Наследственный дефицит факторов VIII или IX (Гемофилия)

Краткое описание

Рекомендовано

Экспертным советом

РГП на ПХВ «Республиканский центр

развития здравоохранения»

Министерства здравоохранения

и социального развития

Республики Казахстан

от «15» октября 2015 года

Протокол № 12

Название протокола: Наследственный дефицит факторов VIII или IX (Гемофилия)

Гемофилия - наследственное, сцепленное с X хромосомой, заболевание системы гемостаза, характеризующееся снижением или нарушением синтеза факторов свертывания крови VIII (FVIII) (при гемофилии А) или фактор IX (FIX) (при гемофилии В). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, сцеплено с Х-хромосомой. Это определяет преимущественное возникновение болезни у лиц мужского пола, а носительство – у лиц женского пола.[1]

Код протокола:

Код МКБ -10:
D66.0 – Наследственный дефицит фактора VIII
D67.0 – Наследственный дефицит фактора IX

Дата разработки протокола: 2015 год.

Сокращения, используемые в протоколе:

Категория пациентов: пациенты с гемофилией А и В, взрослые, дети

Пользователи протокола: гематологи, терапевты, педиатры, врачи общей практики, врачи скорой помощи, хирурги, стоматологи, урологи, нейрохирурги, травматологи – ортопеды, физиотерапевты, сосудистые хирурги, ревматологи, гинекологи, акушеры, челюстно – лицевые хирурги, врачи лаборанты, рентгенологи, специалисты лучевой диагностики, трансфузиологи, гепатологи, инфекционисты, медицинские сестры и специалисты по профилю жалоб и симптомов.

При наличии клинических признаков у пациента врач любой смежной специальности обязан направить больного к гематологу. Подозрение на гемофилию и необходимость ее диагностики возникает при любом длительном кровотечении, независимо от его локализации (из пуповины и при кефалогематомах у новорожденных, при удалении зубов и оперативных вмешательствах у взрослых и пр.).[2]

Примечание: в данном протоколе используются следующие классы рекомендаций и уровни доказательств:

Классы рекомендаций:

Класс I – польза и эффективность диагностического метода или лечебного воздействия доказана и и/или общепризнаны

Класс II – противоречивые данные и/или расхождение мнений по поводу пользы/эффективности лечения

Класс IIа – имеющиеся данные свидетельствуют о пользе/эффективности лечебного воздействия

Класс IIb – польза / эффективность менее убедительны

Класс III – имеющиеся данные или общее мнение свидетельствует о том, что лечение неполезно/ неэффективно и в некоторых случаях может быть вредным

Клиническая классификация:[1]

снижение активности фактора VIII- гемофилия А;
снижение активности фактора IX-гемофилия В.

Таблица 1. Классификация гемофилии по степени тяжести:

При выявлении ингибирующих антител к факторам VIII или IX устанавливается ингибиторная форма:

Низкореагирующие пациенты - титр ингибирующих антител менее 5 ВЕ.

Высокореагирующие пациенты - титр ингибирующих антител более 5 ВЕ.

Cимптомы, течение

Диагностические критерии постановки диагноза:[1] [8]

Основными диагностическими критериями постановки диагноза являются совокупность клинических проявлений в виде кровоизлияний по гематомному типу (типы и характеристика кровоизлияний и кровотечений изложены в таблице 2), лабораторных тестов (удлинение активированного частичного тромбопластинового времени при нормальных показателях протромбинового времени, тромбинового времени, снижение активности фактора свертывания крови VIII/IX ниже 50%, при нормальной активности и свойствах фактора Виллебранда), у 2/3 пациентов – наличие семейного анамнеза.

Таблица 2:Виды кровоизлияний и кровотечений и их характеристика:

Таблица 3 Участки кровоизлияний при гемофилии [1]

Жалобы и анамнез:

Обычно больные чувствуют ранние симптомы кровоизлияния даже до проявления физических признаков. Такое ощущение они часто описывают как покалывающее ощущение предчувствия приступа или «ауру».[1]

спонтанные кровоизлияния в крупные суставы; мышцы, мягкие ткани, это сопровождается жалобами на боли в соответствующих анатомических зонах;
при наличии синовита, артроза отмечаются жалобы на «припухлость, отечность сустава», болезненные ощущения при движении в суставах;
при наличии стойких контрактур – жалобы на ограничение движений вплоть до полной обездвиженности конечности, укорочение и утончение конечности в результате атрофии мышечной ткани;
кровоизлияния на кожных покровах в виде гематом, синяков;
спонтанные кровотечения из слизистых оболочек полости рта и носа;
макрогематурия;
головная боль и рвота (как признаки кровоизлияния в головной мозг);
гематомезис - рвота «кофейной гущей», мелена;
при псевдоопухоли – потемнение кожи, иногда прорывание содержимого наружу через свищевой канал.

Анамнез: следует обратить внимание на:
наличие кровоточивости у родственников, особенно по линии матери (у 2/3 пациентов имеется семейный анамнез);
наличие послеродовых осложнений в виде геморрагического синдрома (кровотечение у матери, кровотечение из пуповины или кефалогематома у новорожденного);
условия возникновения кровоизлияния (кровотечения) (впервые, повторно, спонтанные либо посттравматические);
наличие кровотечений при ранее проводимых оперативных вмешательствах (в том числе удаление зубов);
наличие наследственной отягощенности в отношении гемофилии;
указание на проведение ранее терапии антигемофильными препаратами; если да, то необходимо уточнить какими, в каком режиме, была ли она эффективна, отмечались ли аллергические реакции;
указание на проведение обследования на выявление ингибирующих антител к факторам свертывания, если да – каковы его результаты;
давность кровоизлияния при гемартрозах, уточнить его интенсивность, при каких обстоятельствах возникло кровоизлияние, наличие и интенсивность болевого синдрома в настоящее время.

Принято использовать специализированный опросник для больных гемофилией, который утверждается в организации на основе международных рекомендаций. [5]

Физикальное обследование:

Проводится осмотр кожных покровов, видимых слизистых и опорно – двигательной системы. В зависимости от степени тяжести гемофилии выявляются клинические признаки геморрагического синдрома (таблица 1).

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий [5] [6] [1]

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
ОАК;
коагулограмма, включающая протромбиновое время по Квику;
фибриноген;
активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время;
определение активности факторов VIII/IX;
определение активности ингибиторов к факторам VIII/IX;
определение активности фактора Виллебранда в крови.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
ОАМ;
ристоцетин-кофакторная активность;
группа крови и резус фактор;
тест восстановления (recovery);
тест генерации тромбина [7];
биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза);
ИФА на маркеры вирусных гепатитов [22];
ПЦР на маркёры гепатитов В и С при положительных тестах ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
ИФА на маркеры ВИЧ [22];
ЭКГ;
УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, почек);
рентгенография органов грудной клетки;
рентгенография суставов;
УЗИ суставов;
компьютерная томография;
магнитно-резонасная томография;
генетические исследования крови.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
ОАК;
ИФА на маркеры вирусных гепатитов (HbsAg) (в случае, если не выполнено на амбулаторном этапе до госпитализации в период до 3-х месяцев);
ИФА на маркеры вирусных гепатитов HCV (в случае, если не выполнено на амбулаторном этапе до госпитализации в период до 3-х месяцев);
ИФА на маркеры на ВИЧ (в случае, если не выполнено на амбулаторном этапе до госпитализации в период до 3-х месяцев);
коагулограмма, включающая протромбиновое время по Квику, фибриноген, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время;
определение активности факторов VIII/IX;
определение активности ингибиторов к факторам VIII/IX;
тест восстановления (recovery);
биохимический анализ крови (белок, альбумин, АЛаТ, АСаТ, билирубин, щелочная фосфатаза, креатинин, мочевина, глюкоза);
ОАМ;
группа крови и резус фактор.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
бактериологическое исследование биологического материала;
сывороточное железо, ферритин;
определение активности фактора Виллебранда;
ристомицин-кофакторная активность;
рентгенография органов грудной клетки;
рентгенография суставов;
эхокардиография;
УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, почек, малого таза);
УЗИ суставов, мягких тканей;
компьютерная томография;
магнитно-резонасная томография;
ФГДС;
бронхоскопия;
колоноскопия;
обзорный снимок органов брюшной полости и малого таза.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
сбор жалоб и анамнеза заболевания;
физикальное обследование;
измерение АД.

Инструментальные исследования:
ФГДС: обнаружение источника кровотечения, признаки эзофагита, гастрита, бульбита, дуоденита (поверхностный, катаральный, эрозивный, язвенный);
ЭКГ: для определения степени поражения миокарда;
УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь, почек) – выявление возможных гематом, псевдоопухолей;
Рентгенография органов грудной клетки выявление возможных гематом, псевдоопухолей;
УЗИ суставов, мягких тканей (в зависимости от жалоб пациента выбирается конкретная анатомическая зона) определение органических изменений костных структур сустава и околосуставных тканей, в том числе синовиальной дистрофии, при артропатии обнаружение сужение хрящевого пространства, наличия поверхностных эрозий, субхондральных кист, ангулярных деформаций;
Компьютерная томография (в зависимости от жалоб пациента выбирается конкретная анатомическая зона) выявление возможных гематом, гемартрозов, псевдоопухолей, синовиальной дистрофии, при артропатии обнаружение сужение хрящевого пространства, наличия поверхностных эрозий, субхондральных кист, ангулярных деформаций;
Магнитно-резонасная томография (в зависимости от жалоб пациента выбирается конкретная анатомическая зона) выявление возможных гематом, гемартрозов, псевдоопухолей, синовиальной дистрофии, при артропатии обнаружение сужение хрящевого пространства, наличия поверхностных эрозий, субхондральных кист, ангулярных деформаций;
Эхокардиография: определение возможных очагов кровоизлияния;
Бронхоскопия: обнаружение источника кровотечения;
Колоноскопия: обнаружение источника кровотечения;
Обзорный снимок органов брюшной полости и малого таза: обнаружение источника кровотечения.
Рентгенография суставов: определение органических изменений костных структур сустава, в том числе синовиальной дистрофии; при артропатии обнаружение сужение хрящевого пространства, наличия поверхностных эрозий, субхондральных кист, ангулярных деформаций; стадии артропатии описаны в таблице 4.

Таблица 4- Рентгенологические стадии артропатии:

УЗИ суставов: определение объема излившейся крови, состояния синовиальной оболочки, признаков сдавления окружающих тканей.
Бронхоскопия: обнаружение источника кровотечения.

Показания для консультации узких специалистов:
Хирург: определение показаний для хирургических вмешательств;
Гепатолог: диагностика и лечение вирусного гепатита;
Оториноларинголог: осмотр слизистых оболочек носа, диагностика источника кровотечения, лечении воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
Кардиолог: коррекция стойкой АГ, хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердечной деятельности;
Стоматолог: определение локализации кровоточащего участка слизистой, наличие подвижных зубов, инфильтрата в окружающих зуб тканях, лечение воспалительных заболеваний;
Уролог: определение патологии мочевыделительной и половой системы;
Офтальмолог: определение нарушения зрения, воспалительные заболевания и геморрагические состояния глаз и придатков;
Невропатолог: диагностика и лечение острого нарушения мозгового кровообращения, нейропатий;
Нейрохирург: определение показаний для нейрохирургических вмешательств;
Инфекционист: подозрение на вирусные, бактериальные инфекции, лечение инфекций;
Ревматолог: подозрение на наличие системного заболевания соединительной ткани;
Дерматовенеролог: диагностика кожновенерологических заболеваний;
Онколог: диагностика солидных опухолей, дифференциальная диагностика при постановке диагноза псевдоопухолей;
Фтизиатр: диагностика туберкулеза, дифференциальная диагностика при постановке диагноза псевдоопухолей;
Нефролог (эфферентолог): определение показаний к терапии почечной недостаточности, диагностика и лечение патологии почечного тракта;
Психолог: лечение и предупреждение психологических расстройств;
Трансфузиолог: для подбора трансфузионных сред при положительном непрямом антиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
Реаниматолог: установка центральных венозных катетеров, лечение тяжелого сепсиса, шока, других жизнеугрожающих состояний (см. понятие жизнеугрожающих кровотечений в таблице 3);
Врач ЛФК, реабилитолог: разработка индивидуальной программы реабилитации;
Ортопед: определение объема ортохирургической коррекции, участие в разработке индивидуальной программы реабилитации, объема физических нагрузок;
Сосудистые хирурги, интервенционные хирурги: определение сосудистого доступа для заместительной терапии, определение показаний для эмболизации сосудов при удалении псевдоопухолей, участие в мультидисциплинарных операционных бригадах, в том числе при ОНМК;
Акушер-гинекологи: определение тактики ведения женщины при беременности и в родах, носительницы гена гемофилии, при беременности и планировании родов ребенка с предполагаемой или установленной формой гемофилии, решение вопроса о пролонгации беременности;
Челюстно – лицевые хирурги: экстракция зубов, оперативные пособия при геморрагических и инфекционных осложнениях патологии челюстно – лицевой области;
Рентгенологи, специалисты лучевой диагностики: расшифровка и вторая читка рентгенограмм при остеопатологии, наличии гематом и прочих геморрагических осложнений.

Лабораторные исследования:

Лабораторные исследования должны проводиться в каждом регионе Республики Казахстан. Лабораторные исследования должны проводиться в лабораториях, где внедрен внутренний и внешний стандарт качества. Врачи лаборанты должны иметь сертификат или иное подтверждение прохождения обучения по диагностике болезни гемофилию.

Принципы лабораторной диагностики: [6] [1]

Пробы крови следует собирать в соответствии со стандартными методическими указаниями (стандартами операционных процедур, рекомендованных в Республике Казахстан).

Пробы предпочтительно собирать вблизи лаборатории, чтобы обеспечить их быструю транспортировку. Пробы нужно тестировать в течение четырёх часов с момента сбора.

Результаты тестов могут изменяться в зависимости от условий хранения проб. Повышенные температуры (>25°C) могут со временем привести к потере активности фактора FVIII, в то время как хранение в холоде (2-8°C) ведёт к холодовой активации. Поэтому пробы следует держать при температурах между 20°C и 25°C где это возможно, но в течение не более четырёх часов.

Венепункция должна быть чистой, причём проба должна отбираться в течение одной минуты после установки жгута без длительного застоя крови в венах.

Кровь следует забирать в пластмассовый шприц или вакуум-содержащие системы отбора проб крови. Игла должна быть 19-21 калибра для взрослых и 22-23 калибра для маленьких детей. Отбор проб через периферические венозные катетеры или негепаринизированные центральные венозные катетеры может быть успешным для многих тестов гемостаза.

Для тестов по свёртываемости крови следует избегать взятия проб крови из постоянного катетера.

Следует также избегать вспенивания проб крови. Зачастую бывает полезно отказаться от первых 2 мл взятой крови.

Пробы для исследования коагулограммы следует собирать в цитратные пробирки, содержащие от 0,105 молей до 0,109 молей (c 3.2%) водного раствора дигидрата тринатрийцитрата, поддерживая соотношение крови к цитрату 9:1. Если пробирка содержит менее 80% необходимого объёма, то это может отрицательно отразиться на результатах. Более высокие концентрации 3,8% тринатрийцитрата уже больше не рекомендуются. Быстрое и правильное перемешивание с раствором цитрата следует производить путём осторожного переворачивания пробирки.

Если пробы крови для исследования коагулограммы невозможно обработать в течение четырёх часов со времени сбора, то бедную тромбоцитами плазму можно заморозить при температуре -30°C и хранить в течение нескольких недель, или до шести месяцев, если их хранить при температуре -70°C [3]. Хранение при температуре -20°C обычно не адекватно. Замороженные пробы следует быстро оттаивать в течение четырёх-пяти минут при температуре 37°С, чтобы избежать образования криопреципитата.

Плазму, которая гемолизировала во время сбора и обработки, анализировать нельзя.

общий анализ крови: определяется анемия при значительных или рецидивирующих кровотечениях; количество тромбоцитов находится в пределах референтных величин и нет явных причин дисфункции тромбоцитов; при отсутствии кровотечений, достаточном уровне фактора свертывания в крови, в общем анализе крови может не определяться никаких патологических изменений.
коагулограмма: определяется удлинение активированного частичного тромбопластинового времени при нормальных показателях протромбинового времени, тромбинового времени. Снижение активности фактора свертывания крови VIII/IX ниже 50%, при нормальной активности и свойствах фактора Виллебранда; дополнительно для исключения ингибиторной формы проводят тест на наличие ингибирующих антител (IgG) к факторам свертывания VIII или IX. Определение ингибирующих антител (IgG) в крови пациента расценивается как наличие осложнения в виде ингибиторной формы гемофилии.

По данным анализа активности фактора свертывания крови VIII/IX устанавливают также степень тяжести (см таблицу 1).

ристоцетин-кофакторная активность – или количественное содержание фактора фон Виллебранда выполняется на этапе дифференциальной диагностики для исключения болезни Виллебранда (при болезни Виллебранда – этот показатель ниже референтных значений);
тест восстановления (recovery) высчитывается математически. Измеряется в абсолютных цифрах и/ или процентах. Методика применяется при оценке эффективности ИИТ терапии, при отсутствии эффекта от проводимой терапии факторами свертывания крови, индивидуальном подборе терапии.

Формула расчета при измерении абсолютными цифрами

где

R - recovery

Y – доза введенного фактора свертывания крови (МЕ);

M - масса тела больного, (кг);

L - процент полученного уровня фактора в плазме пациента (%);

P - исходный уровень фактора у больного до введения препарата (%).

При этом если уровень R находится в пределах 1,75 – 2, тест восстановления считается положительным, лечение адекватным.

Формула расчета при измерении в %

где

R – recovery, %

L - процент ;желаемого уровня фактора в плазме пациента (%) (см таблицу 5);

P - полученный уровень фактора у больного после введения препарата (%).

При этом если уровень R находится в пределах 60 – 100%, тест восстановления считается положительным, лечение адекватным.

общий анализ мочи (выявляются признаки гематурии: содержание эритроцитов, белка);
группа крови и резус фактор (определяется каждый раз при госпитализации и острых кровотечениях при намерении применить трансфузионную терапию компонентами крови (свежезамороженной плазмы и криопреципитата), при хирургических вмешательствах.
тест генерации тромбина [7] определяет индивидуальный режим подбора вида препарата, дозы, режима введения.
биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза);
ИФА на маркеры вирусных гепатитов (при постановке диагноза и, при гемотрансфузиях согласно соответствующим и нормативно – правовых актов в области трансфузиологии) [22].
ПЦР на маркёры гепатитов В и С при положительных тестах ИФА на маркеры вирусных гепатитов (согласно соответствующим и нормативно – правовых актов в области трансфузиологии);[22]
ИФА на маркеры ВИЧ (раз в год и после гемотрансфузий и хирургических вмешательств согласно соответствующим и нормативно – правовых актов в области трансфузиологии); [22]
генетические исследования крови. Анализ мутаций на основе ДНК для определения специфических мутаций.
бактериологическое исследование биологического материала; данный вид исследования следует проводить для идентификации возбудителя инфекции.
сывороточное железо, ферритин; выполняется с целью выявления постгеморрагической и/или иной сидеропении и назначения адекватной заместительной ферротерапии.
определение активности фактора Виллебранда для проведения дифференциальной диагностики.

Цели лечения [5] [1] [2] [8]

Основная цель лечения гемофилии: предупреждение кровотечений. Именно в этом заключается понятие «профилактического лечения или заместительной терапии.[6]

Цель лечения проявлений гемофилии: остановить развившееся кровотечение или кровоизлияние, уменьшить частоту кровотечений и предотвратить прогрессию артропатии, улучшить качество жизни. [2-6]

Основные аспекты (цели) лечения гемофилии и ее проявлений в виде кровотечений:

предотвращение кровотечений и повреждений суставов;
безотлагательное лечение кровотечений;
контроль над возникающими осложнениями включает в себя: контроль; повреждений суставов, мышц и других осложнений кровотечений;
контроль развития ингибиторов;
контроль вирусных инфекций, передаваемых через производные крови;
внимание к психологическому здоровью;
внимание к здоровью ротовой полости.

Тактика лечения [1] [2] [6] [9]:

Когда это возможно, недостаток отдельного фактора следует лечить концентратом этого фактора.[1]

Особенности сосудистого доступа.

С венами больного нужно обращаться с особой осторожностью. Поэтому рекомендуется использовать иглы-бабочки размером 23G или 25G. [1]

После прокола вены нужно удерживать ее под давлением в течение 3-5 минут.[2]

По возможности следует избегать устройств катетеризации вены, но они могут потребоваться для некоторых детей. [2]

Избегать внутримышечных и подкожных инъекций, за исключением тех случаев, когда данный вид введения рекомендован гематологом (например, при вакцинации пациента, или лечении вирусного гепатита при параллельном профилактическом введении заместительной терапии препаратами факторов свертывания крови).

Если кровотечение не останавливается, несмотря на адекватное лечение, нужно измерить уровень фактора свертывания крови. Если уровень оказывается неожиданно низким, проводится тест на присутствие ингибитора.

Предотвращение кровотечения можно достичь путем профилактического введения заместительной терапии препаратом фактора свертывания крови.

Для лечения средних / умеренных кровотечений можно использовать терапию в домашних условиях.

Больным и лечащим врачам необходимо избегать лекарств, которые влияют на функцию тромбоцитов, особенно ацетилсалициловая кислота (ASA - аспирин) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), за исключением определенных ингибиторов ЦОГ-2. Парацетамол / ацетаменофен являются безопасной альтернативой для обезболивания.

До проведения любой инвазивной процедуры необходимо повышать уровни фактора до соответствующего уровня (см соответствующую таблицу 5).

Немедикаментозное лечение [10] [1]:

Режим: общеохранительный, избегать травм.

Среди больных со значительно дисфункцией костно-мышечной системы нужно поошрять виды активности с ношением тяжестей, которые способствуют развитию и поддержанию хорошей плотности костей, до степени, которую позволяет состояние их суставов. Определяет это при диспансеризации и разработке годовой программы реабилитации врач ортопед.

Следует поощрять неконтактные виды спорта, такие как плавание, ходьба, гольф, бадминтон, стрельба из лука, езда на велосипеде, гребля, парусный спорт и настольный теннис.

Высококонтактные виды спорта и виды спорта со столкновениями такие как футбол, хоккей, регби, бокс и борьба, а также высокоскоростные виды спорта такие как мотокросс и катание на лыжах следует избегать, поскольку они потенциально могут нанести травмы, угрожающие жизни, если больной не находится на профилактическом лечении для такого вида активности.

Программные виды спорта следует разрешать больному, который имеет высокую приверженность к лечению, соблюдает все принципы профилактического введения препаратов факторов свертывания крови.

Пораженные суставы во время активности можно защищать бандажами или шинами, особенно когда предварительно не введен фактор свертывания

Для того чтобы снизить вероятность повторного кровотечения, активность после кровотечения нужно возобновлять постепенно.

При наличии артропатии используют вспомогательные средства передвижения (костыли, ходунки, кресла, и пр).

Диета: назначается лечебный стол №15 (корректируется при наличии осложнений и/или сопутствующей патологии). Следует особенно внимательно относится к поддержанию нормального веса, избегать ожирения, корректировать диету при наличии сопутствующей патологии, особенно при вирусном поражении печени.

Медикаментозное лечение:

Основным принципом лечения гемофилии является заместительная терапия, для чего используются: препарат фактора свертывания крови VIII (при гемофилии А) или фактора свертывания крови IX (при гемофилии В) (уровень доказательности А). Препараты факторов свертывания применяются плазматические и рекомбинантные.[2,3]. Всемирная федерация гемофилии не отдает предпочтения в пользу одного из препаратов рекомбинантного или плазматического происхождения. UKHCDO рекомендует применение у пациентов с гемофилией А рекомбинантных препаратов свертывания, особенно тем, кто ранее не получал препараты плазмы (уровень доказательности С) [11].

Многочисленные исследования, в том числе CANAL отмечает отсутствие связи смены препаратов факторов свертывания крови с развитием ингибитора, это справедливо как для смены плазменных факторов свертывания крови на рекомбинантные (и наоборот), так и для смены разных плазменных или разных рекомбинантных факторов свертывания крови внутри группы.[13] [15] [21].

Детям, ранее не получавшим профилактическое лечение, а также больным, которым только что поставили диагноз гемофилии В, особенно больным с семейной историей заболевания и / или с генетическими дефектами, предрасположенными к развитию ингибитора, первые введения препаратов следует проводить в стационаре, имеющем возможности лечить сильные аллергические реакции во время первых 10-20 сеансов лечения концентратами факторов.

Следует помнить, что препараты факторов свертывания крови являются биологическими лекарственными средствами. Как и на другие лекарственные средства на данные препараты могут возникнуть аллергические реакции. В данном случае необходимо прекратить введение лекарственного средства, ввести противоотечные препараты (стероидные гормоны, дефигидрамин и пр, согласно протоколам ведения анафилактических реакций и шоков. Взять подтверждающие тесты (Ig E, проверить уровень эозинофилов в крови, выполнить тест лейколизиса). Терапию в данном случае нужно подбирать в стационаре, используя весь арсенал препаратов заместительной терапии.

При индивидуальном подборе программы заместительной терапии следует по возможности пользоваться тестом генерации тромбина.

Существует два основных терапевтических режима, которые назначаются пациентам с гемофилией:

Лечение по требованию
Профилактическое лечение.

Целью лечения «по требованию» является остановка возникших кровоизлияний или кровотечений. Иными словами данное лечение проводится при остро возникших геморрагических состояниях.

Принципы оказания экстренной помощи при возникновении кровотечения

1. Первичный осмотр пациента проводится врачом скорой медицинской помощи, амбулаторной организации, врачом приемного отделения стационарной организации, гематологом или врачом любой другой организации, в которую обратился пациент при возникновении кровотечения.
2. Осмотр пациента с гемофилией должен проводиться в ближайшей организации здравоохранения незамедлительно с целью раннего назначения заместительной терапии факторами свертывания крови и решения вопроса о госпитализации пациента.
3. При установлении факта кровотечения, незамедлительно (не позднее 2х часов с момента возникновения кровотечения) назначается заместительная терапия факторами свертывания крови. Внутривенное введение препаратов факторов свертывания крови VIII или IX осуществляется медицинскими работниками, специалистами скорой помощи, а в домашних условиях самим пациентом или иными лицами после обучения больного и его родителей (законных представителей). Для экстренной остановки кровотечения допускается применение препаратов факторов свертывания крови, находящихся у пациента в рамках профилактического лечения. Если есть сомнение лечить или не лечить, то нужно лечить. (уровень доказательности D).
4. Незамедлительно необходимо в экстренном порядке решить вопрос о госпитализации пациента в профильное отделение (гематология или отделение с учетом специфики геморрагического синдрома (нейрохирургия, челюстно-лицевая хирургия, хирургия, травматология, урология и пр.) в случае кровоизлияния в центральную нервную систему, желудочно-кишечное кровотечение, обширной гематомы, кровоизлияния в области головы, шеи, подвздошно-поясничную область, стойкой гематурии. Если госпитализация в профильное отделение затруднена, нужно госпитализировать пациента в ближайшую медицинскую организацию и вызывать профильных специалистов и гематологов по принципу «вызов на себя».
5. Все инвазивные методы исследования, включая эндоскопические инструментальные методы диагностики проводятся только под контролем введения факторов свертывания крови больному.
6. Не допускается внутримышечное введение любых лекарственных средств у больного с гемофилией.
7. Не допускается прием дезагрегантов и препаратов, влияющих на гемостаз без согласования с гематологом.

Формула расчета разовой дозы препарата для гемофилии А:

Формула расчета разовой дозы препарата для гемофилии В

где

Y - доза фактора свертывания крови для однократного введения (МЕ);

M - масса тела больного, кг;

L - процент желаемого уровня фактора в плазме пациента (см таблицу 5 «Процент желаемого уровня фактора и длительность терапии геморрагического эпизода»);

P - исходный уровень фактора у больного до введения препарата.

При этом надо учитывать, что 1 МЕ фактора VIII, введенного на 1 кг массы тела больного, повышает содержание фактора VIII в плазме больного на 1,5—2 % , а 1 МЕ фактора IX - повышает содержание фактора IX на 0,8%.(уровень доказательности C)

У детей первого года жизни повышение содержания фактора VIII в плазме больного может быть меньше 1%.

Расчет дозы концентрата фактора VIII у детей первого года жизни:

Доза (МЕ) = Масса тела х (требуемая активность – базальная активность).

Таблица 5. Процент желаемого уровня фактора и длительность терапии геморрагического эпизода.(уровень доказательности В)

При наличии обширных гематом с признаками сдавления окружающих тканей, в том числе забрюшинных, желудочно-кишечных кровотечениях поддержание гемостаза при гемофилии А проводится посредством введения фактора свертывания крови VIII каждые 8 ч, при гемофилии В - фактора свертывания крови IX каждые 18 ч (уровень фактора перед следующей инъекцией не должен быть менее 60 %) до полной остановки кровотечения, далее - поддерживающая терапия в течение 14 дней с интервалом 24 ч фактором свертывания крови VIII или IX.

При кровоизлиянии в головной или спинной мозг поддержание гемостаза при гемофилии А проводится посредством введения фактора свертывания крови VIII каждые 8 ч (уровень фактора перед повторной инъекцией не должен быть ниже 100 %), при гемофилии В - фактора свертывания крови IX каждые 12 ч (уровень фактора перед следующей инъекцией не должен быть менее 100 %) до полной остановки кровотечения, далее - поддерживающая терапия в течение 14 дней с интервалом 24 ч фактором свертывания крови VIII или IX.

При стоматологических вмешательствах, кровотечениях из слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта к заместительной терапии факторами свертывания может быть добавлена транексамовая кислота (уровень доказательности С).

У пациентов с легкой формой гемофилии для купирования геморрагического события может быть применен десмопрессин внутривенно или подкожно из расчета 0,3 мкг/кг веса, однократно. Либо в виде специального назального спрея, разовая доза 300 мкг. (уровень доказательности С)

В качестве дополнительного лечения можно использовать защитные приспособления (шины), покой, лед, компрессию и возвышенное положение конечности (PRICE) при кровотечениях в мышцах и суставах.

При воспалении суставов после острого кровотечения и при хроническом артрите могут использоваться определенные ингибиторы ЦОГ-2.

Для того чтобы облегчить лечение гемофилии в чрезвычайных случаях, больные должны носить с собой в легкодоступном месте карточку с информацией о диагнозе, тяжести заболевания, состоянии ингибитора, типе лекарства, используемого для лечения, начальной дозе для лечения тяжелого, среднего или легкого кровотечения и контактную информацию лечащего врача/ клиники. [2]

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне [14]:

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне в «профилактическом режиме» [12].

Целью лечения в «профилактическом режиме» является поддержание уровня фактора VIII и IX в плазме более 2%, уменьшение частоты кровотечений и кровоизлияний, предотвращение или уменьшение прогрессирования артропатий, улучшение качества жизни [2].(уровень доказательности В)

Первичная профилактика – регулярно продолжающееся лечение применяется у детей с тяжелой формой гемофилии А и В. Оптимальное возраст пациента для начала профилактического лечения 1-2 года: до проявления клинических симптомов заболевания (первичная профилактика, детерминированная возрастом) или независимо от возраста у больных, имеющих не более чем одно суставное кровотечение (первичная профилактика, детерминированная первым кровотечением). Первичная профилактика назначается на срок не менее 6 мес. с возможностью последующей пролонгации без ограничений.

Вторичная профилактика - регулярное продолжающееся лечение, назначаемое больным в возрасте после 2х лет или после 2х и более кровоизлияний в сустав, до начала задокументированного поражения суставов.

Третичная профилактика регулярное продолжающееся лечение, назначаемое после документированного (физический осмотр, рентгенография суставов) поражения суставов.

Детям младшего возраста инициация профилактического режима лечения проводится факторами свертывания крови VIII или IX в дозе/кг 50 МЕ 1 раз в неделю. В дальнейшем, в случае отсутствия контроля над кровотечениями, формирования хорошего сосудистого доступа переход на введение препаратов по 30 МЕ/кг 2 раза в неделю. С последующим режимом введения, при необходимости, по 25 МЕ/кг 3 раза в неделю[10]. Проведение профилактического режима терапии требует лабораторного контроля на предмет ингибитора к факторам свертывания: первые 20 введений препарата- лабораторный контроль после каждых 5 введений, последующие 21-50 введений- контроль ингибитора после каждых 10 введений, далее- один раз в 6 месяцев до 150 введений препаратов факторов свертывания VIII/IX.(уровень доказательности D)

Факторы свертывания крови VIII или IX взрослым пациентам вводятся в дозе 15-40 МЕ/кг массы тела, для поддержания уровня дефицитного фактора не менее 2 %. Кратность введения -2- 3 раза в неделю при гемофилии А и 2 раза в неделю при гемофилии В. Подбор дозы препаратов факторов свертывания зависит от возраста пациента, венозного доступа, фенотипа кровотечений, активности, индивидуальной фармакокинетики.

При осуществлении самостоятельного введения факторов свертывания крови пациентами в амбулаторной карте делаются соответствующие отметки и прикрепляется лист «Протокола внутривенного введения факторов свертывания крови» (согласно утвержденного «Алгоритма оказания экстренной помощи больным с гемофилией» от 11.11.2011г ).

Профилактическое лечение у пациентов с ингибиторной формой гемофилии, высокореагирующих, которым невозможно проведение индукции иммунной толерантности, имеющим более 4х спонтанных гемартрозов в год или других спонтанных кровоизлияний, должно осуществляться одним из следующих препаратов шунтирующего действия:

-эптаког альфа в дозе 90-120 мкг/кг веса каждый день либо через день;

-антиингибиторный коагулянтный комплекс (активированный комплекс II, VII, IX, X) 50-85 МЕ/кг веса 3 раза в неделю. [3-5]

Возможно проведение краткосрочной профилактики для прерывания геморрагических рецидивов. Длительность данной терапии составляет 4 – 8 недель (уровень доказательности D).

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне в режиме «по требованию».

Все принципы амбулаторного лечения «по требованию» изложены в общем пункте 14.2.1. в разделе «лечение по требованию».

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне с целью обезболивания.

Таблица 6 Стратегии обезболивания у больных с гемофилией (уровень доказательности В)

Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) [8]:

Группа: Препараты, получаемые из крови, плазмозаменяющие средства и средства для парентерального питания (Препараты, получаемые из крови) [7]

фактор свертывания крови VIII, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконе (при гемофилии А);
фактор свертывания крови IX,порошок Лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконе (при гемофилии В);
октоког альфа, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконе (при ингибиторной форме гемофилии А или В);
мороктоког альфа, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконе (при гемофилии А);
нонаког альфа, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконе (при гемофилии В);
эптаког альфа, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконе (при ингибиторной форме гемофилии А или В);
Антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконе (при ингибиторной форме гемофилии А или В).
Препараты факторов свертывания крови выбираются по принципу индивидуальной переносимости. В международных рекомендациях нет четких указаний на преимущество выбора. Естественно, при конкретном случае назначается только один вид факторов свертывания крови. При ингибиторной форме возможно их сочетание.

Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения)[8]:

Группа Антифибринолитические препараты и гемостатические препараты:
транексамовая кислота, раствор для инъекций;

или

транексамовая кислота таблетки.

Группа Нестероидные противовоспалительные препараты:
целекоксиб, капсула;

или

мелоксикам таблетка;

или

парацетамол, таблетка;

или

нимесулид таблетка.

(Возможна комбинация и сочетание препаратов данной группы).

Группа Опиоидные анальгетики:
трамадол, таблетки.

Группа Антиретровирусные лекарственные средства Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:

рибавирин капсула.

Группа Иммуномодуляторы:
пегинтерферон альфа 2в.

Группа Гормоны гипофиза, гипоталамуса и их аналоги:
десмопрессин, раствор 4мкг/мл, спрей назальный.

Группа Противотуберкулезные лекарственные средства:
рифампицин лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне [14]:

В стационаре больному, госпитализированному по поводу острого кровотечения основная тактика основана на купировании геморрагического синдрома, описана выше в разделе 14.2.1.1. при наличии показаний к хирургическому вмешательству при остро возникших состояниях проводится коррекция гемостаза согласно таблице 5. Тактика лечения состояний, по поводу которых требуется хирургическое лечение или лечение иных патологий и состояний, развившихся у пациентов с диагнозом гемофилии, требуется использование дополнительных протоколов диагностики и лечения данных диагнозов с поправкой на принципы ведения больных с гемофилией.

При плановой госпитализации целью терапии является проведение оперативного вмешательства (см. соответствующий раздел) или коррекции иных патологий и состояний, развившихся у пациентов с диагнозом гемофилии, требуется использование дополнительных протоколов диагностики и лечения данных диагнозов с поправкой на принципы ведения больных с гемофилией.

Перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) [8]:

Группа: Препараты, получаемые из крови, плазмозаменяющие средства и средства для парентерального питания (Препараты, получаемые из крови) [7]

фактор свертывания крови VIII, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконе (при гемофилии А);
фактор свертывания крови IX,порошок Лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконе (при гемофилии В);
октоког альфа, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконе (при ингибиторной форме гемофилии А или В);
мороктоког альфа, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконе (при гемофилии А);
нонаког альфа, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконе (при гемофилии В);
эптаког альфа, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконе (при ингибиторной форме гемофилии А или В);
Антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконе (при ингибиторной форме гемофилии А или В).

Перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):

Группа Антисептики:
хлоргексидин 0,05 – раствор для наружного применения;
этанол раствор 70, 90 %;
повидон – йод раствор для наружного применения;
перекись водорода раствор 3 %;
йод раствор спиртовой 5 %.

Возможно использование только одного антисептика или их комбинация.

Группа Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:

натрий уксуснокислый, натрия хлорид;
калия хлорид раствор для инфузий;
декстроза 5% –раствор для инфузии;
натрия хлорид 0,9% –раствор для инфузии;
калия хлорид 7,5% –раствор для инъекции в ампулах;
декстроза 10%- раствор для инфузии.

Возможно применение одного инфузионного раствора или их комбинация.

Группа Спазмолитические лекарственные средства:

дротаверин таблетки;

Группа Опиоидные анальгетики:
трамадол таблетки;

или

морфин 1% –раствор для инъекции.

Группа Антифибринолитические препараты и гемостатические препараты:
транексамовая кислота, раствор для инъекций;

или

транексамовая кислота таблетки.

Группа Нестероидные противовоспалительные препараты:
целекоксиб, капсула;

или

мелоксикам таблетка;

или

парацетамол, таблетка;

или

нимесулид таблетка.

Возможно применение только одного представителя группы или их комбинация.

Группа Препараты моноклональных антител:
ритуксимаб, концентрат для приготовления раствора для инфузии.

Группа Противотуберкулезные лекарственные средства:
рифампицин лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

! В данном протоколе представлены не все исчерпывающие лекарственные средства, так как при наличии патологии сопутствующей, например, инфекционных осложнений назначаются те препараты, которые указаны в соответствующих рекомендациях (например, антибактериальные лекарственные средства и пр).

Другие виды лечения:

Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне [2]:

Физиотерапия, включающая гидрокинезотерапию, короткоимпульсную электроанальгезию, ультразвуковая терапия, индуктотермия, электрофонофорез. (уровень доказательности D). Данный вид лечения применяется в качестве реабилитации после гемартрозов, хирургических вмешательств на опорно – двигательной системе.

Противовирусная терапия гепатита В и С (пегилированный интерферон, рибавирин).

Все пациенты с гемофилией должны быть вакцинированы против гепатитов в детском возрасте и при отрицательных результатах лабораторных тестов во взрослом (ИФА, ПЦР) на гепатиты. Вакцины предпочтительно вводить подкожно.

Больные с гемофилией и ВИЧ должны получать пневмококковую вакцину и ежегодно противогриппозную вакцинацию.

Другие виды лечения, оказываемые на стационарном уровне:

Объем медицинской помощи при других видах стационарного лечения определяется тем профилем протоколов диагностики и лечения, согласно которому произведена госпитализация. Коррекция гемостаза проводится в соответствии с настоящим протоколом в разделе «лечение по требованию».

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи:

Объем медицинской помощи определяется алгоритмами и протоколами диагностики и лечения того состояния, по поводу которого потребовалось оказание медицинских услуг в форме скорой медицинской помощи. Коррекция гемостаза проводится в соответствии с настоящим протоколом в разделе «лечение по требованию». Госпитализация больного с кровотечением должна осуществляться незамедлительно в ближайший многопрофильный стационар. Гематологическая помощь должна быть привлечена в виде консультации и/или санитарной авиации по принципу «вызов помощи на себя» с дальнейшим определением тактики ведения пациента. При оказании помощи допускается использование лекарственных средств «факторов свертывания крови», которые находятся у пациента, предназначенными для амбулаторного введения из средств республиканского бюджета. При введении использовании факторов свертывания крови пациента нужно руководствоваться настоящим протоколом (разделом «лечение по требованию») и инструкцией к препарату, особо обращая внимание на соответствие условиям хранения лекарственного средства.

Хирургическое вмешательство:

Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях:

Малоинвазивные хирургические вмешательства, включая стоматологические (удаление 1-2 зубов) могут осуществляться амбулаторно после консультации врача-гематолога, указывающего регламент заместительной терапии. (уровень доказательности С) в соответствии с настоящим протоколом (раздел «лечение по требованию».

До проведения любого хирургического вмешательства и через 2-3 месяца после него необходимо проведение лабораторного исследования на ингибитор к фактору свертывания.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:

Плановое хирургическое вмешательство возможно в многопрофильных лечебных учреждениях, имеющих лабораторную службу, которая обладает техническим и кадровым потенциалом исследования системы гемостаза с определением активности факторов свертывания, ингибирующих антител; анестезиолога, имеющего опыт лечения больных с нарушениями свёртывания крови; гематолога [2](уровень доказательности С).

Хирурги-ортопеды должны получить специальное обучение для проведения хирургического лечения больных с гемофилией.[9]

Синовэктомия:

Синовэктомию следует предусматривать, если хронический синовит продолжает проявляться с частыми повторяющимися кровоизлияниями, неконтролируемыми другими средствами. Варианты синовэктомии включают химический и радиоизотопный синовиортез и артроскопическую или открытую хирургическую синовэктомию. Нехирургическая синовэктомия – это предпочтительный метод лечения.

Радиоизотопная синовэктомия, использующая чистый бета-излучатель (фосфор-32 или иттрий- 90), высокоэффективна, не имеет побочных эффектов, и может выполняться амбулаторно.

Одной дозы фактора свёртывания часто достаточно для одной инъекции изотопа.

Реабилитация менее интенсивная, чем после хирургической синовэктомии, но для после неё всё равно нужно помочь больному снова восстановить силы, проприоцепцию и нормальное функциональное использование сустава.

Если радиоизотопа нет в наличии, то химический синовиортез с рифампицином или хлоргидратом окситетрациклина является адекватной альтернативой.

Химический синовиортез включает еженедельные инъекции до тех пор, пока синовит не будет взят под контроль

Эти болезненные инъекции требуют введения внутрисуставного ксилокаина за несколько минут до инъекции склерозирующего агента, болеутоляющих средств для приёма внутрь (комбинированный препарат с ацетаминофеном / парацетамолом и опиоидом) и дозы концентрата фактора до каждой инъекции.

Хирургическая синовэктомия, открытая или артроскопическая, требует большого запаса фактора свёртывания как для хирургической операции, так и для продолжительного периода реабилитации. Эту процедуру должна выполнять опытная бригада в специализированном центре по лечению гемофилии. Она рассматривается только тогда, когда менее инвазивные и равно эффективные процедуры безуспешны.

Хирургические вмешательства включают в себя также артроскопию, артродез, остеотомию, протезирование суставов.

Лечение псевдоопухоли [1]

Лечение зависит от места, размера, темпов роста и влияния на прилегающие структуры. Варианты лечения включают замещение фактора и наблюдение, аспирацию и хирургическую абляцию. Необходима мультидисциплинарная бригада гематологов, хирургов, ортопедов, травматологов, сосудистых и интервенционных хирургов, невропатологов, нейрохирургов, урологов, реаниматологов. Вся бригада должна иметь знания и желательно опыт работы с подобными больными. Предпочтительней республиканский уровень оказания подобной помощи.

Рекомендуется шестинедельный курс лечения фактором с последующими повторением магнитно-резонансного исследования. Если опухоль уменьшается, продолжать лечение фактором и периодически повторять магнитно- резонансное исследование.

Если необходимо, провести хирургическую операцию; она пройдёт намного легче, если опухоль сократилась в размерах.

Очень важно исключить возможную ингибиторную форму при подобных состояниях и обеспечивать гемостаз при хирургическом вмешательстве с использованием шунтирующих гемостатических средств (эптаког альфа, антиингибиторный коагулянтный комплекс).

Индикаторы эффективности лечения [3]:

Терапия должна контролироваться клинически и лабораторно. При клиническом контроле, решение о недостаточной эффективности профилактической заместительной терапии принимается в случаях:

более 2 эпизодов спонтанных гемартрозов в год;
появления признаков хронического синовита или артропатии;
выраженных спонтанных геморрагических проявлениях другой локализации;

Лабораторный контроль заключается в анализе остаточной активности фактора перед следующим введением (не ниже 1%), анализа наличия ингибитора, и по-возможности построения фармакокинетической кривой в течение 3 – 5 дней.

Критерии ответа на терапию:
достижение индикаторов эффективности терапии.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Профилактические мероприятия [2]:

Так как заболевание является генетически детерминированным, то косвенно, профилактическим мероприятием можно считать осведомленность пациента о возможном развитии заболевания у него или его потомства. С этой целью реализуется соответствующая диагностика.

Пренатальная диагностика обычно предлагается тогда, когда в случае идентификации плода c гемофилией, будет рассматриваться прерывание беременности. Однако, её могут проводить и для того, чтобы помочь семье подготовиться и спланировать роды. При родах плода с гемофилией лучше избегать родоразрешающей операции. [20]

Пол плода можно определить, используя диагностику методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), характерной для хромосомы Y на плазме / сыворотке крови матери после 7-9 недель беременности или ультразвуковое исследование, начиная с 11 недели беременности.

Анализ проб хорионических ворсинок (CVS) или биопсия является основным методом пренатальной диагностики, и лучше всего его проводить между 9 и 14 неделями беременности. Биопсия, проводимая в более ранние сроки, повышает риск осложнений, включая ненормальное развитие конечностей плода. (Уровень доказательства А)

Амниоцентез можно проводить на 15-17 недели беременности.

Дальнейшее ведение:

Наблюдение гематолога с целью диспансеризации:
пациенты с тяжелой формой и пациенты, получающие постоянное профилактическое лечение – не менее 4 раз в год;
остальные 1 – 2 раза в год.

Наблюдение ортопеда:
пациенты без нарушений опорно-двигательного аппарата – 1 раз в год;
остальные – не менее 2 раз в год.

Наблюдение стоматолога:
2 раза в год, при необходимости чаще;
остальные специалисты (врач ЛФК, психолог) должны осматривать пациента не реже 1 раза в год. При необходимости чаще.

Контроль уровня фактора и определение ингибитора:
первые 20 дней введения концентрата фактора свертывания – каждые 5 – дней введения;
после 20, до 50 дней введения 1 раз в 10 дней введения;
далее – не реже 1 раза в год.

Объем лабораторной диагностики на амбулаторном уровне описан в соответствующем разделе настоящего протокола.

Терапевты и/или врачи ВОП осматривают пациента по поводу обращений, направляют согласно рекомендациям гематолога на госпитализацию или диспансеризацию. Самостоятельно не определяют индивидуальную программу лечения пациента, а только следуют указаниям гематологов и контролируют эффективность своих действий.