Нейрофиброматоз у детей

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «19» марта 2025 года

Протокол №228

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

НЕЙРОФИБРОМАТОЗ У ДЕТЕЙ

Нейрофиброматозы – группа наследственных заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования и полной пенетрантностью. Общим клиническим проявлением нейрофиброматозов является формирование множественных опухолей в тканях нейроэктодермального происхождения.

В настоящее время группа объединяет три типа нозологий, имеющих различную генетическую природу: нейрофиброматоз 1 типа (НФ1), нейрофиброматоз 2 типа и шванноматоз[1].

Нейрофиброматоз 1 типа (болезнь фон Реклингхаузена) – заболевание, наследуемое аутосомно-доминантно, характеризуещееся множественными пигментированными пятнами на коже цвета «кофе с молоком», пигментацией по типу «веснушек» на кожных складках (лентигинозными пятнами, которые возникают в местах, не подвергающихся воздействию солнца), доброкачественными новообразованиями (нейрофибромами, опухолями центральной нервной системы), костными аномалиями, изменениями радужной оболочки глаза (узелки Лиша) и целого ряда других симптомов[2]. Заболевание обусловлено мутацией гена NF1 на длинном плече 17 хромосомы (17q11.2) и кодирует синтез нейрофибромина.

Кожная/дермальная/локализованная/спорадическая нейрофиброма – самый распространенный тип (90%), возникает из мелких кожных нервов.

Локализованная интраневральная нейрофиброма – второй по распространенности тип нейрофибромы, злокачественные изменения редки.

Подкожная, внутримышечная нейрофибромы – встречается часто.

Диффузная нейрофиброма (поверхностная) – встречается нечасто, одиночные поражения, не связанные с каким-либо наследственным заболеванием (редко связанные с NF1), редкое злокачественное изменение.

Пигментная нейрофиброма – редкая форма, нет повышенного риска злокачественной трансформации.

ПН – является патогномоничным для нейрофиброматоза 1 типа (НФ 1), возникает из нескольких нервных пучков, до 5% риск злокачественной трансформации.

Глубокие ПН – около 60% случаев, чаще имеют узловое строение [6].

Поверхностные ПН – чаще диффузные, вовлекают кожу. Кожа над ПН может быть гипертрофирована, утолщена и/или гиперпигментирована.

Озлокачествление ПН может привести к развитию злокачественной опухоли оболочки периферических нервов (ЗООПН), которые имеют неблагоприятный прогноз:

 характеризуются высокой частотой метастазирования. Часто вскоре после трансформации отмечаются метастазы в легкие;

 вносят значимый вклад в смертность при НФ1 по причине высокой частоты рецидивирования, низкой частоты ответа на лечение, быстрого прогрессирования и высокой смертности;

 5-летняя выживаемость у пациентов с НФ1 и ЗООПН и составляет 35–50%[7].

Нейрофиброматоз 2 типа – аутосомно-доминантное наследственное заболевание, которое наследуется или возникает спонтанно, характеризующееся образованием множественных доброкачественных опухолей, преимущественно шванном и менингиом, локализующихся в центральной нервной системе и по ходу периферических нервов. Заболевание обусловлено мутацией гена NF2 на длинном плече 22 хромосомы (22q12), кодирующего синтез белка мерлина который на клеточном уровне тормозит опухолевый рост клеточных мембран[3].

Шванноматоз – редкая форма нейрофиброматоза, характеризующаяся развитием множественных шванном (опухоли нервных оболочек) в спинном мозге и на периферических нервах, но несоответствующая критериям нейрофиброматоза 2 типа[4]. Заболевание обусловлено мутацией гена LZTR1, SMARCB1 – гене-суппрессоре опухолевого роста, который локализуется на длинном плече 22 хромосомы (22q11.23).

Вводная часть

Код(ы) МКБ-10

Дата разработки протокола: 2023 год.

Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, детские онкологи и гематологи, детские неврологи, офтальмологи, оториноларингологи, хирурги.

Категория пациентов: дети.

Сокращения, используемые в протоколе:
ГЗП – Глиомы зрительного пути
ЗООПН – злокачественные опухоли оболочек периферических нервов;
КТ – Компьютерная томография;
МРТ – Магнитно-резонансная томография;
НФ – Нейрофиброматоз;
НФ1 – Нейрофиброматоз 1 типа;
НФ2 – Нейрофиброматоз 2 типа;
НЯО – Неопознанные яркие объекты;
ПН – Плексиформная нейрофиброма;
ПЭТ – Позитронно-эмисионная томография;
УЗИ – Ультразвуковое исследование;
РГ – Рентгенография;
РКИ – Рандомизированное клиническое исследование;
ШВН – Шванноматоз;
ЭКГ – Электрокардиограмма;
ЭхоКГ – Эхокардиография;

Шкала уровня доказательности:

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Клиническая картина НФ1 зависит от возраста (Рисунок 1 )[10].

Некоторые проявления заболевания являются врожденными и выявляются при рождении, однако другие развиваются в подростковом периоде или у взрослых, что затрудняет диагностику.

Рисунок 1. Зависимость клинической картины НФ1 от возраста.

Диагностические критерии

НЕЙРОФИБРОМАТОЗ 1 ТИПА

Жалобы и анамнез [11-23]:

 Кожные проявления (пигментированные пятна на коже, в паховых и подмышечных областях);

 Наличие опухолевых образований (кожные, подкожные, локальные различных размеров);

 Нарушения со стороны зрения (снижение остроты зрения вплоть до полной утраты, сужение полей зрения, нечеткость зрения, двоение в глазах): глаукома, амблиопия, страбизм, слепота;

 Блефароптоз, проптоз;

 Судорожные припадки;

 Повышение артериального давления;

 Нарушение со стороны костной системы и опорно-двигательного аппарата: деформация костей, искривление позвоночника, двигательные нарушения (ограничение объема движений в суставах), боль при движении;

 Мышечная слабость;

 ПН-ассоциированные расстройства функции дыхания: ПН, растущие в области дыхательных путей, могут вызывать различные расстройства: храп, синдром ночного апноэ, легочную дисфункцию, обструкцию дыхательных путей;

 Болевой синдром (головные боли, нейропатические боли):
выраженный, требующий постоянного применения анальгетиков;
в большинстве случаев полностью не купируется;
может нарастать со временем, требуя увеличения объема применения анальгетиков;
интенсивность боли может усиливаться на фоне физической активности.

 Задержка или преждевременное половое созревание;

 Ночной энурез – редко;

 Кровотечения – редко, спонтанные, в результате травмы или во время операции, иногда массивные;

 Нарушение когнитивных навыков, памяти, депрессия, эмоциональный стресс, связанный с болью, косметическими дефектами, дисфункцией органов, ограничением физических функций.

Анамнез: отягощенный семейный анамнез по нейрофиброматозу (наличие заболевания у родителей и у родственников) (50% случаев).

Кожная/дермальная/локализованная/спорадическая нейрофиброма медленно растущая, начинается в подростковом возрасте или у молодых людей и редко начинается в детстве, с годами увеличивается в размерах и количестве, злокачественное перерождение очень редко.

Локализованная интраневральная нейрофиброма – злокачественные изменения редки.

Диффузная нейрофиброма (поверхностная) – обычно наблюдается в раннем детстве и у молодых людей.

Плексиформная нейрофиброма – обычно считается, что она присутствует при рождении (врожденная). Увеличение объема ПН с течением времени может приводить к нарастанию тяжести двигательных расстройств.

Физикальное обследование [24-29]:

Общий осмотр: наличие опухолевых образований (опухоли оболочек периферических нервов: кожные, подкожные нейрофибромы, ПН; атипичные опухоли), измерение артериального давления.

Кожные нейрофибромы – единичные или множественные мягкие и мясистые образования на коже («шишки», «бугорки»), безболезненные, часто в дерме и подкожно, ≤2-5 см в диаметре, могут содержать жир no date).

Локализованная интраневральная нейрофиброма – визуально не обнаруживается.

Подкожные нейрофибромы – частое проявление, твердые и узловатые образования под кожей, единичные опухоли или цепочками. Они часто представляют собой форму плексиформных нейрофибром.

Диффузная нейрофиброма (поверхностная) – ощущается мягкой и эластичной структурой, выступающей наружу, в области кожи головы и шеи или туловища, имеет плохо очерченные края, невозможно сказать, где заканчивается опухоль. Обычно ассоциируется с диффузной гиперпигментацией, поэтому выглядит как очень большое мягкое пятно цвета кофе с молоком.

Внутримышечная нейрофиброма – обычно изолированные опухоли в мышцах, иногда могут возникать в виде плексиформных нейрофибром в виде цепочек или сетей, разрастания вдоль очень мелких нервов.

Плексиформные нейрофибромы: глубокое расположение, диффузное поражение по ходу крупного нерва и его ветвей.

Диффузная плексиформная нейрофиброма:

 проходит через кожу глубоко в ткани и мышцы;

 нет четких границ;

 имеет «мизинцы», проникающие в мышцы или другие ткани;

 нелегко увидеть у младенцев;

 может иметь большое пятно кофе с молоком «над» ним.

Пигментация кожных покровов:

 наличие гиперпигментированных макул цвета «кофе с молоком» – как правило, формируются в раннем возрасте (при рождении);

 наличие веснушек в подмышечных и паховых областях;

Пигментная нейрофиброма – пигментированные участки на коже.

Состояние костно-суставной системы:

 дисплазии костей (наиболее часто – дисплазия большеберцовой кости);

 прогрессирующий сколиоз;

 псевдоартрозы (ложные суставы);

 деформации костей;

Дисплазия крыльев клиновидной кости — нарушение развития клиновидной кости (в средней части черепа, ближе к лицевой части), вызывающее деформацию лицевой части черепа (Рисунок 8).

Неврологические и когнитивные проявления:

 головные боли;

 судороги;

 гипертензионно-гидроцефальный синдром;

 задержка психо-моторного развития;

 поведенческие проблемы;

 специфические трудности в обучении;

 синдром дефицита внимания и гиперактивности;

 снижение интеллекта;

 расстройства аутистического спектра.

Офтальмологические проявления (Рисунок 9 – 10):

 изменения на радужной оболочке глаза (узелки Лиша) – 2 и более, формируются с возрастом;

 аномалии сосудистой оболочки глаза (гамартомы);

 снижение остроты зрения, сужение полей зрения, нечеткость зрения, двоение в глазах.

Эндокринные проявления:

 задержка/преждевременное половое созревания.

Кардиологические проявления:

 повышение артериального давления.

Клинические характеристики ПН и других типов нейрофибром при НФ1 [30]

Диагностические критерии НФ1 [24]:

Основные лабораторные исследования:

 ОАК – изменения соответственно сопутствующей патологии;

 ОАМ – изменения соответственно сопутствующей патологии;

 Биохимический анализ крови (общий белок, мочевина, креатинин, ЛДГ, АЛТ, АСТ, панкреатическая амилаза, общий и прямой билирубин) – изменения соответственно сопутствующей патологии;

Дополнительные лабораторные изменения:

Молекулярно-генетическое исследование [24, 25] – патогенные мутации в гене NF1 в 17q11.2, выявленные в любом источнике ДНК (образец венозной крови, биопсийный материал).

Основные инструментальные исследования [24, 31-33]:

Рентгенография пораженных областей, позвоночника:

 специфические костные аномалии – дисплазия крыла клиновидной кости, переднелатеральная дисплазия большеберцовой кости или псевдоартроз длинной трубчатой кости;

 признаки сколиоза;

 псевдоартроз (ложные суставы);

 деформации костей.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, органов малого таза и очагов поражения: определяется опухоль, включая плексиформные нейрофибромы.

Магнитно-резонансная томография с внутривенным контрастированием (головного мозга, орбит, позвоночника, мягких тканей в очагах поражения) [24, 31-35]

Показания к проведению МРТ головного мозга

 очаговая неврологическая симптоматика;

 дебют эпилепсии;

 головные боли (если становятся тяжелее и чаще);

 признаки повышенного ВЧД (головная боль (если становятся тяжелее и чаще), нарушение зрения (снижение остроты зрения или сужение полей зрения), повышенная сонливость);

 ТИА или ОНМК подобные симптомы;

 снижение остроты зрения или сужение полей зрения;

 задержка или преждевременное половое развитие;

 плексиформные нейрофибромы головы и шеи (увеличение размеров или появление болевого синдрома), вдоль позвоночного столба;

 энцефалопатия или нарушение когнитивных функций;

 асимметрия конечностей.

При МРТ выявляются:

 на Т1 взвешенных изображениях ПН изоинтенсивны или несколько гиперинтенсивны, в сравнении с мышечной тканью;

 на Т2 взвешенных изображениях можно увидеть таргетный признак ПН – гиперинтенсивный очаг со снижением интенсивности сигнала в центре, напоминающий кольцо;

 таргетные очаги могут быть единичными и множественными.

Таргетный признак чаще наблюдают при визуализации глубоких ПН;

 важно оценивать протяженность поражения вовлеченного нерва. По ходу роста ПН может визуализироваться грубое диффузное утолщение нерва;

 гиперинтенсивные поражения на Т2-взвешенной МРТ головного мозга [34-35];

 псевдоартрозы (Рисунок 2);

 глиомы: зрительных нервов, ствола мозга (Рисунок 3, 4).

 дисплазия крыльев клиновидной кости — деформация лицевой части черепа (Рисунок 5);

 аневризмы и псевдоаневризмы на фоне сдавления кровеносных сосудов ПН, васкулопатии и нарушения гемостаза.

Локализованная интраневральная нейрофиброма – сегментарное, веретенообразное увеличение нерва, остаточные аксоны проходят через очаг поражения.

Узловая плексиформная нейрофиброма – может затрагивать корешки спинномозговых нервов, обычно растущие через межпозвонковые отверстия, с формированием интра-спинальных и экстраспинальных образований (гантелевидной опухоли). Интраспинальная часть может сжимать спинной мозг.

Диффузная плексиформная нейрофиброма (подкожные узелки или аморфные разрастания подлежащей кости или шванновских клеток) могут быть уродующими и приводить к дефициту дистальнее нейрофибромы.

Внутримышечная нейрофиброма – разрастания вдоль очень мелких нервов.

Плексиформные нейрофибромы: глубокое расположение, преимущественно внутренние/интраневральные расположение, диффузное поражение по ходу крупного нерва и его ветвей, также могут вовлекаться мелкие нервы и поверхностная кожа. Макроскопическое расширение нерва с развитием узловатой опухоли приводит к грубому патологическому состоянию, известному как «мешок с червями».

Признаки на Т2-взвешенной МРТ:

 признак цели (низкая интенсивность сигнала в центре с кольцом высокой интенсивности сигнала на периферии).

 истончение кортикального слоя трубчатых костей с псевдоартрозом или без такового)

Узловая плексиформная нейрофиброма (Рисунок 6)

 обычно вовлекает нервы, отходящие от спинного мозга или от более крупных нервов (таких как седалищный нерв);

 обычно увеличивает или утолщает нерв;

 выглядит как небольшие скопления опухолей вдоль нерва

Эхокардиография – синусовый ритм, синусовая аритмия, умеренные диффузные изменения миокарда.

Дополнительные инструментальные исследования:

Биопсия опухолей, опухолевидных образований мягких тканей с последующим гистологическим исследованием [24,36-40] – при подозрении на ЗООПН при отсутствии четкой клинической картины, при стремительном увеличении ПН и устойчивом болевом синдроме – определяется малигнизация процесса.

Озлокачествление ПН может привести к развитию злокачественной опухоли оболочки периферических нервов (ЗООПН)

Быстрое увеличение размера или появление болезненности, связанной с ранее существующими бессимптомными ПН, может быть признаком трансформации в ЗООПН — опухоли, характеризующиеся:

высокой целлюлярностью;
многоочаговостью;
атипичными ядрами клеток;
высокой митотической активностью;
некрозом опухоли.

Локализованная интраневральная нейрофиброма – иммуногистохимия нейрофиламентов и окраска по Бильшоуски показывают аксоны в центре поражения, часто содержит грубый преломляющий коллаген.

Диффузная нейрофиброма (поверхностная) – проходит через всю толщину кожи (от поверхности до основания кожи (подкожная фасция/жировая клетчатка), не проникает глубже фасции, неразрушающая/охватывает нормальные структуры (например, жировые клетки и аденексальные структуры), однородная матрица из тонкого фибриллярного коллагена, более короткие и круглые шванновские клетки, можно увидеть скопления псевдомейснеровских телесных структур.

Внутримышечная нейрофиброма – разрастания вдоль очень мелких нервов.

Плексиформные нейрофибромы: глубокое расположение, преимущественно внутренние/интраневральные расположение, диффузное поражение по ходу крупного нерва и его ветвей, также могут вовлекаться мелкие нервы и поверхностная кожа, имеют больше соединительной ткани/внеклеточного матрикса, чем у кожной формы нейрофибромы, которые разделяют нервные волокна.

Узловые ПН (Рисунок 7). Разрастание шванновских клеток вокруг волокон периферических нервов может привести к скручиванию нервных сегментов с формированием узловых структур. Узлы могут быть единичными или множественными, располагаясь плотно друг к другу или на некотором расстоянии друг от друга, как «бусы на нитке». Узловые ПН чаще поражают проксимальные корешки и растут вблизи внутренних органов, Фасцикулярный признак, может выглядеть как более крупная и более инфильтрирующая масса с дольчатыми краями с неоднородным усилением.

Рисунок 7. «Мешок с червями» (Узловая ПН)

Диффузные ПН. Вовлекают протяженные участки нескольких нервов. Поверхностные диффузные ПН при пальпации могут напоминать «мешок с червями».

Пигментная нейрофиброма – микроскопически обнаруживаются меланинсодержащие пигментированные клетки.

Электроэнцефалография показана пациентам с судорожным синдромом – определяется очаг судорожной готовности;

Компьютерная томография головного мозга, органов грудной клетки, органов брюшной полости и забрюшинного пространства [25,32,33]:

 увеличение размера желудочков головного мозга;

 наличие дисплазии крыльев клиновидной кости;

 наличие опухоли (размер, локализация, распространенность, степень инвазии опухоли);

 наличие феохромоцитомы (нередко сопутствует НФ1).

Позитронно-эмиссионная томография [25,32,33]:

 наличие признаков малигнизации ПН (активное накопление тканями опухоли 18F-фтордезоксиглюкозы).

Учитывая, что НФ1 является мультисистемным заболеванием, рекомендуются консультации профильных специалистов [24]:

детский невролог – для оценки неврологического статуса, при наличии очаговой неврологической симптоматики, эпилептических проявлениях;

детский онколог – при наличии опухолевых образований;

медицинский генетик – наличие наследственной патологии;

детский офтальмолог – при диагностированной глиоме зрительного пути;

детский оториноларинголог – при поражении верхних дыхательных путей, при поражении органов слуха;

детский травматолог-ортопед – при костно-суставной патологии;

детский эндокринолог – при преждевременном полового созревания или же его задержки;

детский кардиолог – при наличии нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия);

детский хирург – при наличии опухолевого образования для оперативного лечения;

детский нейрохирург – при опухолях головного мозга, спинного мозга, слуховых нервов и других периферических нервов;

медицинский психолог – при нарушении когнитивных способностей;

детский психиатр – при психических нарушениях.

НЕЙРОФИБРОМАТОЗ 2 ТИПА [41]

Жалобы и анамнез:

 Жалобы на шум в ушах, нейросенсорную тугоухость и проблемы с равновесием, жалобы на симптомы, связанные с опухолью, проявляются в возрасте около 20 лет.

 Жалобы у пациентов с менингиомами зависят от их локализации и включают головную боль, судороги или очаговые неврологические симптомы.

 При наличии интраспинальных опухолей пациенты жалуются на боль, мышечную слабость и парестезии.

Анамнез: семейный анамнез по нейрофиброматозам.

Физикальное обследование:

Общий осмотр: наличие опухолевых образований (опухоли оболочек периферических нервов: кожные, подкожные нейрофибромы,);

Оценка кожных покровов: наличие гиперпигментированных пятен цвета «кофе с молоком» в небольшом количестве;

Неврологические и когнитивные проявления:

 головокружение;

 шум в ушах;

 головные боли;

 нейропатия, в том числе парез лицевого нерва;

Офтальмологические проявления:

 аномалии сосудистой оболочки глаза (гамартомы);

 различные нарушения зрения (катаракта).

Диагностические критерии нейрофиброматоза 2 типа [42]:

Если обнаружен вероятно патогенный вариант мутации, то молекулярно-генетическое исследование ткани опухоли на предмет мутации гена NF2 может повысить значение данной мутации до патогенного варианта

Основные лабораторные исследования:

Набор лабораторных анализов аналогично таковым, как в НФ1.

Дополнительные лабораторные исследования:

Молекулярно-генетическое исследование: выявление патогенных мутаций в гене NF2 на длинном плече 22 хромосомы (22q12), выявляемые в любом источнике ДНК (образец венозной крови, биопсийный материал).

Основные инструментальные исследования [3, 43]:

Аудиометрическое исследование – тугоухость разных степеней, полная потеря слуха.

Магнитно-резонансная томография с внутривенным контрастированием (головного мозга, спинного мозга, лицевого черепа, очага поражения) – выявление шванном, менингиом, эпендимом.

Дополнительные инструментальные исследования [3, 43]:

Биопсия опухолей, опухолевидных образований мягких тканей с последующим гистологическим исследованием [24,34,37] – при подозрении на ЗООПН при отсутствии четкой клинической картины, при стремительном увеличении ПН и устойчивом болевой синдроме – определяется малигнизация процесса.

Учитывая, что НФ2 является мультисистемным заболеванием, рекомендуются консультации профильных специалистов аналогично НФ 1[3, 44].

ШВАННОМАТОЗ [4, 45-47]

Жалобы и анамнез:

 боль различной локализации в зависимости от очага образования (тупая, ноющая или жгучая и может быть постоянной или прерывистой);

 онемение;

 головокружение, шум в ушах;

 ощущение покалывания в пораженной области;

 нарушения зрения (нечеткость зрения или двоение в глазах);

 слабость или атрофию мышц в пораженной области;

 в тяжелых случаях опухоли могут вызывать потерю функции в пораженной области, например, трудности с речью, глотанием или дыханием.

Анамнез: важно уточнить семейный анамнез по нейрофиброматозам.

Физикальное обследование:

Общий осмотр: мышечная слабость, наличие опухолевых образований (опухоли оболочек периферических нервов: кожные, подкожные нейрофибромы).

Неврологические и когнитивные проявления: нейропатия, нарушение речи, глотания, оценка нейропатического болевого синдрома; потеря рефлексов и нарушение чувствительности.

Офтальмологические проявления: различные нарушения зрения.

Диагностические критерии шванноматоза [45]:

Если обнаружен вероятно патогенный вариант мутации, то молекулярно-генетическое исследование ткани опухоли на предмет мутации генов может повысить значение данной мутации до патогенного варианта.

Основные лабораторные исследования:

Набор лабораторных анализов аналогично таковым, как в НФ1.

Дополнительные лабораторные исследования:

Молекулярно-генетическое исследование – выявление патогенных мутаций в генах SMARCB1 и LZTR1 на длинном плече 22 хромосомы (22q11.23), выявленные в любом источнике ДНК (образец венозной крови, биопсийный материал).

Основные инструментальные исследования [46, 47]:

Магнитно-резонансная томография с внутривенным

контрастированием (головного мозга, спинного мозга, очага поражения) – определяются множественные опухоли – шванномы.

Дополнительные инструментальные исследования [46, 47]:

Биопсия опухолей, опухолевидных образований мягких тканей с

последующим гистологическим исследованием [5,10,11] – при подозрении на ЗООПН при отсутствии четкой клинической картины, при стремительном увеличении ПН и устойчивом болевой синдроме – определяется малигнизация процесса.

Учитывая, что шванноматоз является мультисистемным заболеванием, рекомендуются консультации профильных специалистов аналогично НФ1 [16, 17].

Диагностический алгоритм пациентов с НФ:

Диагностический алгоритм нейрофиброматоза 1 типа [5].

Диагностический алгоритм нейрофиброматоза 2 типа [12]

Диагностический алгоритм шванноматоза [4, 13, 16, 17]:

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований нейрофиброматозов:

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [48-50]

Принцип лечения основывается на выборе терапии в зависимости от типа НФ[46]:

 таргетная (патогенетическая) терапия – при НФ 1 типа;

 симптоматическая терапия: НФ 1 и 2 типа, шванноматоз.

Немедикаментозное лечение [52,53]:

 Диета: Без ограничений.

 Режим: в зависимости от общего состояния.

Рекомендуются:

 регулярные физические упражнения;

 когнитивно-поведенческая терапия;

 поддержка в обучении;

 психологическая помощь;

 физиотерапия и реабилитация.

Медикаментозное лечение [49,50]:

Таргетная (патогенетическая) терапия

Показания к терапии селуметинибом:

 Препарат показан в качестве монотерапии для лечения симптомных неоперабельных плексиформных нейрофибром (ПН) у пациентов детского возраста от 3 лет и старше с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1).

Противопоказания

 гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ;

 детский возраст до 3 лет;

 нарушение функции печени в декомпенсированной стадии (класс C по шкале Чайлд – Пью).

Таблица. Оценочная таблица Чайлд-Пью для определения тяжести цирроза печени

Интерпретация: оценка нарушения функции печени в зависимости от суммы баллов:

Класс А: 5 – 6 баллов – компенсированная стадия;

Класс В: 7 – 9 баллов – субкомпенсированная стадия;

Класс С: 10 – 15 баллов – декомпенсированная стадия.

Препараты выбора: селуметиниб.

Перед началом терапии в обязательном порядке берется Информированное согласие пациента на проведение таргетной терапии селуметинибом (форма – в Приложении 1).

Селуметиниб назначается детям старше 3 лет, в дозе 25 мг/м2 внутрь во время еды 2 раза в день с интервалом в 12 часов.

Длительность таргетной терапии зависит от клинической эффективности [49]. Оценка эффективности таргетной терапии проводится через 4 месяца от начала терапии.

Критерии клинической эффективности:

 уменьшение размеров опухоли;

 уменьшение или купирование боли;

 улучшение неврологической симптоматики;

 улучшение дыхания, глотания;

 стабилизация зрения;

 уменьшение тазовых нарушений;

 уменьшение внешних деформаций;

 увеличение объема движений суставов;

 улучшение двигательных функций конечностей;

 отсутствие прогрессирования НФ1 ПН;

 отсутствие неприемлемой токсичности препарата.

Показания к завершению/прекращению таргетной терапии в виду ее неэффективности:

 прогрессирование заболевания (увеличение объема плексиформной нейрофибромы более, чем на 20% от исходного);

 злокачественная трансформация плексиформной нейрофибромы;

 наличие другого злокачественного новообразования, требующего проведения химио- или лучевой терапии;

 развитие окклюзии вены сетчатки;

 явления кардиотоксичности препарата (симптоматическое снижение фазы выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ЭхоКГ или снижение ФВЛЖ 3 или 4 степени тяжести по CTCAE);

 индивидуальная непереносимость компонентов лекарственного препарата.

Противосудорожная терапия

Противосудорожная терапия проводится в соответствии с клиническим протоколом «Эпилепсия у детей», одобренным Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «15» апреля 2020 года Протокол № 90[54].

Антигипертензивная терапия

Антигипертензивная терапия проводится в соответствии с клиническим протоколом «Артериальная гипертензия у детей и подростков», одобренный Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «10» ноября 2017 года Протокол № 32 [76].

Обезболивающая терапия

Препараты выбора:

 парацетамол, кетопрофен;

 трамадол;

 морфин.

Дозировка морфина:

Начальные средние терапевтические дозы внутрь в зависисмости от возраста:

 в возрасте от 1-12 мес. по 0,08-0,2 мг/кг каждые 4 часа;

 в возрасте старше 12 мес. по 0,2-0,4 мг/кг через рот каждые 4 часа (может быть назначен каждые 6-8 часов у новорожденных или при почечной/печеночной недостаточности).

При переводе с перорального пути на другие – пользоваться правилами эквианальгетических доз (доза морфина для п/к введения в 2 раза меньше дозы, принимаемой через рот; доза морфина для в/в введения в 3 раза меньше дозы морфина, принимаемый через рот). Морфин назначать «по часам», а не «по требованию»: морфин короткого действия – каждые 4-6часов, морфин пролонгированного действия – каждые 8-12 часов.

Морфин короткого действия:

Стартовые дозы в зависимости от способа введения препарата:

внутрь или ректально в зависимости от возраста:

 в возрасте от 1-3 мес. по 50 мкг/кг каждые 4 часа;

 в возрасте от 3-6 мес. по 100 мкг каждые 4 часа;

 в возрасте от 6 мес.-12 лет по 200мкг/кг каждые 4 часа;

 в возрасте от 12-18 лет по 5-10 мг каждые 4 часа;

подкожно болюсно или в/в струйно (в течении минимум 5 мин) в зависимости от возраста:

 в возрасте до 1 мес. по 25 мкг/кг каждые 6 часов;

 в возрасте от 1-6 мес. по 100 мкг/кг каждые 6 часов;

 в возрасте от 6 мес.-12 лет по 100 мкг/кг каждые 4 часа (максимально разовая стартовая доза 2,5 мг);

 детям в возрасте от 12-18 лет по 2,5-5 мг каждые 4 часа (максимально суточная доза 20 мг в сутки);

продолжительная подкожная или в/в инфузия со скоростью в зависимости от возраста:

 в возрасте до 1 мес. по 5 мкг/кг в час;

 в возрасте от 1-6 мес. по 10 мкг/кг в час;

 в возрасте от 6 мес.-18 лет по 20 мкг/кг в час (максимум 20 мг за 24 часа).

Увеличение разовой и суточной дозы:

вариант 1 – увеличить разовую дозу морфина для регулярного приема на 30- 50% от предыдущей дозы;

вариант 2 – суммировать все дозы морфина за последние 24 часа и разделить полученную сумму на 6, увеличить на это число каждую регулярную дозу, принимаемые каждые 4 часа, также необходимо увеличить дозу для купирования прорывной боли, так как увеличились регулярные дозы.

Морфин пролонгированного (длительного) действия:

 суточная доза равна суточной дозе морфина быстрого действия через рот;

 разовая доза морфина пролонгированного действия равна половине его суточной дозы, для купирования прорывной боли использовать морфин быстрого действия.

Расчет морфина для купирования прорывной боли:

если при регулярном приеме боль появляется между дозами морфина, расписанными «по часам», назначить дозу морфина для купирования прорывной боли:

 доза для купирования прорывной боли составляет 50-100% от той разовой, которая применяется каждые 4 часа, или рассчитывается как 1/6 от общей суточной дозы морфина, принимаемой в данный момент;

 доза для купирования прорывной боли должна быть дана не ранее чем через 15-30 мин. от предыдущего приема препарата.

Отмена морфина: - отмена приема препарата постепенно на 1/3 каждые 3 дня

Перечень основных лекарственных средств: нет

Перечень дополнительных лекарственных средств:

Хирургическое вмешательство: не проводится.

Дальнейшее ведение:

Детям с Нейрофиброматозом (НФ1, НФ2, Шванноматозом) требуется постоянное динамическое наблюдение участковым врачом (педиатр, ВОП) под контролем профильных специалистов (онколог, невропатолог) по месту жительства.

План динамического наблюдения пациентов с НФ на региональном (областном, городском) уровне [48]:

Всем пациентам с НФ и их семьям предлагается генетическое консультирование для обсуждения риска наследования, последствий диагноза для планирования семьи в будущем и возможностей пренатальной диагностики.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе [51, 52]

 отсутствие прогрессирования заболевания (увеличение объема ПН не более чем на 20% от исходного);

 уменьшение размера ПН;

 улучшение внешнего вида при наружной локализации ПН;

 купирование или снижение интенсивности болевого синдрома;

 увеличение силы мышц и восстановление объема движений в вовлеченных суставах;

 уменьшение выраженности осложнений, таких как судороги, повышенное артериальное давление;

 уменьшение сдавления дыхательных путей или магистральных сосудов;

 уменьшение проявлений миелопатии на фоне параспинальных ПН;

 восстановление функции жевания, глотания, питания, речи;

 снижение прогрессирования потери зрения вследствие сдавления органов орбиты ПН;

 улучшение функции органов малого таза;

 устранение других симптомов, вызванных ПН.

Тактика лечения на стационарном уровне [56, 57]:

На стационарном уровне определяется тактика лечения с привлечением специалистов мультидисциплинарной группы, определяется потребность в медикаментозной терапии и необходимость в хирургическом лечении. Важно, чтобы в мультидисциплинарную команду были включены хирурги для обсуждения возможности оперативного вмешательства в каждом случае.

Проводится хирургическое лечение кожных нейрофибром, плексиформных нейрофибром, коррекция сколиоза, дисплазии костей.

При жизнеугрожающих состояниях в результате обструкции дыхательных путей применяется трахеостомия и/или ИВЛ.

Для лечения синдрома ночного апноэ у пациентов с ПН применяется аппаратная терапия с помощью постоянного положительного давления в дыхательных путях (СРАР –терапия).

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:

Мультидисциплинарная группа определяет тактику лечения пациента:

1. таргетная терапия;
2. химиотерапия;
3. оперативное лечение.

Таргетная терапия назначается на амбулаторном уровне.

Немедикаментозное лечение:

Диета: Первый день после операции – голод.

Далее – диета с физиологическим содержанием белков, жиров и углеводов, обогащенная витаминами, минеральными веществами с умеренным ограничением химических и механических раздражителей слизистой оболочки и рецепторного аппарата желудочно-кишечного тракта. Исключают острые закуски, приправы, пряности, ограничивают поваренную соль (6–8 граммов в день).

Блюда готовятся в отварном виде или на пару, протертые и не протертые.

Режим питания дробный, 5–6 раз в день.

Режим: Постельный режим в послеоперационном периоде в зависимости от объема операции в среднем 1 – 5 дней.

Медикаментозное лечение:

Медикаментозное лечение на стационарном уровне заключается в назначении химиотерапии, если было вынесено решение мультидисциплинарной группы.

Показания к химиотерапии: озлокачествление НФ 1 типа ПН.

Глиомы зрительного пути и другие глиомы низкой степени злокачественности[50] – ассоциированные с НФ1 глиомы низкой степени злокачественности у детей и подростков обычно протекают вяло. Лечение необходимо небольшому проценту пациентов, у которых развиваются симптоматические опухоли с клинически значимым ростом и прогрессирующей потерей зрения. Химиотерапия включает карбоплатин, винкристин и этопозид по схеме согласно Клиническому протоколу «Опухоли центральной нервной системы у детей» [57].

Злокачественные опухоли оболочек периферических нервов – проводят оценку стадии и лечат как злокачественные саркомы мягких тканей [57].

Нейрофиброматоз 2 типа, шванноматоз [46]: Лечение пациентов нейрофиброматозом 2 типа и шванноматоза симптоматическое: не существует методов лечения, направленных на основное заболевание.

Перечень основных лекарственных средств при медикаментозном лечении, имеющих 100 % вероятность применения: нет.

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100 % вероятности применения): смотрите Раздел Амбулаторный уровень настоящего клинического протокола.

Хирургическое вмешательство [58-73]:

Биопсия показана при подозрении на ЗООПН:

 стремительный рост и устойчивая боль ранее стабильной ПН;

 признаки ЗООПН на МРТ, ПЭТ, ПЭТ/КТ.

Показания к оперативному лечению:

 прогрессирование нейрофибромы;

 некупирующийся болевой синдром;

 кровотечение;

 жизнеугрожающие состояния на фоне прогрессирующего увеличения в объеме опухолевой массы с компрессионным воздействием на близлежащие органы и ткани (сдавление трахеи, бронхов, магистральных сосудов, рядом расположенных рядом с опухолью органов, нервов и т.д.)

 нарушение функции органа/-ов;

 малигнизация;

 косметические дефекты.

Структурные особенности ПН связаны с проблемами при проведении операции и риском для пациентов. Большинство ПН технически невозможно удалить радикально без угрозы значительных осложнений. Часто оперативное вмешательство выполняется с целью уменьшения объема опухолевой массы и купирования ПН-ассоциированных симптомов. Это может быть связано с тем, что ПН окружают жизненно важные органы или находятся в непосредственной близости от них, а также с инвазивностью или высокой васкуляризацией ПН.

Виды оперативных вмешательств по поводу ПН:

 тотальная резекция (15%);

 околототальная резекция (23%);

 субтотальная резекция (44%).

Противопоказания к оперативному лечению:

 невозможность удаления опухоли из-за локализации в трудно доступном месте, контакте опухоли с жизненно важными органами, нервными стволами;

 высокий риск кровотечения из-за обильной васкуляризации;

 тяжелое общее состояние.

Костные аномалии:

Реконструктивные большие операции не проводятся.

Малоинвазивные операции:

 временное блокирование зоны роста костей;

 костная аутопластика при ложных суставах.

Сколиоз.

Проводится ортопедическое вмешательство (фиксация) или хирургическое вмешательство. Необходимость хирургического лечения дистрофического сколиоза может дополнительно усложнить клиническую картину лечения хронической боли у лиц с НФ1. Хирургическое вмешательство при сколиозе у детей производится в соответствии с клиническими протоколами

«Сколиозы у детей»[66], одобренный Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от «28» июня 2016 года Протокол № 6;

«Доброкачественные новообразования костей (педиатрия)»[67], рекомендованный Экспертным советом РГП на ПХВ «Республиканский центр развития здравоохранения» Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от «12» декабря 2014 года Протокол № 9;

«Врожденные и приобретенные деформации позвоночника», одобренный Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «25» мая 2017 года Протокол № 23[68].

Кожные и подкожные нейрофибромы [69].

Кожные и подкожные нейрофибромы не удаляются, если нет необходимости в удалении (например, боль, кровотечение, нарушение функции, обезображивание). Возможны различные варианты удаления, такие как хирургическое вмешательство, лазерное удаление или электродиссекция.

Плексиформные нейрофибромы [69-72].

При выраженной внешней дефигурации, болевом синдроме, сдавлении дыхательных путей, нервных стволов, компрессии ствола мозга, потери неврологической функции, ПН признается симптоматической и пациенту также возможно рекомендовать хирургическое лечение. Радикальное удаление опухоли сопряжено с риском необратимого повреждения нервов, поэтому радикальное хирургическое иссечение применяют редко. Также во многих случаях операция невозможна из-за тесного контакта опухоли с жизненно важными органами. ПН является высоко васкуляризированной опухолью, в связи с чем хирургическое вмешательство может быть ассоциировано с выраженной кровопотерей. Также возможно рассмотреть хирургическое лечение с целью эстетической коррекции после или в процессе медикаментозного лечения. В каждом клиническом случае показания и объем хирургического лечения определяется индивидуально.

У пациентов на фоне ПН данной локализации в некоторых случаях может потребоваться удаление глазного яблока[73].

Послеоперационные осложнения включают [74-75]:

 замедленное/неполное заживление раны – местное лечение;

 послеоперационная лихорадка – симптоматическая терапия;

 рецидив/прогрессия – повторная операция;

 развитие новых симптомов (часто – неврологический дефицит, нейропатии) – симптоматическая терапия;

 повреждение нервов: потеря чувствительности и/или двигательных функций, онемение – симптоматическое лечение;

 образование ложного сустава – костная аутопластика с последующей фиксацией металлоконструкцией;

 патологический перелом – фиксация металлоконструкцией;

 кровотечения с высоким риском массивного кровотечения – экстренная кровоостанавливающая терапия.

Дальнейшее ведение:

Всем пациентам после стационарного хирургического лечения проводится динамическое наблюдение и медицинcкая реабилитация согласно Клиническому протоколу «Второй этап. Реабилитация IIA. Профиль «Травматология и ортопедия (детская), динамическое наблюдение по месту жительства согласно рекомендаций Раздела Амбулаторное лечение настоящего клинического протокола.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе:

 отсутствие прогрессирования заболевания (увеличение объема ПН не более чем на 20% от исходного);

 уменьшение размера ПН, включая улучшение внешнего вида при наружной локализации ПН;

 купирование или снижение интенсивности болевого синдрома;

 увеличение силы мышц и восстановление объема движений в вовлеченных суставах;

 уменьшение выраженности осложнений, таких как судороги, повышенное артериальное давление;

 уменьшение сдавления дыхательных путей или магистральных сосудов;

 уменьшение проявлений миелопатии на фоне параспинальных ПН;

 восстановление функции жевания, глотания, питания, речи;

 снижение прогрессирования потери зрения вследствие сдавления органов орбиты ПН;

 улучшение функции органов малого таза;

 устранение других симптомов, вызванных ПН.