Незавершенный остеогенез (несовершенный остеогенез)

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «30» июля 2021 года

Протокол №145

Незавершенный остеогенез (болезнь хрупких костей, болезнь «хрустального человека», болезнь Лобштейна-Вролика) –это фенотипически и молекулярно гетерогенная группа наследственных заболеваний соединительной ткани с заметной клинической вариабельностью, вызвано количественным или качественным дефектом синтеза коллагена и характеризуется низкой минеральной плотностью кости, рецидивирующими переломами и деформациями костей.

Название протокола: НЕЗАВЕРШЕННЫЙ ОСТЕОГЕНЕЗ (НЕСОВЕРШЕННЫЙ ОСТЕОГЕНЕЗ)

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ -10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год (пересмотр в 2019 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, детские хирурги, травматологи-ортопеды, эндокринологи, генетики, медицинские реабилитологи, физиотерапевты, эрготерапевты, реаниматологи, отоларингологи, офтальмологи,ортезисты, медицинские психологи.

Категория пациентов: дети.

Шкала уровня доказательности:

Классификация и клинические особенности по типу [1,2,3,4,5,6,18,20,28,29]:

приведена в таблице 1.

Таблица 1. Классификация незавершенного остеогенеза

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1-6,12,15,16,20,28,29,35]

Диагностические критерии [1-6,12,15,16,18,20,28,29] (УД -В)

Жалобы и анамнез:
повышенная ломкость костей скелета;
деформация и укорочение конечностей;
деформации позвоночника;
изменение цвета склер;
деформация грудной клетки и ребер;
хрупкость и ломкость зубов;
прогрессирующее снижение слуха;
отставание физического развития;
слабость мышц.
диагностика заболевания в антенатальном периоде (УЗИ плода);
наличие заболевания у одного из родителей или у дальних родственников;
наличие множественных переломов и деформаций костей скелета;
клинически установленный диагноз «Несовершенный остеогенез».

Физикальное обследование:
позднее прорезывание зубов у детей (позже 1,5 лет), крошение зубов, раннее проявление кариеса; цвет зубов желтый («янтарные» зубы);
слаборазвитые мышцы (гипотоничные, значительно уменьшены в объеме);
высокая частота развития паховых, пупочных грыж;
голубые склеры;
слабость и гиперэластичность связочного аппарата суставов;
прогрессирующее снижение слуха (из-за разрастания соединительной ткани между слуховыми косточками (молоточек, наковальня, стремечко);
отставание в физическом развитии;
низкий рост, укорочение и деформации костей, чаще верхние и нижние конечности.

Лабораторные исследования по показаниям:
общий клинический анализ крови и мочи;
биохимический анализ крови: общий белок, альбумин, глюкоза, мочевина, креатинин, натрий, калий, магний, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, уровни общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора;
маркеры образования кости: С-концевой пропептидпроколлагена I типа,
маркеры резорбции кости: С-телопептид коллагена I типа, β-Cross-Labs
определение уровня витамина D (1,25(OH)D3, 25(OH)D3);
биохимическое исследование уровней кальция и фосфора, креатинина, натрия, калия в моче, количественное определение Са в суточной (2-й утренней порции) моче, кальций/креатининовый коэффициент утренней мочи), оценка фосфатурии (количественное определение фосфора в суточной (2-й утренней порции) моче, фосфор/креатининовый коэффициент утренней мочи);
гормоны щитовидной и паращитовидной желез (Т3св, Т4св,тиреотропный гормон, паратгормон, антитела к ТПО и тиреоглобулину).

Инструментальные основные исследования [1-6,12,15,18,28,29] (УД – В):
рентгенография позвоночника и органов грудной клетки (сидя или стоя, в зависимости от функциональных возможностей пациента);
рентгенография верхних конечностей;
рентгенография нижних конечностей (стоя или лежа, в зависимости от функциональных возможностей пациента);
рентгенография кисти (определение костного возраста пациента);
двухфазная абсорбционная рентген-денситометрия (DEXA), преимущественно регионы интереса – поясничный (L1-L4) отдел позвоночника;

Молекулярно-генетические методы диагностики: [1-6,12,15,18,28,29]

исследование ДНК методом секвенирования.

Необходимо мультидисциплинарное ведение группой специалистов (динамическое обследование/диагностика и лечение пациентов) основными специалистами и дополнительными консультациями других специалистов:

медицинский генетик для верификации типа НО и прогнозирования течения и лечения заболевания, также вероятности заболевания при повторных беременностях;
эндокринолог для динамического обследования/диагностики и медикаментозного (консервативного) лечения;
ортопед- травматолог для динамического обследования/диагностики и хирургического лечения
реабилитолог и физиотерапевт для интенсивной и бережной физио-функциональной, лечебно-физической и других видов реабилитационной терапии;
медицинский психолог или психолог, социальный работник для психологическая поддержки и социальной адаптации (для посещения массовой школы, бассейна, дополнительных занятий, работа со страхами) с целью максимального использования возможностей пациентов;
педиатр или врача общей практики – при наличии соматических, инфекционных- воспалительных заболеваний (пневмонии, анемии), снижении ИМТ и других сопутствующих состояний;

Диагностический алгоритм [1-6,17,18,28,29]: приведен в схеме 1.

Схема 1. Диагностический алгоритм.

Инструментальные дополнительные исследования по показаниям [1-6,12,15,18,20,28,29] (УД – В):

компьютерная аудиометрия;
КТ (с 3D-реконструкцией);
МРТ;
ЭКГ;
УЗИ щитовидной и паращитовидных желез;
Эхокардиография (УЗИ сердца);
УЗИ органов брюшной полости и малого таза, почек, надпочечников;
ЭНМГ верхних и нижних конечностей;
спирометрия;
компьютерная аудиометрия;
статоподография, плантография;

Показания к дополнительным консультациям других специалистов [1-6,18,19,20,28,29]:
консультация радиолога– для динамического инструментального обследования/диагностики детей с НО;
консультация оториноларинголога (ЛОР) – при наличии тугоухости или его выявления и др. ЛОР-патологии;
консультация стоматолога – при несовершенном дентиногенезе, дисплазии зубов, кариесе и др.;
консультация ортезиста, эрготерапевта – по показаниям для подбора вспомогательной техники;
консультация невролога – для диагностики и лечения неврологической патологии;
консультация нефролога, кардиолога, офтальмолога, хирурга по клиническим показаниям;

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [1-6,15,28,29]: приведен в таблице 2.

Таблица 2. Дифференциальная диагностика НО.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ ЭТАПЕ [1-7,14,17-29]

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента приведена в схеме 2.

Схема 2. Алгоритм назначения препаратов бисфосфонатов у пациентов с незавершенным остеогенезом:

Клинически стабильный включает: Отсутствие нового перелома позвонка в ранее нормальных телах позвонков и отсутствие дальнейшей потери высоты позвонков в местах предыдущих переломов Изменение формы переломов позвонков Отсутствие новых непозвоночных переломов, болей в костях и спине. Повышенная подвижность, увеличение Z-показателя МПК позвоночника в соответствии с ростом.

Таблица 3. Заболевания, связанные с вторичным остеопорозом в детстве:

Немедикаментозное лечение:
режим палатный;
диета общий стол.

Медикаментозное лечение (консервативная терапия) с внутривенным применением бисфосфонатов[1-7,14,17 -29]:

Медикаментозное лечение проводится врачом-специалистом эндокринологом. Лекарственные препараты группы бисфосфонатов (таблица 4) представляют собой мощные ингибиторы резорбции кости (вещество, предотвращающее разрушение костной ткани).

Не подлежат к медикаментозному лечению группами бисфосфонатов легкие формы с не более 3-х переломов костей (тип I) несовершенного остеогенеза.

Перед назначением терапии с целью последующего динамического контроля для оценки степени ее эффективности имеет смысл исследование уровней лабораторных показателей (общеклинические и биохимические анализы крови, анализы мочи)паратиреоидного гормона, щелочная фосфатаза, уровни общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора, витамина Д3, суточной экскреции кальция, фосфатов, маркеров костного обмена по клиническим показаниям.

Медикаментозное лечение группой бисфосфонатов (памидроновая кислота, золедроновая кислота) проводится длительно с информированным согласием пациента или лица по уходу по приложению 1.,с указанием наличия нижеперечисленных противопоказаний к применению:

памидроновая кислота: повышенная чувствительность/аллергические реакции к памидроновой кислоте или другим бисфосфонатам, а также к другим ингредиентам, входящим в состав препарата; при планировании беременности, беременность и период кормления грудью; детский возраст (опыт применения у детей отсутствует), тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мг/мин), при наступлении тяжелых побочных эффектов от предшествующих курсов лечения БФ; при отсутствии эффекта от лечения ЛС на основе БФ; гипокальцемия; снижение уровня щелочной фосфотазы крови; С осторожностью: при нарушение функции почек.
золедроновая кислота: тяжелая почечная недостаточность (КК менее 35 мг/мин); почечная недостаточность (концентрация креатинина более 3 мг/дл или 265 мкмоль/л) у пациентов с метастатическим поражением костей при злокачественных солидных опухолях и миеломной болезни;почечная недостаточность (концентрация креатинина более 4.5 мг/дл или 400 мкмоль/л);печеночная недостаточность у пациентов с гиперкальциемией, индуцированной злокачественными опухолями; аспиринчувствительная астма; заболевания сердца, сопровождающиеся сердечной недостаточностью; гипокальциемия; снижение уровня щелочной фосфотазы крови; детский возраст до 18 лет, подготовка к беременности, беременность; период лактации; повышенная чувствительность/аллергическая реакция к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам и другим компонентам препарата; при отсутствии эффекта от лечения ЛС на основе БФ; при наступлении тяжелых побочных эффектов от предшествующих курсов лечения БФ; С осторожностью: при применении золедроновой кислоты у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте.

Памидроновая кислота,

концентрат для приготовления раствора для инфузий3мг/мл, во флаконах – 30 мг/10,0 мл, 60 мг/20,0 мл или 90 мг/30,0 мл. Фармакологическое действие - ингибирующее костную резорбцию. Инфузию проводят с разведением раствором 0,9%- 100 мл натрия хлорида, внутривенно капельно в течении 4 часов.

Расчет дозы препаратов памидроновой кислоты:

До 2-х лет – 0,5 мг/кг/день в течении 3-х дней внутривенно капельно за 4 часа, 1 раз в 2 месяцев

От 2-х до 3-х лет – 0.75 мг/кг/день в течении 3-х дней внутривенно капельно за 4 часа 1 раз в 3 месяцев

От 3 лет и старше– 1 мг/кг/деньв течении 3-х дней внутривенно капельно за 4 часа 1 раз в 4 месяцев.

При первом ведении терапии препарат вводится в половинной дозе.

Но не более 60 мг в день вне зависимости от возраста. Общая годовая доза 9 мг/кг. Стартовое ведение препаратов в половинной дозе с последующим продолжением курса лечения препаратами в полной дозе. По достижении плотности костной ткани возрастной нормы – инфузии проводятся в дозировке 0,5 мг/кг/сутки, внутривенно капельно в течение 3 дней, 1 раз в 6 месяцев.

Следует использовать наименьшую эффективную дозу с тщательным мониторингом геометрии позвонков, переломов длинных костей и МПК перед началом или коррекции дозы цикла лечения.

Золедроновая кислота, концентрат для приготовления раствора для инфузий 4 мг/5мл, во флаконах5 мл. Фармакологическое действие - ингибирующее костную резорбцию. Инфузию проводят с разведением раствором 0,9%- 100 мл натрия хлорида, внутривенно капельно в течении 2 часов.

Расчет дозы препаратов золедроновой кислоты:
до 2-х летнего возраста первая доза 0.0125 мг/кг/сут, затем 0.025 мг/кг/сут внутривенно капельно в течении 2 часов однократно каждые 3 месяцев.
старше 2-хлетнего возраста первая доза 0.0125 мг/кг/сут, затем через 3 месяцев вторая доза 0.025 мг/кг/сут, затем последующие дозы 0,05 мг/кг/сутки до пубертата, 0,025 мг/кг/сутки после пубертата внутривенно капельно в течении 2 часов однократно каждые 6 месяцев.

Максимальная доза не более 4 мг однократно.

Корректировка дозы в зависимости от минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника (МПК) Z-критерий: Дети ≥2 лет и подростки:

Показатель МПК Z-критерий > -2: уменьшить дозу до 0,025 мг / кг / суткаждые 6 месяцев.

Показатель МПК Z-критерий > 0: снижать дозу до 0,025 мг / кг / сут каждые 12 месяцев.

Курсовое применение препаратов кальция (Са++) и препаратов-донаторов витамина Д, на основе альфакальцидола или холекальциферола по клиническим показаниям.

Таблица 4. Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

При применении медикаментозной терапии группой бифосфонатов могут проявляться побочные явления, такие как: острофазовые реакции (гипертермия, миалгии, недомогание, сыпь, рвота), транзиторная гипокальциемия, гипофосфатемия, повышение уровня ПТГ, необъяснимое быстрое увеличение веса, которое может помешать реабилитации, увеит - этот побочный эффект проходит после отмены препарата, респираторный дистресс у младенцев младше двух лет.

Перечень дополнительных лекарственных средств: включает наркотические и ненаркотические анальгетики, нестероидные противовоспалительные средства (трамадол, парацетамол, ибупрофен и др.) в послеоперационном периоде и при побочных действиях терапии бифосфонатами с показаниями: повышение температура тела до фебрильных цифр после введения препаратов бифосфоната, боли на 1-2 сутки после операции с 8-10 баллов по визуально- аналоговой шкале оценки боли, по цифровая рейтинговая шкала оценки боли4 и выше баллов, по Critical-Care Patient Observation Tool 6-8 баллов, также по шкале гримас Вонг-Бейкера, поведенческой шкале оценки боли (FLACC),антибактериальные средства по клиническим показаниям для лечения инфекционно- бактериальных осложнений (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, карбапенемы др.), противогрибковые средства для профилактики и лечения микозов (флуконазол, каспофунгин и др.).

Хирургическое вмешательство[1-6,14,18-29]:

Готовность к хирургическому вмешательству определяется при формировании опоры на ноги с поддержкой, показаниями для проведения ортопедических операции являются частые патологические переломы, наличие посттравматических ложных суставов и деформации длинных трубчатых костей верхних и нижних конечностей нарушающие их функцию и препятствующие активизации пациентов, с приоритетом на увеличение двигательной активности, профилактику повторных переломов и образования ложных суставов. Нецелесообразно использование накостных металлоконструкций и штифтов типа Богданова.

Хирургическое лечение включает в себя выполнение различных видов корригирующих остеотомии (шарнирная, поперечная, клиновидная, монолокальная, билокальная и т.д) деформированных длинных костей сегментов верхних и нижних конечностей, с последующей фиксацией фрагментов костей интрамедуллярными телескопическими штифтами, обладающими осевой, угловой и ротационной стабильностью и возможностью пассивного удлинения, по мере роста кости в длину. А при наличии ложных суставов длинных трубчатых костей обьем операции состоит из иссечения псевдоартроза, также с последующей фиксацией фрагментов костей интрамедуллярными телескопическими штифтами. В случае хирургического вмешательства у пациентов с завершенным ростом, после выполнения коррекции деформаций целесообразно применение интрамедуллярных блокирующих конструкций в виде металлических стержней, позволяющих проводить «шинирование» кости сегмента конечности на протяжении.

Противопоказаниями для проведения хирургических вмешательств являются:
дети с малым возрастом (до 5 лет);
низкая плотность костной ткани при остеоденситометрии (ниже 50 % от возрастной нормы);
тяжелый соматический статус с наличием сопутствующего заболевания, до и после травматолого-ортопедических хирургических вмешательств на костной ткани – до момента полного заживления в зоне вмешательства, после хирургических стоматологических вмешательств (до полного заживления в зоне вмешательства).Хирургическое лечение можно проводить после медикаментозной терапии бифосфонатом через 48-72 часа, и медикаментозная терапия бифосфонатом после хирургического лечения включающую корригирующую остеотомию, за исключением лечения переломов не ранее, чем через 4 месяцев.

Дальнейшее ведение[1-6,18-29]:
физио-функциональная, лечебно-физическая и психосоматическая реабилитационная терапия.
услуги квалифицированных, целенаправленно обученных специалистов по реабилитации детей с НО для успешного лечения многих пораженных областей.
физиотерапевты могут сыграть важную роль в разработке программы физической активности, которая минимизирует риск переломов, обеспечивая при этом мобилизацию для предотвращения контрактур и потери костной массы из-за неподвижности. Реабилитологи могут помочь в повседневной жизни, связанной с деформацией верхних или нижних конечностей.

Индикаторы эффективности лечения [1-7,15,18-29]: см. Амбулаторный уровень.