Назофаренгиальная карцинома у детей

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2016 (Казахстан)

Утверждение
Одобрено Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от «13»июля 2016 года Протокол №7

Пересмотр
2016 год

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
1) Nasopharynxkarzinoms - 2003 – GPOH - исследовательская педиатрическая группа
2) Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр (МКБ-10). Женева: ВОЗ; 1995. Т.1-2
3) Онкология: национальное руководоство/ под редакцией В.И.Чисова, М.И.Давыдова М: ГЭОТАР, 2008г.
4) Энциклопения клинической онкологии под ред. Акад.М.И.Давыдова Москва 2004.
5) Руководство по детской онкологии под ред. Акад. Л.А.Дурнова Москва 2003.
6) Протокол по назофарингеальной карциноме NPC 2003 г..
7) Chen L, Tourvielle B, Burns GF, et al.: Interferon: a cytotoxic T lymphocyte differentiation signal. Eur J Immunol 1986; 16: 767-73.
8) Mertens R, Karstens JH, Ammon J, et al.: Bisherige Erfahrungen der Interferontherapie an 7 Patienten mit NPC. In: Wannenmacher M, ed. Nasopharynxtumoren. München, Wien, Baltimore: Urban & Schwarzenberg, 1984; 188-93.
9) Mertens R, Granzen B, Lassay L, et al: Nasopharyngeal carcinoma in childhood and adolescence. Cancer 1997; 80: 951-9.
10) Serin M, Erkal HS, Elhan AH, et al.: Nasopharyngeal carcinoma in childhood and adolescence. Med Pediatr Oncol 1998; 31: 498-505.
11) Sahraoui S, Achari A, Benider A, et al.: Nasopharyngeal carcinoma in children under 15 years of age: a retrospective review of 65 patients. Annals of Oncology 1999; 10, 1499-502.
12) Meltem S, Erkal HS, Elhan A, et al.: Nasopharyngeal carcinoma in childhood and adolescence. Med Ped Oncolog 1998; 31: 498-505.
13) Uzel Ö, Özger S, Sahinler I, Turkan et al.: Nasopharyngeal carcinoma in childhood: Long-term results of 32 patients. Radiotherapy Oncolog 2001; 58: 137-41.
14) Wolden S, Steiherz P, Kraus DH, et al.: Improved long-term survival with combined modality therapy for pediatric nasopharynx cancer. Int. J Rad Oncol 2000; 48: 859-64.
15) Zubizarreta P, D`Antonio G, Gallo G, et al.: Nasopharyngeal carcinoma in childhood and adolescence: A single-institution experience with combined therapy. Cancer 89, 2000; 690-95.
16) Johansen LV, Mestre M, Overgaard J: Carcinoma of the nasopharynx: Analysis of treatment results in 167 consecutively admitted patients. Head Neck 1992; 14: 200-7.
17) Lee AW, Law SC, Foo W, et al.: Nasopharyngeal carcinoma: Local control by megavoltage irradiation. Br J Radiol 1993; 66: 528-36.
18) Mesic JB, Fletcher GH, Goepfert H: Megavolt irradiation of epithel tumors of the nasopharynx. International J Radiation Oncol Biolg, Phys 1982; 7: 447-453.
19) Chiang J, Gloff CA, Yoshizawa CN, et al.: Pharmacokinetics of recombinant human interferon-beta in healthy volunteers and its effect on serum neopterin. Pharm Res 1993; 10: 567-72.
20) Aulitzky WE, Peschel C, Despres D, et al.: Divergent in vivo and in vitro antileukemic activity of recombinant interferon beta in patients with chronic myelogenous leukemia. Ann Hematol 1993; 67: 205-11.
21) Goodkin DE: Interferon beta-1b. Lancet 1994; 344: 1057-60.
22) Goldstein D, Sielaff KM, Storer B: Human biologic response modification by interferon in the absence of measurable serum concentrations: a comparative trial of subcutaneous and intravenous interferon-ß serine. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1061-68
23) Treuner J, Niethammer D, Dannecker G, et al.: Successful Treatment of Nasopharyngeal Carcinoma with Interferon. Lancet 1980; 12: 817-8

Сокращения, используемые в протоколе.

Список разработчиков протоколов:

1. Туктабаева Райгуль Рыскалиевна - детский врач онколог КФК «UMC» АО «ННЦМД»;
2. Нуржанова Гаухар Амангельдиевна - заведующий отделением онкологии №2 РГКП «НЦПиДХ» МЗ РК.
3. Панов Руслан Геннадиевич –врач радиолог, РГА на ПХВ «КазНИИОР» МЗ РК.
4. Налгиева Фатима Хамзатовна - к.м.н. врач радиолог ГОД г. Астана;
5. Калиева Мира Маратовна - к.м.н, доцент кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии КазНМУ им. С. Асфендиярова.

Указание на отсутствие конфликтов: нет.

Список рецензентов:

Боранбаева Риза Зулкарнаевна - д.м.н. главный внештатный онкогематолог, директор РГКП «НЦПДХ» МЗ РК.

Пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Краткое описание

Одобрено

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан

от «13»июля 2016 года

Протокол №7

Назофаренгиальная карционома

это опухоль, состоящая из ретикулярной ткани, аналогичной лимфоузлам и эпителиального ретикулма покрова носоглотки в сочетании с лимфоидными элементами.

Примечание*: Злокачественные опухоли носоглотки составляют от 1 до 3% от общего числа детей со злокачественными новообразованиями. Недифференцированный рак занимает основное место (97%) среди злокачественных эпителиальных новообразований носоглотки и развивается в основном у детей 10-15 летнего возраста, значительно чаще у мальчиков.

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9

Дата разработки/ пересмотра протокола:

2016 год

Пользователи протокола: ВОП, семейный врач, педиатр, детские онкологи, радиологи, ЛОР, врачи скорой и неотложной медицинской помощи.

Категория пациентов: дети.

Шкала уровня доказательности:

Оценка на степень доказательности приводимых рекомендаций.

Международная гистологическая классификация опухолей носоглотки

Международная классификация по системе TNM

Клиническая классификация по стадиям

Группы риска

Низкая группы риска: Стадия I T1, N0, M0

Стадия II T2, N0, M0

Группа высокого риска: III стадия T3, N0, M0 или T1-3, N1, M0

IV стадия T4, N0-3, M0 или T1-4, N2-N3, M0 или T1-4, N0-3, M1

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ**

**УД-А, согласно протоколу Nasopharynxkarzinoms - 2003 – GPOH научно-исследовательская группа, по изучению назофаренгиальных карцином.

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:

Лабораторные исследования:
общий анализ крови (развернутый) – проводится в целях профилактики. Количество эритроцитов, гемоглобина, цветового показателя заметно понижается. Присутствует микросфероцитоз в среде эритроцитов. Наблюдается средний рост числа лейкоцитов в крови — лейкоцитоз, без заметного поворота лейкоцитарной формулы влево;
обнаружение вируса Эпштейн-Барр – с целью дифференциации;

Инструментальные исследования:
рентгенологические методы диагностики - стандартные рентгенологические укладки (боковой снимок носоглотки, прямой снимок придаточных пазух носа) – является основным методом;
обзорная рентгенография черепа в аксиальной и полуаксиальной проекциях - для определения степени распространения;
применение рентгеновской и компьютерной томографии необходимо в более сложных случаях, которые имеют большое диагностическое значение;
по показаниям – КТ или МРТ головного мозга с контрастированием;
УЗИ шеи - для выявления вторичных изменений в регионарных шейных лимфатических узлах;
аудиометрия для определения степени снижения слуха.

Диагностический алгоритм:

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии на стационарном уровне

Жалобы и анамнез, физикальное обследование, лабораторные исследования: см. амбулаторный уровень, также:

ОАК развернутый (лейкоциты, эритроциты, гемоглобин, тромбоциты, лейкоформула) перед проведением спецлечения;
Коагулограмма 1 (протромбиновое время, фибриноген, тромбиновое время, АЧТВ, ПТВ по Квику) перед проведением спецлечения;
Исследование биохимических показателей крови (общий белок, альбумин и его фракции, общий билирубин, прямой и непрямой билирубин, трансаминазы, мочевина, креатинин, глюкоза, амилаза, тимоловая проба, С-реактивный белок, ЛДГ, фибриноген, иммуноглобулины А, G, М, калий, натрий, кальций) перед проведением спец лечения;
Определение группы крови и резус-фактора (не исключается проведение заместительной терапии);
Общий анализ мочи, для оценки функции почек;
Суточная моча на пробу Реберга (для оценки фильтрационной фунции почек, перед проведением курсов химиотерапии).

Диагностический алгоритм:

Радиологическая диагностика назофарингеокарциномы

Перечень основных диагностических мероприятий:
эндоскопическое исследование носоглотки (эпифарингоскопия)- позволяет детально обследовать все стенки носоглотки, выявить направление роста опухоли и провести прицельную биопсию;
гистологическое и иммуногистохимическое исследование опухоли (или пересмотр готовых микро-, и блокпрепаратов) - для морфологического исследования при помощи световой микроскопии, а также для иммунологического исследования необходимо предоставить достаточный опухолевый материал, зафиксированный в 10% формалине и помещённый в парафиновый блок. Гистопатологический диагноз, установленный патологом по месту жительства, должен быть обязательно пересмотрен в референсной лаборатории. Для проведения молекулярно-биологических исследований образец ткани опухоли мозга должен быть заморожен без фиксации формалином.
Цитогенетическое исследование опухоли, Fish диагностика – для определения группы риска, соответственно выбор метода лечения;
проведение радиоизотопных исследований с цитратным комплексом Ga-67 - помогает не только в установлении диагноза и определении степени местной распространенности новообразования, но, являясь препаратом тропным к лимфоидной ткани, позволяет выявить метастатическое поражение лимфатических узлов. Кроме того, степень накопления радиофармпрепарата может служить дифференциально-диагностическим критерием при таких новообразованиях, как рабдомиосаркома, лимфосаркома и юношеская ангиофиброма, которые довольно часто поражают носоглотку и стоят в первом дифференциальном ряду при диагностике рака носоглотки у детей;
МРТ головы с контрастированием - для определения инициальной стадии, для определения ответа на терапию и статуса ремиссии, обусловленных терапией;
КТ головного мозга с контрастированием (если МРТ недоступно или невыполнимо)- для определения динамики ответа на терапию;
УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, УЗИ органов малого таза, УЗИ плевральных полостей, УЗИ периферических лимфоузлов (при их диаметре больше 2,0 см или прогрессивном увеличении) – по показаниям;
Рентгенография обзорная органов грудной клетки (в одной/двух проекциях), рентгенография обзорная брюшной полости (в одной/двух проекциях) – по показаниям;
ЭКГ - для исключения сопутствующей патологии, ввиду высокой кардиотоксичности цитостатиков;
Консультация окулиста, консультация невропатолога и других узких специалистов - по показаниям;
Консультация анестезиолога – для выбора сосудистого доступа, катетеризация центральных вен Braviаc, Hickman, установка порт-систем;

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
ЭхоКГ – ввиду высокой кардиотоксичности цитостатиков;
Анализ пунктата костного мозга (ЖКМ, ИФТ, миелограмма) при цитопении;
Определение гаммаглютамилтранспептидазы – по показаниям, для оценки гепатотоксичности, при патологии печени и желчевыводящих путей, на фоне приема цитостатиков;
КТ органов грудной клетки с контрастированием;
Определение времени кровотечения – при геморрагическом синдроме;
Определение времени свертываемости капиллярной крови – при геморрагическом синдроме;
Коагулограмма 2 (РФМК, этаноловый тест, антитромбин III, агрегации
тромбоцитов);
КТ ПЭТ – для оценки метастатического поражения;
Аудиограмма – для исключения осложнений, на фоне приема цитостатиков группы Платины;
ИФА на гепатиты В, С, при положительном результате ПЦР на гепатиты В, С, согласно приказу №501 МЗ РК от 26 июля 2012года приложение №3 «Правила хранения, переливания крови, ее компонентов и препаратов» (изменение и дополнение к приказу №666 МЗ РК от 06 ноября 2009года Приложение №3).
Бактериологические исследования (крови на бактериемию, на грибы, мазок из зева, носа, мочи, кала, раны), квантифероновый тест, исследование кала на копрологи, бактериальный посев кал, бак посев кала на дисбактериоз – при длительной диарее на фоне приема цитостатиков;
Консультация радиолога - выбор и тактика этапа лучевой терапии;
Биопсия лимфоузлов, с последующей гистологической верификацией;
Сцинтиграфия костей скелета при болях и внешних изменениях костей и суставов – по показаниям;
Протеины: γ-глобулин и α-2-глобулин (при увеличении или дефиците общего белка);
Микробиологическое исследование крови с определением чувствительности к антибиотикам – при подозрении на септический процесс, для подбора адекватной комбинации антибиотиков;
Исследование кислотно-основного состояния – для определения метаболических и респираторных нарушений;
ИФА исследование на грибы рода кандида, ИФА крови и мочи на вирус простого герпеса, ИФА крови и мочи на ЦМВ, ИФА крови и мочи на краснуху, ИФА крови и мочи на токсоплазмоз, ИФА крови и мочи на Эпштейна-Барра Ig M, ПЦР крови и мочи на вирус простого герпеса, ПЦР крови и мочи на ЦМВ, ПЦР крови и мочи на краснуху, ПЦР крови и мочи на токсоплазмоз, ПЦР крови и мочи на Эпштейна-Барра Ig M, определение кариотипа, цитогенетическое исследование на хромосомные абберации, ПЦР HBV-ДНК, при подозрении на гепатит, aHCV IgM, a-Hbcore-IgM, HBeAg, Дельта гепатит, Хелик тест – по показаниям;

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения**: Проведение курсов химиотерапии, на фоне адекватной сопроводительной терапией, со своевременной оценкой ответа на проводимую терапию.

**УД-А, согласно протоколу Nasopharynxkarzinoms - 2003 – GPOH научно-исследовательская группа, по изучению назофаренгиальных карцином.

Немедикаментозное лечение:
Режим палатный (полупостельный) – ввиду риска развития септических осложнений, на фоне миелоаблативной химиотерапии и лучевой терапии.
Диета: Стол №11.

Усиленное питание – высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.

Медикаментозное лечение: по протоколу Nasopharynxkarzinoms - 2003 - GPOH

Перечень основных лекарственных средств:

Цисплатин - (УД-А) [1];

Метотрексат - (УД- А) [1];

Лейковорин (кальция фолинат)- (УД- В) [1];

5-фторурацил - (УД- А) [1];

Карбоплатин - (УД- А) [1];

ИФН (интерферон бета- (УД -В) [1].

Перечень дополнительных лекарственных средств:
дифлюкан (УД-А);
флуканазол (УД-А);
ацикловир (УД-А),
ципрофлоксацин (УД-С);
нистатин (УД-А);
ленограстим (Филграстим) (УД-А);
амикацин (УД-А);
цефтазидим (УД-А);
пиперациллин (тазоцин) (УД-А);
цефепим (УД-С);
ванкомицин (УД-А);
метронидазол (УД-А);
бензатина ббензилпенициллин (пенициллин) (УД-С);
клиндамицин (УД-В);
линезолид (УД-А);
фамотидин (УД-А);
омепразол (УД-А);
лактобактерии (УД-В);
живые бифидобактерии (УД-В);
сульфаметоксазол (триметроприм) (УД-А);

NPC-2003-GPOH

Назофарингеокарцинома терапия в зависимости от стадии

Химиотерапия

Химиотерапия в 1 день цисплатин 100 мг/м2 в 1 день и, что 5-фторурацил 1000 mg/m2/d как 5-дневной непрерывной инфузии в дни 2 до 7 дней, лейковорина в дозе 25 мг/м2 в 6-часовым интервалом.

Курс А с метотрексатом для пациентов из группы высокого риска

Курс химиотерапии В

Вторая часть химиотерапия вводится параллельно с облучением. Доза цисплатина составляет 20 mg/m2/d три дня подряд. Цисплатин вводят за 30 минут до облучения в виде короткой инфузии. Первый курс проводится в начале облучения, второй курс дается в конце облучения (обычно 4-5 недели после первого блока B).

Курс химиотерапии B * в случае серьезной ото-нефротоксичности.

При выявлении ототоксичность выше 2 степени цисплатин должен быть заменен на карбоплатин.

Также замена цисплатина рекомендуется при снижении клиренса креатинина ниже 50 мл/мин/1,73м2.

Кроме того следует избегать применения нефротоксических препаратов (например, аминогликозиды, амфотерицин).

Доза карбоплатина при курсе B * 100 mg/m2/d

Лучевая терапия

Применяется лучевая терапия с модулированной интенсивностью пучков (IMRT), управляемая изображениями Image Guided Radiotherapy (IGRT) и с модулированной интенсивностью дозы во время вращения (RapidArc) на высокоэнергетическом линейном ускорителе с мультилифтколлиматром и диагностическим оборудованием, интегрированным в ускоритель, которое позволяет точно позиционировать пациента во время процедуры.

Все пациенты получают лучевую терапию в соответствии с руководящими принципами протокола исследования. Кумулятивная доза на первичную опухоль составляет 59,4 Гр в одной дозе 1,8 Гр. Шейные лимфатические узлы облучают в СОД 45 Гр.

Побочные эффекты облучения: Ксеростомия является наиболее распространенным осложнением и в той или иной степени встречается почти у всех больных. Атрофия слизистой оболочки является вторым по частоте осложнением, однако благодаря улучшению техники излучения данное осложнение было снижено, встречается в 10-15% случаев. Атрофия слизистой оболочки может в настоящее данным исследования пациентов не наблюдается. Возможно, период наблюдения в среднем 42 месяцев слишком короткий.

До облучения должны обязательно реставрации зубов будет осуществляться, так как слюнная железа находится в поле излучения. Из-за сокращения производства слюны и снижение серозный компонент слюны, сухость во рту способствует развитию кариеса. Профилактической гигиены полости рта, лечение фтором и тщательной очистки, чтобы уменьшить разрушение зубов. Существует четкая корреляция между дозой облучения и уровня повреждения слюнных желез.

Терапия интерфероном (поддерживающая терапия)

После облучения системное введение рекомбинантного интерферона-бета (ИФН-бета) в дозе 105 МЕ / кг массы тела 3 раза / неделю в течение шести месяцев.

СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОСЛОЖНЕНИЯХ.

Кишечная деконтаминация

В качестве кишечной деконтаминации per os рекомендовано назначение противогрибковых препаратов (нистатин, амфотерицин В, низорал) и препаратов, действующих на флору кишечника (аминогликозиды, полимиксин, ванкомицин, фторхинолоны).

Схема 1. Примерная схема деконтаминации для детей младше 5 лет.

Схема 2. Примерная схема деконтаминации для детей старше 5 лет.

Ципрофлоксацин 15 мг/кг/день на 2 приема;
Флюконазол 4-6 мг/кг/день на 2 приема (максимальная доза 400 мг)
или
Амфотерицин В 20 мг/на прием 2 раза в сутки.

Инфузионная поддержка

Адекватная гидратация (3 л/м2 в сутки) растворами 5% глюкозы и натрия гидрохлорида 0,9% (1:1) с добавлением необходимых электролитов должна быть обеспечена во время химиотерапии. Мониторинг артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, массы тела и диуреза является обязательным; введение диуретиков должно быть необходимым в случаях отека или гипертонии.

Противорвотная терапия:

Противорвотные мероприятия являются одной из важных составных частей сопроводительного лечения при проведении ХТ злокачественных опухолей у детей. Противорвотные препараты классифицируются по принципу точки приложения действия или принадлежности к фармакологической группе. Соответственно можно выделить несколько групп препаратов с противоровотным действием: антигистаминные, антогонисты серотонина, нейрокинина, допамина, холинолитики и фенотиазины, кортикостероиды и др.

Блокаторы серотониновых рецепторов (5НТ3) – ондасетрон (зофран, латран, эмесет), гранисетрон (китрил)
Антогонисты NK1 – апрепитант (эменд)
Бензодиазепины (снимают тревогу, улучшают переносимость рвоты)– лоразепам, мидозалам
Глюкокортикоиды – дексаметазон (обладает слабым собственным противорвотным эффектом, но потенцирует действие антиэметиков и улучшает переносимость рвоты)
Антигистаминные – димедрол.

Отсроченная рвота является более серьезной проблемой, рекомендации по ее лечению представлены в таблице.

Методика по ведению поздней (отсроченной) рвоты при цитотоксической ХТ:

Общие принципы противорвотной терапии:
Обеспечить ребенку спокойную обстановку;
Избегать ароматной пищи и других резких запахов;
Питье с невыраженным вкусом и охлажденной;
Терапия должна начинаться до проведения ХТ
Быть продолжительной, индивидуализированной для каждого больного в зависимости от длительности и интенсивности ХТ, возраста и психологического статуса;
Продолжительность противорвотной терапии зависит от программы ХТ, ожидаемого отсроченного эффекта и восприимчивости больного;
С появлением блокаторов серотониновых рецепторов лечение рвоты может ограничиваться назначением одного из этих препаратов.

Гранулоцитарный колониостимулирующий фактор (G-CSF)

КСФ – класс гликопротеинов, которые стимулируют пролиферацию и созревание и активируют функцию гемопоэтических клеток. Для клинического применения одобрены человеческий гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ) и гранулоцитарно – макрофагальный (ГМ-КСФ). Около 20 лет гемопоэтические факторы роста используются в практике онкологии/гематологии, для предупреждения и /или лечения цитопении, индуцированной ХТ.

Рекомендации Американского общества клинических онкологов к показанию КСФ:
Наличие нейтропении, обусловленной злокачественным заболеванием;
Сниженный костно – мозговой резерв (состояние после облучения таза, позвоночника);
Наличие сопутствующей иммуносупрессии;
Активная инфекция до начала ХТ.

При интенсивной химиотерапии необходимой при лечении опухолей Юинга поддерживающая терапия G-CSF предпочтительнее, чем редукция доз препаратов. Рекомендуемая доза G-CSF – 5 – 10 мк/кг в день в виде подкожной инъекции или в/в. Г-КСФ отменяется при стойком повышении числа гранулоцитов >5000/мкл.

Трансфузионная поддержка

В связи с риском развития реакции трансплантат против хозяина для всех пациентов, получающих химиотерапию (особенно в случаях высокодозной терапии), все компонеты крови должны подвергаться облучению непосредственно перед трансфузией. Все компоненты крови должны быть биобезопасными, СЗП обязательно карантинизированная или вирусинактивированная, тромбоконцентрат вирусанактивированный, эритроцитарная масса лейкофильтрованная. Показания к переливанию компонентов крови должны проводиться согласно приказа МЗ РК по гемотрансфузиям.

Профилактика и лечение инфекционных осложнений

Инфекционные осложнения являются основной причиной гибели больных в период проведения полихимиотерапии. Период высокодозной терапии является самым опасным, в связи с возникающей длительной (более 10 дней) нейтропения и, соответственно, связанные с ней инфекционные осложнения, практически неизбежены.

С целью профилактики пневмоцистной пневмонии - Котримоксазол (бисептол, бактрим, септрим) 3 раза в неделю в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу per os – в течение всего периода лечения обязательно.

Уход за ротовой полостью: 6-10 раз в день полоскание полости рта дезинфицирующими (например, водным раствором хлоргексидина 0,05%, или раствором Braunol, или Betaisodon,или Гексорал, или Йодинол (Повидон-йод) в разведении 1:20-1:40, или Стопангин) капофол, раствор октенидол, октенисепт.
Противогрибковая терапия (флуконозол, вариканазол, каспофунгин,): назначаются для профилактики и лечения по чувствительности с высевом флоры Candida albicans, Сandida globrata, Сandida tropicalis, аспергелез.
Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; ограничение использования даже мягких зубных щёток; рекомендуется отдавать предпочтение ротовому душу; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого необходима дополнительная обработка рта вяжущими средствами.
Профилактика запоров и пареза кишечника: возникновение запоров и пареза кишечника благоприятствует росту бактерий и грибов в толстом кишечнике и инвазии их в слизистые, особенно при повреждении последних цитостатиками. Следовательно, необходимо уделять самое пристальное внимание ежедневной дефекации и обеспечить у больного пластичный кал. При запорах: лактулёза per os (или другие слабительные препараты), если возможно - очистительная клизма. Дезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина, обработка мацераций и повреждений раствором бриллиантовой зелени.

При появлении признаков стоматита: к базовой терапии необходимо добавить дифлюкан (Флюконазол) 4-5 мг/кг 1 раз в день per os в течение 3-5 дней.

При появлении дефектов слизистой полости рта:
Исключить использование зубных щёток.
При развитии распространённого грибкового стоматита показана, системная терапия флуканазолом 5 мг/кг в течение 5-7 дней;
При открытых повреждениях не использовать гексидин (Hexidin), (Гексорал), т.к. он тормозит деятельность фибробластов.
Полоскание с обезболивающими растворами, например Маалокс-cуспензия/Ксилокаин 2%/р-р пантенола 2% 1:1:1.
При подозрении на герпетическое поражение (сильные боли+гиперемия) - ацикловир 750 мг/м2 в день в три приёма в/в капельно в течение часа 5-7 дней.
При распространённых воспалениях/некрозах дёсен - противоанаэробные антибиотики (метронидазол, клиндамицин в комбинации с пиприлом).

Примечание*: Необходима ежедневная дезинфекция места пребывания больного с помощью дезрастворов при наличии агранулоцитоза – ежедневная смена постельного и нательного белья. Обязательна личная гигиена родителей и посетителей, мытье рук персонала при входе в палату (бокс). Наличие в палатах воздухоочистителей.

Диагностика и лечение инфекционных осложнений

Лихорадкой у больного с нейтропенией (нейтрофилов < 500/мкл) считается однократное повышение базальной температуры тела > 38,50С или несколько подъемов (3 - 4 раза в сутки) до 380С. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода у больного с инфекцией, лихорадку у такого пациента с нейтропенией, развившую в ходе миелосупрессивной полихимиотерапии, следует расценивать как наличие инфекции, что требует немедленного начала эмпирической антибактериальной терапии и проведения обследования с целью уточнения характера инфекции.

Диагностические мероприятия при лихорадке включают следующие обследования:
осмотр места стояния катетера, оценка длительности его нахождения и его функционирования (проходимость в обе стороны и пр.)
определение содержания С-реактивного белка и/или прокальцитонина в динамике количественным методом;
многократные бактериологические исследования:
культура крови (аэробы, анаэробы, грибы), при этом забор крови производится из катетера и периферической вены,
мазки из ануса, носоглотки, иногда из поражений кожи,
моча из средней порции струи (количество и культура микроорганизмов, а также наличие Candida albicans),
копрокультура;
определение антител к Herpes Simplex и цитомегаловирусу (Ig M);
выявление вирусов из различных мест повреждения, мочи, кала;
рентгенография грудной клетки, компъютерная томография лёгких и КТ и/или МРТ исследование органов брюшной полости, головного мозга и придаточных пазух для выявления очагов инфекции;
диагностическая люмбальная пункция (при необходимости).

Терапия:

Предложено много инициальных антибактериальных режимов: стартовая комбинация, как правило, состоит из сочетания: аминогликозид+азилуреидопенициллин (пиперациллин-пиприл, азлоциллин - секуропен или мезлоциллин), либо тиментин (тикарциллин с клавулоновой кислотой) + аминогликозид, либо цефтриаксон/цефтазидим (фортум)/цефоперазон + аминогликозид.

Использование гентамицина в большинстве случаев не показано, так как флора к нему, как правило, уже устойчива. Возможна также монотерапия карбапенемами (тиенам, меронем) или максипимом. Использование комбинации амоксициллин или ампициллин+гентамицин возможно лишь в редких случаях неосложнённой "домашней" инфекции, протекающей без признаков выраженной интоксикации и нарушения общего состояния больного, и при полной уверенности чувствительности флоры к данной комбинации. Применение "старых" цефалоспоринов, таких как цефамезин и клафоран, в силу их узкого спектра действия и наличия к ним природной резистентности у синегнойной палочки, не показано.

При стойкой нейтропении, наличии бактериальной инфекции и риске развития септического шока с целью пассивной иммунизации рекомендуется назначение иммуноглобулина G человеческого (Октагам) из расчета 0,2 – 0,4 мг/кг, в/в капельно.

Стартовая комбинация антибиотиков:

При выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо:

1. Учитывать результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других пациентов.
2. Учитывать длительность текущей нейтропении, предшествующий курс химиотерапии.
3. Учитывать инфекционный анамнез больного, предшествующие курсы антибиотиков и их эффективность.
4. Учитывать наряду с появлением лихорадки все остальные клинические данные:
   1. а) поражение лёгких и/или длительно стоящий катетер с лихорадкой после промывания и/или не просто лихорадка, а потрясающие ознобы. В этих случаях необходимо включать ванкомицин уже в стартовую комбинацию;
   2. б) клиника энтероколита с диареей + выраженная интоксикация и/или тяжёлый мукозит с воспалительными изменениями дёсен ® терапия первой линии метрагил+пиприл или тиенам;
   3. в) поражение рта и/или характерная сыпь и/или наличие друз грибов в моче и/или характерные очаги в печени и селезёнке при сонографии ® амфотерицин В 1 – 1,5 мг/кг/сут.;
   4. г) гипотония и нестабильная гемодинамика ® немедленно фортум+амикацин (+ванкомицин) или тиенам+амикацин (+ванкомицин) (+метрагил) и т.д., что в значительной степени зависит от опыта лечащего врача;
5. Должна быть назначена адекватная инфузионная терапия с коррекцией электролитов и альбумина и заместительная терапия.

Эффективность стартовой антибактериальной терапии положено оценивать через 24-36 часов для того, чтобы судить о её достаточности, однако всегда необходим повторный с интервалами 8-12 часов детальный осмотр такого больного с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов. Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении.

Системная грибковая инфекция:

Для профилактики противогрибковой инфекции назначается со стартовых противогрибковых препаратов, таких как флуконазол, интраконазол. В настоящее время возможности противогрибковой терапии резко увеличились в связи с появлением новых противогрибковых препаратов (вориконазол, гризеофульвин, кансидас).

Необходимо с осторожностью относится к применению препарата итраконазол (и, возможно, вориконазол) в начале терапии, так как в периоде индукции, а в дальнейшем и в реиндукциях больные получают винкристин. Их комбинация вызывает резкое усиление нейротоксичности винкристина с развитием паралитического илеуса, атонии мочевого пузыря и т.д. В связи с этим применение итраконазала (орунгала), а возможно и вориконазола, параллельно с винкристином является противопоказанным.

Вирусные инфекции:

При продолжительной нейтропении, появлении повторных эпизодов лихорадки, и/или соответствующей симптоматике (например, при наличии глубоких язвенных поражений слизистой рта) необходимо учитывать возможность вирусной инфекции (Herpes Simplex, ветряная оспа, опоясывающий лишай). При наличии клинических проявлений назначается ацикловир 30 мг/кг в день в три приема внутривенно капельно за 1 час в течение 5 дней (минимально) до появления корочек на последних везикулах. В том случае, когда имеется значительное некротически-язвенное поражение слизистой полости рта и, пациент предъявляет жалобы на сильные боли во рту, отказывается из-за этого от приема пищи, необходимо обязательное обезболивание вплоть до применения наркотических анальгетиков.

Другие инфекции:

При развитии симптомов пневмоцистного поражения легких (Pneumocystis carinii) доза котримоксазола - 20 мг/кг/день по триметоприму, вводится 2 раза в день внутривенно капельно.

Интерстициальное поражение легких или появление инфильтратов может быть вызвано также грибковой или кокковой инфекцией, легионеллой, микоплазмой. В соответствии с причиной инфекции назначается антибактериальная, противогрибковая, противовирусная терапия.

При развитии мягкотканных очагов - целлюлита, особенно в перианальной области, тифлита, синуситов в комплекс лечения добавить противоанаэробные препараты (например, метронидазол 7,5-10 мг/кг на одно введение в 3 приема внутривенно капельно), либо Тиенам.

Тактика заместительной терапии

(согласно приказу №501 МЗ РК от 26 июля 2012года приложение №3 «Правила хранения, переливания крови, ее компонентов и препаратов» (изменение и дополнение к приказу №666 МЗ РК от 06 ноября 2009года Приложение №3).

Трансфузия тромбомассы:

Тактика трансфузии тромбомассы должна быть различна при:
неосложненной тромбоцитопении;
тромбоцитопении при наличии различных осложнений - инфекции, язвенные поражения ЖКТ, открытые раны;
тромбоцитопении при необходимости выполнения различных инвазивных манипуляций: катетеризация с целью постановки центрального катетера, проведение люмбальных пункций, биопсий. Для проведения костно-мозговых пункций (подвздошные кости) ограничений нет.

Трансфузия тромбомассы при тромбоцитопении при отсутствии осложнений программного лечения проводится только при наличии геморрагического синдрома или тромбоцитах < 10 000/мкл.

Количество переливаемой тромбомассы - 1 доза на 10 кг веса (1 доза -0,5 - 0,7 х 1011 тромбоцитов).

В случае бактериального сепсиса в период аплазии кроветворения показано переливать препараты тромбоцитов при их снижении в крови ниже 30 тыс/мкл.

При необходимости выполнения инвазивных манипуляций тромбомасса переливается также если тромбоцитов менее 30 тыс/мкл (по установкам стационара)

Трансфузия эритромассы:

Гемоглобин необходимо поддерживать на уровне > 80 г/л. При риске массивных кровотечений (эзофагит, желудочно-кишечные кровотечения) необходимо поддерживать Нв .> 100 г/л. При наличии дыхательной недостаточности уровень гемоглобина должен превышать 110 г/л. Доза переливаемой эритромассы – 10-20 мл/кг. Можно рассмотреть возможность использования эритропоэтина.

Энтеральное и парентеральное питание у детей

Поддержание хорошего нутритивного статуса является важной частью поддерживающей терапии у детей получающих химиотерапию. Пациенты, получающие полный объем питания, хорошо переносят лечение.

снижение аппетита;
тошнота и рвота;
мукозиты слизистой ротовой полости;
извращение вкуса;
сухость в ротовой полости, вследствие снижения секреции;
мальабсорбции и диарее;
запоры;
отвращение к пище;
стероидная терапия.

Оральное питание проводится энергетическими и протеиновыми напитками (молочные йогурты, соки, витаминные и минеральные добавки).

Энтеральное питание показано детям, которые потеряли больше 10% массы тела, также пациентам с большими опухолевыми «массами». Проводится через назогастральный зонд, при необходимости показана гастростомия. Преимущество энтерального питания, возможность продолжения кормления в домашних условиях, обученными родителями.

Применяются смеси для кормления, индивидуально, с учетом энергетической потребности пациента.

Парентеральное питание является вариантом выбора, ввиду длительного пребывания в стационаре и наличия центрального венозного доступа.

Выбор и назначение парентерального питания, проводится коллегиально с диетологами, реаниматологами и онкологами.

При развитии антибиотик ассоциированной диареи используются лактобактерии, бифидумбактерии.

Адекватная анальгезия:

Для купирования болевого синдрома используются разные подходы.

Трехступенчатая система обезболивания при раке, рекомендуемая ВОЗ:

Слабая боль – ненаркотические анальгетики/коанальгетики:
парацетамол (ацетоминофен) 20 мг/кг

Умеренная боль – слабый опиат:
кодеин 0,5-1 мг/кг, Промедол 0, 1мл/год жизни

От слабой до умеренной боли:
трамадол 1-2 мг/кг,

Сильная боль – сильные опиаты:
морфин 0,08-0,2 мг/кг,

Коанальгетики:
кортикостероиды (Дексаметазон 4-20 мг*4 раза в сутки)
антидепрессанты (Амитриптилин 0,2-0,5 мг/кг)
противосудорожное средство (Карбамазепин 5-20 мг/кг)
спазмолитическое средство (Дротаверин 20-40 мг*3 р/сутки)
НПВС (Ибупрофен 5-10 мг/кг)

Адъювантная терапия

Контроль за побочными эффектами:
слабительное (Гутталакс по 2,5-10 мг/сутки)
противорвотное (Галоперидол 0,025-0,05 мг/кг/сутки)

Психотропные препараты:
транквилизаторы (Диазепам 3-5 мг/кг)
антидепрессанты (Амитриптилин 0,2-0,5 мг/кг)

Хирургическое лечение: нет.

Другие виды лечения: нет.

Показания для консультации специалистов:
Консультация диетолога - коррекция питания;
Консультация физиотерапевта - для проведения пассивной лечебной физкультуры;
Консультация хирурга - для планирования и проведения оперативного лечения по показаниям;
Консультация психолога - нейропсихологическое тестирование и качество жизни;
Консультация нейрохирурга – для решения вопроса о проведении оперативного этапа и при неисправности шунтирующей системы;
Консультация ЛОР врача, реаниматолога, кардиолога, пульмонолога, инфекциониста, нефролога, уролога, эндокринолога, фтизиатра, гинеколога/онкогинеколога, гастроэнтеролога и других узких специалистов – по показаниям.

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:

Индикаторы эффективности лечения:
оценка эффективности лечения по рекомендации ВОЗ, 1977 г.;
регрессия остаточной опухоли;
отсутствие рецидива образования;
стабилизация общего состояния.

Дальнейшее ведение: после окончания лечения необходимо регулярное обследование с целью выявления рецидивов или прогрессирования заболевания – КТ или МРТ с контрастированием, серологическое исследование на ЭБВ. Данные исследования возможно проводить в условиях дневного стационара в специализированных онкогематологических отделениях.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ**

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:

Показания для экстренной госпитализации: пациенты плановые.

В случае ухудшении общего состояния в перерывах между лечением (развитие цитопенического синдрома, глубокая анемия, геморрагический синдром, инфекционные осложнения), также паллиативные пациенты, для проведения симптоматической терапии госпитализируются в ОДБ по месту жительства.