Невирусные гепатиты (аутоиммунный гепатит)

Краткое описание

Одобрен объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «28» ноября 2017 года

Протокол №33

Аутоиммунный гепатит – персистирующее (неразрешившееся) воспаление печени неизвестной этиологии, характеризующееся преимущественно перипортальным гепатитом или более обширным воспалительным процессом, сопровождающееся гипергаммаглобулинемией, присутствием тканевых аутоантител в сыворотке и в большинстве случаев отвечающее на иммуносупрессивную терапию.

NB! АИГ считается редким заболеванием, его распространенность составляет 16–18 случаев на 100 000 жителей Европы [5].

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.

Сокращения, используемые в протоколе:

Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, детские гастроэнтерологи.

Категория пациентов: дети.

Шкала уровня доказательности:

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1-6]

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:
слабость;
дискомфорт в эпигастрии;
легкий кожный зуд;
анорексия;
тошнота;
миалгия;
диарея;
кушингоид;
артралгии;
акне;
отеки;
гирсутизм;
аменорея;
боль в груди при плеврите.

В анамнезе отсутствует недавний прием гепатотоксичных препаратов.

NB! Для АИГ характерно многообразие клинических проявлений: от бессимптомного до тяжелого, с наличием или без внепеченочных проявлений, которые могут касаться почти всех органов и систем. АИГ у детей в 50-65% характеризуется внезапным началом и проявлением клинических симптомов, сходных с симптомами острого вирусного гепатита (резкая слабость, тошнота, анорексия, выраженная желтуха, иногда лихорадка).

NB! Заболевание может развиваться незаметно - с астеновегетативных проявлений, артралгий, миалгий, болей в области правого подреберья, незначительной желтухи. Возможный вариант дебюта болезни – появление лихорадки с внепеченочными проявлениями (аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, сахарный диабет, целиакия, гломерулонефрит и др.). Желтуха при этом варианте течения появляется позже. Заболевание непрерывно прогрессирует и не имеет самопроизвольных ремиссий. Улучшения самочувствия бывают кратковременными, нормализации биохимических показателей не происходит. [2,4,6,].

Физикальное обследование [1-5]:
гепатомегалия;
желтуха;
спленомегалия;
телеангиоэктазы;
асцит;
энцефалопатия;
возможна манифестация АИГ с гематологических нарушений: гиперспленизм, аутоиммунная гемолитическая анемия (Кумбс-позитивная), пернициозная анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эозинофилия.

NB! АИГ был описан как клиническое проявление идиопатического гиперэозинофильного синдрома.

Лабораторные исследования [1-6]:
общий анализ крови: лейкопения, нормохромная анемия, ретикулоцитоз, тромбоцитопения, ускоренная СОЭ, эозинофилия (редко);
общий анализ мочи: как правило, без особенностей;
биохимический анализ крови: увеличение уровня аминотрасфераз (в 1,5-50 раз); билирубин повышен более чем в 2 раза, преимущественно за счет прямой фракции; уровень щелочной фосфатазы обычно нормальный или слегка повышен; может быть повышена активность гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП) ; гипоальбуминемия; содержание γ-глобулинов или IgG более чем в 2 раза выше нормального уровня;
Серологические исследования: ANA, SMA, LKM, LC-1 – методом непрямой иммунофлуоресценции; SLA/LP – методом ИФА/Вестерн-иммуноблотингом. В детской популяции, титры аутоантител коррелируют с активностью болезни и могут быть использованы для мониторирования ответа на лечение. Высокий титр анти-LKM1 с высокой долей вероятности подтверждает диагноз АИГ, даже при неоднозначном результате биопсии печени. У некоторых пациентов, могут появляться через несколько месяцев после манифестации заболевания;
Коагулограмма – снижение протромбинового индекса, гипофибриногенемия, снижение тромбинового времени;
Проба Кумбса – положительный результат;
Электрофорез белковых фракций – относительно высокий уровень γ-фракции.

Инструментальные исследования [1-7]:
УЗИ печени и селезенки: позволяют выявить увеличение печени и реже селезенки, признаки портальной гипертензии и цирроза печени [5];
ЭКГ для исследования состояния сердечно-сосудистой системы [5,7];
Эзофагогастродуоденоскопия: на наличие варикозно расширенных вен пищевода и желудка [3,5,6];
Биопсии печени: определяет степень активности воспалительного процесса и стадии заболевания, а также исключает другие нозологические формы. Характерно наличие перипортального или перисептального гепатита: лимфоплазмоцитарная инфильтрация в сочетании или без лобулярного компонента и порто-портальных или порто-центральных ступенчатых некрозов, часто с образованием розеток печеночных клеток и узловой регенерации.

NB! Необходимо отметить, что специфических гистологических признаков АИГ не существует, и отсутствие плазмоцитарной инфильтрации не исключает диагноз. Портальные повреждения обычно не затрагивают желчные протоки, гранулемы встречаются редко. Иногда встречаются центролобулярные (в 3-й зоне ацинуса) повреждения. При всех формах заболевания присутствует выраженный в той или иной степени фиброз [1-7].

Показания для консультации специалистов [1-4]:
консультация ревматолога, гематолога — при появлении новых симптомов или признаков системного заболевания;
консультация хирурга – при риске пищеводно-желудочных кровотечений, для выявления показаний к проведению трансплантации печени у детей с признаками цирроза печени (ЦП), печеночно-клеточной декомпенсацией и развитием гепатоцеллюлярной карциномы;
консультация офтальмолога – для выявления колец Кайзера-Флейшера или катаракты с целью исключения болезней накопления;
консультация невролога – для исключения патологического состояния со стороны ЦНС;
консультация инфекциониста – при наличии вирусного гепатита;
консультация отоларинголога – при наличии инфекций верхних дыхательных путей.

Диагностический алгоритм [8,9]

Таблица 2 - Критерии диагностики аутоиммунного гепатита, на которых основана диагностическая балльная система, предложенная IAIHG [8]:

Таблица 3 - Упрощенные диагностические критерии IAIHG [9]

Аутоиммунный гепатит: ≥ 7. Вероятно аутоиммунный гепатит: ≥ 6.

а - Добавление баллов для каждого из определяемых антител (максимум 2 балла).

Типичная гистология АИГ предполагает наличие каждого из следующих признаков: перипортальный гепатит, лимфоцитарный/лимфоплазмоцитарный инфильтраты в портальных трактах и распространяющийся на дольки, эмпериполез (активное проникновение одной клетки в более крупную клетку без повреждения последней) и формирование гепатоцитарных розеток. Гистологическая картина, соответствующая АИГ: хронический гепатит с лимфоцитарной инфильтрацией без всего комплекса проявлений, считающихся типичными. Нетипичная картина — наличие признаков другого заболевания, например стеатогепатита.

Рисунок 1. Рекомендуемый алгоритм диагностики АИГ с определением четырех аутоантител [6]. Для подтверждения воспалительного гепатита, а также определения стадии поражения и активности всегда необходима биопсия печени. * Для того чтобы не пропустить поздний рецидив АИГ, необходимо длительное наблюдение (например, обследование каждые 6 мес. в течение 3 лет).

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [10, 11]:

АИГ ассоциирован с наличием широкого спектра других аутоиммунных или иммуноопосредованных заболеваний: первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит (включая ПСХ малых потоков), IgG4-ассоциированный холангит, перекрестные синдромы (Overlap-синдром) [10, 11]. У пациентов с АИГ нередко встречаются сопутствующие аутоиммунные забо-левания, отражающие весь возможный диапазон данной патологии, таблица 1.

Таблица 1 - Ассоциированные с АИГ заболевания:

Таким образом, представляется целесообразным пациентов с АИГ более глубоко обследовать на другие аутоиммунные заболевания, особенно на аутоиммунный тиреоидит, как на этапе установления диагноза, так регулярно в период диспансерного наблюдения.

Таблица 4 – Дифференциальный диагноз АИГ

Таблица 5 - Клинические, лабораторные и гистологические признаки

АИГ 1 и 2 типов против АСХ

Вариантные синдромы

АИГ и аутоиммунный склерозирующий холангит (АСХ). АСХ часто неотличим от АИГ 1 типа, и имеет такую же частоту в детском возрасте. Лечение АСХ аналогично лечению АИГ, с добавлением препаратов урсодезоксихолевой кислоты в дозировке 20-30мг/кг/сутки.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1-4, 7, 8, 11, 12]: все пациенты с данным диагнозом лечатся на стационарном уровне.

Цель лечения: достижение регрессии заболевания, предупреждение дальнейшего прогрессирования заболевания и развития осложнений. В отделении гастроэнтерологии проводится подбор иммуносупрессивной терапии с учетом индивидуальных особенностей пациента.И в хирургическом отделении проводится ортотопическая трансплантация печени.

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:

Немедикаментозное лечение:
при высокой активности и декомпенсации цирроза - полупостельный режим;
питание по возрасту, диета №5 по Певзнеру, при наличии отеков или асцита - с ограничением поваренной соли и жидкости с оценкой баланса жидкости; у пациентов, получающих КС – дополнительно продукты богатые кальцием (молоко и молочные продукты);
ЛФК;
защита от УФО пациентов, находящихся на ИСТ;
обучение пациента: контроль баланса жидкости, соблюдение диеты.

Медикаментозное лечение [1,7, 8, 11 – 16]

Таблица 6 - Показания к иммуносупрессивной терапии.

ТПМТ – тиопурин метилтрансфераза

При проведении иммуносупресивной терапии (ИСТ) учитывают следующие положения [7, 8, 11, 12]:

ИСТ назначается по строгим показаниям. Режимы ИСТ включают монотерапию преднизолоном/его комбинацию с азатиоприном (1–2 мкг/кг/сут) или 6-МП(1,5 мг/кг/сут) (УД – А).
Комбинированная терапия (преднизолон с одновременным/последующим добавлением азатиоприн) рекомендуется в качестве первой линии (УД – В);
Начальная доза преднизолона составляет 0,5-1 мг/кг/сутки; более высокие дозы могут быстрее индуцировать ремиссию, но ценой побочных эффектов, характерных для кортикостероидов;
Азатиоприн назначается при уровне билирубина ниже 100 мкмоль/л в начальной дозе 0,5 мг/кг в сутки. Ее повышают с учетом токсических проявлений и ответа до поддерживающей дозы, не более 100мг/сут;
Лечение зависит от ответа и может быть индивидуализировано.

Индукцию ИСТ предпочтительно начинать в стационаре.

Таблица 6 - Режим иммуносупрессивной терапии при АИГ у детей [6].

Лечение АИГ должно быть направлено на достижение полного биохимического и гистологического разрешения заболевания, чтобы предупредить дальнейшее прогрессирование поражения печени.

Альтернативным преднизолону препаратом является топический кортикостероид Будесонид [13]. Будесонид (6-9 мг/сут) в сочетании с азатиоприном следует применять у пациентов без цирроза, ранее не получавших лечения, с ранней стадией заболевания и высоким риском выраженных побочных эффектов при использовании кортикостероидов. Однако пока не накоплено достаточной информации для определения лучшей тактики снижения дозы будесонида. Циклоспорин А также используется в качестве альтернативного индукционного режима, по 3–6 мг/кг массы тела × 2 раза в сутки в течение 10 недель, хотя преимуществ по сравнению со стандартной терапией не установлено [14]. Микофенолата мофетил (ММФ) у детей применяется в качестве терапии «спасения» при отсутствии эффекта от стандартного лечения. Начальная доза ММФ составляет 20 мг/кг в сут, и за 2 нед ее увеличивают до максимальной (40 мг/кг в сут). При назначении ММФ азатиоприн отменяется [15, 16].

В случае отсутствия улучшения (или при очень слабом улучшении) всегда следует пересмотреть диагноз и/или проанализировать соблюдение пациентом режима лечения.

Пациентов с острым тяжелым АИГ следует как можно раньше начинать лечить высокими дозами в/в вводимых кортикостероидов (≥ 1 мг/кг). Отсутствие улучшения в течение нескольких дней служит показанием к включению пациента в лист ожидания для первоочередной трансплантации печени [12].

Лечение должно продолжаться минимум 3 года и в течение не менее 24 мес. после полной нормализации активности аминотрансфераз сыворотки и уровня IgG (биохимическая ремиссия). У пациентов без биохимической ремиссии лечение не прекращают. Если биохимическая ремиссия сохраняется в течение более 2 лет, перед прекращением лечения следует провести биопсию печени. Если гистологическая активность заболевания сохраняется (ИАГ > 3), лечение не прекращают.

В случае рецидива повышение уровня IgG может предшествовать повышению активности аминотрансфераз.

Во всех других случаях целью поддерживающей терапии является нестероидная монотерапия азатиоприном (или ММФ). Дозу препаратов при поддерживающей терапии следует подбирать так, чтобы обеспечить стабильную ремиссию с нормальным уровнем аминотрансфераз и IgG. Частоту рецидивов после отмены преднизолона можно уменьшить путем применения азатиоприна в дозе до 2 мг/кг/сут [17].

Всем пациентам, получающим кортикостероидную терапию, необходимо принимать препараты кальция.

У пациентов без цирроза в качестве индукционной терапии можно использовать будесонид в сочетании с азатиоприном. Эта же комбинация рекомендуется пациентам с сопутствующими заболеваниями, которые могут обостриться на фоне лечения преднизолоном.

Всем пациентам с АИГ следует проводить вакцинацию против гепатитов А и В, а также ежегодную противогриппозную вакцинацию.

Таблица 7 - Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

- применение возможно после регистрации на территории РК.

Таблица 8 - Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):

- применение возможно после регистрации на территории РК.

Хирургическое вмешательство [7, 12]:

1) Трансплантация печени [7, 12].

Показания:
резистентность к проводимой терапии и неуклонное прогрессирование заболевания;
выраженные побочный эффект к стероидной и цитостатической терапии;
появление признаков декомпенсации цирроза;
кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода.

Противопоказания:
тяжелые болезни сердца, легких;
активный инфекционный процесс;
злокачественные новообразования с метастазами;
тяжелые поражения головного мозга.

Дальнейшее ведение:
диспансерное наблюдение пожизненное (в первый год – ежеквартально с обязательным определением лабораторных и серологических маркеров активности процесса в течение 2 лет; далее – 2 раза в год);
на амбулаторном этапе после выписки из стационара: профилактика интеркуррентных заболеваний, диета по возрасту, обычный режим, дозированные физические упражнения;
длительно сохраняющиеся другие симптомы (отсутствие полной ремиссии) не являются противопоказанием к посещению школы.

Индикаторы эффективности лечения:
нормализация функциональных проб печени;
нормальные уровни IgG в крови;
отрицательные или низкие титры аутоантител при отсутствии воспалительной активности по данным биопсии печени;
уменьшение/исчезновение симптомов интоксикации.