, 19].

Anderson K.E. et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias // Annals of Internal Medicine. American College of Physicians, 2005. Vol. 142, № 6. P. 439–450.
Kauppinen R. Porphyrias // Lancet. 2005. Vol. 365, № 9455. P. 241–252.
Yasuda M., Chen B., Desnick R.J. Recent advances on porphyria genetics: Inheritance, penetrance & molecular heterogeneity, including new modifying/causative genes // Molecular Genetics and Metabolism. Academic Press Inc., 2019. Vol. 128, № 3. P. 320–331.
Pischik E., Kauppinen R. An update of clinical management of acute intermittent porphyria // Application of Clinical Genetics. Dove Medical Press Ltd., 2015. Vol. 8. P. 201–214.
Pischik E., Kauppinen R. Neurological manifestations of acute intermittent porphyria // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2009. Vol. 55, № 1. P. 72–83.
Пустовойт Я.С. Г.Г.М., С.В.Г. Диагностическая роль отдельных синдромов и симптомов в семиотике острых порфирий // Гематология и трансфузиология. 2014. Vol. 3. P. 35–39.
Pischik E., Kazakov V., Kauppinen R. Is screening for urinary porphobilinogen useful among patients with acute polyneuropathy or encephalopathy? // J Neurol. J Neurol, 2008. Vol. 255, № 7. P. 974–979.
Balwani M. et al. Acute hepatic porphyrias: Recommendations for evaluation and long-term management // Hepatology. John Wiley and Sons Inc., 2017. Vol. 66, № 4. P. 1314–1322.
Stein P. et al. Best practice guidelines on clinical management of acute attacks of porphyria and their complications // Ann Clin Biochem. Ann Clin Biochem, 2013. Vol. 50, № 3. P. 217–223.
Пустовойт Я.С. и др. Российский реестр лекарственных препаратов, применяемых у больных с нарушениями порфиринового обмена // Гематология и трансфузилогия. 2015. Vol. 60. P. 38–43.
Goldberg A. ACUTE INTERMITTENT PORPHYRIA: A Study of 50 Cases // QJM: An International Journal of Medicine. Oxford Academic, 1959. Vol. 28, № 2. P. 183–209.
Stein J.A., Tschudy D.P. Acute intermittent porphyria. A clinical and biochemical study of 46 patients // Medicine (Baltimore). 1970. Vol. 49, № 1. P. 1–16.
WALDENSTROM J. NEUROLOGICAL SYMPTOMS CAUSED BY SOCALLED ACUTE PORPHYRIA // Acta Psychiatr Scand. John Wiley & Sons, Ltd, 1939. Vol. 14, № 1–2. P. 375–379.
Ridley A. The neuropathy of acute intermittent porphyria // Q J Med. 1969. Vol. 38, № 151. P. 307–333.
Zheng X. et al. Acute intermittent porphyria presenting with seizures and posterior reversible encephalopathy syndrome: Two case reports and a literature review // Medicine (United States). Lippincott Williams and Wilkins, 2018. Vol. 97, № 36.
Kakoullis L. et al. Porphyrias and photosensitivity: pathophysiology for the clinician // Postgraduate Medicine. Taylor and Francis Inc., 2018. Vol. 130, № 8. P. 673–686.
Yrjönen A. et al. A novel 19-bp deletion of exon 15 in the HMBS gene causing acute intermittent porphyria associating with rhabdomyolysis during an acute attack // Clinical Genetics. Clin Genet, 2008. Vol. 74, № 4. P. 396–398.
Balwani M. et al. Acute Intermittent Porphyria in children: A case report and review of the literature // Molecular Genetics and Metabolism. Academic Press Inc., 2016. Vol. 119, № 4. P. 295–299.
Bonkovsky H.L. et al. Acute porphyrias in the USA: Features of 108 subjects from porphyrias consortium // American Journal of Medicine. Elsevier Inc., 2014. Vol. 127, № 12. P. 1233–1241.
Hift R.J., Meissner P.N. An analysis of 112 acute porphyric attacks in Cape Town, South Africa: Evidence that acute intermittent porphyria and variegate porphyrio differ in susceptibility and severity // Medicine. Medicine (Baltimore), 2005. Vol. 84, № 1. P. 48–60.
Woolf J. et al. Best practice guidelines on first-line laboratory testing for porphyria // Annals of Clinical Biochemistry. SAGE Publications Ltd, 2017. Vol. 54, № 2. P. 188–198.
Mustajoki P., Nordman Y. Early administration of heme arginate for acute porphyric attacks // Arch Intern Med. 1993. Vol. 153, № 17. P. 2004–2008.
Watson C.J., Schwartz S. A Simple Test for Urinary Porphobilinogen. // Exp Biol Med. SAGE PublicationsSage UK: London, England, 1941. Vol. 47, № 2. P. 393–394.
Kauppinen R., von und zu Frauenberg M. Molecular and biochemical studies of acute intermittent porphyria in 196 patients and their families // Clin Chem. 2002. Vol. 48, № 11. P. 1891–1900.
Mazzoli M R.A.V.A.M.M.M.S.B.P.D.P.E.P.E.I.L.P.A.M.S.V.P. Recovery of chronic motor neuropathy due to acute intermittent porphyria after givosiran treatment in a young boy: a case report // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2024.
Von Und Zu Fraunberg M. et al. Clinical and biochemical characteristics and genotype-phenotype correlation in 143 Finnish and Russian patients with acute intermittent porphyria // Medicine. Medicine (Baltimore), 2005. Vol. 84, № 1. P. 35–47.
Tracy J.A., James P., Dyck B. Porphyria and its neurologic manifestations. 2014.
Pischik E. et al. Pathogenesis of acute encephalopathy in acute hepatic porphyria // J Neurol. 2023. Vol. 270, № 5.
Stölzel U., Doss M.O., Schuppan D. Clinical Guide and Update on Porphyrias // Gastroenterology. 2019.
Jiao C. et al. Acute intermittent porphyria complicated with acute pancreatitis: A case report and literature review // Medicine (United States). 2023. Vol. 102, № 46.
Laiwah A.C.Y. et al. Autonomic neuropathy in acute intermittent porphyria // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1985. Vol. 48, № 10.
Oomman A., Gurtoo A. Acute Intermittent Porphyria as a Cause of Acute Respiratory Failure // J Indian Med Assoc. 2002.
Watson C.J. et al. Use of hematin in the acute attack of the “inducible” hepatic prophyrias // Adv Intern Med. 1978. Vol. 23. P. 265–286.
Anderson K.E., Collins S. Open-Label Study of Hemin for Acute Porphyria: Clinical Practice Implications // American Journal of Medicine. Am J Med, 2006. Vol. 119, № 9.
Herrick A.L. et al. CONTROLLED TRIAL OF HAEM ARGINATE IN ACUTE HEPATIC PORPHYRIA // The Lancet. Lancet, 1989. Vol. 333, № 8650. P. 1295–1297.
Tschudy D.P. et al. The effect of carbohydrate feeding on the induction of δ-aminolevulinic acid synthetase // Metabolism. Metabolism, 1964. Vol. 13, № 5. P. 396–406.
Handschin C. et al. Nutritional regulation of hepatic heme biosynthesis and porphyria through PGC-1α // Cell. Cell, 2005. Vol. 122, № 4. P. 505–515.
Anderson K.E. Acute hepatic porphyrias: Current diagnosis & management // Molecular Genetics and Metabolism. 2019.
Яцков К.В. et al. Интенсивная терапия осложнений острой порфирии // Анестезиология и реаниматология. 2015. Vol. 60. P. 37–42.
Kauppinen R., Mustajoki P. Prognosis of acute porphyria: occurrence of acute attacks, precipitating factors, and associated diseases // Medicine (Baltimore). 1992. Vol. 71, № 1. P. 1–13.
Hift R.J., Thunell S., Brun A. Drugs in porphyria: From observation to a modern algorithm-based system for the prediction of porphyrogenicity // Pharmacology and Therapeutics. Elsevier Inc., 2011. Vol. 132, № 2. P. 158–169.
Kazamel M., Pischik E., Desnick R.J. Pain in acute hepatic porphyrias: Updates on pathophysiology and management // Frontiers in Neurology. 2022. Vol. 13.
Пустовойт Я.С. и др. Дифференцированные подходы к интенсивной терапии больных с тяжелым течением острой порфирии // Анестезиология и реаниматология. 2009. Vol. 2. P. 39–45.
Pischik E. et al. Clinical features predictive of a poor prognosis in acute porphyria [9] // Journal of Neurology. 2004. Vol. 251, № 12.
Супонева Н. П.М.А., С.Н.Н. Синдром Гийена-Барре. Клинические рекомендации. Москва: Горячая линия - Телеком, 2018.
Белкин А.А. и др. Под ред. И.Б. Заболотских Е.М.Шифмана. Реабилитация в интенсивной терапии. Клинические рекомендации. Анестезиология-реаниматология. 2016. 858–913 p.
Innala E. et al. Evaluation of gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for prevention of menstrual-related attacks in acute porphyria // Acta Obstet Gynecol Scand. 2010.
Andersson C., Innala E., Bäckström T. Acute intermittent porphyria in women: Clinical expression, use and experience of exogenous sex hormones. A population-based study in northern Sweden // J Intern Med. 2003.
De Block C.E.M., De Leeuw I.H., Van Gaal L.F. Premenstrual attacks of acute intermittent porphyria: Hormonal and metabolic aspects - A case report // Eur J Endocrinol. 1999.
Yarra P. et al. Benefits of prophylactic heme therapy in severe acute intermittent porphyria // Mol Genet Metab Rep. Elsevier Inc., 2019. Vol. 19.
Naik H. et al. Experiences and concerns of patients with recurrent attacks of acute hepatic porphyria: A qualitative study // Mol Genet Metab. Academic Press Inc., 2016. Vol. 119, № 3. P. 278–283.
Singal A.K. et al. Liver transplantation in the management of porphyria // Hepatology. John Wiley and Sons Inc., 2014. Vol. 60, № 3. P. 1082–1089.
Badminton M.N., Deybach J.-C. Treatment of an acute attack of porphyria during pregnancy // Eur J Neurol. 2006. Vol. 13, № 6. P. 668–669.
Marsden J.T., Rees D.C. A retrospective analysis of outcome of pregnancy in patients with acute porphyria // J Inherit Metab Dis. J Inherit Metab Dis, 2010. Vol. 33, № 5. P. 591–596.
Pischik E., Kauppinen R. Can pregnancy stop cyclical attacks of porphyria? // American Journal of Medicine. Elsevier Inc., 2006. Vol. 119, № 1. P. 88–90.
Mirralles A.M.B., Torres-Castro R., Guzman C.O. A Comprehensive Rehabilitation Program and Follow-up Assessment for Acute Intermittent Porphyria // Am J Phys Med Rehabil. Lippincott Williams and Wilkins, 2017. Vol. 96, № 5. P. e85–e88.
Innala E., Andersson C. Screening for hepatocellular carcinoma in acute intermittent porphyria: a 15-year follow-up in northern Sweden // J Intern Med. John Wiley & Sons, Ltd, 2011. Vol. 269, № 5. P. 538–545.
Pischik E L.M.P.N.K.R. Long-term complications in acute porphyria // Liver Int. 2024.
Haefeli M., Elfering A. Pain assessment // European Spine Journal. Springer, 2006. Vol. 15, № SUPPL. 1. P. S17.