Опухоли невыявленной первичной локализации

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 893_1, версия 1)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России

Возрастная категория
Взрослые, Дети

Кодирование по МКБ-10
C76 — Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных локализаций
C77 — Вторичное и неуточненное злокачественное новообразование лимфатических узлов
C78 — Вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеварения
C79 — Вторичное злокачественное новообразование других локализаций
C80 — Злокачественное новообразование без уточнения локализации
D37 — Новообразование неопределенного или неизвестного характера полости рта и органов пищеварения
D38 — Новообразование неопределенного или неизвестного характера среднего уха, органов дыхания и грудной клетки
D39 — Новообразования неопределенного или неизвестного характера женских половых органов
D40 — Новообразование неопределенного или неизвестного характера мужских половых органов
D41 — Новообразование неопределенного или неизвестного характера мочевых органов
D42 — Новообразование неопределенного или неизвестного характера мозговых оболочек
D43 — Новообразование неопределенного или неизвестного характера головного мозга и центральной нервной системы
D44 — Новообразование неопределенного или неизвестного характера эндокринных желез
D45 — Полицитемия истинная
D46 — Миелодиспластические синдромы
D47 — Другие новообразования неопределенного или неизвестного характера лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей
D48 — Новообразование неопределенного или неизвестного характера других и неуточненных локализаций

Опубликовано в рубрикаторе
26.12.2024

Разработчики
Ассоциация онкологов России
Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии»
Региональная общественная организация "Общество Специалистов Поддерживающей Терапии в Онкологии"
Российское общество детских онкологов и гематологов

Сокращения:
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АСТ – аспартатаминотрансфераза
АФП – альфа-фетопротеин
ВПО – выявленный первичный очаг

Г-КСФ - колониестимулирующие факторы

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

ИЦХ - иммуноцитохимическое исследование

КТ - компьютерная томография

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛТ - лучевая терапия

МРТ - магнитно-резонансная томография

НЯ - нежелательные явления

НСЕ - нейронспецифическая енолаза

ОНПЛ - опухоли невыявленной первичной локализации

ПСА - простатспецифический антиген

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

ПЭТ - КТ - позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ (Позитронная эмиссионная томография всего тела с туморотропными РФП)

РМЖ - рак молочной железы

РП - рак печени

РФП - радиофармацевтические средства для диагностики новообразований (Флудезоксиглюкоза [18F])

РЭА - раково-эмбриональный антиген

РФ - Российская Федерация

РЯ - рак яичников

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФН - фебрильная нейтропения

ХГЧ, β - ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ECOG - шкала оценки общего состояния онкологического пациента по версии Eastern Cooperative Oncology Group

ER/ РЭ - эстрогеновые рецепторы

ERAS - early rehabilitation after surgery, ранняя реабилитация после операции

ESMO - Европейское общество медицинской онкологии

NCCN - Национальная комплексная сеть по борьбе с раком (США)

PR/РП - прогестероновые рецепторы

18F-ФДГ Флудезоксиглюкоза [18F]** - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

Поддерживающая (сопроводительная) терапия - профилактика и лечение осложнений, возникающих как в результате злокачественного заболевания, так и при проведении противоопухолевого лечения. Коррекция этих состояний включает восстановление физических и психологических функций на протяжении всего противоопухолевого лечения, а также в период реабилитации.

Предреабилитация (prehabilitation) - реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии/лучевой терапии).

Первый этап реабилитации - реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/химиотерапию/лучевую терапию) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания.

Второй этап реабилитации - реабилитация в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации) в ранний восстановительный период течения заболевания, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений течения заболевания.

Третий этап реабилитации - реабилитация в ранний и поздний реабилитационный периоды, период остаточных явлений течения заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в т. ч. в условиях санаторно-курортных организаций), кабинетах логопеда (учителя-дефектолога).

В случае реабилитации онкологических пациентов тактика восстановительного лечения и выбор ее методов не привязана к срокам госпитализации. На втором и третьем этапах реабилитации не исключается возможность применения гидротерапии, бальнеотерапии.

Опухоли невыявленной первичной локализации (ОНПЛ) - заболевание, проявляющееся метастатическими опухолями, в то время как первичный очаг невозможно установить ни на основании анамнеза, ни по данным обследований [1].

В связи с большой гетерогенностью опухоли обычно не удается выделить, какой клон клеток является источником метастазирования, так как в биопсийном (операционном) материале отсутству ет набор морфологических признаков, позволяющих отличить клетки по органопринадлежности [2-4]. В среднем идентификация первичного источника осуществляется при жизни только у 25% пациентов. В 15–20% случаев первичный очаг не находят даже на аутопсии [5, 6]. Хотя ОНПЛ отличаются своим происхождением из разных органов, биологическое поведение их приблизительно одинаково. Зачастую они характеризуются случайной, нетипичной локализацией (то есть поражением не регионарных лимфатических узлов), а также быстрым прогрессированием процесса на самых ранних этапах развития.

По данным различных авторов, пациенты с ОНПЛ составляют от 3 до 5% онкологических пациентов, обратившихся за медицинской помощью [7–9]. В детской практике ОНПЛ составляют менее 1% среди всех солидных опухолей [78].

ОНПЛ у взрослых занимают 7-е место по частоте встречаемости и 4-е место в структуре смертности среди всех злокачественных новообразований [6, 10, 11]. У мужчин и женщин ОНПЛ встречаются приблизительно с одинаковой частотой. С увеличением возраста кривая заболеваемости резко поднимается вверх, достигая пика к 65 годам [5, 8, 12].

Злокачественные новообразования неточно обозначенных, вторичных и неуточненных локализаций (C76–C80, D37-D48).

Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных локализаций (C76):
C76.0 – Головы, лица и шеи.
C76.1 – Грудной клетки.
C76.2 – Живота.
C76.3 – Таза.
C76.4 – Верхней конечности.
C76.5 – Нижней конечности.
C76.7 – Других неуточненных локализаций.
C76.8 – Поражение других и неточно обозначенных локализаций, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций.

Вторичное и неуточненное злокачественное новообразование лимфатических узлов (C77):
C77.0 – Лимфатических узлов головы, лица и шеи.
C77.1 – Внутригрудных лимфатических узлов.
C77.2 – Внутрибрюшных лимфатических узлов.
C77.3 – Лимфатических узлов подмышечной впадины и верхней конечности грудных лимфатических узлов.
C77.4 – Лимфатических узлов паховой области и нижней конечности.
C77.5 – Внутритазовых лимфатических узлов.
C77.8 – Лимфатических узлов множественных локализаций.
C77.9 – Лимфатических узлов неуточненной локализации.

Вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеварения (C78):
C78.0 – Вторичное злокачественное новообразование легкого.
C78.1 – Вторичное злокачественное новообразование средостения.
C78.2 – Вторичное злокачественное новообразование плевры.
C78.3 – Вторичное злокачественное новообразование других и не уточненных органов дыхания.
C78.4 – Вторичное злокачественное новообразование тонкого кишечника.
C78.5 – Вторичное злокачественное новообразование толстого кишечника и прямой кишки.
C78.6 – Вторичное злокачественное новообразование забрюшинного пространства и брюшины.
C78.7 – Вторичное злокачественное новообразование печени.
C78.8 – Вторичное злокачественное новообразование других и неуточненных органов пищеварения.

Вторичное злокачественное новообразование других локализаций (C79):
C79.0 – Вторичное злокачественное новообразование почки и почечных лоханок.
C79.1 – Вторичное злокачественное новообразование мочевого пузыря, других и неуточненных мочевых органов.
C79.2 – Вторичное злокачественное новообразование кожи.
C79.3 – Вторичное злокачественное новообразование головного мозга и мозговых оболочек.
C79.4 – Вторичное злокачественное новообразование других и неуточненных отделов нервной системы.
C79.5 – Вторичное злокачественное новообразование костей и костного мозга.
C79.6 – Вторичное злокачественное новообразование яичника.
C79.7 – Вторичное злокачественное новообразование надпочечника.
C79.8 – Вторичное злокачественное новообразование других неуточненных локализаций.
C79.9 – Вторичное злокачественное новообразование неуточненной локализации

Злокачественное новообразование без уточнения локализации (C80).

С80.0 – Злокачественное новообразование, первичная локализация неизвестна.
C80.9 – Злокачественное новообразование неуточненной первичной локализации.

Новообразования неопределённого или неизвестного характера (D37-D48).

D37.9 – Органов пищеварения неуточненных.
D48.7 – Других неуточненных локализаций.
D48.9 – Новообразование неопределённого или неизвестного характера неуточненное.

Метастатические опухоли с невыявленной первичной локализацией являются наиболее гетерогенной и диагностически трудной группой злокачественных новообразований. Существующие методы морфологической и иммуногистохимической (ИГХ) диагностики позволяют в 75-85% случаев уточнить линии дифференцировки метастатической опухоли и/или ее органную принадлежность [1]. В структуре ОНПЛ у взрослых доминирующее положение занимают метастазы различных видов рака, составляя около 78-80% всех случаев, второе и третье место занимают лимфомы и меланома, составляя 12% и 6% соответственно. Среди наиболее редких метастатических новообразований отмечают герминогенные опухоли, саркомы и параганглиому. В свою очередь, обширная группа метастатического рака внутри подразделяется на аденокарциномы (60% случаев), низкодифференцированные и недифференцированные карциномы (33% случаев), плоскоклеточный неороговевающий рак (5% случаев), нейроэндокринные опухоли и карциномы (около 2% случаев) [1-7]. Большая часть ОНПЛ, диагностируемые у детей, имеют мезенхимальное и нейроэктодермальное происхождение и представлены метастазами нейробластомы, рабдомиосаркомы и саркомы Юинга [77]

Применение цитогенетических методов исследования, направленных на выявление мутаций в тех или иных генах (EGFR, BRAF, KRAS, ALK, ROS1 и др.), в совокупности с ИГХ диагностикой способны повысить частоту верификации типа опухоли до 85-90% [13,14,15].

Международная гистологическая классификация. В соответствии с гистологическим строением ОНПЛ, согласно рекомендациям ESMO (European Society for Medical Oncology, 2015 г.), целесообразно разделять на следующие группы [16]:

высокодифференцированные и умеренно дифференцированные аденокарциномы;
низкодифференцированные карциномы;
плоскоклеточный рак;
недифференцированная опухоль;
рак с нейроэндокринной дифференцировкой.

Пациенты с опухолями других гистологических типов, несмотря на отсутствие первичного очага, должны обследоваться и лечиться в соответствии с рекомендациями для данного вида опухолей.

Стадирование. Общепринятого стадирования метастазов ОНПЛ в настоящее время не существует. Так как заболевание на первых этапах проявляется метастазами, можно говорить о первично-генерализованном процессе, который к моменту обращения пациента за медицинской помощью, как правило, выходит за пределы органа.

Клинические проявления заболевания неспецифичны и зависят от локализации очагов метастатического поражения и распространенности опухолевого процесса.

Критерии установления диагноза/состояния: например, на основании патогномоничных данных:
анамнестических данных,
физикального обследования,
лабораторных исследований,
инструментального обследования,
прижизненного патологоанатомического и генетического исследований (Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов
дополнительно – комплексного геномного секвенирования (услуга не входит в ОМС ).

Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза у пациента с предполагаемой опухолью с невыявленной первичной локализацией для установления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения. Сбор информации включает ранее проводимые обследования, результаты биопсии, наличие удаленных или регрессировавших очагов [1, 7, 8, 16–17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется выполнять физикальное обследование пациента с предполагаемой опухолью с невыявленной первичной локализацией, включающее осмотр всех кожных покровов и видимых слизистых, пальпацию всех доступных групп лимфатических узлов, щитовидной железы, молочных желез, органов брюшной полости, пальцевое ректальное исследование, осмотр врачом-акушером-гинекологом (женщины), исследование наружных половых органов, пальпация яичек (мужчины), оценка нутритивного статуса для определения тактики ведения пациента [1-7, 16-17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам с предполагаемой опухолью с невыявленной первичной локализацией выполнять следующие лабораторные тесты для подтверждения диагноза и выбора алгоритма дальнейшего обследования [1-7, 16-17]:
Общий (клинический) анализ крови;
анализ крови биохимический общетерапевтический (общий белок, глюкоза, билирубин, креатинин, мочевина, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), кальций, калий, натрий), исследование уровня C-реактивного белка в сыворотке крови ;
общий (клинический) анализ мочи:
коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза), включая оценку активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), исследование уровня фибриногена в крови, определение международного нормализованного отношения (МНО), протромбинового (тромбопластинового) времени в крове или в плазме, определение концентрации Д-димера в крови)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется пациентам с предполагаемой опухолью с невыявленной первичной локализацией выполнение дополнительных лабораторных исследований по следующим показаниям для подтверждения диагноза и выбора алгоритма дальнейшего обследования [16 - 29]:

-исследование уровня хорионического гонадотропина (свободная бета-субъединица) в сыворотке крови, альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови у лиц до 50 лет при наличии увеличенных медиастинальных лимфатических узлов и до 65 лет – при наличии увеличенных забрюшинных лимфатических узлов;

исследование уровня хорионического гонадотропина (свободная бета-субъединица) в сыворотке (бета-ХГЧ) у женщин репродуктивного возраста, имевших хотя бы одну беременность в анамнезе, независимо от ее исхода и давности;
Исследование уровня связанного с беременностью плазменного протеина A (PAPP-A) в сыворотке крови– при поражении печени;
Исследование уровня простатспецифического антигена свободного в крови (ПСА) – у мужчин старше 40 лет;
Исследование уровня антигена аденогенных раков CA 125 в крови (СА125) – у женщин при поражении органов грудной клетки, наличии плеврита или асцита, забрюшинной опухоли, поражении паховых лимфатических узлов;
Исследование уровня антигена аденогенных раков CA 19-9 в крови (СА-19.9) – при подозрении на первичную опухоль поджелудочной железы или желчевыводящих путей;
Исследование уровня антигена аденогенных раков РЭА (РЭА) (A08.30.002 Иммуноцитохимическое исследование с моноклональными антителами материала из различных тканей и органов для выявления метастазов опухоли (онкомаркеры-цитокератины, nm23, SCC, РЭА и другие) – при подозрении на первичную опухоль колоректальной локализации;
Исследование уровня нейрон-специфической енолазы (НСЕ) в крови, ферритина в крови, уровня ванилилминдальной кислоты в моче, уровня гомованилиновой кислоты в моче – при подозрении на нейробластому;
Цитологическое исследование (А08.30.003 Цитологическое исследование пунктатов и отпечатков биоптатов опухолей забрюшинного пространства/ А08.30.031 Цитологическое исследование перитонеальной жидкости) – при наличии асцита или забрюшинной опухоли.
Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) для пациентов детского возраста с ОНПЛ мезенхимального и нейроэктодермального происхождения [74-76]
Исследование CYFRA-21-1 – при подозрении на первичную опухоль щитовидной железы или торакальной локализации;
исследование уровня опухолеассоциированного маркера CA 15-3 в крови – при подозрении на первичную опухоль молочной железы;
Определение хромогранина A в крови, исследование уровня серотонина, его предшественников и метаболитов в крови – при подозрении на метастазы НЭО не выявленной первичной локализации.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам с предполагаемой опухолью с невыявленной первичной локализацией рекомендуется выполнение следующих диагностических процедур:

Рекомендуется всем пациентам с предполагаемой опухолью с невыявленной первичной локализацией для определения распространенности опухолевого процесса проведение компьютерной томографии органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием, компьютерной томографии органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием, спиральной компьютерной томография органов малого таза у женщин с внутривенным болюсным контрастированием, спиральной компьютерной томографии органов таза у мужчин с внутривенным болюсным контрастированием и/или магнитно-резонансной томографии органов малого таза с внутривенным контрастированием, магнитно-резонансной томографии органов малого таза [16, 17, 18–29, 48-54]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

При наличии противопоказаний к выполнению контрастного усиления при КТ или МРТ рекомендовано проведение Позитронной эмиссионной томография, совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП (ПЭТ-КТ) [49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

При неясных или неоднозначных результатах компьютерной томографии органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием, компьютерной томографии органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием, спиральной компьютерной томографии органов малого таза у женщин с внутривенным болюсным контрастированием, спиральной компьютерной томографии органов таза у мужчин с внутривенным болюсным контрастированием рекомендуется рассмотреть выполнение ПЭТ-КТ в качестве уточняющей диагностики [50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

При невозможности проведения КТ или МРТ, в целях определения распространенности опухолевого процесса рекомендуется прицельная рентгенография органов грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости (комплексное), УЗИ органов малого таза комплексное (трансвагинальное и трансабдоминальное) [50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

При наличии морфологически верифицированного плоскоклеточного рака с поражением надключичных лимфоузлов и/или аденокарциномы с метастатическим поражением шейных, надключичных и подмышечных лимфатических узлов рекомендуется проведение компьютерной томографии лицевого отдела черепа, компьютерной томографии верхних дыхательных путей и шеи или магнитно-резонансной томографии лицевого отдела черепа, магнитно-резонансной томографии шеи, с целью верификации возможной первичной локализации опухоли [51,52].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется выполнение позитронной эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с туморотропными РФП пациентам с единичными или олигометастатическими ОНПЛ с целью исключения дополнительных очагов поражения в случае планирования радикального лечения [53,54].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий : при распространенном метастатическом процессе применение Позитронной эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с туморотропными РФП (ПЭТ-КТ) лимитировано и выполняется в соответствии с клинической необходимостью ввиду сложностей в выявлении первичного очага на фоне множественных метастатических очагов.

По рекомендациям Национальной комплексной сети по борьбе с раком (NCCN) ПЭТ-КТ не рекомендуется в качестве первичного диагностического теста [49]. Однако существуют благоприятные подгруппы для данного вида исследования: это немногочисленные или единичные метастазы, а также метастазы плоскоклеточного рака в шейных лимфатических узлах. У таких пациентов ПЭТ-КТ может изменить тактику лечения в 30–35% случаев.

Выполнение ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ нецелесообразно при перстневидноклеточном раке желудка, муцинозных опухолях, гепатоцеллюлярной карциноме, светлоклеточном раке почки, нейроэндокринных опухолях высокой и умеренной степени дифференцировки, раке предстательной железы ввиду их низкой/отсутствии метаболической активности [18, 20, 23, 25, 29].

Пациентам с подозрением или гистологически верифицированными ОНПЛ нейроэндокринной природы высокой и умеренной степени дифференцировки рекомендуется выполнение ПЭТ-КТ с туморотропными РФП [24].

Рекомендуется выполнение ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ пациентам с метастатическим поражением шейных лимфатических узлов с подозрением на рак головы и шеи в целях поиска первичного очага [54].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности - 5)

Рекомендуется всем пациентам детского возраста с подозрением на нейрогенную природу опухоли проведение сцинтиграфии с 123-I-метайодбензилгуанидином (123-I-МЙБГ) йобенгуаном [ 123 I] [73]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности - 5)

С целью верификации возможно первичной локализации опухоли, при повышении бета-субъединицы хорионического гонадотропина (β-ХГЧ) или альфа-фетопротеина (АФП) рекомендуется ультразвуковое исследование (УЗИ) органов мошонки у мужчин [21].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности - 5)

С целью поиска первичного очага у женщин после 40 лет рекомендуется проведение маммографии – у женщин с поражением аксиллярных, над-/подключичных, медиастинальных, забрюшинных лимфатических узлов, печени, головного мозга, костей, при множественных очагах поражения [15,16, 19].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности - 5)

При подозрении на локализацию первичного очага в мочевом пузыре рекомендуется проведение цистоскопии [29].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности - 5)

По клиническим показаниям рекомендуется проведение эндоскопическое исследование верхних дыхательно-пищеварительных путей, колоноскопия [15-17];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Для оценки распространенности злокачественного процесса, а также дифференциальной диагностики между остеопорозом и злокачественным процессом, при метастатических поражениях костей рекомендуется проведение сцинтиграфии с туморотропными РФП в режиме "все тело" с рентгенологическим контролем подозрительных участков [30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий : при выполнении ПЭТ-КТ проведение сцинтиграфии нецелесообразно [19, 20, 22, 23].

Рекомендуется выполнение МРТ головного мозга с контрастированием, при наличии клинических подозрений или перед проведением локорегионарного лечения для исключения метастатического поражения головного мозга [21].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности - 5)

Комментарий : при невозможности выполнения МРТ головного мозга возможно выполнение КТ головного мозга с внутривенным контрастированием .

С целью верификации первичного очага, рекомендована трепанбиопсия опухолей наружных локализаций, увеличенных лимфатических узлов под визуальным контролем или (при необходимости) УЗИ навигацией [8, 15-17, 19, 22, 23]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности - 5)

С целью выявления/исключения наличия атипичных клеток пациентам детского возраста с ОНПЛ рекомендуется трепанобиопсия костного мозга [72]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Оценку эффективности противоопухолевой терапии с помощью компьютерной томографии и/или магнитно-резонансной томографии с внутривенным болюсным контрастированием рекомендуется проводить через 2-3 месяца после завершения терапии.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности - 5)

Комментарий : выполнение Позитронной эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с туморотропными РФП с целью оценки эффективности лечения следует рассматривать только при наличии исходных данных. Оценку ответа опухоли следует проводить согласно критериям RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) версии 1.1(приложение Г) и их модификаций (iRECIST, mRECIST, PERCIST).

Патологоанатомическая и генетическая диагностика

Рекомендуется пациентам с предполагаемой опухолью с невыявленной первичной локализацией выполнять биопсию опухолевых образований для морфологической верификации диагноза. Предпочтительным методом является эксцизионная биопсия, в случае невозможности - трепанбиопсия опухолей наружных локализаций, лимфатических узлов под визуальным контролем [1,8,16,18,19,21,23,25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Целесообразно пациентов с предполагаемой опухолью с невыявленной первичной локализацией непосредственно после выполнения прижизненного патологоанатомического исследования биопсийного (операционного) материала пораженного органа рутинным методом исследования направить для телемедицинской и/или очной консультации в патологоанатомическое отделение 4 категории (Референс-центр) [1. ПРИКАЗ от 24 марта 2016 года N 179н О Правилах проведения патолого-анатомических исследований (с изменениями на 25 марта 2019 года – ПРИКАЗ от 25 марта 2019 года N 158н «О внесении изменений в Правила проведения патолого-анатомических исследований», утвержденные приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 24 марта 2016 г. N 179н); 2. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 30 ноября 2017 г. N 965н "Об утверждении порядка организации и оказания медицинской помощи с применением телемедицинских технологий" (зарегистрирован Министерством юстиции Российской Федерации 9 января 2018 г., регистрационный N 49577) [55].

Для повышения точности определения первичного источника опухоли, рекомендуется пациентам с предполагаемой опухолью с невыявленной первичной локализацией выполнять прижизненного патологоанатомического исследования биопсийного (операционного) материала пораженного органа с применением иммуногистохимических методов (ИГХ) (A08.30.013 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов) в условиях патологоанатомических отделений четвертой категории и/или в отделениях, сотрудники которого прошли соответствующее обучение [56].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: В соответствии с письмом Минздрава России от 23.06.2023 N 17-2/И/2-11241 медицинским организациям субъектов Российской Федерации рекомендовано прохождение внешнего контроля качества патологоанатомических исследований биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов [56].

Определение полноты набора антител в ИГХ панели проводится с учетом морфологической картины при окраске гематоксилином и эозином и клинических и анамнестических данных (локализация очага, предположения о локализации первичной опухоли), результатов лучевых исследований (КТ, МРТ), а также наличием в морфологической лаборатории необходимого набора диагностических антител.

При крайне малом объеме диагностического материала возможно использование иммуноцитохимического (ИЦХ) исследования биологического материала с минимальной панелью ткане- и органоспецифичных антител - Иммуноцитохимическое исследование биологического материала (A08.30.004). Выполнение ИГХ и ИЦХ исследований целесообразно проводить в медицинских исследовательских центрах, имеющих высококвалифицированную патолого-анатомическую службу и расширенный набор диагностических антител.

Начальная панель широкого спектра для определения гистогенеза опухоли может включать: Цитокератины (CK7, CK20): CK7+/CK20-: рак легкого, молочной железы, яичников, эндометрия; CK7-/CK20+: колоректальная карцинома и карцинома Меркеля. Виментин: выявляет мезенхимальные опухоли, меланому и некоторые карциномы. CD45 (лимфомы). S100: в первую очередь используется для меланом и нейрогенных опухолей [13-17].

Существующие ИГХ маркеры в дополнение к первоначальной панели и при соответствующей клинической интерпретации позволяют в большинстве случаев диагностировать органную принадлежность следующих видов метастатического рака [13-17]:

плоскоклеточный рак (определение органной принадлежности опухоли ограничено первичной локализацией в коже, вилочковой железе, а также ВПЧ-ассоциированных зонах (органы головы и шеи, аногенитальная зона) – p40, p63, p16);
аденокарциномы (определение органной принадлежности опухоли ограничено первичной локализацией в легком (TTF1, Napsin A), молочной железе (GATA3*, GCDFP-15 и маммаглобин), органах женской репродуктивной системы (PAX8, ЭР, ПР, WT1, p53), панкреато-билиарной зоне (PDX1*, CK19), тонкой и толстой кишке (CDX2, CK20, SATB2*), органах мочевыделительной системы (GATA3*, PAX8), серозных оболочках (WT1, HBME-1), щитовидной железе (TTF1, Galectin-3), предстательной железе (p504S/AMACR, Androgene receptor));
почечноклеточный рак (PAX8);
гепатоцеллюлярный рак (Arginase-1*, Hep-Par-1);
опухоли зародышевых клеток (PLAP, OCT4, CD30, SALL4*);
саркомы мягких тканей Desmin, aSMA, Myogenin, MyoD1, CD99, CD34, CD117, DOG1, SOX10*, ERG*.
нейроэндокринные опухоли (определение органной принадлежности опухоли ограничено первичной локализацией в легком, поджелудочной железе, органах желудочно-кишечного тракта, щитовидной железе – Хромогранин А, Синаптофизин, INSM-1* и CD56 в сочетании с дополнительными маркерами).

Существующие ИГХ маркеры в 20-100% случаев не позволяют точно дифференцировать органную принадлежность следующих видов метастатического рака [4, 5]:

аденокарцинома пищевода;
аденокарцинома желудка;
аденокарциномы желудочно-кишечного тракта проксимальнее левых отделов толстой кишки;
TTF-1-негативная аденокарцинома легкого;
нейроэндокринные карциномы мелко- и крупноклеточного типов (исключение составляют карцинома из клеток Меркеля и мелкоклеточный рак шейки матки).

В случаях невозможности установить первичную локализацию, а только лишь линии дифференцировки клеток опухоли, может быть использована панель маркеров для выбора терапии (Her2, PD-L1, MLH1, PMS2, MSH2, MSH6, BRAF, ALK, pan-TRK) [57-61].

При отсутствии объективной возможности точно судить о гистологическом типе опухоли, ее линии дифференцировки и/или органной принадлежности после проведенного ИГХ исследования рекомендуется остановить диагностический этап ИГХ исследования с целью сохранения биопсийного (операционного) материала для последующей оценки маркеров лекарственной чувствительности методами ИГХ, ПЦР, FISH, NGS [57-61].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Не рекомендуется на основании выявленной экспрессии в ткани метастатического рака (иной ОНПЛ) таких маркеров РЭ, РП, Her2, PD-L1, а также маркеров микросаттелитной нестабильности (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) делать заключение об органной принадлежности опухоли в связи с тем, что они имеют широкую распространенность среди различных видов злокачественных новообразований [57-61].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: * - антитела для иммуногистохимических исследований без регистрационного удостоверения.

Пациентам с предполагаемой опухолью с невыявленной первичной локализацией рекомендовано выполнять молекулярно-генетическое исследование мутаций в биопсийном (операционном) и/или цитологическом материале и/или плазме крови для выявления первичного опухолевого очага, уточнения лечебной тактики, а также идентификации мутаций, определяющих чувствительность опухоли к таргетным препаратам [57-61].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : Новые молекулярные методы могут идентифицировать ткань происхождения и использоваться для выбора системной агностической терапии при различных злокачественных новообразованиях со специфическими молекулярными аномалиями. Целенаправленные драйверные мутации или перестройки генов можно идентифицировать с помощью различных молекулярных методов-определения экспрессии генов на уровне мРНК и экспрессии микроРНК с помощью микрочипов или полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), а также тестирование метилирования ДНК с помощью ПЦР, специфичной для метилирования (МС-ПЦР). Кроме того, ПЦР, ОТ-ПЦР, секвенирования, в т.ч (NGS) и флуоресцентная гибридизация in situ могут использоваться для определения наличия драйверных мутаций и перестроек генов в опухоли или цДНК [57-61].

Жидкостная биопсия представляет собой молекулярную характеристику всех опухолевых очагов, что облегчает идентификацию органа, в котором развился рак. Однако ограничением жидкой биопсии является ее недостаточная чувствительность, особенно у пациентов с олигометастатическим заболеванием. В этих случаях количество циркулирующей опухолевой ДНК (кДНК) и мРНК может быть слишком низким для надежного генетического тестирования [58,59].

Молекулярные тесты при ОНПЛ проводятся с использованием биопсийного материала метастатической опухоли или жидкостной биопсии (обычно с участием периферической крови) [58,59].

Наиболее распространенными генетическими перестройками являются мутации гена KRAS , которые встречаются примерно в 50% случаев колоректального рака и в 30% немелкоклеточного рака легких, поджелудочной железы и щитовидной железы [60,61].

Примерами таких нарушений являются перестройки генов NTRK1 , NTRK2 и NTRK3 , которые могут быть связаны с различными типами рака, включая НМРЛ, рак толстой кишки и рак прямой кишки. Эти аномалии наблюдаются более чем в 75% случаев секреторного рака слюнных желез и секреторного рака молочной железы. Перестройки гена NTRK также относительно часто встречаются при желудочно-кишечных стромальных опухолях, раке щитовидной железы и некоторых редких детских и подростковых злокачественных новообразованиях, таких как фибросаркома (>75%) [60,61].

Мутации гена EGFR в экзонах 18–21, обнаруженные в оДНК или опухолевых клетках из мест метастазирования, подтверждают диагноз НМРЛ с той же вероятностью, что и патологоанатомическое исследование [60,61].

В одном из крупнейших исследований, включенных в метаанализ, использовалось секвенирование горячих точек более 70 генов в цDNA у 442 пациентов с CUP геномные перестройки были обнаружены у 66% пациентов, из которых наиболее часто поражались гены TP53 (37%), KRAS (19%), PIK3CA (15%), BRAF (7,5%), MYC (7,5%) [60,61].

При аденокарциноме: молекулярно-генетические исследования мутаций в генах EGFR (Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене EGFR в биопсийном (операционном) материале, Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене EGFR в крови методом ПЦР) , KRAS (Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене KRAS в биопсийном (операционном) материале) , NRAS (Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене NRAS в биопсийном (операционном) материале) , BRAF (Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF в биопсийном (операционном) материале), PIK3CA, FGFR, IDH 1,2 (Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене IDH1 в биопсийном (операционном) материале, Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене IDH2 в биопсийном (операционном) материале), RET (Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене RET в крови, Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене RET в биопсийном (операционном) материале), MET, c-KIT (Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене c-KIT в биопсийном (операционном) материале), PDGFRA (Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене PDGFRA), в биопсийном (операционном) материале и молекулярно-генетическое исследование транслокаций гена ALK (Молекулярно-генетическое исследование транслокаций гена ALK) , NTRK, ROS1 (Молекулярно-генетическое исследование транслокаций гена ROS1), RET ; молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRCA1/2 в крови, опухолевой ткани, методами ПЦР и/или NGS (Молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 в крови, Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRCA1 в биопсийном (операционном) материале, Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRCA2 в биопсийном (операционном) материале).
При семейном онкологическом анамнезе: тесты на наследственные мутации, после приема (осмотра, консультации) врача-генетика .
Независимо от гистологической формы опухоли , определение микросателлитных повторов ДНК в биопсийном (операционном) материале методом ПЦР и/или NGS; Для оценки целесообразности иммунотерапии (пембролизумабом**): определение микросателлитных повторов ДНК (MSI) с помощью молекулярно-генетических методов (метод ПЦР с пробами к BAT25, BAT26, NR21, NR24, Mono27 или к BAT25, BAT26, Di5S346, Di2S123, Di 17S250 , при котором отличия в размерах выявляются в ≥2 локусах) или ИГХ метода (с антителами к белкам генов MSH2 , MSH6 , PMS2 , MLH1 при экспрессии хотя бы одного белка - определение мутаций в генах MLH1 , MSH2, MSH6, PMS2 иммуногистохимическим методом).
При опухолях мезенхимального происхождения: транслокации (EWSR1 (Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене EWSI в биопсийном (операционном) материале), Определение транслокации гена EWSI в биопсийном (операционном) материале методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), , PAX3-FOXO1, PAX7-FOXO1, SYT (Определение транслокации гена SYT в биопсийном (операционном) материале методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH)), ALK, ROS1, NTRK и др.) , специфические для различных разновидностей сарком.

Целесообразность , спектр и последовательность молекулярно-генетических тестов в каждом конкретном случае желательно обсуждать со специалистами в области клинической и молекулярной генетики , которые будут выполнять данный анализ. Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов является основой для установления диагноза злокачественной опухоли и выбора алгоритма дальнейшего обследования. Молекулярно-генетическое исследование , например комплексное геномное профилирование на базе высокопроизводительного секвенирования нового поколения (NGS), является дополнительным и может помочь в выборе лечебной тактики и индивидуализации лечения пациента.

В настоящее время для большинства видов медицинской реабилитации отсутствуют клинические исследования с участием пациентов с ОНПЛ. Данные рекомендации сделаны на основании того, что во многих исследованиях, в том числе мета-анализах (Steffens, D et al, 2018 и других) и систематических обзорах, (Nicole L. Stout et al, 2017, R. Segal et al, 2017 и других) доказано, что различные виды медицинской реабилитации значительно ускоряют функциональное восстановление, сокращают сроки пребывания в стационаре после операции и снижают частоту развития осложнений и летальных исходов у пациентов с другими злокачественными новообразованиями.

Комментарии: пациентам с ОНПЛ может быть рассмотрено проведение реабилитации, ориентируясь на принципы реабилитации в зависимости от предполагаемой локализации первичного очага и проведенного хирургического, лекарственного противоопухолевого и/или лучевого лечения. Данные принципы изложены в соответствующих разделах клинических рекомендаций АОР [82].

В первые 1–2 года после завершения лечения рекомендуется обcледования пациента проводить каждые 1–3 месяца, однако нет убедительных указаний на необходимый интервал профилактического осмотра после проведенного лечения [29].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется после завершения лечения следующий объем обследования пациента в рамках диспансерного наблюдения [29]:
Анамнез и физикальное обследование.
По клиническим показаниям: общий (клинический) анализ крови развернутый и анализ крови биохимический общетерапевтический; компьютерная томография органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием, компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием; магнитно-резонансная томография органов малого таза с внутривенным контрастированием; ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование органов малого таза комплексное (трансвагинальное и трансабдоминальное), ультразвуковое исследование предстательной железы , ультразвуковое исследование лимфатических узлов (одна анатомическая зона) шейно-надключичных и аксиллярных зон; позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП с контрастированием.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: у пациентов с единичным или олигометастатиеским ОНПЛ динамическое наблюдение следует проводить с интервалом 3-6 месяцев в течение 2 лет, а затем с интервалом 6-12 месяцев в течение 3-5 лет.

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 №323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», организуется и оказывается:

в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;
в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «онкология», обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;
на основе настоящих клинических рекомендаций;
с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.

При подозрении или выявлении у пациента онкологического заболевания врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении медицинской организации должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания.

В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение), биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в онкологический диспансер или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями.

Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественного новообразования, не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патолого-анатомическое бюро (отделение).

При подозрении и (или) выявлении у пациента онкологического заболевания в ходе оказания ему скорой медицинской помощи таких пациентов переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентов с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета, первичного онкологического отделения) направляет пациентов в онкологический диспансер или в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания, врачом-онкологом центра амбулаторной онкологической помощи, первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Срок начала оказания специализированной, за исключением высокотехнологичной, медицинской помощи пациентам с онкологическими заболеваниями в медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, не должен превышать 14 календарных дней с даты гистологической верификации злокачественного новообразования или 14 календарных дней с даты установления предварительного диагноза злокачественного новообразования (в случае отсутствия медицинских показаний для проведения патологоанатомических исследований в амбулаторных условиях).

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-онкологами, врачами-радиотерапевтами в онкологическом диспансере или в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает в себя профилактику, диагностику, лечение онкологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента.

Показания для госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную медицинскую помощь по профилю «онкология», определяются консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Показанием для госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме является:

наличие осложнений онкологического заболевания, требующих оказания пациенту специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме;
наличие осложнений лечения (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, лекарственная терапия и т.д.) онкологического заболевания.

Показанием для госпитализации в медицинскую организацию в плановой форме является:
необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара;
наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, в том числе контактная, дистанционная и другие виды лучевой терапии, лекарственная терапия и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара.
детский возраст.

Показанием к выписке пациента из медицинской организации является:
завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара при отсутствии осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;
отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь, при отсутствии осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;
необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи. Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами – специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

Дополнительная информация отсутствует.

Комаров И.Г., Комов Д.В. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. Онкология справочник практического врача 2009;750–757.
Abeloff M.D., Armitage J.O., Lichter A.S. et al. Unknown primary in clinical oncology. Churchill Livingstone 1995;1833–1845.
Leonard R.J., Nystrom J.S. Diagnostic evaluation of patients with carcinoma of unknown primary site. Semin Oncol 1993;20:244–250.
Nystrom J.S., Weiner J.M., Heffelfinger-Juttner J. Metastatic and histologic presentation in unknown primary cancer. Semin Oncol 1997;4:53–58.
Hillen H.F.P. Unknown primary tumours. Postgr Med J 2000;76:690–693.
Pentheroudakis G., Briasoulis E., Pavlidis N. Cancer of Unknown Primary Site: Missing Primary or Missing Biology? Oncologist 2007;12(4):418–425.
Рак без выявленного первичного очага. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) 2010;348–353.
Bugat R. et al. Standards, Options and Recommendations for the management of patient with carcinoma of unknown primary site. Bull. Cancer 2002;89(10):869–875.
Blaszyk H., Hartmann A., Bjornsson J. Cancer of unknown primary: clinicopathologic correlations. APMIS 2003;111:1089–1094.
Pavlidis N., Fizazi K. Carcinoma of Unknown Primary (CUP). Crit Rev Oncol Hematol 2009;69:271–278.
Pavlidis N., Pentheroudakis G. Cancer of unknown primary site: 20 questions to be answered. Ann Oncol 2010;21(SUPPL):7.
Siegel R., Naishadham D. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012;62(1):10–29. DOI: 10.3322/caac.20138.
Selves J, Long-Mira E, Mathieu MC, Rochaix P, Ilié M. Immunohistochemistry for Diagnosis of Metastatic Carcinomas of Unknown Primary Site. Cancers (Basel). 2018 Apr 5;10(4):108.
Kandalaft PL, Gown AM. Practical Applications in Immunohistochemistry: Carcinomas of Unknown Primary Site. Arch Pathol Lab Med. 2016 Jun;140(6):508-23.
Med. 2016 Jun;140(6):508-23.
Rassy E, Pavlidis N. The diagnostic challenges of patients with carcinoma of unknown primary. Expert Rev Anticancer Ther. 2020 Sep;20(9):775-783.
Fizazi K. et al. Cancers of unknown primary site: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015;22:133–138.
Varadhachary G.R., Abbruzzese J.L., Lenzi R. Diagnostic Strategies for Unknown Primary Cancer. Cancer 2004;100(9):1776–1785.
Болотина Л.В., Владимирова Л.Ю., Деньгина Н.В., Кутукова С.И., Новик А.В., Романов И.С. Практические рекомендации по лекарственному лечению опухолей головы и шеи. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 100–119.
Тюляндин С.А., Артамонова Е.В., Жигулев А.Н., Жукова Л.Г., Королева И.А., Пароконная А.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 157–200.
Radiation Therapy for Breast Cancer in Men https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer-in-men/treating/radiation-therapy.html
Румянцев А.А., Волкова М.И., Гладков О.А., Матвеев В.Б., Проценко С.А., Трякин А.А. и соавт. Практические рекомендации по лечению герминогенных опухолей у мужчин. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 661–694
Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Демидова И. А., Деньгина Н.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 42–65.
Чубенко В.А., Бычков М.Б., Деньгина Н.В., Кузьминов А.Е., Сакаева Д.Д., Семенова А.И. Практические рекомендации по лекарственному лечению мелкоклеточного рака легкого. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 66–71.
Артамонова Е.В., Горбунова В.А., Делекторская В.В., Емельянова Г.С., Любимова Н.В., Маркович А.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных неоплазий желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 589–608.
Тюляндина А.С., Коломиец Л.А., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Покатаев И.А., Румянцев А.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 201–215.
Носов Д.А., Волкова М.И., Гладков О.А., Карабина Е.В., Крылов В.В., Матвеев В.Б. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака предстательной железы. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 640–660.
Егоренков В.В., Бохян А.Ю., Конев А.А., Нестерова А.И., Тарарыкова А.А., Тюляндина А.С. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению сарком мягких тканей. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 356–374.
Строяковский Д.Л., Абдулоева Н.Х., Демидов Л.В., Жукова Н.В., Новик А.В., Орлова К.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 291–310.
Новик А.В., Гладков О.А., Имянитов Е.Н., Копп В.М., Новиков С.Н., Проценко С.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению опухолей невыявленной первичной локализации. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 375–387.
Кононенко И.Б., Снеговой А.В., Клясова Г.А. и др. Под ред. Давыдова М.И. Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онкологии, регионального общества специалистов поддерживающей терапии в онкологии. Профилактика фебрильной нейтропении гранулоцитарными колониестимулирующимим факторами 2023-2024; 35–41. http://rassc.ru/recommendations .
Сакаева Д.Д., Борисов К.Е., Булавина И.С., Когония Л.М., Курмуков И.А., Орлова Р.В. и соавт. Практические рекомендации по диагностике и лечению фебрильной нейтропении. Практические рекомендации RUSSCO, часть 2. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 62–71.
Владимирова Л.Ю., Гладков О.А., Королева И.А., Румянцев А.А., Семиглазова Т.Ю., Трякин А.А. и соавт. Практические рекомендации по профилактике и лечению тошноты и рвоты у онкологических больных.Практические рекомендации RUSSCO, часть 2. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 29–44
.Navari R.M., Nagy C.K., Gray S.E. The use of olanzapine versus metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 2013 Jun;21(6):1655–63. DOI: 10.1007/s00520-012-1710-6.
Кононенко И.Б., Снеговой А.В., Клясова Г.А. и др. Под ред. Давыдова М.И. Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онкологии, регионального общества специалистов поддерживающей терапии в онкологии. Профилактика тошноты/рвоты, индуцированной химиотерапией и лучевой терапией 2023-2024; 104–120. http://rassc.ru/recommendations .
Gnant M., Pfeiler G., Dubsky P.C. Adjuvant denosumab in breast cancer (ABCSG-18): a multicentre, randomized, double blind, placebo-controlled trial. June 1 2015 http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(15)60995-3.
Кононенко И.Б., Снеговой А.В., Клясова Г.А. и др. Под ред. Давыдова М.И. Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онкологии, регионального общества специалистов поддерживающей терапии в онкологии. Протокол мониторинга и коррекции минеральной плотности костной ткани на фоне лекарственного противоопухолевого лечения рака молочной железы 2023-2024; 128–136. http://rassc.ru/recommendations .
Gafter-Gvili A., Rozen-Zvi B., Vidal L. et al. Intravenous iron supplementation for the treatment of cancer-related anemia – systematic review and meta-analysis. Acta Oncologica 2013;52(1):18–29. DOI: 10.3109/0284186x.2012.702921
Кононенко И.Б., Снеговой А.В., Клясова Г.А. и др. Под ред. Давыдова М.И. Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онкологии, регионального общества специалистов поддерживающей терапии в онкологии. Протокол коррекции анемии у онкологических больных 2023-2024; 10–23. http://rassc.ru/recommendations .
Багрова С.Г., Басин Е.М., Борзов К.А., Бычкова Н.М., Деньгина Н. В., Копп М.В. и соавт. Профилактика и лечение патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях. Практические рекомендации RUSSCO, часть 2. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 45–58.
Champiat S., Lambotte O., Barreau E. et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Annals of Oncology 2016;27:559–574. DOI:10.1093 /annonc /mdv623.
Проценко С.А., Баллюзек М.Ф., Васильев Д.А., Жукова Н.В., Новик А.В., Носов Д.А. и соавт. Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями. Практические рекомендации RUSSCO, часть 2. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 213–252.
Maroun J.A., Anthony L.B., Blais N. et al. Prevention and management of chemotherapy-induced diarrhea in patients with colorectal cancer: a consensus statement by the Canadian Working Group on Chemotherapy-Induced Diarrhea. Curr Oncol 2007;14(1):13–20
Кононенко И.Б., Снеговой А.В., Клясова Г.А. и др. Под ред. Давыдова М.И. Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онкологии, регионального общества специалистов поддерживающей терапии в онкологии. Протокол коррекции иммуноопосредованных нежелательных явлений 2023-2024; 205-242. http://rassc.ru/recommendations .
Кононенко И.Б., Снеговой А.В., Клясова Г.А. и др. Под ред. Давыдова М.И. Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онкологии, регионального общества специалистов поддерживающей терапии в онкологии 2023-2024; 7-310. http://rassc.ru/recommendations .
Клинические рекомендации по лечению хронического болевого синдрома у взрослых пациентов при оказании паллиативной медицинской помощи 2016. http://cr.rosminzdrav.ru.
Thoresen L., Frykholm G., Lydersen S. et al. Nutritional status, cachexia and survival in patients with advanced colorectal carcinoma. Different assessment criteria for nutritional status provide unequal results. Clin Nutr 2013;32:65–72.
Кононенко И.Б., Снеговой А.В., Клясова Г.А. и др. Под ред. Давыдова М.И. Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онкологии, регионального общества специалистов поддерживающей терапии в онкологии. Протокол коррекции нутриттивной недостаточности 2023-2024; 82-103. http://rassc.ru/recommendations .
A. Krämer, T. Bochtler, C. Pauli, G. Baciarello, S. Delorme, K. Hemminki, L. Mileshkin, H. Moch, K. Oien, T. Olivier, A. Patrikidou, H. Wasan, G. Zarkavelis, G. Pentheroudakis, K. Fizazi Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology, Volume 34, Issue 3, 2023, Pages 228-246, https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.11.013 ;
NCCN Guidelines Version 2.2025 Occult Primary https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/occult.pdf .
Taylor MB, Bromham NR, Arnold SE. Carcinoma of unknown primary: key radiological issues from the recent National Institute for Health and Clinical Excellence guidelines. Br J Radiol. 2012 Jun;85(1014):661-71. doi: 10.1259/bjr/75018360. Epub 2012 Feb 28. PMID: 22374278; PMCID: PMC3474101.
Albertson M, Chandra S, Sayed Z, Johnson C. PET/CT Evaluation of Head and Neck Cancer of Unknown Primary. Semin Ultrasound CT MR. 2019 Oct;40(5):414-423. doi: 10.1053/j.sult.2019.07.005. ;
Maghami E, Ismaila N, Alvarez A, Chernock R, Duvvuri U, Geiger J, Gross N, Haughey B, Paul D, Rodriguez C, Sher D, Stambuk HE, Waldron J, Witek M, Caudell J. Diagnosis and Management of Squamous Cell Carcinoma of Unknown Primary in the Head and Neck: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2020 Aug 1;38(22):2570-2596. doi: 10.1200/JCO.20.00275.
Lievens Y, Guckenberger M, Gomez D, Hoyer M, Iyengar P, Kindts I, Méndez Romero A, Nevens D, Palma D, Park C, Ricardi U, Scorsetti M, Yu J, Woodward WA. Defining oligometastatic disease from a radiation oncology perspective: An ESTRO-ASTRO consensus document. Radiother Oncol. 2020 Jul;148:157-166. doi: 10.1016/j.radonc.2020.04.003.
Lievens Y, Guckenberger M, Gomez D, Hoyer M, Iyengar P, Kindts I, Méndez Romero A, Nevens D, Palma D, Park C, Ricardi U, Scorsetti M, Yu J, Woodward WA. Defining oligometastatic disease from a radiation oncology perspective: An ESTRO-ASTRO consensus document. Radiother Oncol. 2020 Jul;148:157-166. doi: 10.1016/j.radonc.2020.04.003.
ПРИКАЗ от 24 марта 2016 года N 179н О Правилах проведения патолого-анатомических исследований (с изменениями на 25 марта 2019 года – ПРИКАЗ от 25 марта 2019 года N 158н «О внесении изменений в Правила проведения патолого-анатомических исследований», утвержденные приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 24 марта 2016 г. N 179н); 2. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 30 ноября 2017 г. N 965н "Об утверждении порядка организации и оказания медицинской помощи с применением телемедицинских технологий" (зарегистрирован Министерством юстиции Российской Федерации 9 января 2018 г., регистрационный N 49577).
Письмо Министерства здравоохранения РФ от 23 июня 2023 г. N 17-2/И/2-11241 О продолжении реализации всероссийской программы контроля качества иммуногистохимических исследований.
Shumei Kato, Ahmed Alsafar , Vighnesh Walavalkar/ Cancer of Unknown Primary in the Molecular Era/ Trends Cancer 2021 May;7(5):465-477.
Wenyuan Ma, Hui Wu, Yiran Chen, Hongxia Xu New techniques to identify the tissue of origin for cancer of unknown primary in the era of precision medicine: progress and challenges/ Brief Bioinform. 2024 Mar; 25(2): bbae028.
Lebofsky R, Decraene C, Bernard V, et al. Circulating tumor DNA as a non-invasive substitute to metastasis biopsy for tumor genotyping and personalized medicine in a prospective trial across all tumor types. Mol Oncol 2015;9:783–90.
B Clynick , B Dessauvagie , G Sterrett Genetic characterisation of molecular targets in carcinoma of unknown primary/ J Transl Med /2018 Jul 4;16(1):185.
Josephine K. Dermawan, Brian P. Rubin/ The role of molecular profiling in the diagnosis and management of metastatic undifferentiated cancer of unknown primary: Molecular profiling of metastatic cancer of unknown primary/ Semin Diagn Pathol 2021 Nov;38(6):193-198.
Salama AKS, Li S, Macrae ER, et al. Dabrafenib and trametinib in patients with tumors with BRAFV600E mutations: Results of the NCI-MATCH trial sub.protocol H. J Clin Oncol 2020;38:3895-3904.
Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials [published correction appears in Lancet Oncol. 2020 Feb;21:e70] [published correction appears in Lancet Oncol. 2020 Jul;21:e341] [published correction appears in Lancet Oncol. 2020 Aug;21:e372] [published correction appears in Lancet Oncol. 2021 Oct;22:e428]. Lancet Oncol 2020;21:271-282.
Eggermont AM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant permbrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma. N Engl J Med 2018;378:1789-1801.
Tanizaki J, Yonemori K, Akiyoshi K, Minami H, Ueda H, Takiguchi Y, Miura Y, Segawa Y, Takahashi S, Iwamoto Y, Kidera Y, Fukuoka K, Ito A, Chiba Y, Sakai K, Nishio K, Nakagawa K, Hayashi H. Open-label phase II study of the efficacy of nivolumab for cancer of unknown primary. Ann Oncol. 2022 Feb;33(2):216-226. doi: 10.1016/j.annonc.2021.11.009. Epub 2021 Nov 26. PMID: 34843940.
Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-expressing solid tumors: primary results from the DESTINY-PanTumor02 phase II trial. J Clin Oncol 2024;42:47-58.
Seymour L, Bogaerts J, Perrone A, Ford R, Schwartz LH, Mandrekar S, Lin NU, Litière S, Dancey J, Chen A, Hodi FS, Therasse P, Hoekstra OS, Shankar LK, Wolchok JD, Ballinger M, Caramella C, de Vries EGE; RECIST working group. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):e143-e152. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30074-8. Epub 2017 Mar 2. Erratum in: Lancet Oncol. 2019 May;20(5):e242. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30240-2. PMID: 28271869; PMCID: PMC5648544.
Клинические рекомендации по лечению меланомы кожи и слизистых https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/73_3 [Электронный ресурс].
Клинические рекомендации по лечению злокачественных новообразований костей и суставных хрящей: остеосаркома, саркома Юинга (2020). https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/70_1 [Электронный ресурс];
Клинические рекомендации по лечению саркомы мягких тканей (2020). https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/76_1 [Электронный ресурс];
Клинические рекомендации по лечению нейробластомы (2020). https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/78_1 [Электронный ресурс] .
[ Детская онкология. Национальное руководство. Под ред. М.Д. Алиева, В.Г. Полякова, Г.Л. Менткевича, С.А. Маяковой. М.: Издательская группа РОНЦ. Практическая медицина, 2012 ]
[ Salmi D, Patel C, Imashuku S, Shimada H, Satake N. Neuroblastoma of unknown primary site with periorbital bone metastasis in a child. Pediatr Blood Cancer. 2010 Aug;55(2):361-3. doi: 10.1002/pbc.22524; Brisse H.J. et al. Guidelines for imaging and staging of neuroblastic tumors: Consensus report from the international neuroblastoma risk group project // Radiology. 2011. Vol. 261, № 1. P. 243–257 ].
Koscielniak E., Klingebiel T. CWS-guidance for risk adapted treatment of soft tissue sarcoma (STS) and soft tissue tumours in children, adolescents, and young adults [Electronic resource]. URL:https://www.kinderkrebsinfo.de/health_professionals/clinical_trials/pohkinderkrebsinfotherapiestudien/cws_guidance/index_eng.html;
Детская онкология. Национальное руководство. Под ред. М.Д. Алиева, В.Г. Полякова, Г.Л. Менткевича, С.А. Маяковой. М.: Издательская группа РОНЦ. Практическая медицина, 2012;
Berthold F., Simon T. Clinical presentation // Neuroblastoma. 2005. P. 63–86; Brisse H.J. et al. Guidelines for imaging and staging of neuroblastic tumors: Consensus report from the international neuroblastoma risk group project // Radiology. 2011. Vol. 261, № 1. P. 243–257 ].
Kuttesch JF Jr, Parham DM, Kaste SC et al. Embryonal malignancies of unknown primary origin in children. Cancer. 1995 Jan 1;75(1):115-21. doi: 10.1002/1097-0142(19950101)75:1<115::aid-cncr2820750119>3.0.co;2-0 ].
[ Pavlidis N, Pentheroudakis G. Cancer of unknown primary site. Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1428-35. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61178-1 ].
Инструкция к препарату экстимия (эмпэгфилграстим). https://grls.pharm-portal.ru/grls/b8bb4e5c-7c4d-4e33-a339-11a624d3fc58?filters%5Btrade_name%5D%5B0%5D%5Btext%5D=%D1%8D%D0%BC%D0%BF%D0%B5%D0%B3%D1%84%D0%B8%D0%BB%D0%B3%D1%80%D0%B0%D1%81%D1%82%D0%B8%D0%BC&filters%5Btrade_name%5D%5B1%5D%5Btext%5D=%D1%8D%D0%BA%D1%81%D1%82%D0%B8%D0%BC%D0%B8%D1%8F&search=%D1%8D%D0%BA%D1%81%D1%82%D0%B8%D0%BC%D0%B8%D1%8F#summary
Инструкция к филграстиму: https://cdn.pharm-portal.ru/69jxs7cjr4n4gdc2acy5y4x8/instructions/%D0%9B%D0%A1%D0%A0-002698_10/InstrImg_2021_03_10_1356783/591733f9-96d4-42c3-8dd6-e3c2c78a308a.pdf
Рекомендации ассоциации онкологов России: https://oncology-association.ru/clinical-guidelines
Hong DS, Bauer TM, Lee JJ, Dowlati A, Brose MS, Farago AF, Taylor M, Shaw AT, Montez S, Meric-Bernstam F, Smith S, Tuch BB, Ebata K, Cruickshank S, Cox MC, Burris HA 3rd, Doebele RC. Larotrectinib in adult patients with solid tumours: a multi-centre, open-label, phase I dose-escalation study. Ann Oncol. 2019 Feb 1;30(2):325-331. doi: 10.1093/annonc/mdy539. PMID: 30624546; PMCID: PMC6386027.