Острое отторжение почечного трансплантата у детей

Краткое описание

Одобрено

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан

от «10» ноября 2016 года

Протокол №15

Эпизод острого отторжения является следствием иммунного ответа реципиента с целью уничтожения трансплантата. Острое отторжение характеризируется снижением функции почек, сопровождающееся точно установленными диагностическими параметрами при биопсии почечного трансплантата.

Субклиническое отторжение характеризуется присутствием гистологических изменений специфичных для острого отторжения, при отсутствии клинических симптомов и проявлений.

Пограничное отторжение характеризуется гистопатологическими изменениями, но только в качестве «подозрения на отторжение трансплантата», в соответствии с классификацией Banff.[1]

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год

Пользователи протокола: врачи скорой медицинской помощи, врачи общей практики, педиатры, детские нефрологи, анестезиологи-реаниматологи, трансплантологи, урологи.

Категория пациентов: дети

Шкала уровня доказательности:

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [2]

Диагностические критерии:

Жалобы:
повышение температуры тела;
уплотнение/припухлость/боль в области трансплантата;
уменьшение количества мочи/отсутствие мочи;
общее недомогание, слабость;

Анамнез:

Факторы риска острого отторжения:
пресенсибилизация (измерение предшествующих антител (PRA> 30%) или частота реакций);
вторая и более трансплантация;
HLA несовместимость;
реципиент молодого возраста;
донор пожилого возраста;
афроамериканское этническое происхождение (США);
наличие донорспецифических антител;
несовместимость группы крови;
отсроченная функция трансплантата;
время холодовой ишемии> 24 часов.

Особенности иммуносупрессии:
без использования индукционного агента;
использование протокола – циклоспорин/азатиоприн (в отличие от такролимус/микофенолат мофетил);
протокол без стероидов – недавнее снижение доз иммуносупрессивных препаратов (инфекции, опухоли или плохая приверженность к терапии);
отсроченная функция трансплантата;
предыдущие эпизоды острого отторжения.

Физикальное обследования [2]

Состояние пациентов средней тяжести или тяжелое. При современных протоколах иммуносупрессии у большинства пациентов острое отторжение протекает бессимптомно. Наличие гипертермии, припухлости и болезненности трансплантата нечасто и указывает на тяжесть отторжения. Возможны олигоурия, отеки, повышение артериального давления. Необходимо оценить баланс жидкости и циркулирующий объем (диурез за сутки, кровяное давление, центральное венозное давление, скорость наполнения капилляров – симптом «белого пятна», эластичность кожи, жажда).

Лабораторные исследования:
Общий анализ крови: анемия диагностируется если концентрация Hb ниже 110 г/л у детей от 6 мес. до 5 лет, ниже 115 г/л - у детей 5-12 лет, ниже 120 г/л – старше 12 лет [5]. Анемия может иметь различные причины: токсическое действие лекарственных препаратов, инфекции, снижение почечных функций;
Лейкоцитоз или лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, повышение СОЭ;
Биохимический анализ крови: гиперкреатининемия, повышение мочевины, гиперкалиемия, снижение СКФ, повышение ЛДГ, СРБ;
Определение базовой концентрации такролимуса/циклоспорина в крови (С₀);
Исследование крови на ЦМВ, ВПГ, ВЭБ, BК-вирус методом ПЦР. Количественное определение вирусов при обнаружении инфекции;
Проведение глюкозо-толерантного теста, гликемического профиля, гликированный Hb, инсулин, при нарушении толерантности к глюкозе/сахарном диабете;
Общий анализ мочи: протеинурия, лейкоцитурия, микрогематурия, цилиндрурия;
Бактериологический посев мочи.

Инструментальные исследования:
УЗИ органов брюшной и плевральных полостей: диффузные изменения ткани печени и поджелудочной железы, гепатоспленомегалия, асцит, наличие жидкости в плевральных, брюшной полостях.
УЗДГ сосудов почек: снижение/отсутствие линейных скоростей кровотока, повышение индексов сопротивления более 0,7, наличие аваскулярной зоны более 0,3 см, снижение или отсутствие артериального кровотока в диастоле, появление реверсивного кровотока в диастоле (признак тяжелого отторжения).
УЗИ трансплантата: увеличение объема трансплантата, расширение чашечно-лоханочной системы, расширение мочеточника, наличие выпота в околопочечном пространстве, лимфоцеле, патологических образований, полостей, свищей, камней, микролитов, свищей мочевых путей, отечность (гипоэхогенность) почечной ткани, симптом «выделяющихся пирамид».
ЭхоКГ: признаки сердечной недостаточности (ФВ <60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
Рентгенография легких: гидроторакс, застойная пневмония, признаки отека/предотека легких, долевая/прикорневая/субтотальная/тотальная пневмония, бронхит, наличие полостей, образования.

Диагностический алгоритм:

Диагностический алгоритм по данным УЗИ трансплантата:

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ[1-6,8,9]

Диагностические критерии: см. амбулаторный уровень.

Лабораторные исследования:
Общий анализ крови: анемия диагностируется если концентрация Hb ниже 110 г/л у детей от 6 мес. до 5 лет, ниже 115 г/л - у детей 5-12 лет, ниже 120 г/л – старше 12 лет [5]. Анемия может иметь различные причины: токсическое действие лекарственных препаратов, инфекции, снижение почечных функций;
Лейкоцитоз или лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, повышение СОЭ;
Определение группы крови и резус-фактора;
Биохимический анализ крови: гиперкреатининемия, повышение мочевины, гиперкалиемия, снижение СКФ, повышение ЛДГ, СРБ;
Определение базовой концентрации такролимуса/циклоспорина в крови (С₀);
Кислотно-щелочное состояние;
Исследование крови на ЦМВ, ВПГ, ВЭБ, BК-вирус методом ПЦР. Количественное определение вирусов при обнаружении инфекции;
Иммунограмма (CD3, CD19);
Определение донорспецифических антител (DSA);
Проведение глюкозо-толерантного теста, гликемического профиля, гликированный Hb, инсулин, при нарушении толерантности к глюкозе/сахарном диабете;
Кровь на прокальцитонин, кровь на стерильность при тяжелых инфекционных осложнениях.
Общий анализ мочи: протеинурия, лейкоцитурия, микрогематурия, цилиндрурия.
Бактериологический посев мочи.

Инструментальные исследования:
УЗИ органов брюшной и плевральных полостей: диффузные изменения ткани печени и поджелудочной железы, гепатоспленомегалия, асцит, наличие жидкости в плевральных, брюшной полостях.
УЗДГ сосудов почек: снижение/отсутствие линейных скоростей кровотока, повышение индексов сопротивления более 0,7, наличие аваскулярной зоны более 0,3 см, снижение или отсутствие артериального кровотока в диастоле, появление реверсивного кровотока в диастоле (признак тяжелого отторжения).
УЗИ трансплантата: увеличение объема трансплантата, расширение чашечно-лоханочной системы, расширение мочеточника, наличие выпота в околопочечном пространстве, лимфоцеле, патологических образований, полостей, свищей, камней, микролитов, свищей мочевых путей, отечность (гипоэхогенность) почечной ткани, симптом «выделяющихся пирамид».
ЭхоКГ: признаки сердечной недостаточности (ФВ <60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
Рентгенография легких: гидроторакс, застойная пневмония, признаки отека/предотека легких, долевая/прикорневая/субтотальная/тотальная пневмония, бронхит, наличие полостей, образования.
Микционная цистография: признаки пузырно-мочеточникового рефлюкса. Цистоскопия: оценка устьев мочеточников, признаки цистита, камни мочевого пузыря.
МРТ/КТ грудного, абдоминального сегментов, малого таза; увеличение лимфоузлов, полостей, патологических образований, нитей, мицелий грибов, выпот, лимфоцеле, свищи.
Биопсия трансплантированной почки с гистологическим исследованием [6].

Подготовка к биопсии:
УЗИ почек для исключения обструкции.
если пациент диализ-зависимый, очередной сеанс диализа за день до биопсии (уремия повышает риск кровотечения)
отмена гепарина за два дня до биопсии;
АД не выше 160/90;
нормальная свертываемость, тромбоциты >100х109/л и Hb>80 г/л;
информированное согласие.
Фибробронхоскопия: признаки бронхита, бронхоэктазий.
Сцинтиграфия трансплантата: определить функциональные резервы трансплантата.

Диагностический алгоритм [4]:

Алгоритм при отсутствии функции трансплантата/олигоурии в ранний период после трансплантации [4]

Алгоритм при сохраняющейся отсроченной функции почки.

При наличии антидонорских HLAантител следует незамедлительно провести биопсию по нижеизложенной схеме [4]

Перечень основных диагностических мероприятий:
общий анализ крови (развернутый);
биохимический анализ крови (определение общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, калия, натрия, магния, фосфора, кальция, глюкозы, билирубина, АлТ, АсТ, С-реактивного белка, ЛДГ);
коагулограмма (АЧТВ, ПТВ, МНО, фибриноген);
определение базовой концентрации иммуносупрессивного препарата - С₀ (циклоспорин А, такролимус) в крови;
определение КЩС и газов крови;
исследование крови на ЦМВ, ВПГ, ВЭБ, BК-вирус методом ПЦР. Количественное определение вирусов при обнаружении инфекции;
определение донорспецифических антител (DSA) методом ИФА и ПЦР;
общий анализ мочи;
определение суточной протеинурии;
УЗИ трансплантата;
УЗДГ сосудов почечного трансплантата;
рентгенография обзорная органов грудной клетки (одна проекция);
чрескожная биопсия транплантированной почки с гистологическим исследованием биоптата.

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
биохимический анализ крови (определение щелочной фосфатазы, ГГТП, сывороточного железа, НЖСС, холестерина, мочевой кислоты, С3-комплемента);
определение группы крови, резус-фактора;
определение паратгормона, ферритина в крови методом ИФА;
ИФА крови на вирус Эпштейн-Барра, токсоплазмы, кандиды IgG/IgM;
ИФА крови на ВИЧ;
количественное определение вирусов гепатитов В и С методом ПЦР при наличии вирусного гепатита В или С;
определение вируса простого герпеса 1, 2 типа, полиомавируса, парвовируса, пневмоцисты IgG/IgM методом ИФА;
определение прокальцитонина методом ИФА;
иммунограмма (определение иммуноглобулинов классов А, М, G, субпопуляций Т- и В-лимфоцитов);
тест на толерантность к глюкозе, определение гликированного Hb, инсулина, гликемического профиля;
определение Декой-клеток в моче;
определение анти-ГБМ антител;
бактериологическое исследование биоматериалов (мочи, крови, мокроты, мазка из зева, промывных вод, отделяемого из раны, с катетера);
исследование биоматериалов (мочи, крови, мокроты, мазка из зева, промывных вод) на грибы;
УЗИ органов брюшной полости (печень, желчный; пузырь, селезенка, поджелудочная железа) и плевральных полостей, мочевого пузыря;
микционная цистография;
цистоскопия (лечебно-диагностическая);
ЭКГ;
Эхокардиография;
СМАД;
ФЭГДС;
МРТ/КТ грудного, абдоминального сегментов, малого таза;
фибробронхоскопия;
исследование мокроты (пунктата) на микобактерию туберкулеза;
сцинтиграфия трансплантата.

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [3,4]

Дифференцированный диагноз между острым гуморальным и клеточным отторжением на основании морфологического исследования биоптата трансплантированной почки [4]

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [2]

Тактика лечения

Немедикаментозное лечение:
режим дня в зависимости от состояния больного (ограничение физических, психоэмоциональных нагрузок);
диета с ограничением потребления поваренной соли.

Медикаментозное лечение: продолжить поддерживающую иммуносупрессивную терапию.

Перечень лекарственных средств и их сравнительная характеристика

Примечание: * - основные лекарственные средства

Алгоритм действий при неотложных состояниях:
при лихорадке Т тела выше 38,50 С – парацетамол 10 - 15 мг/кг через рот или ректально [А];
при артериальной гипертензии нифедипин 5-10мг сублингвально.

Показания для консультации специалистов:
консультация нефролога – для решения вопроса о госпитализации в стационар.

Профилактические мероприятия

Профилактика инфекций в первые 6 месяцев после трансплантации:

Мониторинг состояния пациента

Оценка приверженности лечению [1]:
самоотчет о лечении, заполняемый родителями ребенка;
дневник пациента должен отображать ежедневный контроль АД, выпитой жидкости, веса, температуры, диуреза (вести дневниковые записи);
лабораторные исследования (уровень лекарственных препаратов в крови) см.12.9;
медицинский обзорный отчет, результаты;
рецепты на отпущенные препараты.

Индикаторы эффективности лечения:
восстановление или улучшение функции трансплантата (снижение или нормализация уровня креатинина, увеличение диуреза);
нормализация или улучшение показателей по данным клинических, лабораторных, инструментальных методов исследования (исчезновение боли в области трансплантата, уменьшение объема трансплантата по данным УЗИ, восстановление индекса RI по данным УЗДГ сосудов трансплантата, нормализация показателей ОАК, ОАМ, биохимических исследований.

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1-6,8,9]

Тактика лечения [2,7-9]

Немедикаментозное лечение:
режим дня в зависимости от состояния больного (ограничение физических, психоэмоциональных нагрузок);
диета с ограничением потребления поваренной соли.

Медикаментозное лечение

Алгоритм по лечению пациентов [7]:

Терапия острого клеточного отторжения [2]:

Инфузия метилпреднизалона:
Метилпреднизолон 600 мг/м2 (максимальная доза 1000 мг) 3-5 дней
Инфузия на 0,9% физиологическом растворе 50-100 мл в/в капельно в течение часа.
Мониторинг артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания.

Протокол инфузии АТГ (кроличий): 1,5-2 мг/кг до 7 дней.

Перед инфузией:
контроль витальных функций (измерение температуры, АД, ЧСС, ЧД, сатурации) и массы тела;
при необходимости проведение гемодиализа и ультрафильтрации;
рентгенография органов грудной клетки для исключения инфекций и отека легких;
катетеризация центральной вены;
информированное согласие пациента.

Инфузия АТГ:

1. Премедикация за 60 мин до инфузии АТГ

Парацетамол 15 мг/кг через рот;
Хлоропирамин 5-10 мг внутримышечно;
Метилпреднизолон 100 мг (+физиологический раствор 50-100 мл) внутривенно капельно за 30 мин.

2. АТГ (1,5 мг/кг) + 5% раствор глюкозы или 0,9 % физиологический раствор 250-500 мл (1-ый час -50мл), затем в течение 6 часов через инфузионную систему с фильтром 0,22 мм.

3. Мониторинг

Мониторинг витальных функций (АД, ЧСС, ЧД, сатурация, температура тела);
Контроль лейкоцитов крови в последние дни:

o лейкоциты <2,5х109/л и тромбоциты <80х109/л - дозу следует уменьшить вдвое;

o лейкоциты <1,5х109/л и тромбоциты <50х109/л – отменить АТГ.

Поддерживающая иммуносупрессивная терапия обычно прекращается на период лечения АТГ.

4. Профилактика инфекций:

Ко-тримоксазол против Pneumocistis jiroveci в течение 3-х месяцев;
Валганцикловир против ЦМВ в течение 3-х месяцев.

Осложнения терапии:
Массивное Т-клеточное истощение в последующие месяцы до года;
Минимальные аллергические реакции;
Малые и генерализованные инфекции во время и после терапии;
ПТЛБ (посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь) и другие злокачественные опухоли, особенно связанные с вирусом.

После успешного лечения пациента возвращают к его начальной поддерживающей иммуносупрессии.

Лечение антитело-опосредованного отторжения

Протокол инфузии Ритуксимаба [8,9]

Премедикация: за 60 минут перед каждой инфузией Ритуксимаба:
Хлоропирамин
Метилпреднизолон 100 мг (+физиологический раствор 50-100 мл) внутривенно капельно за 30 мин;

При получении пациентом антигипертензивных препаратов рекомендуется их отмена за 12 часов до начала и на протяжении всего времени инфузии ритуксимаба.

Ритуксимаб (375 мг/м2) + 5% раствор глюкозы или 0,9% физ. раствор до концентрации 1-4мг/мл внутривенно капельно (при первом введение 25 мг/час, с постепенным увеличением на 25мг/час каждые 30 минут. Максимальная скорость 200 мг/час при хорошей переносимости.

Мониторинг:
мониторинг витальных функций (АД, ЧСС, ЧД, температура, сатурация);
мониторинг показателей крови на протяжении всего курса (с осторожностью при нейтропении менее 1500 клеток/мкл, тромбоцитопении менее 75 тыс. клеток/мкл).

Противопоказания:
гиперчувствительность к ритуксимабу и другим мышиным антителам;
активные тяжелые инфекции;
тяжелая сердечная недостаточность (класс IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации;
гиперфосфатемия в течение 12–24 ч после первой инфузии ритуксимаба.

Перечень *основных и дополнительных лекарственных средств и их сравнительная характеристика:

Примечание: * - основные лекарственные средства

Хирургическое вмешательство [2,3]

Диагностическая биопсия трансплантата [2]:

Цель проведения: диагностика острого отторжения, определение тактики лечения.

Показания и противопоказания: Острое прекращение и быстрое снижение функции трансплантата. Нарастание протеинурии и гипертензии.

Противопоказания:
АД выше 160/90;
ДВС-синдром;
Тромбоцитопения <100х109/л и Hb<80 г/л.

Трансплантэктомия [3]

Цель проведения: удаление трансплантата.

Показания и противопоказания:
причины ранней недостаточности трансплантата: сосудистый тромбоз, тяжелое острое отторжение.
персистирующее острое отторжение нефункционирующего трансплантата.
удаление источника инфекции или воспаления.
освобождение пространства для дальнейшего трансплантата.
злокачественное поражение трансплантата.
снижение риска сенсибилизации на фоне сниженной иммуносупрессии с неработающим трансплантатом.

Другие виды лечения: при отсроченной функции или отсутствии функции трансплантата:
Плазмаферез/плазмаобмен;
перитонеальный диализ;
гемодиализ.

Показания для применения данных методов заместительной почечной терапии – согласно пп. 37, 38, 41 Стандарта организации оказания нефрологической помощи населению Республики Казахстан, утвержденному приказом Министра здравоохранения №756 от 30 декабря 2014 года.

Показания для консультации специалистов:
консультация кардиолога – для коррекции терапии хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердечной деятельности;
консультация офтальмолога – для диагностики ангиопатии, катаракты;
консультация невролога – для лечения уремической энцефалопатии;
консультация психолога – для диагностики и коррекции психологических расстройств (депрессия, анорексия и т.п.);
консультация анестезиолога – при необходимости катетеризации центральной вены для подготовки к операции;
консультация гепатолога – при необходимости лечения гепатита, в том числе, вирусного;
консультация гематолога – при развитии тяжелой цитопении, ДВС-синдрома;
консультация эндокринолога – для диагностики и коррекции сахарного диабета;
консультация оториноларинголога – для диагностики и лечения инфекций верхних дыхательных путей;
консультация клинического фармаколога – при необходимости оценки лекарственного взаимодействия и выбора лекарственных препаратов;
консультация психолога – для оказания психологической помощи реципиенту и его семье, улучшения комплаентности родителей и снижения случаев несоблюдения рекомендаций.

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
Отсутствие или нарушение сознания (оценка по шкале Глазго).
Острая сердечно -сосудистая недостаточность (ЧСС менее 60, или более 200 в минуту).
Острое нарушения дыхания (ДН 2 – 3 степени, ЧД более 50, снижение сатурации менее 88 %, необходимость проведения ИВЛ).
Острое нарушение кровообращения (шоковые состояния).
АД систолическое, менее 60 или более 180, (требующие постоянного введения вазоактивных препаратов).
Прогрессирующая почечная недостаточность (гиперкреатинемия, гиперкалиемия, анурия).
Нарушение обмена веществ критические (электролитного, водного, белкового, КЩС, кетоацидоз).
Интенсивное наблюдение и интенсивная фармакотерапия, требующее постоянного мониторинга витальных функции.
Нарушение свертывающей и антисвертывающей систем крови.

Индикаторы эффективности лечения:
восстановление или улучшение функции трансплантата (снижение или нормализация уровня креатинина, увеличение диуреза);
нормализация или улучшение показателей по данным клинических, лабораторных, инструментальных методов исследования (исчезновение боли в области трансплантата, уменьшение объема трансплантата по данным УЗИ, восстановление индекса RI по данным УЗДГ сосудов трансплантата, нормализация показателей ОАК, ОАМ, биохимических исследований, отрицательные результаты исследований на цитомегаловирус);
возврат на амбулаторный программный гемодиализ или постоянный амбулаторный перитонеальный диализ после трансплантэктомии.

Дальнейшее ведение [2]

Рекомендации для реципиентов почечного трансплантата [2]

Дополнительные тесты: Ферритин, ПТГ, кальций, мочевина, глюкоза, жиры

См. Приложение 1