Острые миелоидные лейкозы у детей

Эффективность ХТ миелолейкоза зависит от двух ключевых факторов – специфичности цитостатического воздействия и адекватности сопроводительного лечения. Основными принципами лечения ОЛ является максимум эффективности (за счет специфичности и адекватности воздействия) при минимуме токсичности (за счет грамотной сопроводительной терапии).

Лечение ОМЛ у детей основано на интенсивной полихимиотерапии, которая должна быть дополнена аллогенной трансплантацией гемпоэтических ствловых клеток (алло-ТГСК) от HLA-геноидентичного родственного или альтернативного (неродственного, гаплоидентичного) донора у пациентов группы высокого риска рецидива. Необходимость трансплантации у пациентов группы промежуточного риска продолжает дискутироваться; она показана только при наличии HLA-геноидентичного сиблинга.

В связи с интенсивностью проводимой специфической и сопроводительной терапии до начала лечения пациенту необходима катетеризация подключичной и других центральных вен с использованием туннельного или двухпросветного манжеточного туннельного катетера.

Рекомендуется всем пациентам с впервые выявленным ОМЛ. При наличии возможности - участие в клинических исследованиях [37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: в настоящее время единого стандарта терапии ОМЛ у детей не разработано. Без специфической химиотерапии все пациенты с ОМЛ умирают в течение 2-3 месяцев.

Рекомендуется всем пациентам с впервые выявленным ОМЛ, которые не могут быть включены в клинические исследования, проведение курса индукции с последующей консолидацией и, для пациентов высокой группы риска, трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) (см. приложение А3.2) [1,2,38–40].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: начало терапии – это курс индукции ремиссии, состоящей из базовых препаратов, эффективных в отношении ОМЛ (цитарабин**, антрациклины и этопозид**). После достижения ремиссии и восстановления гемопоэза следует короткая (не более 3 курсов) консолидирующая терапия, основанная на высоких дозах цитарабина** 2000-3000 мг/м 2 каждые 12 часов.

При наличии HLA-совместимого родственного донора все пациенты высокой группы должны быть трансплантированы в первой ремиссии после трёх блоков консолидирующей терапии. Пациенты, относящиеся к группе высокого риска, должны получить трансплантацию от HLA совместимого родственного или неродственного донора, или от альтернативного донора (гаплоидентичного).

Алло-ТГСК проводится только в специализированных центрах,, куда информация о пациентах должна направляться заблаговременно. Заявку на проведение ТГСК в трансплантационный центр следует подавать сразу же после констатации у пациента высокого риска или наличия HLA идентичного родственного донора.

Рекомендуется всем пациентам с впервые выявленным ОМЛ с целью достижения ремиссии проведение индукции ремиссии согласно одной из представленных ниже схем [39, 68, 70, 92, 104, 181, 182]:

1. AIE (Цитарабин**, #Идарубицин**,Этопозид**) [68, 181, 182]

Цитарабин** 100 мг/м2 в сутки дни 1-2 постоянной инфузией

Цитарабин** 100 мг/м2 30-минутной инфузией каждые 12 часов дни 3-8 постоянной инфузией

#Идарубицин** 12 мг/м2 в сутки 4-х часовой инфузией дни в течение 3-х дней (в зависимости от предписанного протоколом терапии)

#Этопозид** 150 мг/м2 1-часовой инфузией дни 6,7,8

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

2. АМ42Е (Цитарабин**, #Митоксантрон**,Этопозид**) [182]

Цитарабин** 100 мг/м2 1-часовой инфузией каждые 12 часов дни 1-7

#Митоксантрон** 14 мг/м2 в сутки 1-х часовой инфузией дни 2,3,4 (всего 3 дозы)

#Этопозид** 100 мг/м2 1-часовой инфузией дни 5,6,7 (всего 3 дозы)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

3. АМ36Е (Цитарабин**, #Митоксантрон**,Этопозид**) - для пациентов с ОМЛ c inv16 [182]

Цитарабин** 100 мг/м 2 1-часовой инфузией каждые 12 часов дни 1-7

#Митоксантрон** 12 мг/м 2 в сутки 1-х часовой инфузией дни 2,3,4 (всего 3 дозы)

#Этопозид** 100 мг/м2 1-часовой инфузией дни 5,6,7 (всего 3 дозы)

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

4. ADE (Цитарабин**, Даунорубицин**,Этопозид**) (уровень доказательности 4С) [69]

Цитарабин** 100 мг/м2, в/в 2 раза в сутки в 1-10-й дни, всего 20 доз в 1 цикл, далее в 1-8 дни, всего 16 доз

Даунорубицин** 50 мг/м2, дни 1, 3 и 5

#Этопозид** 100 мг/м2, дни 1-5

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

5. ADEGO (Цитарабин**, Даунорубицин**, Этопозид**, Гемтузумаб озогамицин) – для пациентов с ОМЛ с inv16 (CBF::MYH) и t(8;21) (RUNX1::RUNX1T) [104, 181, 182]

Цитарабин** 100 мг/м 2 1-часовой инфузией каждые 12 часов дни 1-10

Даунорубицин** 50 мг/м 2 в сутки дни 2, 4, 6

Этопозид** 100 мг/м 2 в сутки дни 2-6

Гемтузумаб озогамицин 3 мг/м 2 2-х часовой инфузией день 6

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При отсутствии одного из антрациклиновых препаратов осуществляется замена на альтернативный, имеющийся в наличии препарат, в эквивалентных миелотоксических дозах: #идарубицин**:#митоксантрон** 1:1, #идарубицин**:даунорубицин** 1:5, даунорубицин**:#митоксантрон** 5:1. При замене #митоксантрона** на #идарубицин** в цикле АМ 42 Е доза разовая доза #идарубицина** составляет 12 мг/м2

Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ после окончания индукции ремиссии с целью консолидации ремиссии проведение консолидационной терапии в количестве 3-4 курсов, основанной на высоких дозах цитарабина** (см. схемы ниже) [62, 68, 70, 72, 74, 99-103, 174, 175, 178, 181, 182].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Схемы консолидации:

Курс 1 проводится по одной из следующих схем:

1. НАМ 30 [72,175, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м 2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

#Митоксантрон** 10 мг/м 2 1-часовой инфузией дни 2,3,4 (всего 3 дозы)

2. HAM 20 [96, 175, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м 2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 всего 6 доз

#Митоксантрон** 10 мг/м 2 30-минутной инфузией дни 4, 5, всего 2 дозы

3. HA (для пациентов с ОМЛ с inv 16) [74, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м 2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

4. AI [68, 181, 182]

#Цитарабин** 500 мг/м 2 в сутки 96-часовой инфузией дни 1,2,3,4

#Идарубицин** 7 мг/м 2 60-минутной инфузией дни 3,5 всего 2 дозы

Курс консолидации 2 проводится по одной из следующих схем:

1. haМ [68,175, 181, 182]

#Цитарабин** 1000 мг/м 2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов в течение 3-х дней (всего 6 доз)

#Митоксантрон** 10 мг/м 2 30-минутной инфузией в течение 2-х дней (всего 2 дозы)

2. AI (для получивших HAM 20 в курсе) [68, 181, 182]

#Цитарабин** 500 мг/м 2 в сутки 96-часовой инфузией дни 1,2,3,4

#Идарубицин** 7 мг/м 2 60-минутной инфузией дни 3,5 всего 2 дозы

3. НАЕ [68, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м 2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

#Этопозид 125 мг/м 2 2-часовой инфузией дни 2,3,4,5 (всего 4 дозы)

4. haM 24 (для пациентов с ОМЛ с inv 16) [70, 175, 181, 182]

#Цитарабин** 1000 мг/м 2 2-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3,4 всего 8 доз

#Митоксантрон** 12 мг/м 2 60-минутной инфузией дни 3,4 всего 2 дозы

Режим MidAC очень токсичен для консолидации, сумарная доза митоксантрона в этом режиме 50 мг, что составляет 250 мг при пересчете на даунорубицин.

5. FLA (для пациентов высокого риска, для которых запланирована ТГСК) [99,103, 181, 182]

#Флударабин** 30 мг/м 2 30-минутной инфузией дни 1,2,3,4,5, всего 5 доз. Интервал между началом инфузии #флударабина** и началом инфузии цитарабина** должен составлять 4 часа

Режим FLA может применяться как с антрациклином, так и без него

Цитарабин** 2000 мг/м 2 3-х часовой инфузией каждые 24 часа дни 1,2,3,4,5 всего 10 доз

6. haMGO (для пациентов с ОМЛ с inv 16 и t(8;21) [183]

#Цитарабин** 1000 мг/м 2 2-х часовой инфузией каждые 12 часов в течение 4-х дней (всего 8 доз)

#Митоксантрон** 12 мг/м 2 60-минутной инфузией в дни 3-6 (всего 4 дозы)

Гемтузумаб озогамицин 3 мг/м 2 2-х часовой инфузией однократно в день 7

Для пациентов с inv(16) и t(8;21) суммарная доза митоксантрона 48 мг в постиндукционной терапии слишком токсична, поэтому доза снижена до 24 мг.

Курс консолидации 3 проводится по одной из следующих схем:

1. НАЕ [68,97, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м 2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

#Этопозид 125 мг/м 2 2-часовой инфузией дни 2,3,4,5 (всего 4 дозы)

2. haМ [181]

#Цитарабин** 1000 мг/м 2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни в течение 3-х дней (всего 6 доз)

#Митоксантрон** 10 мг/м 2 30-минутной инфузией в течение 2-х дней (всего 2 дозы)

3. HA (для пациентов с ОМЛ с inv 16) [74, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м 2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

4. AI [101, 181, 182]

#Цитарабин** 500 мг/м 2 2-часовой инфузией каждые 12 часов дни в течение 4 дней (всего 8 доз)

#Идарубицин** 7 мг/м 2 60-минутной инфузией в дни 3, 5 всего 2 дозы

Курс консолидации 4 (если последний предусмотрен протоколом) проводится по схеме:

1. НАЕ [101, 102, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м 2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

#Этопозид** 125 мг/м 2 1-часовой инфузией дни 2,3,4,5 (всего 4 дозы)

Комментарии: При необходимости очередность циклов консолидации может меняться.

Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ при невозможности проведения интенсивной ПХТ проведение молекулярной целенаправленной (таргетной) терапии, состоящей из #Венетоклакс** (дозы см. Таблица 1) в сочетании с #децитабином или без него. [84, 86, 87, 98, 184, 185]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности - 4)

Комментарии: #Венетоклакс** назначается в виде таблеток по 50мг и/или 100 мг с первого дня курса, 1 раз в сутки в постепенно повышающихся дозах во избежании синдрома опухолевого лизиса, описанного при терапии пациентов с ХЛЛ. Целевая суточная доза достигается на 3-й день приема (дозы см. Таблица 1). Длительность приема #венетоклакса** составляет 28 дней у детей, которым невозможно проведение индуктивной химиотерапии в связи с тяжелым соматическим состоянием (течение тяжелого инфекционного процесса, нарушение мозгового кровообращения, искусственная вентиляция легких, заместительная почечная терапия, острая сердечная и сосудистая недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность).

С целью достижения более глубокой и качественной ремиссии #венетоклакс** назначается с 16 дня от начала индукции в течение 14 дней после окончания индукции ремиссии.

Таблица 1. Расчет дозы #венетоклакса** в зависимости от массы ребенка

Доза мг/сут*

Модификация дозы #венетоклакса** при одновременном приеме препаратов, влияющих на его метаболизм.

Ингибиторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4

#Децитабин назначается в дозе 5 мг/м 2 в дни 1,3,5,8,10,12,15,17,19,22,24 и 26 каждого цикла подкожно. Рекомендуется местное обезболивание кремом, содержащим фиксированную комбинацию лидокаин+прилокаин накладываемым за 2,5 часа до п/к инъекции. Введение первых 6 доз #децитабина является обязательным. При развитии аплазии кроветворения ко дню 15, фебрилитете и полной редукции бластоза – следующие 6 введений можно не проводить. Прием #венетоклакса** продолжается все 28 дней цикла [84, 86, 98].

Рекомендуется с целью достижения более глубокой ремиссии после курса индукции ремиссии проведение эпигенетической терапии, состоящей из #Вальпроевой кислоты**, полностью транс-ретиноевой кислоты (#Третиноин** или ATRA), #децитабин (если данную опцию предусматривает протокол лечения) [90].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: #Вальпроевая кислота** при лечении больных ОМЛ применяется, как препарат деметилирующий ДНК посредством ингибирования гистондеацетилазы. Назначается с первого дня химиотерапии на протяжении всего курса терапии в дозе 50 мг/кг ежедневно на протяжении всей терапии per os.

#Третиноин** в сочетании с #вальпроевой кислотой** потенцирует действие последней и назначается в дозе 45 мг/м 2 ежедневно первые 42 дня, далее в течение 14 дней начиная с первого дня каждого последующего курса консолидации [89-91].

#Децитабин назначается в режиме «окна» на 5 дней в дозе 20 мг/м 2 [90].

Рекомендуется всем пациентам, получающим терапию по поводу ОМЛ, выполнение спинномозговой пункции и интратекальная терапия (введение лекарственных препаратов в спинномозговой канал) (см. приложение А3.2) [1,2,38–40] .

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: при инициальном лейкоцитозе 100х10 9 /л и более люмбальная пункция проводится не в первый день индукции, а только после редукции лейкоцитов до уровня 50х10 9 /л – во избежание получения ложного диагноза нейролейкоза из-за контаминации ликвора бластами периферической крови и из-за риска кровотечения в спинномозговой канал вследствие коагулопатии [1].

Рекомендуется проведение интратекальной терапии состоящей из интратекальных введений цитарабина** в возрастной дозировке (см. табл. 2). [41]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)

Таб.2. Дозы цитарабина** для интратекального введения в зависимости от возраста [41] .

Возраст — Доза, мг

Меньше 1 года — 20

1 – 2 года — 26

2 – 3 года — 34

Старше 3 лет — 40

Профилактическая терапия (без инициального поражения ЦНС): интратекальные введения цитарабина (5 введений): одно введение перед началом каждого блока терапии и после окончания последнего блока и восстановления гемопоэза ещё 2 введения с интервалом в 1 месяц.

Терапия при инициальном поражении ЦНС: интратекальные введения цитарабина** проводятся 1 раз в неделю до тех пор, пока ликвор не будет санирован, но не менее 3 раз. Затем введения цитарабина** в спинномозговой канал продолжаются по такой же схеме, как в профилактическом лечении, то есть перед началом каждого блока химиотерапии и после окончания последнего блока и восстановления гемопоэза ещё 2 введения с интервалом в 1 месяц.

Рекомендуется пациентам старше 3 лет c ОМЛ с inv(16) без первичного поражения ЦНС в рамках проведения модификаций протокола BFM-2004 может проводиться дистанционная прецизионная лучевая терапия со стереотаксическим наведением на линейном ускорителе с фокусировкой при поражении центральной нервной системы и головного мозга CОД 12 Гр (по решению консилиума) [42] .

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: профилактическое краниальное облучение проводится как минимум через 4 недели после окончания последнего блока при восстановлении гемопоэза. Два последних введения цитарабина** должны быть проведены во время облучения с интервалом 2 недели.

Рекомендуется всем пациентам c ОМЛ старше 3 лет с первичным поражением ЦНС, которые не достигли санации ликвора после 3 интратекальных введений цитарабина**, дистанционная прецизионная лучевая терапия со стереотаксическим наведением на линейном ускорителе с фокусировкой при поражении центральной нервной системы и головного мозга СОД 18 Гр (по решению консилиума) [38,43–46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: краниальное облучение проводится при помощи линейного ускорителя. При этом в поле облучения должен попасть весь нейрокраниум, включая верхнюю часть шейного отдела позвоночника до С2 включительно, ретробульбарное пространство и всё основание черепа, особое внимание следует уделить средней мозговой ямке, часто оказывающейся лежащей глубже общего уровня; попадание в область облучения челюстных суставов не должно влиять на конфигурацию поля. Ежедневная разовая доза составляет 1,5 Гр, таким образом в течение недели пациент получает 7,5 Гр. Общая продолжительность облучения составляет от 2 до 3 недель. Спинальное облучение не производится никому. Пациентам, которым планируется ТГСК, облучение и 2 последних интратекальных введения цитарабина** проводятся после трансплантации по решению консилиума.

Рекомендуется всем пациентам c ОМЛ после завершения индукционной и консолидационной терапии по протоколу BFM-2004 или следующих версий (см. приложение А3.2), рассмотреть вопрос о проведении поддерживающей терапии с учетом возможной пользы и риска для пациента целью которой является дополнительное закрепление достигнутой ремиссии [1,2,33,46,48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: этап поддерживающей терапии начинается после восстановления гемопоэза после последнего курса химиотерапии. Меркаптопурин** назначается в стартовой дозе 50 мг/м 2 внутрь ежедневно, цитарабин** в дозе 40 мг/м 2 1 раз в день подкожно х 4 дня каждого месяца. Длительность поддерживающей терапии – 12 месяцев [38,47] .

Ценность поддерживающей терапии после высокоинтенсивной “блоковой” терапии, согласно данным проведенных исследований, сомнительна. Более того, есть данные о негативном влиянии поддерживающей терапии на общую выживаемость [ 33,48]

Рекомендуется пациентам с первичной рефрактерностью ОМЛ (недостижение полной ремиссии после курса индукции) и при развитии рецидива ОМЛ переводить на терапию высокими дозами цитарабина** в дозе 2 г/м2 ежедневно в виде внутривенной инфузии в течение 4 часов, начиная через 4 часа после завершения инфузии флударабина (пять доз со 2-го по 6-й день) и #флударабином** в дозе 30 мг/м2 ежедневно (максимальная доза 50 мг) в виде 30-минутной внутривенной инфузии (пять доз со 2-го по 6-й день), и #идарубицином** вводили в дозе 8 мг/м2 ежедневно внутривенно в течение 1 часа в дни 4, 5 и 6 (три дозы), начиная за 1 час до введения флударабина и цитарабина по решению консилиума. [49,85,103,181, 182].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется всем пациентам c рецидивами и рефрактерным течением ОМЛ рекомендуется проведение одной из схем интенсивной высокодозной полихимиотерапии (ВДПХТ) решением врачебной комиссии медицинской организации с целью получения полной ремиссии и последующим выполнением алло-ТГСК (см. приложение А3.2) [48]. Схема профилактики РТПХ/ выбор донора, сопроводительная терапия манипуляции с трансплантатом определяются трансплантационным центром [48].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Лечение пациентов при рефрактерности или рецидиве ОМЛ, схемы терапии.

1. FLAIda [85, 103, 181, 182]

#Флударабин 30 мг/м 2 30-минутной инфузией дни 1,2,3,4,5, всего 5 доз. Интервал между началом инфузии #флударабина и началом инфузии цитарабина** должен составлять 4 часа

Цитарабин** 2000 мг/м 2 3-х часовой инфузией каждые 24 часа дни 1,2,3,4,5 всего 10 доз

#Идарубицин ** 10 мг/м 2 60-минутной инфузией в дни 1,3,5

(при отсутствии идарубицина может быть применен #митоксантрон** 10 мг/м 2 в/в в течение 60 минут в дни 1,3,5 – курс FLAM)

2. FLA [99, 103, 181, 182]

#Флударабин 30 мг/м 2 30-минутной инфузией дни 1,2,3,4,5, всего 5 доз. Интервал между началом инфузии #флударабина и началом инфузии цитарабина** должен составлять 4 часа

Цитарабин** 2000 мг/м 2 3-х часовой инфузией каждые 24 часа дни 1,2,3,4,5 всего 10 доз

Пациентам с ОМЛ с рецидивами и рефрактерностью к терапии при невозможности проведения интенсивной химиотерапии рекомендуется проведение молекулярной целенаправленной (таргетной) терапии, состоящей из #Венетоклакса** и деметилирующего агента #децитабина. [98, 184, 185]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности - 4)

Комментарии: #Венетоклакс** назначается в дозе 400 мг однократно в сутки перорально. Длительность приема #венетоклакса** составляет 28 дней у детей, которым невозможно проведение индуктивной химиотерапии в связи с тяжелым соматическим состоянием (течение тяжелого инфекционного процесса, нарушение мозгового кровообращения, искусственная вентиляция легких, заместительная почечная терапия, острая сердечная и сосудистая недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность).

Модификация дозы #венетоклакса** при одновременном приеме препаратов, влияющих на его метаболизм.

Ингибиторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4

#Децитабин назначается в дозе 20 мг/м 2 в дни 3-10 каждого цикла внутривенно. Введение первых 6 доз #децитабина является обязательным. При развитии аплазии кроветворения ко дню 15, фебрилитете и полной редукции бластоза – следующие 6 введений можно не проводить. Прием #венетоклакса** продолжается все 28 дней цикла.

Препарат #Венетоклакс** в комбинации с #Децитабином (Вен+Дец) показан для лечения детей с рецидивами, рефрактерными формами ОМЛ и которым не показана интенсивная индукционная химиотерапия в связи с наличием сопутствующих заболеваний [84,86,87,98, 184]

Для проведения гемотрансфузионной терапии у пациентов после терапии #флударабином должны быть использованы облученные препараты крови.

При достижении ремиссии необходимо проведение курса аналогичной терапии без антрациклина и далее – проведение аллогенной трансплантации от HLA- геноидентичного или альтернативного донора. До начала химиотерапии рефрактерного или рецидивного ОМЛ необходимо проведение HLA-типирования пациента, сиблингов и родителей и направить данные в трансплантационный центр.

Рекомендуется в качестве таргетной терапии у детей с мутацией гена FLT3-ITD применение #сорафениба** и #гилтеритиниба [51,180]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: #сорафениб** in vitro вызывает угнетение фосфорилирования внутрицитоплазматической части ITD-Flt-3 рецептора; появилось сообщение об успешном применении #сорафениба** 300 мг/м2 ежедневно в течение 47 дней с последующей поддерживающей терапией #сорафенибом** 170 мг/м2 ежедневно у пациента с экстрамедуллярным рецидивом ОМЛ после алло-ТГСК [50, 51] . Данные проспективных проведенных рандомизированных исследований ингибиторов ITD-Flt-3 (мидостаурин**, гилтеритиниб) в первой линии терапии у детей ожидают публикации.

Пациентам с ОМЛ с рецидивами и рефрактерностью к терапии в качестве альтернативной терапевтической опции с целью достижения ремисии рекомендуется индукции с использованием следующей схемы: #кладрибин** (9 мг/м2 в течение 5 дней) с цитарабином** (500 мг/м2 в течение 5 дней), после чего еще 2 курса DAV (даунорубицин** 30 мг/м2 в 1-3 дни 72-часовая инфузия, цитарабин** 250 мг/м2 в 1-5 дни 120-часовая инфузия, #этопозид** 200мг/м2 в 4 и 5 дни 48-часовая инфузия) [52].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Дети с синдромом Дауна (ДС) имеют аномально высокий риск развития гемобластозов. Частота острого миелоидного лейкоза у детей с ДС выше в 150-400 раз, чем у пациентов без ДС. В то же время показатели выживаемости и прогноз у детей с ОМЛ-ДС значительно выше, чем у детей без ДС.

Миелопролиферативные заболевания, ассоциированные с синдромом Дауна, вследствие своих уникальных клинико-биологических признаков занимают отдельное место в последней классификации ВОЗ (2017 г.) и представлены транзиторным аномальным миелопоэзом (ТАМ) и ОМЛ. ТАМ встречается у 5-30% детей с ДС и ОМЛ, составляющим около 20% от всех ОМЛ.

Транзиторный аномальный миелопоэз (ТАМ), тразиторное миелопролиферативное расстройство, транзиторная лейкемия – это транзиторный клональный миелопролиферативный синдром, определяющими признаками которого является наличие повышенного количества бластных клеток в периферической крови, морфологически и иммунофенотипически относящихся к мегакариобластам, а также выявление приобретенной мутации в гене GATA1. Данный синдром характерен для новорожденных с синдромом Дауна. Частота выявления ТАМ у таких пациентов варьирует от 5 до 30%. По данным литературы, в 80% случаев ТАМ спонтанно разрешается в течение нескольких недель или месяцев после рождения (как правило до 6 месяцев). Но в 20-30% случаев может эволюционировать в ОМЛ.

Данный синдром чаще всего развивается в первые дни/месяцы жизни ребенка. Иногда может выявляться внутриутробно и приводить к внутриутробной гибели плода или смерти в периоде новорожденности. Клинические проявления ТАМ могут быть различны, от бессимптомных изменений в анализах крови до тяжелой диссеминированной лейкемической инфильтрации органов. Клинически выраженный ТАМ развивается у 10-30% пациентов.

Наиболее частыми проявлениями являются гепатоспленомегалия, желтуха, сыпь, перикардиальный/плевральный выпот, асцит, почечная недостаточность, гематологические нарушения (лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, нейтрофилез, тромбоцитопения). Необходимо отметить, что нет специфических признаков, за исключением повышенного количества бластных клеток в крови> 20% и наличия мутации в гене GATA1. Примерно у 20% новорожденных нет ни клинических, ни гематологических проявлений ТАМ – это так называемый «молчащий» ТАМ.

В 15-20% случаев ТАМ может иметь тяжелое жизнеугрожающее течение, что требует проведения терапии низкими дозами цитарабина** в дозе от 0,5 до 2 мг/кг.

Манифестация ОМЛ у детей с ДС, как правило, приходится на первые 5 лет жизни, с пиком заболеваемости в 2-4 года. По данным литературы, дети с ОМЛ и ДС имеют лучшие результаты лечения и более высокие показатели выживаемости, чем дети без ДС. При проведении химиотерапии сниженной интенсивности вероятность излечения ОМЛ составляет 80% и более. В то же время, стандартная интенсивная химиотерапия (с высокими дозами антрациклинов и «интенсивным» таймингом» индукции) ассоциирована у таких пациентов с высокой токсичностью и значительной смертностью от инфекционных осложнений [76,77,80].

У пациентов с синдромом Дауна может также развиваться миелодиспластический синдром (МДС), который характеризуется цитопенией и дисплазией в 1-ой или более клеточных линиях. У детей этот синдром представлен 2 формами: рефрактерной цитопенией и МДС с избытком бластов.

Совершенно очевидно, что МДС у пациентов с синдром Дауна неминуемо трансформируется в ОМЛ, в связи с чем таким пациентам необходимо проведение химотерапии (ХТ), аналогичной той, которую получают дети с ОМЛ-ДС [81].

Частота рецидивов у пациентов с ОМЛ-ДС низка и не превышает 8-10%. Однако при возникновении рецидива или рефрактерном течение заболевания терапевтические опции весьма ограничены (проведение ТГСК), а показатели выживаемости крайне неудовлетворительные. Показатели ОВ пациентов с СД и рецидивом ОМЛ не превышают 25% [76,77,80].

Таким образом, лечение ОМЛ/МДС у детей с синдромом Дауна должно быть основано на снижении дозы химиотерапевтических агентов, отсутствии интенсивного тайминга и оптимизации качества сопроводительной терапии.

В настоящее время единого стандарта терапии ОМЛ у детей с ДС не разработано. Зачастую для проведения терапии используется протокол ML-DS-2006.

В России применяются протоколы немецкой группы – BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) - AML-BFM-98, AML-BFM-2004, ML-DS-2006. Трехлетняя выживаемость пациентов, получавших лечение в исследовании AML-BFM 98, составила 90%. В относительно недавнем международном мультицентровом исследовании ML-DS 2006, выполненном в период с 2006 по 2015 годы, в сравнении с исследованием AML-BFM 98 интенсивность терапии снижена за счет уменьшения кумулятивной дозы этопозида**, сокращения количества ЛП, а также отмены поддерживающей терапии. В результате проведенной терапии полная ремиссия достигнута у 85% детей. Несмотря на редукцию ХТ, показатели общей и бессобытийной выживаемости составили 89% и 87%, а кумулятивный риск рецидива/рефрактерности – 6%. Данные результаты оказались схожими с контрольной группой – BFM 98. Смертность, ассоциированная с терапией, составила 2,9% против 5%. Частота тяжелых инфекционных осложнений была снижена в исследовании ML-DS-2006 практически вдвое [82].

Пациентам с ОМЛ/МДС и ДС рекомендуется проведение терапии по протоколу ML-DS-2006. Терапия по протоколу для всех пациентов включает 4 цикла химиотерапии: индукцию ремиссии и 3 цикла консолидации.

Рекомендуется всем пациентам с синдромом Дауна и ОМЛ терапия сниженными дозами химиопрепаратов по одной из указанных ниже схем терапии со стандартным таймингом, то есть необходимостью восстановления гемопоэза перед началом каждого цикла постремиссионной терапии [82, 181, 182].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Индукция ремиссии

AIE : [74, 181, 182]

Цитарабин** 100 мг/м²/день в виде непрерывной в/в инфузии в течение 48 часов, начиная с утра 1 дня до утра 3 дня.

Цитарабин** 100 мг/м² каждые 12 часов в виде 30-минутной в/в инфузии с 3 дня до 8 дня включительно (всего 12 доз);

#Идарубицин** 8 мг/м²/день в виде 4-часовой в/в инфузии в дни 3, 5 и 7, вводить непосредственно перед цитарабином** (всего 3 дозы);

# Этопозид** 150 мг/м²/день в виде одночасовой в/в инфузии каждые 24 часа в дни 6, 7 и 8 (всего 3 дозы), вводить до цитарабина**;

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 1.

Консолидация 1

цикл AI : [74, 181, 182]

Критерии начала химиотерапии: гранулоциты> 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

Цитарабин** 500 мг/м²/день в виде непрерывной 24-часововой в/в инфузии в дни 1-4 включительно (всего 96 часов);

# Идарубицин** 5 мг/м² в виде 1-часовой в/в инфузии в день 3 и день 5 (2 дозы);

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 0.

Консолидация 2

haM : [68, 100, 181]

Критерии начала блока: гранулоциты> 1000/мкл, лейкоциты> 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

Цитарабин** 1 г/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 12 часов в течение 3-х дней (всего 6 доз);

# Митоксантрон** 10 мг/м²/день в виде 30-минутной в/в инфузии 1 раз в день в течение 2-х дней (всего 2 дозы);

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 0.

Консолидация 3

HA : [74, 181, 182]

Критерии начала блока: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

Высокие дозы цитарабина** 3 г/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 12 часов в дни 1-3 включительно (всего 6 доз);

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 0.

В случае отсутствия #идарубицина** в клинике возможно применение #митоксантрона** (перерасчет с #идарубицином** 1:1) или даунорубицина** (соотношение 1:5).

Дозы цитарабина** для интратекального введения в зависимости от возраста

Возраст — Доза, мг

Меньше 1 года — 20

1 – 2 года — 26

2 – 3 года — 34

Старше 3 лет — 40

Комментарии: Для детей с массой тела ≤ 12 кг или возрастом < 1 года, дозы внутривенной химиотерапии должны рассчитываться в соответствии с массой тела (кг) ребенка, а не площадью поверхности тела.

Рекомендуется всем новорожденным пациентам с ДС придерживаться следующей тактики ведения [82, 182]:
проведение общего (клинического) анализа крови с просмотром мазка крови для анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов с целью поиска и подсчета бластных клеток;
проведение визуального осмотра с целью выявления клинических проявлений;
при обнаружении повышенного количества бластных клеток в периферической крови или наличии клинических признаков необходимо: - определить наличие тяжелых жизнеугрожающих симптомов; - провести молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене GATA1 методом секвенирования.
При наличии жизнеугрожающих симптомов (лейкоцитоз > 100 тыс/мкл, конъюгированный билирубин >83 ммоль/л, выраженная гепатоспленомегалия, водянка плода, плевральный/перикардиальный выпоты, почечная недостаточность, ДВС) – необходимо начать терапию низкими дозами цитарабина**.
При отсутствии тяжелой симптоматики – мониторинг до нормализации показателей кроветворения и последующее диспансерное наблюдение до 5 лет (ввиду риска развития ОМЛ).

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Всем пациентам, получающим терапию по поводу ОМЛ рекомендуется проведение сопутствующей и сопроводительной терапии в соответствии с профильными рекомендациями [1,53–56].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Показана изоляция детей в боксированные палаты, проведение инфузионной терапии, применение колониестимулирующих факторов по показаниям.

Рекомендуется пациентам с ОМЛ после терапии флударабином или кладрибином профилактика пневмоцистной пневмонии сульфаметоксазол+триметоприм** в дозе 150/750 мг/м 2 /день или 5 мг/кг/день по триметоприму 3 дня в неделю [57].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Не рекомендуется всем пациентам с ОМЛ, учитывая высокую вероятность формирования резистентной микрофлоры, а также высокую частоту инфекций, вызванных энтеробактериями с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) , проведение первичной профилактики бактериальных инфекций при ОМЛ антибиотиками, в том числе « селективной деконтаминации» кишечника неабсорбируемыми антимикробными препаратами [21,22] .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам с ОМЛ в период нейтропении проведение профилактики инвазивных микозов: позаконазолом** (детям старше 13 лет), вориконазолом** (старше 2-х лет), итраконазолом (старше 2-х лет) или, при невозможности назначения азолов, другими противогрибковыми препаратами системного действия (по показаниям) [21,22,59,153,154].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: прием противогрибковых препаратов системного действия продолжается до повышения гранулоцитов выше 0,5х10 9 /л.

Рекомендуется пациентам с ОМЛ и ранее установленным инвазивным микозом (ИМ) проведение вторичной противогрибковой профилактики препаратом, при назначении которого было достигнуто излечение от ИМ [21,60–62].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ при развитиии ФН в течение не более 60 минут инициировать эмпирическую терапию бета-лактамным антибактериальным препаратом, пенициллиными (комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз; цефалоспорины третьего либо четвертого поколения), с активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку. [111, 113,114 ,145-147].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Выбор стартовой терапии зависит от соматического состояния, результатов скрининга и предшествующего инфекционного анамнеза пациента, а также локальных эпидемиологических данных и рекомендаций. Введение противомикробных препаратов системного действия пациентам с ОМЛ осуществляется только внутривенно.

Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ и фебрильной нейтропенией при стабильном клиническом состоянием (адекватный уровень сознания, нормальные показатели гемодинамики, отсутствие клиники локальной инфекции) назначение бета-лактамных антибактериальных препаратов, пенициллинов: цефалоспоринов (ЦФ) третьего, четвертого поколения либо #пиперациллин/тазобактама в комбинации с аминогликозидами. [22,108, 109, 110, 111, 113, 120, 122-124, 146, 147].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Дополнительно может быть выполнено назначение антибиотиков гликопептидной структуры, в зависимости от клинической картины, локальных рекомендаций и колонизации пациента. Назначение карбапенемов в качестве антибактериальных препаратов системного действия первой линии обосновано у пациентов с тяжелыми инфекциями, при поражении брюшной, параректальной областей, при развитии сепсиса. Модификацию антимикробной терапии проводят на основании клинических симптомов, результатов инструментальных и микробиологических исследований . При стабильном клиническом состоянии и отсутствии очагов инфекции допустимо продолжение стартовой антибактериальной терапии в течение 48–72-х часов, поскольку лихорадка не является единственным показателем тяжести инфекционного процесса.

Рекомендуется пациентам с ОМЛ и персистирующей ФН при эмпирической эскалации антибактериальной терапии учитывать результаты микробиологических (культуральных) исследований кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы для назначения прецизионной антибактериальной терапии [164,165] .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Пациентам с колонизацией резистенстными бактериями необходимо назначение препаратов группы резерва (в соответствии с данными антибиотикограммы).

Рекомендуется пациентам с ОМЛ при развитии персистирующей ФН, тяжелой инфекции, признаков сепсиса и септического шока назначение бета-лактамных антибактериальных препаратов антибиотики наиболее широкого спектра действия (карбапенемов) в сочетании с аминогликозидом и ванкомицином**, а пациентам с известной колонизацией – препараты группы резерва. [149-152,175,176].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При развитии тяжелых инфекционных осложнений и/или сепсиса антибактериальные препараты назначаются в максимальных дозах, предпочтительно пролонгированными инфузиями в связи с нарушением клиренса и перераспределением жидкости в организме. Препаратами резервной группы являются колистиметат натрия, полимиксин В**, тигециклин**, #цефтолозан/тазобактам**, цефтазидим/авибактам** (в некоторых ситуациях в комбинации с азтреонамом**) [175-178].

Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ проведение эмпирической противогрибковой терапии [124, 126, 127, 153, 154].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

Упреждающая противогрибковая терапия рекомендована всем пациентам с ОМЛ в случае выявления признаков инвазивного микоза при проведении полного комплекса диагностических обследований: КТ органов грудной полости, бронхоскопии с последующим микробиологическим исследованием бронхоальвеолярной лаважной жидкости (в соответствии с приложением А3.6) [124, 153-155].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ при развитии кандидемии/инвазивного кандидоза назначение терапии противогрибковыми препаратами системного действия [144, 145, 153-156]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Всем пациентам с ОМЛ и нейтропенией и/или гемодинамической нестабильностью для лечения кандидемии флуконазол** не рекомендован [154].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

При развитии инвазивного аспергиллеза всем пациентам с ОМЛ рекомендуется незамедлительное начало терапии противогрибковыми препаратами системного действия [154-160].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

При развитии инвазивного мукормикоза всем пациентам с ОМЛ рекомендуется незамедлительное проведение комбинированной терапии, включающей противогрибковые препараты системного действия и хирургическое вмешательство [154, 161-163].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Рекомендуется всем пациентам младше 18 лет с ОМЛ при снижении уровня тромбоцитов ниже 20×10 9 /л либо при более высоких показателях тромбоцитов при наличии коагулопатии (гипофириногенемия, повышение АЧТВ и МНО) геморрагического синдрома или инфекции трансфузия концентрата тромбоцитов [53,64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : Любое проявление геморрагического синдрома (петехиальные высыпания, особенно на слизистой полости рта, на лице и передней поверхности грудной клетки, любые кровотечения) и/или повышение температуры тела выше 37,5 о С даже в отсутствие явного очага инфекции, требует выполнения трансфузии тромбоконцентрата даже при количестве тромбоцитов в периферической крови более 20 х 10 9 /л. Аналогичные показания для трансфузии тромбоконцентрата при подготовке пациента перед выполнением инвазивных процедур.

Для проведения первой фазы индукции и для выполнения инвазивных манипуляций (люмбальной пункции, катетеризации центральной вены) уровень тромбоцитов должен быть не менее 30х10 9 /л. В период аплазии кроветворения после любого курса полихимиотерапии, если нет кровотечений и/или инфекций с фебрильной лихорадкой - тромбоциты должны поддерживаться на уровне не менее 15х10 9 /л. При присоединении инфекций с фебрильной лихорадкой и при применении Амфотерицина В** тромбоциты должны поддерживаться на уровне не менее 20 х10 9 /л.

Выраженная кровоточивость со слизистых, кровотечение в ЖКТ, легочное кровотечение, кровоизлияние в мозг – показания к трансфузии тромбоконцентрата при любых показателях тромбоцитов

Пациенты, получавшие кладрибин** и #флударабин**, должны переливаться облученными препаратами крови.

Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ при снижении гемоглобина ниже 70 г/л и гематокрите менее 0,3 или развитии клинических симптомов анемического синдрома (сонливость, тахикардия, одышка) трансфузия эритроцитной массы [53,64].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : пациенты, получавшие кладрибин**, должны переливаться облученными препаратами крови.

Рекомендуется при наличии нарушений плазменного гемостаза (гипо- и гиперкоагуляция) выполнение трансфузии компонентов крови [65] .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : Показания и объем трансфузионной поддержки определяется показателями коагулограммы и клинической ситуацией.

Пациенты, получавшие кладрибин** и #флюдарабин**, должны переливаться облученными препаратами крови.

Трансфузии свежезамороженной плазмы проводятся только при серьезных изменениях в коагулограмме: фибриноген менее 1 г/л, протромбиновый индекс менее 50%, АЧТВ более 55 секунд.

Рекомендуется при возникновении острого или хронического болевого синдрома уточнение этиологии боли; при выявлении очага воспаления – проведение необходимых мероприятий по лечению очага воспаления согласно соответствующим клиническим рекомендациям (включая, при необходимости, хирургическое лечение); при исключении инфекционно-воспалительной природы болевого синдрома рекомендуется проведение обезболивающей терапии согласно существующим протоколам обезболивания (см. соответствующие клинические рекомендации по хронической боли, клинические рекомендации по анестезиологии), в том числе, по показаниям - с применением наркотических и психотропных лекарственных препаратов, с учетом возможных противопоказаний, связанных с цитопенией, иными клиническими ситуациями [66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

1. Детская гематология Под ред: А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В. Жуковской. 2015. 656 p.
2. Pui C.-H. Childhood leukemias. 2012. 880 p.
3. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Острые лейкозы // Клиническая онкогематология: руководство для врачей. Под ред. Волковой М.А.. 2-е изд., перераб. и доп. 2007. P. 409–502.
4. Паровичникова Е.Н. et al. Клинический протокол ОМЛ-01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых // Программное лечение заболеваний крови, под ред. Савченко В.Г. М.: Практика, 2012. P. 153–207.
5. Shallis R.M. et al. Epidemiology of acute myeloid leukemia: Recent progress and enduring challenges. // Blood Rev. 2019. Vol. 36. P. 70–87.
6. Swerdlow S.H. et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms // Blood. 2016.
7. Arber D.A. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia // Blood. 2016.
8. Acute Myeloid Leukemia. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines. 2-2020. [Electronic resource]. URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml.pdf.
9. Kulsoom B. et al. Clinical presentation of acute myeloid leukaemia - A decade-long institutional follow-up. // J. Pak. Med. Assoc. 2017. Vol. 67, № 12. P. 1837–1842.
10. Godley L.A. Inherited predisposition to acute myeloid leukemia. // Semin. Hematol. 2014. Vol. 51, № 4. P. 306–321.
11. Rubnitz J.E., Gibson B., Smith F.O. Acute Myeloid Leukemia // Hematology/Oncology Clinics of North America. 2010. Vol. 24, № 1. P. 35–63.
12. Agis H. et al. A comparative study on demographic, hematological, and cytogenetic findings and prognosis in acute myeloid leukemia with and without leukemia cutis. // Ann. Hematol. 2002. Vol. 81, № 2. P. 90–95.
13. Avni B. et al. Clinical implications of acute myeloid leukemia presenting as myeloid sarcoma. // Hematol. Oncol. 2012. Vol. 30, № 1. P. 34–40.
14. Creutzig U. et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: Recommendations from an international expert panel // Blood. American Society of Hematology, 2012. Vol. 120, № 16. P. 3167–3205.
15. Ku G.H. et al. Venous thromboembolism in patients with acute leukemia: Incidence, risk factors, and effect on survival // Blood. 2009. Vol. 113, № 17. P. 3911–3917.
16. Муфтахова Г.М., Аксенова М.Е. Поздние эффекты противоопухолевой терапии со стороны мочеполовой системы (отсроченное влияние противоопухолевой терапии на органы мочеполовой системы) // Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2019. Vol. 5, № 4. P. 114–119.
17. Fang R.C., Aboulafia D.M. HIV infection and myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia // HIV-Associated Hematological Malignancies. 2016. P. 133–144.
18. Freeman A.J. et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. // Hepatology. 2001. Vol. 34, № 4 Pt 1. P. 809–816.
19. Ribas A. et al. How important is hepatitis C virus (HCV)-infection in persons with acute leukemia? // Leuk. Res. 1997. Vol. 21, № 8. P. 785–788.
20. Lam M.T. et al. Herpes simplex infection in acute myelogenous leukemia and other hematologic malignancies: a prospective study. // Cancer. 1981. Vol. 48, № 10. P. 2168–2171.
21. Averbuch D. et al. Targeted therapy against multi-resistant bacteria in leukemic and hematopoietic stem cell transplant recipients: Guidelines of the 4th European conference on Infections in Leukemia (ECIL-4, 2011) // Haematologica. 2013. Vol. 98, № 12. P. 1836–1847.
22. Averbuch D. et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: Summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia // Haematologica. 2013. Vol. 98, № 12. P. 1826–1835.
23. Leahy M.F., Mukhtar S.A. From blood transfusion to patient blood management: a new paradigm for patient care and cost assessment of blood transfusion practice. // Intern. Med. J. 2012. Vol. 42, № 3. P. 332–338.
24. Döhner H. et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: Recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet // Blood. 2010. Vol. 115, № 3. P. 453–474.
25. Döhner H. et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel // Blood. 2017. Vol. 129, № 4. P. 424–447.
26. Olsen R.J. et al. Acute leukemia immunohistochemistry: a systematic diagnostic approach. // Arch. Pathol. Lab. Med. 2008. Vol. 132, № 3. P. 462–475.
27. Bene M.C. et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). // Leukemia. 1995. Vol. 9, № 10. P. 1783–1786.
28. Wu D. et al. Efficacy and safety of different doses of cytarabine in consolidation therapy for adult acute myeloid leukemia patients: A network meta-analysis // Sci. Rep. 2017. Vol. 7, № 1. P. 9509.
29. Ravandi F., Walter R.B., Freeman S.D. Evaluating measurable residual disease in acute myeloid leukemia. // Blood Adv. 2018. Vol. 2, № 11. P. 1356–1366.
30. Лобанова Т.И., Гальцева И.В., Паровичникова Е.Н. Исследование минимальной остаточной болезни у пациентов с острыми миелоидными лейкозами методом многоцветной проточной цитофлуориметрии (обзор литературы) // Онкогематология. 2018. Vol. 13, № 1. P. 83–102.
31. Лобанова Т.И. “Клиренс опухолевого клона у пациентов с разными молекулярно-генетическими вариантами острых миелоидных лейкозов”: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.01.21. 2018. 166 p.
32. Herrmann J. et al. Evaluation and management of patients with heart disease and cancer: Cardio-oncology // Mayo Clin. Proc. 2014. Vol. 89, № 9. P. 1287–1306.
33. Roberts A.S. et al. Extramedullary haematopoiesis: radiological imaging features // Clinical Radiology. 2016. Vol. 71, № 9. P. 807–814.
34. Fritz J. et al. Radiologic spectrum of extramedullary relapse of myelogenous leukemia in adults. // AJR. Am. J. Roentgenol. 2007. Vol. 189, № 1. P. 209–218.
35. Arrigan M. et al. Imaging findings in recurrent extramedullary leukaemias // Cancer Imaging. 2013. Vol. 13, № 1. P. 26–35.
36. Almond L.M. et al. Myeloid Sarcoma: Presentation, Diagnosis, and Treatment // Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia. Elsevier Inc., 2017. Vol. 17, № 5. P. 263–267.
37. Winestone L.E. et al. Disparities in pediatric acute myeloid leukemia (AML) clinical trial enrollment // Leuk. Lymphoma. Taylor and Francis Ltd, 2019. Vol. 60, № 9. P. 2190–2198.
38. Perel Y. et al. Treatment of childhood acute myeloblastic leukemia: Dose intensification improves outcome and maintenance therapy is of no benefit - Multicenter studies of the French LAME (Leucémie Aiguë Myéloblastique Enfant) Cooperative Group // Leukemia. Nature Publishing Group, 2005. Vol. 19, № 12. P. 2082–2089.
39. Rasche M. et al. Successes and challenges in the treatment of pediatric acute myeloid leukemia: a retrospective analysis of the AML-BFM trials from 1987 to 2012 // Leukemia. Nature Publishing Group, 2018. Vol. 32, № 10. P. 2167–2177.
40. Шнейдер М.М. Эффективность риск-адаптированной терапии острого миелоидного лейкоза у детей с использованием режимов интенсивного тайминга и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. 2009. 223 p.
41. Olmos-Jiménez R. et al. Practical aspects of the use of intrathecal chemotherapy Aspectos prácticos de la utilización de quimioterapia intratecal // Farm Hosp. 2017. Vol. 41, № 1. P. 105–129.
42. Creutzig U. et al. CNS irradiation in pediatric acute myleoid leukemia: Equal results by 12 or 18 Gy in studies AML-BFM98 and 2004 // Pediatr. Blood Cancer. 2011. Vol. 57, № 6. P. 986–992.
43. Stevens R.F. et al. Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukaemia: Results of the United Kingdom Medical Research Council’s 10th AML trial // Br. J. Haematol. 1998. Vol. 101, № 1. P. 130–140.
44. Ravindranath Y. et al. Pediatric Oncology Group (POG) studies of acute myeloid leukemia (AML): A review of four consecutive childhood AML trials conducted between 1981 and 2000 // Leukemia. Nature Publishing Group, 2005. Vol. 19, № 12. P. 2101–2116.
45. Kardos G. et al. Treatment strategy and results in children treated on three Dutch Childhood Oncology Group acute myeloid leukemia trials // Leukemia. Nature Publishing Group, 2005. Vol. 19, № 12. P. 2063–2071.
46. Smith F.O. et al. Long-term results of children with acute myeloid leukemia: A report of three consecutive Phase III trials by the Children’s Cancer Group: CCG 251, CCG 213 and CCG 2891 // Leukemia. Nature Publishing Group, 2005. Vol. 19, № 12. P. 2054–2062.
47. Perel Y. et al. Maintenance therapy in childhood acute myeloid leukemia // Ann. Hematol. 2004. Vol. Supp. 1. P. S116–S119.
48. Toyama D. et al. Successful Treatment of Pediatric Refractory/Relapsed AML with KIR-Ligand-Mismatched Cord Blood Transplant after FLAG-IDA Reinduction Therapy with or without the GO Regimen // Case Rep. Hematol. Hindawi Limited, 2020. Vol. 2020.
49. Hashmi K.U. et al. FLAG-IDA in the treatment of refractory/relapsed acute leukaemias: Single centre study // J. Pak. Med. Assoc. 2005. Vol. 55, № 6. P. 234–238.
50. Safaian N.N. et al. Sorafenib (Nexavar®) induces molecular remission and regression of extramedullary disease in a patient with FLT3-ITD+ acute myeloid leukemia // Leuk. Res. 2009. Vol. 33, № 2. P. 348–350.
51. Osone S. et al. Sorafenib Therapy for Pediatric Acute Myeloid Leukemia with FMS-like Tyrosine Kinase 3 -internal Tandem Duplication Mutations: 2 Case Reports // J. Pediatr. Hematol. Oncol. Lippincott Williams and Wilkins, 2017. Vol. 39, № 4. P. e199–e202.
52. Crews K.R. et al. Interim comparison of a continuous infusion versus a short daily infusion of cytarabine given in combination with cladribine for pediatric acute myeloid leukemia // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20, № 20. P. 4217–4224.
53. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. 2009. 448 p.
54. Coiffier B. et al. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: An evidence-based review // Journal of Clinical Oncology. 2008. Vol. 26, № 16. P. 2767–2778.
55. Cairo M.S. et al. Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome (TLS) in adults and children with malignant diseases: An expert TLS panel consensus // Br. J. Haematol. 2010. Vol. 149, № 4. P. 578–586.
56. Детская онкология. Национальное руководство. Под ред. М.Д. Алиева, В.Г. Полякова, Г.Л. Менткевича, С.А. Маяковой. М.: Издательская группа РОНЦ. Практическая медицина, 2012. 684 p.
57. Maertens J. et al. ECIL guidelines for preventing Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with haematological malignancies and stem cell transplant recipients // J. Antimicrobal Chemother. 2016. Vol. 71, № 9. P. 2397–2404.
58. Chen M. et al. Pyridoxine for Prevention of Hand-Foot Syndrome Caused by Chemotherapy: A Systematic Review // PLoS One. Public Library of Science, 2013. Vol. 8, № 8.
59. Korula A. et al. Invasive fungal infection following chemotherapy for acute myeloid leukaemia—Experience from a developing country // Mycoses. Blackwell Publishing Ltd, 2017. Vol. 60, № 10. P. 686–691.
60. Fisher B.T. et al. Effect of Caspofungin vs Fluconazole Prophylaxis on Invasive Fungal Disease among Children and Young Adults with Acute Myeloid Leukemia: A Randomized Clinical Trial // JAMA - J. Am. Med. Assoc. American Medical Association, 2019. Vol. 322, № 17. P. 1673–1681.
61. Mandhaniya S. et al. Oral voriconazole versus intravenous low dose amphotericin B for primary antifungal prophylaxis in pediatric acute leukemia induction: A prospective, randomized, clinical study // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2011. Vol. 33, № 8. P. e333-41.
62. Cornely O.A. et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia // N. Engl. J. Med. Massachussetts Medical Society, 2007. Vol. 356, № 4. P. 348–359.
63. Ueda M. et al. Immunoglobulin therapy in hematologic neoplasms and after hematopoietic cell transplantation. // Blood Rev. 2018. Vol. 32, № 2. P. 106–115.
64. Nellis M.E., Goel R., Karam O. Transfusion Management in Pediatric Oncology Patients // Hematology/Oncology Clinics of North America. W.B. Saunders, 2019. Vol. 33, № 5. P. 903–913.
65. Szczepiorkowski Z.M., Dunbar N.M. Transfusion guidelines: when to transfuse. // Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology. American Society of Hematology. Education Program. 2013. Vol. 2013. P. 638–644.
66. Абузарова Г.Р. et al. Обезболивание взрослых и детей при оказании медицинской помощи. Методические рекомендации. ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России., 2016. 94 p.
67. Paul K.L. Rehabilitation and exercise considerations in hematologic malignancies. // Am. J. Phys. Med. Rehabil. 2011. Vol. 90, № 5 Suppl 1. P. S88-94.
68. Tramsen L. et al. Lack of effectiveness of neutropenic diet and social restrictions as anti-infective measures in children with acute myeloid leukemia: An analysis of the AML-BFM 2004 trial // J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2016. Vol. 34, № 23. P. 2776–2783.
69. Milligan D.W. et al. Fludarabine and cytosine are less effective than standard ADE chemotherapy in high-risk acute myeloid leukemia, and addition of G-CSF and ATRA are not beneficial: Results of the MRC AML-HR randomized trial // Blood. American Society of Hematology, 2006. Vol. 107, № 12. P. 4614–4622.
70. Gibson B.E.S. et al. Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: Medical Research Council AML12 trial // Br. J. Haematol. 2011. Vol. 155, № 3. P. 366–376.
71. Creutzig U. et al. Toxicity and effectivity of high-dose Idarubicin during AML induction therapy: Results of a pilot study in children // Klin. Padiatr. 2000. Vol. 212, № 4. P. 163–168.
72. Creutzig U. et al. Improved treatment results in high-risk pediatric acute myeloid leukemia patients after intensification with high-dose cytarabine and mitoxantrone: Results of study acute myeloid Leukemia-Berlin-Frankfurt-Münster 93 // J. Clin. Oncol. Lippincott Williams and Wilkins, 2001. Vol. 19, № 10. P. 2705–2713.
73. Acute myeloid leukemia. NCCN evidence blocks. 2020.
74. Uffmann M. et al. Therapy reduction in patients with Down syndrome and myeloid leukemia: the international ML-DS 2006 trial // Blood. American Society of Hematology, 2017. Vol. 129, № 25. P. 3314–3321.
75. Cornelissen J.J. et al. The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: An integrated-risk adapted approach // Nature Reviews Clinical Oncology. 2012. Vol. 9, № 10. P. 579–590 76.
76. Abildgaard L, Ellebaek E, Gustafsson G, Abrahamsson J, Hovi L, Jonmundsson G, Zeller B, Hasle H. Optimal treatment intensity in children with Down syndrome and myeloid leukaemia: data from 56 children treated on NOPHO-AML protocols and a review of the literature. Ann Hematol. 2006 May;85(5):275-80.
77. Hassler A, Bochennek K, Gilfert J, Perner C, Schöning S, Creutzig U, Reinhardt D, Lehrnbecher T. Infectious Complications in Children With Acute Myeloid Leukemia and Down Syndrome: Analysis of the Prospective Multicenter Trial AML-BFM 2004. Pediatr Blood Cancer. 2016 Jun;63(6):1070-4.
78. Bertrums EJM, Zwaan CM, Hasegawa D, De Haas V, Reinhardt DN, Locatelli F, De Moerloose B, Dworzak M, Buijs A, Smisek P, Kolenova A, Pronk CJ, Klusmann JH,

Carboné A, Ferster A, Antoniou E, Meshinchi S, Raimondi SC, Niemeyer CM, Hasle H, Van den Heuvel-Eibrink MM, Goemans BF. Guideline for management of non-Down

syndrome neonates with a myeloproliferative disease on behalf of the I-BFM AML Study Group and EWOG-MDS. Haematologica. 2022 Mar 1;107(3):759-764.

79. Kudo K, Hama A, Kojima S, Ishii R, Morimoto A, Bessho F, Sunami S, Kobayashi N, Kinoshita A, Okimoto Y, Tawa A, Tsukimoto I. Mosaic Down syndrome-associated

acute myeloid leukemia does not require high-dose cytarabine treatment for induction and consolidation therapy. Int J Hematol. 2010 May;91(4):630-5

80. Taga T, Shimomura Y, Horikoshi Y, Ogawa A, Itoh M, Okada M, Ueyama J, Higa T, Watanabe A, Kanegane H, Iwai A, Saiwakawa Y, Kogawa K, Yamanaka J, Tsurusawa M.

Continuous and high-dose cytarabine combined chemotherapy in children with down syndrome and acute myeloid leukemia: Report from the Japanese children's cancer

and leukemia study group (JCCLSG) AML 9805 down study. Pediatr Blood Cancer. 2011 Jul 15;57(1):36-40.

81. Ravindranath Y, Abella E, Krischer JP, Wiley J, Inoue S, Harris M, Chauvenet A, Alvarado CS, Dubowy R, Ritchey AK, et al. Acute myeloid leukemia (AML) in

Down's syndrome is highly responsive to chemotherapy: experience on Pediatric Oncology Group AML Study 8498. Blood. 1992 Nov 1;80(9):2210-4.

82. Uffmann M, Rasche M, Zimmermann M, von Neuhoff C, Creutzig U, Dworzak M, Scheffers L, Hasle H, Zwaan CM, Reinhardt D, Klusmann JH. Therapy reduction in

patients with Down syndrome and myeloid leukemia: the international ML-DS 2006 trial. Blood. 2017 Jun 22;129(25):3314-3321.

83. Lange BJ, Kobrinsky N, Barnard DR, Arthur DC, Buckley JD, Howells WB, Gold S, Sanders J, Neudorf S, Smith FO, Woods WG. Distinctive demography, biology, and outcome of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in children with Down syndrome: Children's Cancer Group Studies 2861 and 2891. Blood. 1998 Jan 15;91(2):608-15

84. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Венклекста. Государственный реестр лекарственных средств: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=a1111a51-349d-4ff6-b92a-40e2bc0da33d Доступ от 17.04.2023.

85. Omima M, Khalid A, Aeshah A, Naglla E, Mohammed B.A. and Wasil J. FLAG/FLAG-IDA regimen for children with relapsed/refractory acute leukemiain the era of targeted novel therapies. Journal of Oncology Pharmacy Practice. 2019. Vol. 25(8): 1831-1838

86. Международных рекомендациях Национального онкологического общества по терапии ОМЛ (NCCN), США. Международные рекомендации Национального онкологического общества (NCCN), США (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Acute Myeloid leukemia Version. 2. 2023) [Электронный ресурс]. Доступ от 22.03.2023. Режим доступа: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml.pdf

87. Европейских рекомендациях по лечению острого миелоидного лейкоза (ESMO). Европейские рекомендации по лечению острого миелоидного лейкоза (Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up) Heuser M, Ofran Y, Boissel N, Mauri SB, Craddock C, Janssen J,Wierzbowska A, Buske C, on behalf of the ESMO Guidelines Committee, Acute myeloid leukaemia inadult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†, Annals of Oncology (2020), [Электронный ресурс]. Доступ от 22.03.2023. Режим доступа: https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)36079-8/fulltext

88. Trus MR, Yang L, Saiz FSet al. The histone deacetylase inhibitor valproic acid alters sensitivity towards all trans retinoic acid in acute myeloblastic leukemia cells. Leukemia. 2005;19:1161–1168. doi: 10.1038/sj.leu.2403773.

89. Попа А.В., Горохова Е.В., Флейшман Е.В. и др. Эпигенетическая терапия – важная составляющая в лечении детей, больных острым миелоидным лейкозом. Клиническая онкогематология. 2011;4(1):20–26.

90. А. В. Попа, В. С. Немировченко, Е. В. Флейшман, О. И. Сокова, Н. Н. Субботина, И. Н. Серебрякова, Л. Ю. Гривцова, Г. Л. Менткевич. Ингибиторы гистондеацетилазы и ДНК-метилтрансферазы в лечении детей, больных острым миелоидным лейкозом, их эффективность и место в терапии. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2016, Т. 3, №4, с.48-54

91. А.В. Попа, О.А. Тиганова, О.И. Сокова, Н.Н. Субботина, Ю.В. Ольшанская, Б.В. Курдюков, И.Н. Серебрякова, А.Д. Палладина, Н.Н. Тупицын, О.Б. Курасова, А.Б. Моисеев, Г.Л. Менткевич. Значение эпигенетической терапии в лечении детей, больных острым миелоидным лейкозом. Вопросы онкологии, гематологии, иммунологии 2025, 24(1) (статья сдана в печать).

92 Г.А. Новичкова, А.В. Попа, А.А. Масчан и др. Промежуточные результаты лечения детей с ОМЛ по протоколу AML MRD-2018. Вопросы онкологии, гематологии, иммунологии 2025, 24(1) (статья сдана в печать).

93. Tierens A, Arad-Cohen N, Cheuk D, De Moerloose B, Fernandez Navarro JM, Hasle H, Jahnukainen K, Juul-Dam KL, Kaspers G, Kovalova Z, Lausen B, Norén-Nyström U, Palle J, Pasauliene R, Jan Pronk C, Saks K, Zeller B, Abrahamsson J. Mitoxantrone Versus Liposomal Daunorubicin in Induction of Pediatric AML With Risk Stratification Based on Flow Cytometry Measurement of Residual Disease. J Clin Oncol. 2024 Jun 20;42(18):2174-2185. doi: 10.1200/JCO.23.01841

94. Saro H. Armenian, and Matthew J. Ehrhardt. Optimizing Cardiovascular Care in Children With Acute Myeloid Leukemia to Improve Cancer-Related Outcomes. JCO. 2018; 37(1): 1-7

95. Katerin Tarlock, Todd A Alonzo, Robert B G

erbing, Susana C Raimondi, et al. Gemtuzumab ozogamicin reduces relapse risk in FLT3/ITD acute myeloid leukemia: a report from the Children’s Oncology Group. Clin Cancer Res. 2016 April 15; 22(8): 1951–1957. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-1349

96. Creutzig U, Zimmermann M, Ritter О, Reinhardt D, et al. Treatment strategies and long-term results in pediatric patients treated in four consecutive AML-BFM trials. Leukemia.2005; 19:2030–2042. DOI: 10.1038/sj.leu.2403920

97. Rasche M, Zimmermann M, Borschel L, et al. Successes and challenges in the treatment of pediatric acute myeloid leukemia: a retrospective analysis of the AML-BFM trials from 1987 to 2012. Leukemia. 2018; 32: 2167–2177. DOI: 10.1038/s41375-018-0071-7

98. Adriana Trabal, Amber Gibson, Jiasen HeM, et al/ Venetoclax for Acute Myeloid Leukemia in Pediatric Patients: A Texas Medical Center Experience. Cancers 2023, 15:1983-1999. https://doi.org/10.3390/ cancers15071983

99. Mathilde Penel-Page, Adriana Plesa, Sandrine Girard, et al. Association of fludarabin, cytarabine, and fractioned gemtuzumab followed by hematopoietic stem cell transplantation for first-line refractory acute myeloid leukemia in children: A single-center experience. Pediatr Blood Cancer. 2020; 67:e28305. DOI: 10.1002/pbc.28305

100. Todd M. Coope, Janet Franklin, Robert B. Gerbing et al. MD15AAML03P1, a Pilot Study of the Safety ofGemtuzumab Ozogamicin in CombinationWith Chemotherapy for Newly DiagnosedChildhood Acute Myeloid Leukemia. Cancer, 2012, v.118, issure 3, pp 579-769

101. U. Creutzig, M. Zimmermann, J-P Bourquin et al. Favorable outcome in infants with AML after intensive first- and second-line treatment: an AML-BFM study group report. Leukemia (2012) 26, 654–661. doi:10.1038/leu.2011.267

102. Creutzig U, Zimmermann M, Lehrnbecher T, Graf N, Hermann J, Niemeyer CM, et al. Less toxicity by optimizing chemotherapy, but not by addition of granulocyte colony-stimulating factor in children and adolescents with acute myeloid leukemia: results of AML-BFM 98. J Clin Oncol. 2006; 24:4499–506.

103. Tavil B., Aytac S., MD, Balcı YI et al. Fludarabine, cytarabine, granulocyte colony-stimulating factor, and idarubicin (flag-ida) for the treatment of children with poor-prognosis acute leukemia: the hacettepe experience. Pediatr Hematol Oncol. 2010; 27(7): 517-528

104. Jeffrey E. Rubnitz, Hiroto Inaba, Gary Dahl et al. Minimal Residual Disease-Directed Therapy for Childhood Acute Myeloid Leukemia: Results of the AML02 Multicenter Trial. Lancet Oncol. 2010 June ; 11(6): 543–552. doi:10.1016/S1470-2045(10)70090-5

105. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Cosler LE, Lyman GH. Mortality, morbidity and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer, 2006; 106(10): 2258-2266

106. Mikulska M, Viscoli C, Orasch C, Livermore DM, Averbuch D, Cordonnier C et al. Aetiology and resistance in bacteriaemias among adult and paediatric haematology and cancer patients. Jornal of infection (2014), 68: 321-331

107. Lyman GH, Rolston KVI. How we treat febrile neutropenia in patients receiving cancer chemotherapy. Journal of oncology practice, 2010; 6(3): 149-152

108. Averbuch D, Orasch C, Cordonnier C, Livermore DM, Mikulska M, Viscoli C et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference of Infections in Luekemia. Нaematologica 2013; 98 (12): 1826-1835

109. De la Court J.R. et al The Dutch working party on antibiotic policy (SWAB) recommendation for the diagnosis and management of febrile neutropenia in patients with cancer.// Infect Dis Ther 2022; 11(6): 2063-2098

110. Hakim H, Flynn PM, Knapp KM, Srivastava DK, Gaur AH. Etiology and clinical course of febrile neutropenia in children with cancer. J Pediatr Hematol Oncol, 2009; 31(9): 623-629

111. Hartman S et al A new Framework to implement model-informed dosing in clinical guidelines: piperacillin and amikacin as proof of concept.// Front Pharmacol 2020; 11:592204

112. Miranda M., Nadel S. Pediatric Sepsis: a Summary of Current Definitions and Management Recommendations // Curr Pediatr Rep. Springer Nature, 2023. Vol. 11, № 2. P. 29–39.

113. Lehrnbecher T, Phillips R, Alexander S, Alvaro F, Carlesse F, Fisher B et al. Guidlenes for the management of fever and neutropenia in children with cancer and/or undergoing hematopoietic stem-cell transplantation. J Сlin Оncol, 2012; 30(35): 4427-4438

114. Simon A. et al. Surveillance of bloodstream infections in pediatric cancer centers – what have we learned and how do we move on? // GMS Hyg Infect Control. German Medical Science, 2016. Vol. 11. P. Doc11.

115. Bard J.D., TeKippe E.M.E. Diagnosis of Bloodstream Infections in Children // J Clin Microbiol. J Clin Microbiol, 2016. Vol. 54, № 6. P. 1418–1424.

116. Petty L.A. et al. Repeated Blood Cultures in Pediatric Febrile Neutropenia: Would Following the Guidelines Alter the Outcome? // Pediatr Blood Cancer. Pediatr Blood Cancer, 2016. Vol. 63, № 7. P. 1244–1249.

117. Scheler M. et al. Management of children with fever and neutropenia: results of a survey in 51 pediatric cancer centers in Germany, Austria, and Switzerland // Infection. Springer Science and Business Media Deutschland GmbH, 2020. Vol. 48, № 4. P. 607–618.

118. Lee A. et al. Detection of bloodstream infections in adults: how many blood cultures are needed? // J Clin Microbiol. J Clin Microbiol, 2007. Vol. 45, № 11. P. 3546–3548.

119. Белобородов В.Б., Голощапов О.В., Гусаров В.Г., Дехнич А.В., Замятин М.Н., Зубарева Н.А., Зырянов С.К., Камышова Д.А., Климко Н.Н., Козлов Р.С., Кулабухов В.В., Петрушин М.А., Полушин Ю.С., Попов Д.А., Руднов В.А., Сидоренко С.В., Соколов Д.В., Шлык И.В., Эйдельштейн М.В., Яковлев С.В. Методические рекомендации Российской некоммерческой общественной организации «Ассоциация анестезиологов-реаниматологов», Межрегиональной общественной организации «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов», Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), общественной организации «Российский Сепсис Форум» «Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов» (обновление 2022 г.). Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2022;19(2):84-114. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2022-19-2-84-114

120. Cattaneo C. et al. Bloodstream infections in haematological cancer patients colonized by multidrug-resistant bacteria // Annals of Hematology, 2018 Vol.97, p. 1717-1726.

121. Jaiswal S.R. et al. Gut Colonization with Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae Adversely Impacts the Outcome in Patients with Hematological Malignancies: Results of A Prospective Surveillance Study // Mediterr J Hematol Infect Dis. Catholic University in Rome, 2018. Vol. 10, № 1. P. 2018025.

122. Girmenia C. et al. Incidence, Risk Factors and Outcome of Pre-engraftment Gram-Negative Bacteremia After Allogeneic and Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation: An Italian Prospective Multicenter Survey // Clin Infect Dis. Clin Infect Dis, 2017. Vol. 65, № 11. P. 1884–1896.

123. Tang Girdwood S. et al β-lactam precision dosing in critically ill children: current state and knowledge gaps// Front Pharmacol 2022; 13:1044683

124. Morrissey C., Gilroy N., Macesic N., Walker P., Nanda-Rajah M. et al. Consensus guidelines for the use of empiric and diagnostic-driven antifungal treatment strategies in haematological malignancy, 2014. Intern Med J, 2014; 44: 1298–1314.

125. Groll AH, Werner C, Tebbe J, Solopova G, Becker K et al. Pulmonale Infectionen in der pädiatrischen Hämatologie und Oncologie. Monatsschr Kinderheilkd, 2011; 159: 233-241

126. Ruhnke M and Schwartz S. Recent developments in the management of invasive fungal infections in patients with oncohematological diseases. Ther Adv Hematol, 2016; 7(6): 345–359

127. Tissot F., Agrawai S., Pagano L., Petrikkos G., Groll A.H. et al. ECIL-6 Guidelines for the Treatment of Invasive Candidiasis, Aspergillosis and Mucormycosis in Liekemia and Hematopoietic Stem Cell Transplant Patients. Hematologica, 2017; 102: 433-444

128. Heussel C., Kauczor H., Heussel G., Fischer B., Begrich M. et al. Pneumonia in febrile neutropenic patients and in bone marrow and blood stem-cell transplant recipients: use of high-resolution computed tomography. J Clin Oncol, 1999; 17: 796–805.

129. Новичкова Г.А., Горонкова О.В., Балашов Д.Н., Байдильдина Д.Д., Жарикова Л.И. и др. Диагностика, клиника и лечение инвазивного аспергиллеза у детей с приобретенной апластической анемией: анализ 20 собственных случаев. Гематология и трансфузиология, январь 2005.

130. Soudani N. et al Prevalence and characteristics of acute respiratory virus infections in pediatric cancer patients // J Med Virol 2019; 91(7): 1191-1201.

131. Солопова Г.Г., Цыганова Е.В., Кондрашова А.В., Гордеева Г.Н., Розанцева Е.В., Бегунова С.В., Воронин К.А., Копосова А.О., Новичкова Г.А. «Особенности течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у детей с онкологическими, онкогематологическими и тяжелыми иммунологическими заболеваниями. Опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2021 т.20 №4: 89-99

132. Righini-Grunder F et al/ Frequency of oral mucositis and local virus reactivation in herpes simplex virus seropositive children with myelosupressive therapy// Klin Padiatr. 2015; 227(6-7): 335-8

133. Spruit J L, Knight T, Sweeney C, Salimnia H, Savaşan S. Clostridium difficile infection in a children's hospital with specific patterns among pediatric oncology and hematopoietic stem cell transplantation populations Pediatr Hematol Oncol. 2020 Apr;37(3):211-222. doi: 10.1080/08880018.2019.1711473

134. Tai E, Richardson LC, Townsend J, Howard E, Mcdonald LC Clostridium difficile infection among children with cancer Pediatr Infect Dis J. 2011 Jul;30(7):610-2.

135. Castagnola E., Ruberto E., Guarino A. Gastrointestinal and liver infections in children undergoing antineoplastic chemotherapy in the years 2000 // World J Gastroenterol. Baishideng Publishing Group Inc, 2016. Vol. 22, № 25. P. 5853.

136. Maertens J.A. et al. Optimization of the cutoff value for the Aspergillus double-sandwich enzyme immunoassay // Clin Infect Dis. Clin Infect Dis, 2007. Vol. 44, № 10. P. 1329–1336.

137. Lehrnbecher T, Robinson PD, Fisher BT, Castagnola E, Groll AH, Steinbach WJ, Zaoutis TE, Negeri ZF, Beyene J, Phillips B, Sung L. Galactomannan, β-D-Glucan, and Polymerase Chain Reaction-Based Assays for the Diagnosis of Invasive Fungal Disease in Pediatric Cancer and Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Infect Dis. 2016 Nov 15;63(10):1340-1348. doi: 10.1093/cid/ciw592

138. Warris A , Lehrnbecher T Progress in the Diagnosis of Invasive Fungal Disease in Children Curr Fungal Infect Rep. 2017;11(2):35-44. doi: 10.1007/s12281-017-0274-9.

139. Gupta A, Capoor MR, Shende T, Sharma B, Mohindra R, Suri JC, Gupta DK. Comparative evaluation of galactomannan test with bronchoalveolar lavage and serum for the diagnosis of invasive aspergillosis in patients with hematological malignancies.

J Lab Physicians. 2017 Oct-Dec;9(4):234-238. doi: 10.4103/JLP.JLP_127_16.

140. Mikulska M, Calandra T, Sanguinetti M, Poulain D, Viscoli C. The use of mannan antigen and anti-mannan antibodies in the diagnosis of invasive candidiasis: recommendations from the Third European Conference on Infections in Leukemia.

Crit Care. 2010;14(6):R222. doi: 10.1186/cc9365

141. Fisher BT et al Multicenter prospective study of biomarkers for diagnosis of invasive candidiasis in children and adolescents.// Clin Infect Dis 2022; 75(2): 248-259

142. Chang CC, Harrison TS, Bicanic TA, Chayakulkeeree M, Sorrell TC, Warris A, et al. Global guideline for the diagnosis and management of cryptococcosis: an initiative of the ECMM and ISHAM in cooperation with the ASM. . Lancet Infect Dis. 2024 Feb 9:S1473-3099(23)00731-4. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00731-4.

143. Freifeld A.G. et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america // Clin Infect Dis. Clin Infect Dis, 2011. Vol. 52, № 4.

144. Lehrnbecher T, Robinson P, Fisher B, Alexander S, Ammann RA, et al. Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Children With Cancer and Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Recipients: 2017 Update. J Clin Oncol. 2017 Jun 20;35(18):2082-2094. doi: 10.1200/JCO.2016.71.7017

145. Lehrnbecher T. et al. Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Pediatric Patients With Cancer and Hematopoietic Cell Transplantation Recipients: 2023 Update // J Clin Oncol. J Clin Oncol, 2023. Vol. 41, № 9. P. 1774–1785.

146. Lehrnbecher T. et al. 8th European Conference on Infections in Leukaemia: 2020 guidelines for the use of antibiotics in paediatric patients with cancer or post-haematopoietic cell transplantation // Lancet Oncol. Lancet Oncol, 2021. Vol. 22, № 6. P. e270–e280.

147. Солопова Г.Г., Новичкова Г.А. Опыт внедрения алгоритма эмпирической антибактериальной терапии при развитии фебрильной нейтропении в Центре детской гематологии/онкологии // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017. Vol. 16, № 3. P. 35–47.

149. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H et al. Surviving sepsis campain: international guidlines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med, 2013; 39(2): 165-228

150. Ferrer R. et al. Empiric antibiotic treatment reduces mortality in severe sepsis and septic shock from the first hour: results from a guideline-based performance improvement program // Crit Care Med. Crit Care Med, 2014. Vol. 42, № 8. P. 1749–1755.

151. Van Vliet M. et al. How prompt is prompt in daily practice? Earlier initiation of empirical antibacterial therapy for the febrile neutropenic patient // Eur J Cancer Care (Engl). Eur J Cancer Care (Engl), 2011. Vol. 20, № 5. P. 679–685.

152. Morales Castro D. et al. Pharmacokinetic Alterations Associated with Critical Illness // Clin Pharmacokinet. Adis, 2023. Vol. 62, № 2. P. 209–220.

153. Groll AH et al Fourth European conference on infections in luekaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation.//Lancet.Oncol. 2014;15:327-340

154. Groll AH, Pana D, Lanternier F, Mesini A, Ammann RA8th European Conference on Infections in Leukaemia: 2020 guidelines for the diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or post-haematopoietic cell transplantation. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):e254-e269. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30723-3

155. Солопова Г.Г., Масчан А.А., Новичкова Г.Г. «Рекомендации 2020 года по диагностике и терапии инвазивного аспергиллеза у детей с онкогематологическими заболеваниями». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии. 2020 т.19 №1, стр. 158-166

156. Soler-Palacin P. et al Voriconazole drug monitoring in the management of invasive fungal infection in immunocompromised children: a prospective trile. J Antimicrob Chemother 2012; 67(3):700-706

157. Papachristou S. et al Invasive aspergillosis in pediatric leukemia patients: prevention and treatment.// J Fungi 2019; 5(1):14

158. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P., Stevens E.E., Edwards J.E. et al. Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis, 2008; 46(12): 1813-1821

159. Patterson TF, Thompson GR, Denning DW, Fishman JA, Hadley S et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis, 2016; 63(4): e1 – e60

160. Hsu AJ. Et al Challenges in the treatment of invasive aspergillosis in immunocompromised children.//Antimicrob Agents Chemother 2022; 66(7): e02156-21

161. Cornely O., Rikan-Akdagli S., Dannaoui E., Groll A., Lagrou, K. et al. ESCMID and ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of mucormycosis 2013. Clin Microbiol Infect, 2014; 20 (Suppl. 3): 5–26

162. Солопова Г.Г, Рачков В.Е., Ускова Н.Г., Оганесян Р.С., Коновалов Д.М. и Новичкова Г.А. Мукормикоз гастроинтестинальной локализации у пациента с острым миелобластным лейкозом. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2014; 13(4): 69 – 74

163. Pana Z., Seidel D., Skiada A., Groll A., Petrikkos G. et al. Invasive mucormycosis in children: an epidemiologic study in European and non-European countries based on two registries. BMC Infect Dis, 2016;16(1):667

164. Liu L-P et al High risk of bloodstream infection of carbapenem-resisstant Enterobacteriaceae carriers in neutropenic children with hematological diseases.//Antimicrob Resist Infect Control.2023; 12(1):66

165. Castagnola E. Et al/ Antibiotic Resistant Bloodstream Infections in Pediatric Patients Receveiving Chemotherapy or Hematopoietic Stem Cell Transplant: Factors Associated with Development of Resistance, Intensive Care Admission and Mortality// Antibiotics 2021; 10(3): 266

166. Kontou A. et al. Use of newer and repurposed antibiotics against gram-negative bacteria in neonates.// Antibiotics 2023; 12(6):1072

167. Chiotos K. et al Treatment of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae incections in children

168. Hassan H et al Dosage regimen for meropenem in children with Pseudomonas infections do not meet serum concentration targets.//Clin Transl Sci 2020; 13(2):301-308

169. Patel K, Goldman J L. Safety Concerns Surrounding Quinolone Use in children.// J Clin Pharmacol 2016; 56(9):1060-1075

170. Aslan K. et al Clinical and laboratory responses to tigecycline in children.// J Clin Pharm Ther 2022; 47(10):1585-1590

171. Rodriguez BA et al. Ceftazidime/avibactam and ceftalosane/tazobactam: novel therapy for multidrug resistant gram negative infections in children

172. Papachatzi E et al Daptomycin use for persistent coagulase-negative staphylococcal bacteremia in a neonatal intensive care unit.//Antibiotics 2024; 13(3): 254

173. Decembrino N et al A case series and literature review of isavuconazole use in pediatric patients with hemato-oncologic diseases and hematopoietic stem cell transplantation.// Antimicrob Agents Chemother 2020; 64(3): e01783-19

174. Fernandez Ladesma B et al Isavuconazole use and TDM in real-word pediatric practice.// Antimicrob Agents Chemother 2023; 67(12): e00829-23

175. SO Lie, J Abrahamsson, N Clausen et al. Long-term results in children with AML: NOPHO-AML Study Group – report of three consecutive trials. Leukemia. 2005. Vol. 19: 2090–2100

176. Wang Q. et al. Venetoclax for arsenic-resistant acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol. 2022 Feb 17. pp 1 – 3

177. Zhang X. et al. Treatment of Central Nervous System Relapse in Acute Promyelocytic Leukemia by Venetoclax: A Case Report. Front. Oncol., 05 July 2021, Volume 11, pp 1 5.

178. Gamis А, Alonzo Т, Meshinchi S, Sung L, Gerbing R, et al. Gemtuzumab Ozogamicin in Children and Adolescents With De NovoAcute Myeloid Leukemia Improves Event-Free Survival by Reducing Relapse Risk: Results From the Randomized Phase III Children’s Oncology Group Trial AAML0531. J Clin Oncol. 2014. 32 (27):3021-3032.

179. Haynes A. et al Time for a Change considering vancomycin alternatives for pediatric methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. //JPIDS 2023: 12(5):308-318

180. McCall D. et al. Gilteritinib combination therapies in pediatric patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia //Blood Advances. – 2021. – Т. 5. – №. 23. – С. 5215-5219.

181. Selected schedules in the therapy of childhood cancers, 1st edition/ G. Henze, H. Weinberger; Baxter oncology Gmbh – Berlin, 2012. – 125 p. – ISBN 976-3-927105-97-3.

182. Диагностика и лечение острого миелоидного лейкоза у детей / И. И. Калинина, А. А. Масчан, Ю. В. Ольшанская [и др.] ; Организация-разработчик: ФГБУ НМИЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации. – Москва : Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева, 2021. – 104 с. – ISBN 978-5-6047047-2-1. – EDN QTNIHQ.

183. Aplenc R, Alonzo TA, Gerbing RB, Lange BJ, Hurwitz CA, Wells RJ, Bernstein I, Buckley P, Krimmel K, Smith FO, Sievers EL, Arceci RJ; Children's Oncology Group. Safety and efficacy of gemtuzumab ozogamicin in combination with chemotherapy for pediatric acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol. 2008 May 10;26(14):2390-3295. doi: 10.1200/JCO.2007.13.0096. PMID: 18467731; PMCID: PMC4558626.

184. LeBlanc FR, Breese EH, Burns KC, Chang EK, Jones LM, Lee L, Mizukawa B, Norris RE, O'Brien MM, Phillips CL, Perentesis JP, Rubinstein J, Pommert L. Clinical outcomes of hypomethylating agents and venetoclax in newly diagnosed unfit and relapsed/refractory paediatric, adolescent and young adult acute myeloid leukaemia patients. Br J Haematol. 2024 Sep;205(3):1055-1066. doi: 10.1111/bjh.19679. Epub 2024 Jul 31. PMID: 39082439.

185. Badawi M, Gopalakrishnan S, Engelhardt B, Palenski T, Karol SE, Rubnitz JE, Menon R, Salem AH. Dosing of Venetoclax in Pediatric Patients with Relapsed Acute Myeloid Leukemia: Analysis of Developmental Pharmacokinetics and Exposure-Response Relationships. Clin Ther. 2024 O

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Масчан А.А. - д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, директор института гематологии, иммунологии и клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Масчан М.А. - д.м.н., зам. генерального директора по науке ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член Российского общества детских онкологов и гематологов

Новичкова Г.А. - д.м.н., профессор, научный руководитель, заведующий кафедрой гематологии и клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, главный внештатный детский специалист онколог/гематолог Минздрава России

Попа А.В. – д.м.н., профессор РАН, заведующий отделом эпидемиологии и исследования поздних эффектов у детей, перенесших онкологическое заболевание ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры пропедевтики детских болезней ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Солопова Г.Г. – к.м.н., заместитель главного врача по инфекционному контролю ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Абашидзе З.А. – врач-гематолог боксированного отделения ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Румянцев А.Г ., д.м.н., академик РАН, научный руководитель ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Валиев Т.Т. - д.м.н., заведующий отделением химиотерапии гемобластозов №1 НИИ ДОиГ им. Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Киргизов К.И., к.м.н., зам. директора НИИ ДОиГ им. Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Калинина И.И., к.м.н., врач-гематолог ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Конфликт интересов отсутствует

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория клинических рекомендаций:
Врачи-детские онкологи-гематологи
Врачи-гематологи;
Врачи-детские онкологи;
Врачи-педиатры;
Врачи-анестезиологи-реаниматологи;
Врачи-клинические фармакологи.

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях;

Поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:
Обзоры опубликованных мета-анализов;
Систематические обзоры с таблицами доказательств.
Методы, использованные для качества и силы доказательств:
Консенсус экспертов;
Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. А2.1-А2.3).

Таблица А2.1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа

2 — Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа

3 — Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица А2.2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа

2 — Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа

3 — Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Таблица А2.3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР — Расшифровка

A — Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)

B — Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

C — Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Актуализация проводится не реже чем один раз в три года с учетом появившейся новой информации о диагностике и тактике ведения пациентов, страдающих ОМЛ. Решение об обновлении принимает Минздрав России на основе предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

Приложение А3. Справочные материалы

В России традиционно применяются протоколы немецкой группы BFM (Berlin-Frankfurt-Münster). Протокол 1998 года исследовался в Германии в течение 5 лет, в настоящее время это исследование завершено, его итоги подведены. У 424 пациентов оценены уровень достижения ремиссии, общая выживаемость (overall survival, OS), бессобытийная выживаемость (event-free-survival, EFS) и безрецидивная выживаемость (relapse-free-survival, RFS). Результаты приведены в таблице 1. Терапевтическая схема приведена в разделе «Описание лечения».

Таблица 1. Результаты терапии по протоколу AML-BFM-98.

БСВ – бессобытийная выживаемость, OВ-общая выживаемость, БРВ-безрецидивная выживаемость.

Исследование AML-BFM-98, которое было призвано сравнить эффективность ранней шестинедельной постремиссионной терапии стандартными дозами цитарабина**, преднизолона**, меркаптопурина**, циклофосфамида** и доксорубицина** с двумя “блоками” высокодозного цитарабина**, показало, что при одинаковой эффективности, частота инфекционных осложнений в группе длительной терапии была выше. В связи с этим группа BFM отказалась от 6-недельной консолидации, использовавшейся в течение 20 лет, в пользу короткой высокодозной терапии [39].

В настоящее время в большинстве клиник РФ применяются модифицированные схемы протокола BFM 2004 года [39].

Описание лечения .

Терапия по модифицированной версии протокола AML-BFM-98/2004 показана детям с первичным ОМЛ, которые не могут быть включены в современные клинические исследования. Пациенты со вторичным и бифенотипическим ОМЛ также могут получать это лечение, однако для них может потребоваться индивидуальная коррекция протокола.

Модифицированная версия протокола AML-BFM-2004 (ветвь высокодозной терапии)

Химиотерапия, согласно “блоковой” ветви протокола состоит из 5 циклов химиотерапии и поддерживающей терапией меркаптопурином**- ежедневно и стандартными дозами цитарабина** ежемесячно. (схема 1)

Блоки [68, 181, 182].

Индукция ремиссии AIE :

Начинается независимо от наличия лейкопении и тромбоцитопении!!!

Цитарабин** 100 мг/м2 в сутки дни 1-2 постоянной инфузией

Цитарабин** 100 мг/м2 30-минутной инфузией каждые 12 часов дни 3-8 постоянной инфузией

#Идарубицин** 12 мг/м2 в сутки 4-х часовой инфузией дни в течение 3-х дней (в зависимости от предписанного протоколом терапии)

#Этопозид** 150 мг/м2 1-часовой инфузией дни 6,7,8

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 1 и 8.

HAM20 :

Условие начала блока: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

Высокие дозы цитарабина** 3000 мг/м2 3-часовой инфузией каждые 12 часов в дни 1 – 3;

# Митоксантрон** 10 мг/м2 60-минутной инфузией в дни 3 и 4;

Цитарабин ** интратекально в возрастной дозировке в день 1.

AI :

Условие начала блока: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

#Цитарабин** 500 мг/м2 2-часовой инфузией каждые 12 часов дни в течение 4 дней (всего 8 доз)

#Идарубицин** 7 мг/м2 60-минутной инфузией в течение 2-х дней всего 2 дозы Цитарабин ** интратекально в возрастной дозировке в дни 1, 6.

haM :

Условие начала блока: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

#Цитарабин** 1000 мг/м2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни в течение 3-х дней (всего 6 доз)

#Митоксантрон** 10 мг/м2 30-минутной инфузией в течение 2-х дней (всего 2 дозы) Цитарабин ** интратекально в возрастной дозировке в дни 1, 6.

HAE :

Условие начала блока: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

Цитарабин** 3000 мг/м2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

#Этопозид 125 мг/м2 2-часовой инфузией дни 2,3,4,5 (всего 4 дозы)

Цитарабин ** интратекально в возрастной дозировке в день 1.

Поддерживающая терапия:

В протоколах группы BFM поддерживающая терапия цитарабином** по 40 мг/м2 подкожно 1 раз в сутки по 4 дня каждого месяца применяется после восстановления гемопоэза после последнего курса интенсивной химиотерапии до истечения 18 месяцев от начала лечения.

Однако другими исследовательскими группами после аналогичной интенсивной химиотерапии низкодозная поддерживающая терапия не применяется [38].

Профилактика осложнений, связанных с легочным и церебральным лейкостазом при инициальном гиперлейкоцитозе . Данное осложнение наиболее характерно для пациентов с вариантами М4 и М5 и инициальным лейкоцитозом более 50х10 9 /л и с вариантами М1 и М2 с инициальным лейкоцитозом >100х10 9 /л, хотя может развиться и при существенно более низких показателях лейкоцитоза. Популяцию наивысшего риска развития синдрома лейкостаза составляют дети младшего возраста с моноцитарными субвариантами ОМЛ, сопровождаемыми коагулопатией. В этой группе пациентов назначение полных доз цитозин-арабинозида сопряжено с резким возрастание риска лейкостаза, вследствие этого таким пациентов показано проведение лейкоцитафереза (либо заменного переливания у пациентов до 3-х летнего возраста), и/или медикаментозной циторедукции.

Последняя может включать меркаптопурин 40 мг/м2 в сутки в сочетании с гидроксимочевиной в дозе 1500 мг/м2 в сутки и назначаться до снижения лейкоцитоза ниже 50х10 9 /л.

Опыт НМИЦ ДГОИ свидетельствует об эффективности циторедукции сниженными дозами этопозида** и даунорубицина** (или другого антрациклина) без цитозин-арабинозида. Даунорубицин** (22,5 мг/м 2 /сутки) и этопозид** (50 мг/м 2 /сутки) вводятся постоянной инфузией до тех пор, пока уровень лейкоцитов не достигнет 50х10 9 /л, но не более 3-х суток. Далее проводится индукция цитарабином** с дозами антрациклина и VP-16, из которых вычтена суммарная доза этих препаратов, полученных на фазе циторедукции. Кроме того, на протяжении циторедуктивной фазы применяется дексаметазон** внутривенно струйно в дозе 10 мг/м2 /сутки (разделить на 3 введения). В течение всего курса циторедукции не следует проводить заместительные трансфузии эритроцитов, если уровень гемоглобина не снижается ниже 70 г/л [40].

Варианты курсов индукции и консолидации [68, 69, 70, 71, 72, 73, 181, 182]

Программа индукции/ консолидации — Препараты

ADE — Цитарабин** 100 мг/м 2 , в/в 2 раза в сутки в 1-10-й дни, всего 20 доз в 1 цикл, далее в 1-8 дни, всего 16 доз Даунорубицин** 50 мг/м 2 , дни 1, 3 и 5 Этопозид 100 мг/м 2 , дни 1-5

АМЕ — Цитарабин** 100 мг/м 2 , в/в 2 раза в сутки в 1-10-й дни, всего 20 доз #Митоксантрон** 12 мг/м2 в/в, дни 1, 3, 5 Этопозид** 100 мг/м2 в/в, дни 1-5

AIE — Цитарабин** 100 мг/м2 в/в 2 раза в сутки в 1-2 дни, всего 4 дозы, 120 мг/м2 в/в 2 раза в сутки в 3-8 дни (всего 12 доз) #Идарубицин** 12 мг/м2 в/в, дни 3, 5, 7 #Этопозид** 150 мг/м2 в/в, дни 68

НАМ30 — Цитарабин** 3000 мг/м2 в/в х 2 раза в сутки 1-3 дни #Митоксантрон** 10 мг/м2 в/в 1 раз в день в 4-5 й дни

HiDAC — Цитарабин** 3000 мг/м2 3-часовая в/в инфузия х 2 раза в день, дни 1-3

FLAI — #Флударабин** 30 мг/м2 в/в 30-минутная инфузия 1-5 дни Цитарабин** 2000 мг/м2 3-часовая в/в инфузия 1 раз в день через 4 часа после введения #флударабина**, в/ в 1-5 дни #Идарубицин** 12 мг/м2 в/в 10 минутная инфузия после окончания #флударабина** в 1,3,5 дни курса

Протокол AML-BFM DS 2006

У детей с ОМЛ, развившимся на фоне синдрома Дауна, токсичность высоких доз антрациклинов в сочетании с высокими дозами цитарабина** гораздо выше, чем у пациентов без синдрома Дауна; поэтому они должны получать лечение по специальному протоколу (AML-BFM DS 2006) [74].

Схема 2. Общий план химиотерапии согласно протоколу AML-BFM DS 2006.

Блоки [68, 69, 181, 182]

AIE :

Цитарабин** 100 мг/м 2 /сутки постоянной инфузией в течение 1-х и 2-х суток, затем

Цитарабин** 100 мг/м2 30-минутной инфузией каждые 12 часов в дни 3 - 8;

# Идарубицин** 8 мг/м2 60-минутной инфузией каждые 24 часа в дни 3, 5, 7 перед цитарабином**;

# Этопозид** 150 мг/м2 2-часовой инфузией инфузией в дни 6-8, за 6 часов до цитарабина**;

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 1.

AI :

Условие начала блока: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

Цитарабин** 500 мг/м2 /сутки непрерывной инфузией в течение 4 дней;

# Идарубицин** 5 мг/м2 60-минутной инфузией в дни 3 и 5;

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 0.

haM :

Условие начала блока: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

#Цитарабин** 1000 мг/м2 3-х часовой инфузией каждые 12 часов в течение 3-х дней (всего 6 доз)

#Митоксантрон** 10 мг/м2 30-минутной инфузией в течение 2-х дней (всего 2 дозы)

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 0.

HA :

Условие начала блока: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

Высокие дозы цитарабина** 3 г/м 2 3-часовой инфузией каждые 12 часов в дни 1-3;

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 0.

Таблица 3.3.1. Синтетические показания к алло-ТКМ в первой полной ремиссии ОМЛ в зависимости от молекулярно-генетических, клинических характеристик ОМЛ и риска трансплантационной летальности [75]

Таблица 3.4.1. European Leukemia Net (ELN) молекулярно-генетическая классификация ОМЛ (2017г.) [25].

Категории риска — Молекулярно-генетические характеристики

Благоприятный прогноз — t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1 inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 Мутации NPM1 без FLT3 -ITD или с FLT3 -ITD и низкой аллельной нагрузкой* Биаллельная мутация CEBPA

Промежуточный прогноз — Мутации NPM1 и FLT3 -ITD с высокой аллельной нагрузкой** Дикий тип гена NPM1 без FLT3 -ITD или с FLT3 -ITD с низкой аллельной нагрузкой (при отсутствии цитогенетических критериев неблагоприятного прогноза) t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A d Цитогенетические аномалии, которые не относятся к категории благоприятного прогноза или неблагоприятного прогноза

Неблагоприятный прогноз — t(6;9)(p23;q34.1); DEK - NUP214 t(v;11q23.3); перестройки KMT2A t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR - ABL1 inv(3)(q21.3q26.2) или t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2 , MECOM(EVI1) -5 or del(5q); -7; -17/abn(17p) Комплексный кариотип Моносомный кариотип Дикий тип гена NPM1 и FLT3 -ITD с высокой аллельной нагрузкой** Мутации RUNX1*** Мутации ASXL1*** Мутации TP53

(*) низкая аллельная нагрузка (0,5)

(**) высокая аллельная нагрузка (>0,5)

(***) если указанные мутации обнаруживают у пациентов с благоприятными цитогенетическими аномалиями, то их обнаружение не имеет значимости.

Таблица 3.5.1. Молекулярно-генетические и клинические признаки ОМЛ, разделяющие пациентов на благоприятную и неблагоприятную прогностические группы [25]

Благоприятные прогностические факторы:

Неблагоприятные прогностические факторы:

Приложение А 3.6 Диагностика инфекционных осложнений

Таблица А 3.6

Исследования жидкости БАЛ, трахео-бронхиального аспирата

Исследования мазков со слизистой оболочки ротоглотки

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Приложение В. Информация для пациента

Острый миелоидный лейкоз – редкое злокачественное заболевание кроветворной ткани, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией, нарушением дифференцировки и накоплением в костном мозге и периферической крови незрелых гемопоэтических клеток

При развитии ОМЛ поражаются все органы и системы, т.к. заболевание носит генерализованный (распространенный) характер. В клинической картине заболевания преобладают синдромы, связанные с прогрессирующим нарастанием количества злокачественных клеток в костном мозге, а также в печени, селезенке, так же возможно поражение ЦНС и других органов и систем. Наиболее частое проявление заболевания:

1) Лихорадка.

Повышение температуры тела выше 38,0С может быть первым и единственным проявлением заболевания, в связи с наличием бластных (опухолевых) клеток, выделением их продуктов жизнедеятельности, а также в связи с развитием инфекционного процесса

2) Инфекционный процесс (ангина, стоматит, пневмония и др.) развивается в связи с вытеснением бластными клетками клеток нормального кроветворения – лейкоцитов/нейтрофилов, защищающих в здоровом состоянии организм ребенка от бактериальной и грибковой инфекции

3) Геморрагический синдром (кровотечения, появления синяков) в следствии вытеснения бластными клетками из нормального кроветворения тромбоцитов (клеток ответственных за остановку кровотечения)

4) Анемический синдром (бледность, вялость, быстрая утомляемость, слабость), так же развивается из – за отсутствия эритроцитов (снижение гемоглобина) в костном мозге пациента с ОМЛ.

5) Боль в костях и других пораженных органах

6) Увеличение размеров печени и селезенки, появление желтухи

7) Поражение ЦНС может проявляться головной болью, рвотой, судорогами

Для установления диагноза необходимо выполнение большого количества исследований крови, пункции костного мозга и люмбальной пункции, рентгеновских и томографических исследований. Для проведения химиотерапии необходима постановка центрального венозного катетера (ЦВК), во избежание многочисленных уколов в периферические вены.

Все инвазивные процедуры (пункции, постановка ЦВК) выполняются под общей анестезией.

Лечение острого миелоидного лейкоза состоит в основном из двух этапов: интенсивная фаза терапии и проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Во время интенсивной фазы химиотерапия проводится с небольшими интервалами, часто необходимо пребывание пациента в стационаре. Химиотерапия первой линии состоит из трех основных препаратов: цитарабин** этопозид**, даунорубицин** (#идарубицин** или митроксантрон). Затем проводится несколько курсов высокодозной химиотерапии.

Побочные эффекты химиотерапии:

1. Выпадение волос
2. Тошнота и рвота
3. Снижение / изменение аппетита
4. Лихорадка
5. Развитие инфекционных очагов
6. Целью терапии является излечение болезни, предотвращение рецидивов и осложнений связанных как с проявлениями болезни так и с развитием индуцированной (вызванной химиотерапией) аплазии кроветворения. Суммарная длительность терапии составляет около 6 месяцев, без проведения ТГСК. Сокращение длительности терапии может привести к увеличению риска рецидива болезни. При терапии в соответствии с современными программами лечения вероятность выздоровления составляет около 70%.

Приложение Г1 - Г... Шкалы оценки, вопросники

Не предусмотрено.