Неходжкинская лимфома у детей

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2016 (Казахстан)

Утверждение
Одобрено Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от «13»июля 2016 года Протокол №7

Пересмотр
2016 г.

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
1) Протокол по диагностике и лечению неходжкинской лимфомы – EuroLB2000, B-NHL 2004, ACCL 99
2) Reiter A, Schrappe M, Tiemann M et al. Improved treatment results in childhood B-cell
3) neoplasms with tailored intensification of therapy: A report of the Berlin-Frankfurt-Munster
4) Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 1999;94:3294-3306.
5) Cairo M; Gerraerd M, Sposto R, Auperin A, Pinkerton R, Michon J, Weston C, Davenport
6) V,Patte C. Results of a randomized FAB LMB96 international study in children and
7) adolescents (C + A) with advanced (bone marrow [BM] [B-ALL] and/or CNS) B-NHL
8) (large cell [LCL], Burkitt's [BL] and Burkitt-like [BLL]: Pts with L3 leukemia/CNS- have
9) an excellent prognosis [abstract]. ASCO, Volume 22. 2003.
10) Seidemann K, Tiemann M, Lauterbach I et al. Primary mediastinal large B-cell
11) lymphoma with sclerosis in pediatric and adolescent patients: treatment and results from
12) three therapeutic studies of the Berlin-Frankfurt-Munster Group. J Clin Oncol.
13) 2003;21:1782-1789.
14) Murphy SB. Classification, staging and end results of treatment of childhood non-
15) Hodgkin's lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol.
16) 1980;7:332-339.
17) Sasaki K, Tanaka J, Murakami T et al. Reduced citrovorum factor rescue for high-dose
18) methotrexate therapy in childhood malignancies. Cancer Drug Deliv. 1985;2:77-86.
19) Masera G, Jankovic M, Zurlo MG et al. Urate-oxidase prophylaxis of uric acid-induced
20) renal damage in childhood leukemia. J Pediatr. 1982;100:152-155.
21) Saarinen UM, Koskimies S, Myllyla G. Systematic use of leukocyte-free blood
22) components to prevent alloimmunization and platelet refractoriness in multitransfused
23) children with cancer. Vox Sang. 1993;65:286-292.
24) Hillyer CD, Emmens RK, Zago-Novaretti M, Berkman EM. Methods for the reduction of
25) transfusion-transmitted cytomegalovirus infection: filtration versus the use of
26) seronegative donor units. Transfusion. 1994;34:929-934.
27) Bowden RA, Slichter SJ, Sayers M et al. A comparison of filtered leukocyte-reduced and
28) cytomegalovirus (CMV) seronegative blood products for the prevention of transfusion-
29) associated CMV infection after marrow transplant. Blood. 1995;86:3598-3603.
30) van Prooijen HC, Visser JJ, van Oostendorp WR, de Gast GC, Verdonck LF. Prevention
31) of primary transfusion-associated cytomegalovirus infection in bone marrow transplant
32) recipients by the removal of white cells from blood components with high-affinity filters.
33) Br J Haematol. 1994;87:144-147.
34) Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and treatment-induced
35) neutropenia. N Engl J Med. 1993;328:1323-1332.
36) Feusner JH, Hastings CA. Infections in children with acute myelogenous leukemia.
37) Concepts of management and prevention. J Pediatr Hematol Oncol. 1995;17:234-247.
38) 13. Winston DJ, Chandrasekar PH, Lazarus HM et al. Fluconazole prophylaxis of fungal
39) infections in patients with acute leukemia. Results of a randomized placebo-controlled,
40) double-blind, multicenter trial. Ann Intern Med. 1993;118:495-503.

Сокращения, используемые в протоколе:

Список разработчиков:

1. Абдилова Гульнара Калденовна – к.м.н., врач детский онколог, и.о. заместителя директора по педиатрии, РГКП «НЦПДХ» МЗ РК.
2. Нуржанова Гаухар Амангельдиевна – врач детский онколог, заведующий отделением онкологии №2, РГКП «НЦПДХ» МЗ РК.
3. Садыбекова Акбаян Конысовна – врач детский онколог, отделения онкологии №2 ФКФ «UMC» АО «ННМЦД».
4. Панов Руслан Геннадиевич – врач радиолог, отделения радиологии, РГП на ПХВ «КазНИИОР» МЗ РК.
5. Калиева Мира Маратовна - к.м.н, доцент кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии КазНМУ им. С. Асфендиярова.

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Список рецензентов:

Жумашев Уалихан Кошкаралиевич – д.м.н., профессор кафедры интернатуры и резидентуры онкологии КазНМУ им. С.Асфендиярова.

Пересмотр протокола: через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Краткое описание

Одобрено

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан

от «13»июля 2016 года

Протокол №7

Неходжкинские лимфомы — это первично локализованные злокачественные заболевания лимфатической системы.

Примечание*: Их часть среди злокачественных заболеваний детей до 15 лет составляет около 6%. Наиболее частой локализацией являются шейные лимфоузлы, кишечник и ретроперитонеальная зона, средостение и носоглоточное кольцо, другими местами манифестации являются кости, костный мозг (КМ), центральная нервная система (ЦНС), эпидуральное пространство, яички, яичники, кожа, мягкие ткани. Из паренхиматозных органов чаще всего поражаются почки, затем печень, селезёнка, лёгкие. Очень редко поражаются поджелудочная железа и надпочечники.

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 г.

Пользователи протокола: ВОП, педиатры, детские онкологи/гематологи, радиологи, врачи скорой медицинской помощи.

Категория пациентов: дети.

Оценка на степень доказательности приводимых рекомендаций.

Согласно классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани (ВОЗ,2001г.) НХЛ подразделяются на В- и Т-клеточные на основании линейной принадлежности опухолевых клеток, дальнейшая детализация определяется степенью их дифференцировки, локализацией и гистологической структурой опухоли, особенностями течения. В возрастной группе до 18 лет набор вариантов НХЛ ограничен и отличается от типичного для больных более старшего возраста.

В возрасте до 18 лет самыми частыми вариантами являются зрелоклеточные В-НХЛ /лимфома/лейкоз Беркита и диффузные крупноклеточные/, среди лимфом из клеток-предшественников (лимфобластных) превалируют Т-клеточные.

Варианты НХЛ у детей и подростков (ВОЗ2001):

Морфоиммунологическая классификация неходжкинских лимфом (ВОЗ)

В- клеточные опухоли

Из предшественников В-клеток:
В-лимфобластная лимфома /лейкоз из клеток-предшественников.
В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников.
В-клеточные опухоли из периферических клеток
Диффузная В-крупноклеточная лимфома.
Медиастинальная диффузная В-крупноклеточная лимфома.
Лимфома, первично ассоциированная с выпотом.
Лимфома / лейкоз Беркита.

Т-клеточные опухоли

· Из предшественников Т-клеток:
Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток предшественников
Т-клеточный остый лимфобластный лейкоз из клеток предшественников.
Т-клеточные опухоли из периферических клеток.
Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/О-клеточная, с первичным поражением кожи.
Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/О-клеточная, с первичным системным поражением.

Распределение пациентов с неходжкинскими лимфомами на терапевтические группы.

Внутри терапевтических групп выделяются группы риска, которые определяют длительность и объём терапии.

Группы риска, формируются с учетом распространения опухолевого процесса (стадия), ответа опухоли на проводимое лечение, а в случае зрелых В–клеточных лимфом, учитывается и уровень лактатдегидрогеназы, как маркёр опухолевой массы.

Стадия I - диагностируется при одиночной экстранодальной или нодальной опухоли, исключая медиастинальную, абдоминальную, или эпидуральную локализацию.

Стадия II- диагностируется при одиночной экстранодальной опухоли с вовлечением регионарных лимфатических узлов; при поражении лимфоузлов двух или более анатомических областей по одну сторону диафрагмы; при наличие двух одиночных экстранодальных очагов опухоли с/без вовлечением региональных лимфоузлов по одну сторону диафрагмы; при первичной опухоли ЖКТ, обычно в илеоцекальном углу, с/без вовлечением только соответствующих мезентериальных узлов, полностью (IIR) или частично (IINR) резецированной.

Исключаются опухоли медиастинальной и эпидуральной локализаций.

Стадия III - диагностируется при наличие двух одиночных экстранодальных очагов опухоли по разные стороны диафрагмы; при поражении двух или более областей лимфоузлов по разные стороны диафрагмы; во всех случаях интраторакального расположения опухоли (средостение, плевра, тимус); во всех случаях распространенных интраабдоминальных опухолей, нерезектабельных; при всех параспинальных или эпидуральных локализациях опухоли.

Стадия IV- диагностируется при любом поражении, перечисленном выше, с инициальным вовлечением центральной нервной системы и/или костного мозга (<25%).

Для терапевтической группы лимфобластных лимфом группа риска определяется с учётом стадии заболевания и ответа на проводимое лечение.

Группы риска для лимфобластных неходжкинских лимфом

Для терапевтической группы зрелых В-клеточных неходжкинских лимфом группа риска определяется распространением опухолевого процесса (стадия) и инициальным значением активности ЛДГ, который следует учитывать в зависимости от возраста.

Группы риска для зрелой В-клеточной НХЛ:

Для терапевтической группы крупноклеточных анапластических лимфом группа риска определяется стадием, локализацией поражения.

Группы риска для крупноклеточных анапластических лимфом:

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ** : [A,1]

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:

Наиболее частым симптомом является безболезненное увеличение лимфатических узлов. При абдоминальном поражении появляются перемежающиеся боли в животе, инвагинация, илеус. При медиастинальном поражении отмечается хронический кашель, в продвинутых стадиях стридор, застой шейных вен. При ЦНС-поражении — паралич черепно-мозговых нервов, головная боль. При эпидуральном поражении появляются симптомы поперечного поражения. Наиболее частым общим симптомом является температура неясного происхождения. Гепато- и спленомегалия появляются преимущественно в продвинутых стадиях; при отдельных формах лимфом, как, например, периферические Т-клеточные лимфомы — также на более ранних стадиях. Острыми ситуациями могут быть синдром верхней полой вены, трахеокомпрессия и тампонада перикарда при медиастинальной лимфоме, олигоанурия с опасностью гиперкалиемии при инфильтрации почек, синдром поперечного сечения при эпидуральной лимфоме и амавроз при лимфомах передней камеры глаза.

Физикальное обследование: общий осмотр пациента – включает обязательную оценку всех групп периферических лимфоузлов, осмотр кожных покровов, определение размеров печени и селезёнки ниже рёберной дуги, у мальчиков пальпацию яичек;

Лабораторные исследования:

общий анализ крови с формулой и СОЭ

Инструментальные исследования:
УЗИ органов брюшной полости и почек, УЗИ л/у
R-графия грудной клетки в 2-х проекциях;
КТ грудной клетки, брюшной полости, органов малого таза, головного мозга и других зон возможного поражения - при наличии показаний (подозрение на поражение)
При этом объём первичного очага рассчитывается по формуле:
V(мл) =X(см) xY(см) xZ(см) x 0.523;
МРТ исследование проводится пациентам с подозрением на поражение спинного мозга и его оболочек;

Диагностический алгоритм

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕA [1]

Диагностические критерии на стационарном уровне:

см. амбулаторный уровень.

Диагностический алгоритм: (схема)

Перечень основных диагностических мероприятий:
общий анализ крови – анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, ускоренное СОЭ, биохимический анализ крови: печеночные показатели, уровни азотистых шлаков, электролиты, общий белок и глюкоза, СРБ, ЛДГ для оценки критериев для начала химиотерапии или проведения оперативного этапа;
рентгенография органов грудной клетки в 2-х проекциях, УЗИ органов брюшной полости, таза, грудной клетки;
пункция костного мозга - диагностика поражения костного мозга для стадирования;
люмбальная пункция - диагностика поражения ЦНС;
Консультация невропатолога (неврологический статус) – судороги на фоне поражения ЦНС, подбор адъювантной анальгезии при болевом синдроме, развитие нейропатии на фоне химиотерапии;
консультация ЛОР-онколога, невропатолога, окулиста (по показаниям);
иммунофенотипирование костного мозга - при наличии поражения;
цитологическое исследование биоптата;
гистологическое исследование (с ИГХ).

Примечание*: Запрещены инвазивные диагностические исследования у пациентов с большой массой опухоли в средостении при наличии респираторных расстройств или синдрома верхней полой вены. В этом случае проводится предлечение преднизолоном/дексаметазоном, при необходимости вместе с циклофосфамидом. Инвазивная диагностика проводится после стабилизации общего состояния.

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
при подозрении поражении ЦНС - КТ или МРТ головного мозга;
при подозрении поражении костей – прицельная рентгенография, КТ или МРТ, сканирование костей с технецием-99;
при подозрении поражении ЖКТ- ЭФГДС, колоноскопия с биопсией;
при поражении грудной клетки- рентген, УЗИ, КТ;
при поражении яичек- УЗИ, КТ;
ЭКГ – оценка состояния сердца перед началом системной химиотерапии, оперативного лечения; ЭхоКГ – при нарушениях на ЭКГ;
Клиренс эндогенного креатинина – оценка функции почек перед началом химиотерапии, при снижении решение вопроса о редукции дозы;
Определение группы крови и резус-фактора – по приказу №417 от 29.05.2015г МЗСР РК «О внесении изменений и дополнений в некоторые приказы исполняющего обязанности Министра здравоохранения РК» ;
Общий анализ мочи– контроль за состоянием почек на фоне проводимого лечения;
Копрограмма – для выявления нарушения функций желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы, воспалительного процесса, гельминтов.

Важным является наличие бластных клеток в костном мозге и ликворе, а так же показатели ЛДГ в сыворотке крови.

РЭГ, ЭЭГ – при поражении ЦНС;
нейросонография – судороги при поражении ЦНС, на фоне химиотерапии.
миография – при поражении ЦНС, развитии периферической нейропатиина фоне системной высокодозной химиотерапии;
определение времени свертываемости капиллярной крови – перед операцией;
Коагулограмма2 (РФМК,этаноловый тест,антитромбинIII,агрегации

тромбоцитов) – перед операцией, при геморрагическом синдроме на фоне аплазии кроветворения;

Иммунограмма – риск развития септических осложнении на фоне аплазии кроветворения;
УЗДГ сосудов шеи – при катетеризации центральной вены, установке длительного катетера;
УЗИ магистральных сосудов – при дополнительной катетеризации крупных вен перед аферезом ПГСК, невозможности установки центрального подключичного катетера;
Гормональный статус – при поражении ЦНС;
аудиограмма – оценка слуха из-за ототоксичности химиопрепаратов;
ПЭТ-КТ – при оценке распространенности процесса;
рентгенография органов грудной клетки, при необходимости в двух проекциях – при подозрении на воспаление легких, кардит, контроль после установки подключичного катетера;
КТ головного мозга и орбит без контраста и с контрастным усилением – при недостаточности данных МРТ-исследования или при невозможности проведения МРТ;
ИФА и ПЦР на маркеры гепатита В, С при подозрении на гепатит;
Бактериальный посев кала – при подозрении на инфекционные осложнения на фоне химиотерапии;
Бактериологические исследования (бак. посевы крови на бактериемию, на

грибы, мазок зева, носа, бак. посев мочи, бак. посев кала, бак. посев раны) при инфекционных осложнениях;

ИФА исследование на грибы рода кандида при развитии инфекционных осложнений;
Микробиологическое исследование крови с определением чувствительности к антибиотикам при развитии инфекционных осложнений;
Бактериальный посев из различных локусов (зева, носа, ротовой полости и

др.) при развитии инфекционных осложнений;

Исследование кислотно-основного состояния при декомпенсированном состоянии, развитии органной недостаточности, анемическом синдроме;
ИФА крови и мочи на вирус простого герпеса, ИФА крови и мочи на ЦМВ крови и мочи на вирус простого герпеса, ИФА крови и мочи на краснуху крови и мочи на вирус простого герпеса, ИФА крови и мочи на токсоплазмоз крови и мочи на вирус простого герпеса, ИФА крови и мочи на Эпштейна-Барра Ig M крови и мочи на вирус простого герпеса, ПЦР крови и мочи на вирус простого герпеса крови и мочи на вирус простого герпеса, ПЦР крови и мочи на ЦМВ крови и мочи на вирус простого герпеса, ПЦР крови и мочи на краснуху крови и мочи на вирус простого герпеса, ПЦР крови и мочи на токсоплазмоз крови и мочи на вирус простого герпеса, ПЦР крови и мочи на Эпштейна-Барра Ig M крови и мочи на вирус простого герпеса, ПЦР HBV-ДНК крови и мочи на вирус простого герпеса - при развитии инфекционных осложнений, обследование перед аутоТГСК;
Бак посев кала на дисбактериоз при развитии признаков дисбактериоза;
Хелик тест при подозрении на Хеликобактер ассоциированный гастрит;
Цитогенетическое исследование на хромосомные аберрации;
По показаниям помимо указанных обследований возможны другие методы исследования.

Симптомы биологической активности процесса:
повышение уровня ЛДГ выше 500 Е/л;
повышение уровня церулоплазмина в сыворотке крови выше 200 Е/л.

Наличие этих симптомов обозначается символом «б», а отсутствие – «а».

Симптомы интоксикации – снижение веса более чем на 10%, лихорадка выше 37,5 – 38º С, потливость. Наличие этих симптомов обозначается символом «Б», а отсутствие – А».

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕA [1]

Тактика лечения:

A [1]

Немедикаментозное лечение:
изолированные (боксированные) палаты;
ламинарный поток воздуха;
низко бактериальная пища;
усиленное питание – стол №11, 15, 16, высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.

Медикаментозное лечение:

Лечение детей с НХЛ осуществляется по следующим протоколам

Лечение пациентов с лимфобластными неходжкинскими лимфомами.

Лечение пациентов с зрелыми В-клеточными неходжкинскими лимфомами

Лечение пациентов с крупноклеточной анапластической лимфомой осуществляется в зависимости от группы риска (табл. 7).

Лечение пациентов с крупноклеточными анапластическими лимфомами

Общие схемы лечения детей с НХЛ представлены ниже.

Общая схема лечения пациентов терапевтической группы лимфобластных лимфом (EuroLB2000).

Общая схема лечения пациентов терапевтической группы 2 зрелых В НХЛ/ОЛЛ (B-NHL_M 2004)

Общая схема лечения пациентов терапевтической группы III крупноклеточных анапластических лимфом (ALCL 99)

Схемы лечения детей терапевтической группы лимфобластных лимфом (протокол I, M, II, блоки HR 1, HR 2, HR 3)

Протокол I в лечении детей терапевтической группы лимфобластных лимфом

Преднизолон в дни с 1-7 начало с 25% от расчетной дозы с постепенным увеличением, под контролем клинического ответа, редукции количества лейкемических клеток, уменьшения органомегалии. Дни с 8 по 28 - 60 мг/м2 в день внутрь в 3 приема, дни с 29 по 31- 30 мг/м2 в день, дни с 32 по 34 - 15 мг/м2 в день, дни с 35 по 37 - 7,5 мг/м2 в день.
Винкристин 1,5 мг/м2 в/в, стр., дни 8, 15, 22, 29.
Даунорубицин 30 мг/м2 в/в, кап. за 1 час, дни 8, 15, 22, 29.
L аспарагиназа (Medac) 10 000 Ед/м2 в/в, кап. за 1 час, дни 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33.

Начало 2 фазы протокола I: ремиссия на 33 день, удовлетворительное общее состояние, отсутствие инфекций, уровень клиренса по эндогенному креатинину в пределах возрастной нормы, уровень лейкоцитов периферической крови ≥ 2,0 х 109/л, гранулоцитов ≥ 0,5 109/л, тромбоцитов≥ 50 109/л. Начало цитозаровых блоков при уровне лейкоцитов ≥ 0,5 109/л и тромбоцитов ≥ 30 109/л.

Циклофосфан 1000 мг/м2 в день в/в, кап. за 1 час, дни 36 и 64, уромитексан 400 мг/м2 в/в, стр. на 0, 4 и 8 час от начала инфузии циклофосфана.
6 меркаптопурин 60 мг/м2 в день, внутрь в один прием, дни с 36 по 63 (28 дней).
Цитозар 75 мг/м2 в день в/в, стр. в виде 4х блоков по 4 дня каждый: дни с 38 по 41; с 45 по 48; с 52 по 55; с 59 по 62.

ЛП с введением метотрексата в возрастных дозах, дни 1, 12, 18, 27, 33, при проведении 2 фазы протокола - день 45 и день 59.

Протокол М в лечении терапевтической группы лимфобластных лимфом.

Протокол М проводится всем пациентам группы стандартного и среднего риска. Критерии начала протокола: удовлетворительное общее состояние, отсутствие инфекций, клиренс по эндогенному креатинину в пределах возрастной нормы, уровень печеночных трансаминаз не превышает нормальный более чем в 5 раз, уровень лейкоцитов периферической крови ≥ 1,5 х 109/л, гранулоцитов ≥ 0,5 х 109/л, тромбоцитов ≥50 109/л.

6 меркаптопурин 25 мг/м2 в день, ежедневно, внутрь в один прием (вечером) в течение 8 недель.
Высокодозный метотрексат 5 г/м2 в/в, титрованием в течение 24 часов, дни 8, 22, 36, 50. 1/10 дозы вводится за 30 минут, 9/10 – за 23 часа 30 минут. Контроль уровня метотрексата проводится на 42, 48 и 54 час от начала введения.
Лейковорин вводится в дозе 15 мг/м2 в/в, стр на 42, 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата. При уровне метотрексата на 42 (48) час более 1,0 µмоль/л, доза лейковорина увеличивается до 30 мг/м2 ; при уровне более 2,0µмоль/л, доза лейковорина увеличивается до 45 мг/м2 .

ЛП с введение метотрексата в возрастных дозах проводится через 2 часа от начала введения метотрексата в/в ( в возрасте менее 1 года – 6 мг, от 1 года до 2 лет – 8 мг, от 2 лет до 3 лет – 10 мг, старше 3 лет – 12 мг).

Лист инфузии

ПРОТОКОЛ М

Ф.И.____________________________________________

Диагноз__________________________________________

Рост, вес, площадь поверхности________кг________см______м2

Суточный подвод жидкости из расчета _______л/м2 =____________мл/сут

Дата______________________время_____________

5% глюкоза- 400,0 0,9% NaCl- 400,0

7,5% KCl- 12,0 чередовать 7,5% KCl- 12,0

3% сода - 42,0 3% сода - 42,0

Скорость инфузии___________мл/час___________капель/мин

Фуросемид______________________________________

Дата_________________время________________

Метотрексат___________мг + 5% глюкоза- 400,0 мл в/в через инфузомат

первые 30 минут скорость 80 мл/час, затем 10 мл/час

Метотрексат закончить______________________________

Дата__________ Лейковорин в/в струйно: 6.00___________________

12.00___________________

18.00___________________

Дата_________________время________________

Ондасетрон ________мг + 50,0 мл физ. раствора в/в кап. за 30 мин. (скорость 33 кап. в мин.)

Инфузию отключить_____________________ после осмотра деж. врача!

1. Контроль АД.
2. Контроль диуреза.
3. Контроль рН мочи.
4. Обработка кожи, слизистых и полоскания зева раствором фурациллина, раствором лейковорина, 3% содовым раствором.

Протокол II в лечении терапевтической группы лимфобластных лимфом.

Протокол II начинается через 2 недели после окончания М протокола (группы стандартного и среднего риска) и через 3 недели после 6 HR блока (группа высокого риска). Критерии начала: клинико-лабораторная ремиссия, удовлетворительное общее состояние, отсутствие инфекций, уровень лейкоцитов периферической крови ≥ 2,5 х 109/л, гранулоцитов ≥ 1,0 109/л, тромбоцитов ≥100 109/л.

Дексаметазон 10 мг/м2 в день внутрь в 2-3 приема, дни с 1 по 21; 5 мг/м2 в день, дни с 22 по 24; 2,5 мг/м2 в день, дни с 25 по 27; 1,25 мг/м2 в день, дни с 28 по 30
Винкристин 1,5 мг/м2 в/в, стр., дни 8, 15, 22, 29.

Доксорубицин (адриамицин) 30 мг/м2 в/в, кап. за 1 час, дни 8, 15, 22, 29

L аспарагиназа ( Ecoli) 10 000 Ед/м2 в/в, кап. за 1 час, дни 8, 11, 15, 18.

Начало 2 фазы протокола II: удовлетворительное общее состояние, отсутствие инфекций, уровень лейкоцитов периферической крови ≥ 2,0 х 109/л, гранулоцитов ≥ 0,5 109/л, тромбоцитов≥ 50 109/л. Начало цитозаровых блоков при уровне лейкоцитов ≥ 0,5 109/л и тромбоцитов ≥ 30 109/л.

Циклофосфан 1000 мг/м2 в день в/в, кап. за 1 час, день 36, уромитексан 400 мг/м2 в/в, стр. на 0, 4 и 8 час от начала инфузии циклофосфана.

6 тиогуанин 60 мг/м2 в день, внутрь в один прием, дни с 36 по 49 (14 дней).

Цитозар 75 мг/м2 в день в/в, стр. в виде 2х блоков по 4 дня каждый: дни с 38 по 41 и с 45 по 48.

ЛП с введением метотрексата в возрастных дозах, день 38 и день 45.

Винкристин не вводится на первом блоке HR (после протокола I).

Блок HR 1 (EuroLB2000) в лечении терапевтической группы лимфобластных лимфом

Дексаметазон 20 мг/м2 в/в или внутрь, за 3 приема, дни 1-5.
Винкристин 1,5 мг/м2 (макс. 2 мг) в/в, стр., день 1 и 6*.
Метотрексат 1 г/м2 в/в, титрованием за 24 часа, начало в день 1 (10% дозы вводится за 30 мин. И 90% за 23,5 часа). Начало введения при рН мочи более 7,25, при падении рН мочи менее 7,0 в/в, за 30 минут вводится 4% NaHCO3 в дозе 1 ммоль/кг, разведенный в 0,9% NaCL .
Лейковорин 30 мг/м2 в/в, струйно на 42 час и 15 мг/м2 в/в, струйно на 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.
Люмбальная пункция с введением 3 препаратов в возрастных дозах: в день 1 (через 30мин от начала инфузии метотрексата) (табл. 8).
Циклофосфан 200 мг/м2 в/в, кап. за 1 час, всего 5 введений, дни 2-6, уромитексан (месна) 70 мг/м2 в/в, струйно на 0, 4, 8 час от начала инфузии циклофосфана, дни 2-6.
Цитозар 2000 мг/м2 в/в, капельно за 3 часа с интервалом в 12 часов, день 5, всего 2 введения. Витамин В6 в дозе 150 мг/м2 за 30 минут до введения цитозара, каждые 12 часов, дни 1-2. Капли с дексаметазоном и 0,9% NaCl закапывать чередуя в оба глаза, каждые 4 часа.
L- аспарагиназа 25000 Ед/м2 в/в, капельно за 6 часов.

Дозы эндолюмбального введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с лимфобластными лимфомами

Лист инфузии BlockHR-1

Ф.И.О._____________________________________________

Диагноз__________________________________________

Рост, вес, площадь поверхности________кг_________см______м2

Дата______________________________________________

Суточный подвод жидкости из расчета ______л/м2 =__________мл/сут

5% глюкоза- 400,0 0,9% NaCl- 400,0

7,5% KCl- 12,0 чередовать 7,5% KCl- 12,0

3% сода - 42,0 3% сода - 42,0

Скорость инфузии________ мл/час__________капель/мин

Дата:__________время:___________: Винкристин_______мг в/в стр

Дата:____________время:_____________:

Метотрексат___________мг+5% глюкоза 400,0 мл в/в через инфузомат

первые 30 минут скорость 80 мл/час, затем 10 мл/час

Метотрексат закончить______________________

Дата__________ Лейковорин в/в струйно: ____________________

Дата_________________________________________Время_____________

Низкодозн. эндоксан_________мг +100,0 физ.р-ра в/в кап за 1 час (33 кап/мин)

Дата:__________________________________время: _____ч;______ч;_______ч

Урометоксан _____________мг в/в стр

Дата:__________________________________ время:____________________

витамин В6___________мл в/в стр

Дата:________________________________________время: ________________

ОНДЕМ ______мг в/в кап на 50,0 физ.р-ра (33 кап/мин)

Дата_________________________________________время________________

Цитозар________мг+_________мл 5% глюкозы в/в кап за 3 часа _____кап/мин

Дата__________________________время____________________

L-аспарагиназа______________ЕД +_______ мл физ-р-ра в/в кап за 6 часов со скоростью__________

Инфузию отключить_____________________ после осмотра деж. врача!

1. Контроль диуреза, АД, рН мочи;
2. Обработка кожи и слизистых, полоскание зева раствором фурациллина, лейковорина, 3% содовым раствором;
3. в глаза физ. раствор 10 кап. х 6 раз в день, софродекс 2 кап. х 4 раза в день.

При инициальном поражении ЦНС.

Блок HR 2 (EuroLB2000) в лечении терапевтической группы лимфобластных лимфом

Дексаметазон 20 мг/м2 в/в или внутрь, в 3 приема, дни 1-5.
Виндезин 3 мг/м2 (макс. 5 мг) в/в, стр., дни 1, 6.
Метотрексат 1г/м2 в/в, титрованием за 24 часа, начало в день 1 (10% дозы вводится за 30 мин. И 90% за 23,5 часа). Начало введения при рН мочи более 7,25, при падении рН мочи менее 7,0 в/в, за 30 минут вводится 4% NaHCO3 в дозе 1 ммоль/кг, разведенный в 0,9% NaCL.
Лейковорин 30 мг/м2 в/в, струйно на 42 час и 15 мг/м2 в/в, струйно на 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.

Люмбальная пункция с введением 3 препаратов в возрастных дозах: в день 1 (через 30 минут от начала инфузии метотрексата) и в день 5 при инициальном поражении ЦНС (табл. 8).

Ифосфамид 800 мг/м2 в/в, кап. за 1 час, с интервалом в 12 часов, дни 2-4, всего 5 введений, уромитексан (месна) 330 мг/м2 в/в, струйно на 0, 4, 8 час от начала инфузии ифосфамида, дни 2-4.
Даунорубицин 30 мг/м2 в/в, капельно за 24 часа, день 5.
L- аспарагиназа 25000 Ед/м2 в/в, капельно за 6 часов.

Дозы эндолюмбального введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с лимфобластными лимфомами

Лист инфузииBlockHR-2

Ф.И._____________________________________________

Диагноз__________________________________________

Рост, вес, площадь поверхности______см_______кг________м2

Дата______________________________________________

Суточный подвод жидкости из расчета _____л/м2 =__________мл/сут

5% глюкоза- 400,0 0,9% NaCl- 400,0

7,5% KCl- 12,0 чередовать 7,5% KCl- 12,0

3% сода - 42,0 3% сода - 42,0

Скорость инфузии________ мл/час_________капель/мин

Дата___________________время___________Виндезин_______мг в/в стр

Дата____________время_____________

Метотрексат_____________мг + 5% глюкоза- 400,0 мл

первые 30 минут скорость 80 мл/час, затем 10 мл/час

Метотрексат закончить______________________

Дата__________ Лейковорин в/в струйно: ____________________

Дата__________________время_______________________

Дата___________________________время_______________________

Ифосфамид_________мг + 100,0 физ.р-ра в/в кап за 1 час (33 кап/мин)

Дата___________________________время_____ч;_____ч;______ч_

Урометоксан _____________мг в/в струйно

Дата_________________________время________________

Даунорубомицин________мг +_________мл 0,9% физ.р-ра в/в через инфузомат за 24 часа со скоростью _________________________

Дата____________________время_________

L-аспарагиназа_______________Ед +__________ мл физ-р-ра в/в кап за 3 часа со скоростью__________

Дата____________________________________время_________________

Ондасетрон _______мг + 50,0 мл физ.р-ра в/в кап. за 30 мин (скорость 33 кап. в мин.)

Инфузию отключить________________ после осмотра деж. врача!

Контроль диуреза, АД, рН мочи.

Обработка кожи и слизистых, полоскания рта раствором соды.

Блок HR 3 (EuroLB2000) в лечении терапевтической группы лимфобластных лимфом.

Дексаметазон 20 мг/м2 в/в или внутрь, в 3 приема, дни 1-5.
Цитозар 2000 мг/м2, в/в, капельно за 3 часа, всего 4 введения, дни 1-2, с интервалом в 12 часов. Витамин В6 в дозе 150 мг/м2 за 30 минут до введения цитозара, каждые 12 часов, дни 1-2. Капли с дексаметазоном и 0,9% NaCl закапывать чередуя в оба глаза, каждые 4 часа.
Этопозид 100 мг/м2 в/в, капельно за 2 часа, всего 5 введений с интервалом в 12 часов, дни 3-5.

Люмбальная пункция, 3 препаратами, день 5 (табл. 8).

L- аспарагиназа 25000 Ед/м2 в/в, капельно за 6 часов.

Инфузия начинается за 12 часов до начала блока химиотерапии 5% глюкозой и 0,9% NaCl 3000 мл/м2 ; KCl 4% 180 мл/м2 в день.

Дозы эндолюмбального введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с лимфобластными лимфомами

Лист инфузииBlockHR-3

Ф.И.О._____________________________________________

Диагноз__________________________________________

Рост, вес, площадь поверхности_______см_______кг________м2

Дата______________________________________________

Суточный подвод жидкости из расчета ______л/м2 =__________мл/сут

5% глюкоза- 400,0 0,9% NaCl- 400,0

7,5% KCl- 12,0 чередовать 7,5% KCl- 12,0

3% сода - 42,0 3% сода - 42,0

Скорость инфузии________ мл/час__________капель/мин

ФУРОСЕМИД_____________________________________________________

Дата__________________________________________время_____________

Витамин В6__5%_________мл в/в стр

Дата___________________________________________время ____________

Ондасетрон ______мг в/в кап на 50,0 физ.р-ра (33 кап/мин)

Дата____________________________________время_____________________

Цитозар_____________мг +_________мл 5% глюкозы в/в кап за 3часа_______ мл/час (_________кап/мин)

Дата_______________________________________время_____________

Вепезид____________мг+200,0 мл 0,9% физ р-ра в/в кап за 2часа (33 кап/мин)

Дата_________________________время________________

L-аспарагиназа______________Ед +________ мл физ-р-ра в/в кап за 6 часов со скоростью__________

Инфузию отключить___________________после осмотра деж. врача!

Контроль диуреза, АД;
Обработка кожи и слизистых раствором фурациллина;
В глаза физ. раствор по 10 кап. х 6 раз в день с 1-го по 5-ый день, софродекс 2 кап. х 4 раза с 3-его по 5-ый день.

Схемы лечения детей терапевтической группы В зрелых НХЛ/ОЛЛ (профаза, блоки А, АА, ААz, В, ВВ, ВВz, СС, ССz)

Профаза начинается немедленно по окончании диагностического периода, а по жизненным показаниям, после морфологического/цитологического заключения.

Профаза в лечении больных зрелыми НХЛ/ОЛЛ

Дексаметазон 5 мг/м2 в/в или внутрь за один прием, дни 1,2; 10 мг/м2 в/в или внутрь за 2 приема, дни 3-5.

Циклофосфан 200 мг/м2 в/в, капельно за 1 час, дни 1, 2.

Люмбальная пункция, день 1, дозы в зависимости от возраста, проводится 3 препаратами – метотрексат, цитозар, преднизолон (табл. 8). Дополнительно в день 3 при поражении ЦНС.

Инфузионная терапия 3000 мл/м2 в сутки с ощелачиванием.

Аллопуринол 300 мг/м2 в сутки в 2 приема.

Оценка ответа опухоли на 5 день (клинически, R, УЗИ).

Дозы эндолюмбального введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с В НХЛ/ОЛЛ

Винкристин вводится только в группе R2 зрелых В НХЛ/ОЛЛ

Блок А для лечения больных зрелыми В НХЛ/ОЛЛ

Дексаметазон 10 мг/м2 в/в или внутрь, за 2-3 приема, дни 1-5.

Винкристин вводится только в группе R2 В зрелых НХЛ/ОЛЛ 1,5 мг/м2 (макс. 2 мг) в/в, стр., день 1.
Метотрексат 1 г/м2 в/в, титрованием за 24 часа, начало в день 1 (10% дозы вводится за 30 мин. И 90% за 23,5 часа).
Лейковорин 15 мг/м2 в/в, струйно на 42, 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.
Люмбальная пункция с введением 3 препаратов (метотрексат, цитозар, преднизолон) в возрастных дозах в день 2, через 24 часа после начала инфузии метотрексата (табл. 8).
Ифосфамид 800 мг/м2 в/в, кап. за 1 час, дни 1-5, уромитексан (месна) 330 мг/м2 в/в, струйно на 0, 4, 8 час от начала инфузии ифосфамида, дни 1-5.
Цитозар 150 мг/м2 в/в, капельно за 1 час с интервалом в 12 часов, дни 4, 5, всего 4 введения.
Этопозид 100 мг/м2 в/в, капельно за 2 часа, после инфузии цитозара, дни 4,5. Разводить 0,4 мг/мл.
Гидратация 3000 мл/м2 в сутки с ощелачиванием до 48 часов от начала введения метотрексата, затем 3000 мл/м2 в сутки в/в или внутрь до 12 часов после последнего ифосфамида.

Дозы эндолюмбального введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с В НХЛ/ОЛЛ

Доза метотрексата редуцирована до 1 г/м2 для больных группы R 1, R2 и 5г/м2 для больных групп R3 R4 (кроме параменингеального поражения) на первом блоке АА+ритуксимаб (B-NHL-M 2004)

Блок АА для лечения больных зрелыми В НХЛ/ОЛЛ

Дексаметазон 10 мг/м2 в/в или внутрь, за 2-3 приема, дни 1-5.
Винкристин 1,5 мг/м2 (макс. 2 мг) в/в, стр., день 1.
Метотрексат 1 г/м2 в/в, титрованием за 24 часа, начало в день 1 (10% дозы вводится за 30 мин. И 90% за 23,5 часа). Начало введения при рН мочи более 7,25, при падении рН мочи менее 7,0 в/в, за 30 минут вводится 4% NaHCO3 в дозе 1 ммоль/кг, разведенный в 0,9% NaCL .
Лейковорин при проведении метотрексата в дозе 5 г/м2 вводится в дозе 30 мг/м2 в/в, струйно на 42 час и 15 мг/м2 в/в, стр. на 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.
Лейковорин при проведении метотрексата в дозе 1 г/м2 вводится в дозе15 мг/м2 в/в, струйно на 42, 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.
Люмбальная пункция с введением 3 препаратов в возрастных дозах: в день 2 (через 24 часа после начала инфузии метотрексата) и в день 5 (табл. 9).
Ифосфамид 800 мг/м2 в/в, кап. за 1 час, дни 1-5, уромитексан (месна) 330 мг/м2 в/в, струйно на 0, 4, 8 час от начала инфузии ифосфамида, дни 1-5.
Цитозар 150 мг/м2 в/в, капельно за 1 час с интервалом в 12 часов, дни 4, 5, всего 4 введения.
Этопозид 100 мг/м2 в/в, капельно за 2 часа, после инфузии цитозара, дни 4,5. Разводить 0,4 мг/мл.
Гидратация 3000 мл/м2 в сутки с ощелачиванием до 48 часов от начала введения метотрексата, затем 3000 мл/м2 в сутки в/в или внутрь до 12 часов после последнего ифосфамида.

Дозы эндолюмбального введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с В НХЛ/ОЛЛ (блок АА)

Лист инфузии

(B-NHL-M 2004)

Блок АА

Ф.И._____________________________________________

Диагноз__________________________________________

Рост, вес, площадь поверхности________см________кг______м2_

Дата______________________________________________

Суточный подвод жидкости из расчета ____л/м2 =_______л/сут

5% глюкоза- 400,0 0,9% NaCl- 400,0

7,5% KCl- 12,0 чередовать 7,5% KCl- 12,0

3% сода - 42,0 3% сода - 42,0

Скорость инфузии________ мл/час______капель/мин

Лазикс_________________________________________________

Дата__________________________________время_________________

Винкристин______мг в/в струйно

Дата__________________________________время_________________

Вепезид_______мг+ 200 физ. р-ра в/в кап за 1 час

Дата__________________________время_____________: Цитозар ______мг+ ______мл физ р-ра в/в кап за 1 час

Дата: _____________время:______Метотрексат___________мг+ _______мл 5% глюкозы в/в через инфузомат со скоростью__80мл/час в первые 30минут, далее 15мл/час________________

Дата________________________________

лейковорин_________мг в/в струйно время__________

лейковорин__________мг в/в струйно время___________

Дата_____________________________время_____________:Ифосфамид_________мг______ мл физ-р-ра в/в кап за 1 час

Дата_____________________________________________время________________

Урометоксан________________мг в/в струйно

Ондасетрон _____________мг в/в кап 30 мин + физ р-р 50мл время__________________

Промывку отключить _____________________после осмотра деж. врача!

Контроль АД, диуреза!
Контроль рН мочи.

Обработка кожи и слизистых р-ром фурациллина, лейковорина, 3% содовым раствором.

Блок ААz для лечения больных зрелыми В НХЛ/ОЛЛ

Дексаметазон 10 мг/м2 в/в или внутрь, за 2-3 приема, дни 1-5.
Винкристин 1,5 мг/м2 (макс. 2 мг) в/в, стр., день 1.
Метотрексат 1 - 5 г/м2 в/в, титрованием за 24 часа, начало в день 1 (10% дозы вводится за 30 мин. И 90% за 23,5 часа). Начало введения при рН мочи более 7,25, при падении рН мочи менее 7,0 в/в, за 30 минут вводится 4% NaHCO3 в дозе 1 ммоль/кг, разведенный в 0,9% NaCL.
Лейковорин 30 мг/м2 в/в, струйно на 42 час и 15 мг/м2 в/в, струйно на 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.

Интравентрикулярная терапия, при наличие резервуара Омайо включает метотрексат и преднизолон, ежедневно, дни 2-5, первое введение через 24 часа после начала инфузии метотрексата (табл. 10). День 6 – интравентрикулярноеное введение, включающее только цитозар (табл. 10). При отсутствии резервуара Омайо проводится 3 люмбальные пункции во 2, 4 и 6 дни блока с введением 3 препаратов в дозах для блока АА, поделенных на 3 разовые дозы.

Ифосфамид 800 мг/м2 в/в, кап. за 1 час, дни 1-5, уромитексан (месна) 330 мг/м2 в/в, струйно на 0, 4, 8 час от начала инфузии ифосфамида, дни 1-5.
Цитозар 150 мг/м2 в/в, капельно за 1 час с интервалом в 12 часов, дни 4, 5, всего 4 введения.
Этопозид 100 мг/м2 в/в, капельно за 2 часа, после инфузии цитарабина, дни 4,5. Разводить 0,4 мг/мл.
Гидратация 3000 мл/м2 в сутки с ощелачиванием до 48 часов от начала введения метотрексата, затем 3000 мл/м2 в сутки в/в или внутрь до 12 часов после последнего ифосфамида.

Дозы интравентрикулярного введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с В НХЛ/ОЛЛ (блок ААz), при наличие резервуара Омайо

Винкристин вводится только в группе R2 зрелых В НХЛ/ОЛЛ

Блок B для лечения больных зрелыми В НХЛ/ОЛЛ

Дексаметазон 10 мг/м2 в/в или внутрь, за 2 - 3 приема, дни 1-5.
Винкристин вводится только в группе R2 В зрелых НХЛ/ОЛЛ 1,5 мг/м2 (макс. 2 мг) в/в, стр., день 1.
Метотрексат 1 - 5 г/м2 в/в, титрованием за 24 часа, начало в день 1 (10% дозы вводится за 30 мин. И 90% за 23,5 часа).
Лейковорин 15 мг/м2 в/в, струйно на 42, 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.
ЛП с введением 3 препаратов (метотрексат, цитозар, преднизолон) в возрастных дозах в день 2, через 24 часа после начала инфузии метотрексата - (табл. 8).
Циклофосфан 200 мг/м2 в/в, кап. за 1 час, дни 1-5. Уромитексан (месна) 70 мг/м2 в/в, стр. на 0,4, 8 час от начала введения циклофосфана.
Доксорубицин 25 мг/м2 в/в, капельно за 1 час, дни 4, 5.
Гидратация 3000 мл/м2 в сутки с ощелачиванием до 48 часов от начала введения метотрексата, затем 3000 мл/м2 в сутки в/в или внутрь до 12 часов после последнего ифосфамида.

Дозы эндолюмбального введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с В НХЛ/ОЛЛ

Доза метотрексата редуцирована до 1 г/м2 для больных группы R 1 R 2 и 5г/м2 для больных групп R3 R4 (кроме параменингеального поражения) на первом блоке ВВ+ритуксимаб (B-NHL-M 2004)

Блок BB для лечения больных зрелыми В НХЛ/ОЛЛ

Дексаметазон 10 мг/м2 в/в или внутрь, за 2-3 приема, дни 1-5.
Винкристин 1,5 мг/м2 (макс. 2 мг) в/в, стр., день 1.
Метотрексат 5 (1) г/м2 в/в, титрованием за 24 часа, начало в день 1 (10% дозы вводится за 30 мин. И 90% за 23,5 часа). Начало введения при рН мочи более 7,25, при падении рН мочи менее 7,0 в/в, за 30 минут вводится 4% NaHCO3 в дозе 1 ммоль/кг, разведенный в 0,9% NaCL.
Лейковорин при проведении метотрексата в дозе 5 г/м2 вводится в дозе 30 мг/м2 в/в, струйно на 42 час и 15 мг/м2 в/в, стр. на 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.
Лейковорин при проведении метотрексата в дозе 1 г/м2 вводится в дозе15 мг/м2 в/в, струйно на 42, 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.
Люмбальная пункция с введением 3 препаратов в возрастных дозах: в день 2 (через 24 часа после начала инфузии метотрексата) и в день 5 (табл. 9).
Циклофосфан 200 мг/м2 в/в, кап. за 1 час, дни 1-5. Уромитексан (месна) 70 мг/м2 в/в, стр. на 0,4, 8 час от начала введения циклофосфана.
Доксорубицин 25 мг/м2 в/в, капельно за 1 час, дни 4, 5.
Гидратация 3000 мл/м2 в сутки с ощелачиванием до 48 часов от начала введения метотрексата, затем 3000 мл/м2 в сутки в/в или внутрь до 12 часов после последнего ифосфамида.

Дозы эндолюмбального введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с В НХЛ/ОЛЛ (блок АА)

Лист инфузии(B-NHL-M 2004)

Блок ВВ

Ф.И.О._____________________________________________

Диагноз__________________________________________

Рост, вес, площадь поверхности________см________кг______м2_

Дата______________________________________________

Суточный подвод жидкости из расчета ____л/м2 =_______л/сут

5% глюкоза- 400,0 0,9% NaCl- 400,0

7,5% KCl- 12,0 чередовать 7,5% KCl- 12,0

4% сода - 32,0 4% сода - 32,0

Скорость инфузии________ мл/час______капель/мин

Лазикс_________________________________________________

Дата__________________________________время_________________

Винкристин _________мг в/в струйно

Дата_______________время_____________:Доксорубицин________мг_

+_________мл физ. р-ра в/в кап за 1 час

Дата: _________время:______Метотрексат___________мг+ _______мл 5% глюкозы в/в кап со скоростью_________________________

Дата________________________________время___________________________:

лейковорин_________мг в/в струйно

Дата_____________________время_________:Циклофосфан______ мл физ-р-ра в/в кап за 1 час

Дата__________________________время______________________

Урометоксан________________мг в/в струйно

Ондасетрон _____________мг в/в кап 30 мин + физ р-р 50мл время__________________

Промывку отключить _____________________после осмотра деж. врача!

Контроль АД, диуреза!

Блок BBz для лечения больных зрелыми В НХЛ/ОЛЛ

Дексаметазон 10 мг/м2 в/в или внутрь, за 2-3 приема, дни 1-5.
Винкристин 1,5 мг/м2 (макс. 2 мг) в/в, стр., день 1.
Метотрексат 1 - 5 г/м2 в/в, титрованием за 24 часа, начало в день 1 (10% дозы вводится за 30 мин. И 90% за 23,5 часа). Начало введения при рН мочи более 7,25, при падении рН мочи менее 7,0 в/в, за 30 минут вводится 4% NaHCO3 в дозе 1 ммоль/кг, разведенный в 0,9% NaCL.
Лейковорин 15 мг/м2 в/в, струйно на 42, 48 и 54 час от начала инфузии метотрексата.
Интравентрикулярная терапия, при наличие резервуара Омайо включает метотрексат и преднизолон, ежедневно, дни 2-5, первое введение через 24 часа после начала инфузии метотрексата (табл. 10). День 6 – интравентрикулярное введение, включающее только цитозар (табл. 10). При отсутствии резервуара Омайо проводится 3 люмбальные пункции в 2, 4 и 6 дни блока с введением 3 препаратов в дозах для блока АА, поделенных на 3 разовые дозы.
Циклофосфан 200 мг/м2 в/в, кап. за 1 час, дни 1-5. Уромитексан (месна) 70 мг/м2 в/в, стр. на 0,4, 8 час от начала введения циклофосфана.
Доксорубицин 25 мг/м2 в/в, капельно за 1 час, дни 4, 5.
Гидратация 3000 мл/м2 в сутки с ощелачиванием до 48 часов от начала введения метотрексата, затем 3000 мл/м2 в сутки в/в или внутрь до 12 часов после последнего ифосфамида.

Дозы интравентрикулярного введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с В НХЛ/ОЛЛ (блок ВВz), при наличие резервуара Омайо.

Блок CC для лечения больных зрелыми В НХЛ/ОЛЛ

Дексаметазон 20 мг/м2 в/в или внутрь, за 2-3 приема, дни 1-5.
Виндезин 3 мг/м2 (макс. 5 мг) в/в, стр., день 1 за 1 час до инфузии цитозара.
Цитозар 3000 мг/м2 , препарат разводится в 400 мл/м2 0,9% NaCl, вводится за 3 часа, всего 4 введения, дни 1-2, с интервалом в 12 часов. Витамин В6 в дозе 150 мг/м2 за 30 минут до введения цитозара, каждые 12 часов, дни 1-2. Капли с дексаметазоном и 0,9% NaCl закапывать чередуя в оба глаза, каждые 4 часа.
Этопозид 100 мг/м2 в/в, капельно за 2 часа, разведение 1:50 0,9% NaCl, всего 5 введений с интервалом в 12 часов, дни 3-5.
Люмбальная пункция выполняется после последнего (пятого) введения вепезида, 3 препаратами, день 5 (табл. 8).
Инфузия начинается за 12 часов до начала блока химиотерапии 5% глюкозой и 0,9% NaCl 3000 мл/м2 , KCl 4% 180 мл/м2 в день.

Дозы эндолюмбального введения препаратов в зависимости от возраста пациентам с В НХЛ/ОЛЛ

Лист инфузии(B-NHL-M 2004)

Блок СС

Ф.И._____________________________________________

Диагноз__________________________________________

Рост, вес, площадь поверхности________см________кг______м2_

Дата______________________________________________

Суточный подвод жидкости из расчета ____л/м2 =_______л/сут

5% глюкоза- 400,0 0,9% NaCl- 400,0

7,5% KCl- 12,0 чередовать 7,5% KCl- 12,0

4% сода - 32,0 4% сода - 32,0

Скорость инфузии________ мл/час______капель/мин

Лазикс_________________________________________________

Дата_________время_______Виндезин____________мг в/в стр

Дата_____________________________время_____________

витамин В6______мг в/в стр

Дата_____________________________время ____________:

Ондасетрон ________мг в/в кап на 50,0 физ.р-ра (33 кап/мин)

Дата________________________________время____________________________

Цитозар_________мг+_________мл 5% глюкозы в/в кап за 3 часа_____кап/мин

Дата__________________________время_________________

Вепезид_______мг+ 200 физ. р-ра в/в кап за 1 час

Промывку отключить _____________________после осмотра деж. врача!

Контроль АД, диуреза!

Блок CCz для лечения больных зрелыми В НХЛ/ОЛЛ

Дексаметазон 20 мг/м2 в/в или внутрь, за 2-3 приема, дни 1-5.
Виндезин 3 мг/м2 (макс. 5 мг) в/в, стр., день 1 за 1 час до инфузии цитозара.
Цитозар 3000 мг/м2 , препарат разводится в 400 мл/м2 0,9% NaCl, вводится за 3 часа, всего 4 введения, дни 1-2, с интервалом в 12 часов. Витамин В6 в дозе 150 мг/м2 за 30 минут до введения цитозара, каждые 12 часов, дни 1-2. Капли с дексаметазоном и 0,9% NaCl закапывать чередуя в оба глаза, каждые 4 часа.
Этопозид 100 мг/м2 в/в, капельно за 2 часа, разведение 1:50 0,9% NaCl, всего 5 введений с интервалом в 12 часов, дни 3-5.
Интравентрикулярная терапия, при наличие резервуара Омайо включает метотрексат и преднизолон, ежедневно, дни 3-6 (табл. 10). День 7 – интравентрикулярное введение, включающее только цитозар (табл. 10). При отсутствии резервуара Омайо проводится 3 люмбальные пункции в 3, 5 и 7 дни блока с введением 3 препаратов в дозах для блока СС, поделенных на 3 разовые дозы.
Инфузия начинается за 12 часов до начала блока химиотерапии 5% глюкозой и 0,9% NaCl 3000 мл/м2 . KCl 4% 180 мл/м2 в день.

Дозы интравентрикулярного введения препаратов в зависимости от возраста

пациентам с В НХЛ/ОЛЛ (блок ССz), при наличие резервуара Омайо.

Схемы лечения детей терапевтической группы III АККЛ (анапластическая крупноклеточная лимфома)

Группа 0 - изолированное поражение кожи

Очень редко пациенты с изолированным поражением кожи (с полностью /частично удаленной опухолью) не получают лечение.

Выбор выжидательной тактики требует очень подробного обследования и анализа. Тактику обсудить с координатором протокола

Группа 1 - низкий риск (1 стадия, опухоль полностью удалена)

Предфаза - курсы А1-В1-А2 с метотрексатом 1г/м2/24час +э.л.введения

Продолжительность лечения составляет 10 недель.

Группа 2 - стандартный риск (первичная опухоль не удалена стадия >I,

нет поражения кожи, средостения, печени, селезенки или легких)

Группа 3 – высокий риск (наличие любого из указанных выше факторов риска):

предфаза- 6 курсов AM1-BM1-AM2-BM2-AM3-BM3

с метотрексатом 3г/м2 за 3 часа без э.л. введений

Протокол АККЛ 2013, Схема терапии

Контроль после курса АМ1 : нет прогрессии - продолжение лечения по схеме;

есть прогрессия – обсуждение тактики дальнейшего лечения с координатором протокола.

Если достигнута полная ремиссия (ПР) лечение заканчивается. Пациент продолжает наблюдаться.

Примечание*: При прогрессировании заболевания после курса 1 (АМ1): тактику дальнейшей терапии обсудить с руководителем протокола

Пациенты с поражением ЦНС

Инициальное поражение ЦНС при ALK+АККЛ бывает крайне редко, в 2-3% случаев. В таких случаях рекомендована терапия, которая используется для лечения ЦНС –позитивных зрелоклеточных B-лимфом (протокол В-НХЛ-БФМ-04) + краниальное облучение в конце лечения; пациенты в возрасте от 1 до 2 лет и младенцы до 1 года не получают лучевой терапии, с 2 до 3-х лет и старше –12Гр

Инициальное поражение ЦНС диагностируется в следующих случаях:
наличие опухолевых клеток в ликворе*
образования в головном мозге / в мозговой оболочке (по данным КТ/МРТ);
паралич черепно-мозговых нервов даже при отсутствии опухолевых клеток в ликворе и отсутствии внутримозговых образований по данным визуализации.

При инициальном поражении ЦНС интратекальные введения препаратов на блоках АА и ВВ проводить в 1 и 5 дни блока, в полной дозировке в соответствии с возрастом; на блоке СС – однократно, на 5 день, в полной дозировке в соответствии с возрастом.

Дозирование препаратов для эндолюмбальных введений (по возрасту)

При инициальном поражении ЦНС с образованиями в головном мозге при возможности показана имплантация резервуара Оммайа после блока Ам или позже – в зависимости от состояния пациента и отсутствия противопоказаний – c последующим интравентрикулярным введением препаратов.

Интравентрикулярные введения:

на блоках АА и ВВ введение метотрексата и преднизолона в 1,2,3,4 дни, цитозара на 5 сутки.

На блоке СС введения метотрексата и преднизолона проводить на 3,4,5,6 сутки, цитозара на 7 сутки.

Дозирование препаратов для интравентрикулярных введений

Детали проведения химиотерапии

Предфаза

Этот курс лечения начинать сразу как только подтвержден диагноз.

Оценка ответа –клинические данные - 5-й день терапии

рентгенологическое и ультразвуковое обследование – по показаниям.

Курс А (А1, А2)

Курс А1 начинается на 6-й день терапии.

Последующие курсы начинать по восстановлении показателей периферической крови: нейтрофилы > 0,5 х109/л, тромбоциты > 50 х 109/л,

удовлетворительное общее состояние пациента и отсутствие лихорадки в течение более 3 дней (в среднем ~21 день).

Курс ВМ (ВМ1, ВМ2, ВМ3)

Курсы ВМ1, ВМ2 и ВМ3 начинаются как только восстанавливаются гематологические показатели периферической крови: нейтрофилы > 0,5 х109/л, тромбоциты > 50 х 109/л, удовлетворительное состояние пациента, отсутствие лихорадки > 3 дней (в среднем, 21 д).

Модификация доз препаратов для детей с весом менее 10 кг

Дозирование медикаментов как для внутривенного, так и для перорального применения осуществляется исключительно на площадь тела пациентов Доза препаратов пересчитывается перед каждым блокомхимиотерапии в соответствии с вновь определенной площадью поверхности тела.

Обязательным является врачебный контроль приготовленных сестрой для парентерального введения препаратов. Такие препараты как дексаметазон в период нахождения больного в отделении должны приниматься ребёнком только в присутствии медсестры.

Детям с весом < 10кг препараты должны назначаться в дозе 2/3/м2 от стандартной, или же дозы должны быть рассчитаны на 1 кг веса

младенцам <6 мес. – 2/3 от расчета на м2 поверхности тела;
7-12 мес. – ¾ от дозы, рассчитанной на м2 поверхности тела;
детям старше 1 года при массе тела менее 10кг расчет доз химиопрепаратов
проводится на расчетную площадь 100% (30кг = 1 м2).

При дефиците массы тела > 25% - химиотерапия не проводится до восстановления.

Дозы препаратов для интратекального введения определяются соответственно возрасту

Схемы лечения рецидива Т-лимфобластных НХЛ:

Циторедуктивная профаза

Цель назначения циторедуктивной профазы – достижение хорошо контролируемого снижения опухолевой массы. Для того чтобы избежать синдрома острого лизиса опухоли, необходимо тщательно контролировать биохимические показатели (ЛДГ, мочевая кислота, фосфаты, кальций, мочевина, креатинин) и назначать аллопуринол и ощелачивание мочи. Пациенты стандартно получают дексаметазон в дозе 6 мг/m2 в течение 5 дней. У детей с большой клеточной массой опухоли изначально проводится редукция дозы. Если необходимо, профаза может продлеваться до 10 дней. Если не отмечается циторедуктивного эффекта, или болезнь прогрессирует, профаза может укорачиваться. Время проведения профазы должно использоваться для постановки центрального венозного катетера (катетер Broviac или порт-а-кат) и завершения первичного диагностического комплекса.

Интратекальная терапия

Первое введение химиотерапии интратекально выполняется во время диагностической люмбальной пункции. Все пациенты получают введение трех цитостатиков интратекально во время интенсивной фазы лечения, как определено, на каждом блоке. Пациенты с поражением ЦНС получают допролнительное интратекальное введение на день 6 блока F1, если цереброспинальная жидкость не очистилась от бластов в день 1 блока F1. Пациенты с поражением ЦНС получают дополнительные интратекальные введения на 5 день каждого блока R2. Пациенты с поражением ЦНС, которые лечатся по ветви А, получают дополнительное интратекальное введение на день 8 протокола II-IDA. Интервал между интратекальными введениями должен быть не меньше 5 дней.

Дозы интратекальной химиотерапии тремя препаратами.

Блок F1 (Индукция)

в случае аллергической реакции использовать альтернативный препарат в соответствии с рекомендациями протокола.

Блок F2

в случае аллергической реакции использовать альтернативный препарат в соответствии с рекомендациями протокола.

Блок R2

в случае аллергической реакции использовать альтернативный препарат в соответствии с рекомендациями протокола.

В случаях с вовлечением в процесс ЦНС повторить эндолюмбальную химиотерапию на 5 день.

Блок R1

в случае аллергической реакции использовать альтернативный препарат в соответствии с рекомендациями протокола.

Протокол II-IDA

Схема

Дексаметазон 6мг/м2 /день

в случае аллергической реакции использовать альтернативный препарат в соответствии с рекомендациями протокола

В случаях с вовлечением в процесс ЦНС повторить эндолюмбальную химиотерапию на 8 день.

КРИТЕРИИ НАЧАЛА БЛОКОВ, КРАТНОСТЬ ОБСЛЕДОВАНИЯ НА ПРОТОКОЛЕ

Для лимфобластных лимфом

ПротоколI, фаза 1:

Начинается сразу по окончании диагностического периода, а по жизненным показаниям после морфологического/цитологического заключения.

ПротоколI, фаза 2:
Отсутствие тяжёлых инфекций;
Удовлетворительное общее состояние;
Уровень креатинина в пределах возрастной нормы;
Гематологические показатели: лейкоциты > 2,0 х 109/л гранулоциты > 0,5 х 109/л, тромбоциты 50 х 109/л.

Для начала блоков с цитозаром: лейкоциты > 0,5 х 109/л, тромбоциты 30 х 109/л.

Для введения 2-го циклофосфана: лейкоциты > 1,0 х 109/л, гранулоциты > 0,3 х 109/л, тромбоциты 50 х 109/л.

Протокол М:
Отсутствие тяжёлых инфекций;
Удовлетворительное общее состояние;
Уровень креатинина в пределах возрастной нормы;
Уровень билирубина не превышает возрастную норму более чем в 3 раза;
Гематологические показатели: лейкоциты > 1,5 х 109/л, гранулоциты > 0,5 х 109/л, тромбоциты 50 х 109/л.

ПротоколII, фаза 1:
Отсутствие тяжёлых инфекций;
Удовлетворительное общее состояние;
Уровень креатинина в пределах возрастной нормы;
Гематологические показатели: лейкоциты > 2,5 х 109/л, гранулоциты > 1,0 х 109/л, тромбоциты 100 х 109/л.

Протокол II, фаза 2:
Отсутствие тяжёлых инфекций;
Удовлетворительное общее состояние;
Уровень креатинина в пределах возрастной нормы;
Гематологические показатели: лейкоциты > 2,0 х 109/л, гранулоциты > 0,5 х 109/л, тромбоциты 50 х 109/л.

Для начала блоков с цитозаром: лейкоциты > 0,5 х 109/л, тромбоциты 30 х 109/л.

Поддерживающая терапия

Коррекция дозы зависит от уровня лейкоцитов.

Обследование (рентгенологическое или УЗИ) первичных опухолевых очагов на протоколе

При инициальном поражении КМ – контроль на 33 день.

При инициальном поражении ЦНС – контроль на 8, 15, 22, 29 дни.

Для зрелых В-клеточных лимфом

Профаза:

Начинается сразу по окончании диагностического периода, а по жизненным показаниям, после морфологического/цитологического заключения.

Блоки химиотерапии:
Отсутствие тяжёлых инфекций;
Удовлетворительное общее состояние;
Уровень креатинина в пределах возрастной нормы;
Нормальный клиренс по эндогенному креатинину;
АСАТ/АЛАТ < 5-кратной соответствующей возрасту нормы;
Билирубин < 3-кратной соответствующей возрасту нормы;
Гематологические показатели:

Для анапластических крупноклеточных лимфом:

Профаза:

Начинается сразу по окончании диагностического периода, а по жизненным показаниям, после морфологического/цитологического заключения.

Блоки химиотерапии: курс А1 начинается на 6-й день терапии. Последующие курсы начинать по восстановлении показателей периферической крови: нейтрофилы > 0,5 х109/л, тромбоциты > 50 х 109/л,

удовлетворительное общее состояние пациента и отсутствие лихорадки в течение более 3 дней (в среднем ~21 день).

Обследование (рентгенологическое или УЗИ) первичных опухолевых очагов на протоколе

При инициальном поражении КМ и/или ЦНС – контроль после профазы и далее перед 2, 3, 4 –ым блоком химиотерапии.

СУММАРНЫЕ ДОЗЫ ЦИТОСТАТИКОВ

Для Зрелых В-крупноклеточных лимфом:

Для лимфобластных лимфом

Для крупноклеточных анапластических лимфом

Дозирование и приготовление препаратов для полихимиотерапии

Дозирование медикаментов как для внутривенного, так и для перорального применения осуществляется исключительно на площадь тела пациентов. У грудных детей доза препаратов составляет в первые шесть месяцев жизни 2/3 (две трети), а с седьмого по двенадцатый месяцы жизни 3/4 (три четверти) от дозы, вычисленной в соответствии с поверхностью тела.Каждый раз перед началом нового этапа терапии вновь определяется площадь поверхности тела и соответственно пересчитываются дозы препаратов. При интратекальном введении препаратов и облучении черепа дозирование осуществляется в соответствии с возрастом пациента, но не с площадью поверхности тела.

Обязателен врачебный контроль приготовленных сестрой для парентерального введения цитостатических препаратов. Для уменьшения вероятности ошибки и облегчения контроля все препараты для парентерального применения должны разводиться в соответствии с требованиями, представленными в специальной таблице разведений. Парентеральное введение таких препаратов, как винкристин и даунорубицин (рубомицин), и пункция периферических вен для этого должны производиться врачом или опытной сестрой в обязательном присутствии врача. Такие препараты как дексаметазон и 6-меркаптопурин в период нахождения больного в отделении должны приниматься ребёнком только в присутствии дежурной медсестры.

Перечень дополнительных лекарственных средств

Синдром острого лизиса опухоли (СОЛ) комплекс метаболических расстройств, возникающий в результате массивного распада опухолевых клеток и высвобождения в плазму и периферические ткани внутриклеточного содержимого и метаболитов.

При распаде опухолевых клеток образуются продукты окисления пуриновых оснований (ксантин, гипоксантин и мочевая кислота), калий и фосфат. В результате происходит 4 метаболических нарушения: гиперурикемия, гиперфосфатемия, гиперкалиемия и гипокальциемия, приводящие к почечной недостаточности.

Профилактика синдрома острого лизиса опухоли

Аллопуринол - 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (max – 500 мг/сутки) в течение 3 - 8 дней.

· Инфузионная терапии:
Объем = 3000-5000 мл/м2/сутки;
5% раствор глюкозы « 0,9% раствор NaCl = 1 : 1;
Удельная плотность мочи < 1010;
Контроль баланса жидкостей. Баланс: количество выделенной мочи = количество введенной жидкости - потери жидкости с дыханием, с потоотделением, по дренажам – при наличии асцита/плеврита;
Контрольное взвешивание 1-2 раза в сутки, у детей младшего возраста 4 аза в сут;
При недостаточном мочевыведении - лазикс 1-10 мг/кг в сутки в/в или инфузией, при необходимости - допамин 3-5 мкг/кг/мин;
Инициальная инфузия не должна содержать калия, желательна умеренная гипокалиемия (3-3,5 ммоль/л);
Защелачивание мочи: р-р соды (NaHCO3) 40 - 80 ммоль/л добавить к постоянной инфузии (или 100-200 ммоль/м2/сутки параллельной инфузией);
Регулирование необходимого объёма NaHCO3 соответственно pH мочи;
значение pH мочи=7,0 является идеальным! - сохраняется достаточная растворимость мочевой кислоты и ксантина и отсутствует опасность образования фосфорнокальциевых конкрементов;
Лабораторный контроль каждые 6-12-24 часа: биохимический анализ крови - Na+, K+, Cl-, Ca++, мочевая кислота, креатинин, мочевина, белок, альбумин.

Гиперурикемия:
увеличить объем инфузии до 5000 мл/м2/сутки;
стабилизировать рH мочи на уровне = 7,5 при нормальном содержании фосфатов в крови и на уровне = 7,0 при повышенной концентрации фосфатов в крови. Однако постоянно держать pH мочи на уровне 7,5 нельзя в связи с опасностью кристаллизации гипоксантина;
При появлении в доступности разбуриказы последняя назначается всем больным перед началом циторедуктивной фазы.

Гиперкалиемия - при К>6 ммоль/л:
подготовить пациента к гемодиализу;
как неотложное мероприятие: глюкоза - 1г/кг + инсулин 0,3 E/кг инфузией свыше 30 минут: это приводит только к перераспределению K+ внутрь клетки, а через 2 - 4 часа уровень K+ возвращается к исходному. Следовательно, получается только выигрыш времени для подготовки к гемодиализу;
при ЭКГ-изменениях: глюконат кальция 10% - 0,5 - 1(-2) мл/кг внутривенно медленно (опасность брадикардии) + Р-р NaHCO3 - 2 ммоль/кг внутривенно медленно струйно;
при К>7 ммоль/л: - гемодиализ! если есть техническая возможность

Гиперфосфатемия (P++ > 1,5 mmol/l или 3 мг/100 мл):
увеличить объем инфузии до 5000 мл/м2/сутки;
pH мочи не должен быть более 7,0;
назначить aluminiumhydroxid - 0,1 г/кг рerоs (для связывания фосфатов пищи);
при гипокальциемии - введение кальция показано только при развитии симптомов гипокальцемии (из-за выпадения в осадок фосфата кальция). Глюконат кальция 10% - 0,5 - 1 (- 2) мл/кг внутривенно, медленно (мониторировать из-за опасности брадикардии);
если фосфат > 10 мг/100 мл (5 mмоль/л) или фосфат кальция > 6,0 ммоль/л – провести гемодиализ.

При гипокальциемии: Коррекция проводится только при появлении клинических симптомов гипокальциемии :

глюконат кальция 10% - 0,5 - 1 мл/кг внутривенно, медленно (монитор, опасность брадикардии);

контроль концентрации Mg++. При гипомагнезиемии: коррекция магния - 0,2 - 0,8 мэкв/кг в сутки длительной внутривенной инфузией (25% раствор сернокислой магнезии 0,1-0,4 мл/кг в сутки).

Олиго-/анурия: отделение мочи менее 50 мл/м2 в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную терапию в объеме 130-200 мл/м2 в час

“Обычное” определение < 5 мл/м2 в час к данной ситуации не применимо. Быстрое возрастание, особенно K+, при ожидании “выполнения” такого определения может привести к летальному исходу. Диурез должен оцениваться только вместе с объёмом реально вводимой жидкости.

УЗИ - обструкция мочевыводящих путе, инфильтрация почек.

Лабораторный контроль: K+, Ca++, мочевая кислота, фосфат

моча: кристаллы уратов? кристаллы фосфата кальция?

терапия: гемодиализ, самое позднее при подъёме K+> 6 mmol/L.

Показания к гемодиализу:
K+> 7 mmol/L или подъём > 6 mmol/L несмотря на достаточную инфузионную терапию и диуретики;
фосфат > 10 мг/100 мл (5 ммоль/л) или продукт Ca x P > 6,0 ммоль/л;
отделение мочи менее 50 мл/м2 в час несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную терапию в объеме 130-200 мл/м2 в час;
двусторонняя высокая или полная обструкция мочевыводящих путей

Профилактика и лечение инфекционных осложнений

Инфекционные осложнения являются основной причиной смерти больных в период проведения интенсивной ПХТ, особенно в индукции.

В момент постановки диагноза до начала химиотерапии желательно сделать (если есть возможность):

бактериологическое исследование биологических жидкостей;
серологические (вирусологические) исследования на CMV, Гепатиты B,C, (D), ВИЧ, ЭБВ;
определение С-реактивного белка (количественное);
при нарастании показателей трансаминаз:провести серологические (вирусологические) исследования для исключения вирусных гепатитов: CMV, A, B, C, ЭБВ, при положительных результатах ПЦР.

Профилактика инфекций

котримоксазол для профилактики пневмоцистной пневмонии 3 раза в неделю (понедельник, вторник, среда) в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолуperos – в течение всего периода лечения. Закончить не позднее чем через месяц после окончания протокола. Во время проведения курсов, содержащих метотрексат, препарат не дается;
уход за ротовой полостью: 6-10 раз в день полоскание полости рта дезинфицирующими растворами, предназначенные для обработки слизистой ротовой полости. Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; ограничение использования даже мягких зубных щёток; отдавать предпочтение ротовому душу; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого необходима дополнительная обработка рта вяжущими средствами;
профилактика запоров и пареза кишечника: необходимо уделять самое пристальное внимание ежедневной дефекации; при запорах лактулёза per os 5-15 мл х 3 раза в день (или другие слабительные препараты). Очистительная клизма - в исключительных случаях, особенно у больных в состоянии аплазии;
дезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина, обработка мацераций и повреждений раствором бетадина;
при появлении признаков стоматита – к базовой терапии необходимо добавить флюконазол4-5 мг/кг в день (в день введения винкристина не дается) и Ацикловир 250 мг/м2 х 3 раза в день в/в;
при появлении дефектов слизистой полости рта: исключить использование зубных щёток;
при развитии распространённого некротического стоматита показана системная противогрибковая и антибактериальная (а/б) терапия;
при открытых повреждениях не использовать гексидин (Hexidin), (Гексорал) - тормозит заживление;
системное обезболивание вплоть до применения наркотических аналгетиков
полоскание с обезболивающими растворами, осторожно у маленьких детей (опасность угнетения гортанного рефлекса и аспирации);
при дефекте слизистой ануса регенерирующая терапия (свечи и мази). Профилактика запоров. Контроль за стулом;
деконтаминация кишечника проводится по выбору стационара, возможен отказ от деконтаминации. Деконтаминация (превентивная терапия) рекомендуется при инициальных поражениях кишечника. Для селективной деконтаминации кишечника – ципрофлоксацин в дозе 20 мг/кг в сутки на весь период химиотерапии;
для снижения риска тяжелых инфекционных осложнений в условиях медикаментозно-индуцированной цитопении показано своевременное назначение КСФ:после проведения высокодозной химиотерапии: RCA 5-10 мкг\кг\сутки, п.к. с 3-5-го дня после окончания курса ПХТ и до восстановления гемопоэза;при аплазии кроветворения во время септических осложнений;в посттрансплантационном периоде;
ежедневная дезинфекция места пребывания больного с помощью дезрастворов, при наличии агранулоцитоза – ежедневная смена постельного и нательного белья;
обязательно соблюдать личную гигиену всем, ухаживащим за больным – родителям и посетителям, мытье рук персонала при входе в палату (бокс).

Лечение инфекционных осложнений

Лихорадкой у больного с нейтропенией (нейтрофилов < 500/мкл) считается однократное повышение температуры тела > 37,90С длительностью более часа или несколько подъемов (3 - 4 раза в сутки) до 380С. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода инфекции лихорадку у пациента с нейтропенией, развившейся в ходе миелосупрессивной ПХТ, расценивают как наличие инфекции, что диктует немедленное начало эмпирической антибактериальной терапии и проведение обследования с целью уточнения характера инфекции.

Клинико-лабораторные мероприятия включают:
определение С-реактивного белка в сыворотке в динамике количественным методом;

Повторные бактериологические исследования:
культура крови из катетера (аэробы, анаэробы, грибы), забор крови из периферической вены не рекомендуется
бактериологическое исследование очагов инфекции
посев мочи из средней порции струи (количество и культура микроорганизмов, а также наличие Candidaalbicans);
рентгенография грудной клетки недостаточна, объективная оценка возможна только при КТ исследовании;
ультразвуковое исследование органов брюшной полости при наличии абдоминальной;
симптоматики или увеличении печени и селезенки, по показаниям КТ, инвазивные исследования;
БАЛ при респираторных нарушениях.

Антибактериальная терапия

Предложено много инициальных антибактериальных режимов, эффективность которых в целом идентична.

Общие положения:
стартовая комбинация должна включать бета-лактамный антибиотик широкого спектра с высокой «антисинегнойной» активностью в сочетании с амикацином;
Приемлемы следующие сочетания: цефтазидим+амикацин, тазоцин+амикацин или цефепим+амикацин; монотерапия, учитывая высокий риск поражения слизистых и бактериемии, должна быть редким исключением;
при выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо учитывать: результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других пациентов; длительность текущей нейтропении, предшествующий курс химиотерапии, инфекционный анамнез больного, предшествующие курсы антибиотиков и их эффективность;
наряду с появлением лихорадки все остальные клинические данные: артериальная гипотензия, нестабильная гемодинамика ® немедленно карбопенемы (меропенем (или имипенем/циластатин))+аминогликозид (амикацин) +ванкомицин;
длительно стоящий ЦВК и лихорадка после его промывания и/или не просто лихорадка, а потрясающие ознобы ®ванкомицин уже в стартовой комбинации;
клиника энтероколита с диареей: к инициальной комбинации – ванкомицин р.о. 20 мг/кг в сутки. Возможно назначение метронидазола (рerоs и/или в/в);
тяжелый стоматит с воспалительными изменениями дёсен ® пенициллин, клиндамицин в сочетании с бета-лактамом или меропенем (имипенем);
характерная сыпь и/или наличие друз грибов в моче и/или характерные очаги в печени и селезёнке при сонографии®амфотерицин (фунгизон), вориконазол, кансидас;
При инфекции мягких тканей (кроме промежности) рассмотреть вопрос о назначении линезолида (Зивокс).

Смена антибиотиков с учетом чувствительности выделенной флоры

Эффективность стартовой антибактериальной терапии оценивать через 72 часа, однако всегда необходим повторный с интервалами 8-12 часов детальный осмотр такого больного с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов.

Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении и полного разрешения всех инфекционных очагов.

При обоснованном подозрении или документации системной грибковой инфекции следует применить внутривенную терапию Амфотерицином В. Стартовая доза - 0,5 мг/кг в 1-ый день, на следующий день - полная терапевтическая доза - 1 мг/кг в день однократно. При применении Амфотерицина В необходимо контролировать функцию почек и делать биохимический анализ крови (электролиты, креатинин). Необходима постоянная коррекция калия до нормальных величин. Во время инфузииАмфотерицина В, а также в течение примерно 3-4 часов после инфузии могут наблюдаться реакции на введение препарата в виде лихорадки, потрясающего озноба, тахикардии, которые купируются промедолом и анальгетиками. При нарушении функции почек необходимо применять вориконазол, кансидас, липидные формы амфоторецина В.

При развитии симптомов пневмоцистной пневмонии (Pneumocystiscarinii) ( очень редко при проведении профилактики бисептолом), доза бисептола должна быть увеличена до 20 мг/кг/день по триметоприму в 2-4 введения/ день в/в капельно.

Интерстициальное поражение легких или появление инфильтратов может быть вызвано также грибковой или кокковой инфекцией, легионеллой, микоплазмой. В соответствии с причиной инфекции назначается соответствующая антимикробная терапия.

Коррекция антимикробной терапии – по результатам микробиологических исследований.

При глубокой аплазии, риске развития септических осложнений пассивная иммунизация иммуноглобулинами.

Профилактика поражений ЖКТ

Рекомендуется при проведении блоков ПХТ: либо Н2 – блокаторы (фамотидин, ранитидин), либо ингибиторы протонной помпы (омепразол, ланзопразол). В перерывах ПХТ антацидную терапию применять только при наличии клинических показаний.

Энтеральное и парентеральное питание у детей

Поддержание хорошего нутритивного статуса является важной частью поддерживающей терапии у детей получающих химиотерапию. Пациенты, получающие полный объем питания, хорошо переносят лечение.

Причиной нутритивных проблем у онкологических пациентов:
снижение аппетита;
тошнота и рвота;
мукозиты слизистой ротовой полости;
извращение вкуса;
сухость в ротовой полости, вследствие снижения секреции;
мальабсорбции и диарее;
запоры;
отвращение к пище;
стероидная терапия.

Оральное питание проводится энергетическими и протеиновыми напитками (молочные йогурты, соки, витаминные и минеральные добавки).

Энтеральное питание показано детям, которые потеряли больше 10% массы тела, такжепациентам с большими опухолевыми «массами». Проводится через назогастральный зонд, при необходимости показана гастростомия. Преимущество энтерального питания, возможность продолжения кормления в домашних условиях, обученными родителями.

Применяются смеси для кормления, индивидуально, с учетом энергетической потребности пациента.

Парентеральное питание является вариантом выбора, ввиду длительного пребывания в стационаре и наличия центрального венозного доступа.

Выбор и назначение парентерального питания, проводится коллегиально с диетологами, реаниматологами и онкологами. Используются жировые эмульсии, смеси амнокислот, углеводы.

При развитии антибиотик ассоциированной диареи используются лактобактерии, бифидумбактерии.

Тактика заместительной терапии согласно Приказа № 666 «Об утверждении Номенклатуры, Правил заготовки, переработки, хранения, реализация крови, а также Правил хранения, переливания крови, ее компонентов и препаратов крови от «6» марта 2011 года, Приложение к приказу №417 Приказ от 29.05.2015 года.

Адекватная анальгезия: смотрите Приложение 1, настоящего КП.

Коррекция токсичности химиопрепаратов:
Инфузионная терапия: глюкоза 5% и NaCL 0,9% 3000 мл на м², коррекция электролитов, контроль диуреза во время курсов высокодозной ПХТ, таких как ВЕАМ, IEP, dexaBEAM;
Для предотвращения развития стероидного гастрита и язвы – назначаются антацидные препараты (альмагель, маалокс), в тяжелых случаях развития эрозивного поражения – возможно назначение короткого курса Н2-блокаторов (ранитидин, фамотидин) или сайтотека в возрастных дозах;
Купирование тошноты, рвоты, связанной с применением прокарбазина, циклофосфана, высоких доз цитозара, с помощью антиэметиков: НТ5 – антогонистыондасетрон (зофран, эмесет) 0,45 мг/кг в сутки, гранисетрон (китрил)0,04 мг/кг в сутки, трописетрон (навобан) 0,2 мг/кг в сутки;
При выраженной нейротоксичности вследствие применения винкристина и винбластина (периферическая нейропатия, парастезии, онемение конечностей, атония кишечника, иногда протекающая с картиной кишечной непроходимости, периферические невриты и полиневриты с болевым синдромом, атаксия, арефлексия, мышечная слабость) используются глютаминовая кислота, мильгамма, церебролизин;
При назначении адриамицина максимально допустимая кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м²;
При применении этопозида возможны выраженные аллергические реакции (озноб, лихорадка, бронхоспазм, кожные сыпи). Для купирования данных симптомов могут быть использованы глюкокортикоиды;
При применении блеомицина и кармустина могут быть явления легочной токсичности, сопровождаемые интерстициальным пульмонитом с кашлем и одышкой, что необходимо учитывать при специфическом поражении легочной ткани;

При использовании высоких доз циклофосфана, голоксана для профилактики геморрагического цистита обязательно назначение уромитексана.

Хирургическое вмешательство: Утвержден протоколом заседания Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК №23 от 12.12.2013 Острая кишечная непроходимость.

Лучевая терапия - лучевая терапия проводится только при поражении ЦНСв дозе 18 Гр лицам старше 3 лет. В возрасте до 3 лет проводятся интратекальные введения тремя препаратами 1 раз в 3 мес в течение 1 года:

Показания для консультации специалистов

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
декомпенсированное состояние пациента,
генерализованность процесса с развитием осложнений требующих интенсивного наблюдения и терапии,
послеоперационный период,
развитие осложнений на фоне интенсивной химиотерапии, требующее интенсивного лечения и наблюдения.

Индикаторы эффективности лечения.

Эффективность лечения оценивается после окончания первого курса химиотерапии. При недостаточном эффекте целесообразно изменить схемы химиотерапии, замена отдельных препаратов или схемы лечения препаратами альтернативного блока, применяемых при возникновении резистентности и рецидивов заболевания. Критериями оценки эффективности проведенного лечения является регрессия процесса.

Оценка ответа опухоли на лечение

С – стабилизация процесса.

ЧР – частичная регрессия.

ПР– полная регрессия.

П – прогрессирование

Дальнейшее ведение

После окончания интенсивного лечения ребенок наблюдается на диспансерном учете по месту жительства.

Проведение нижеперечисленных видов обследования возможно в условиях дневного стационара специализированного онкогематологического отделения.

Диспансеризация детей с НХЛ

Схема обследований

НХЛ