Национальный клинический протокол по диагностике и лечению больных с аногенитальными бородавками

Документ
Клинические протоколы 2020-2023 (Узбекистан)

Утверждение
Приказ № 273 от 30.11.2021

Источники и литература
Клинические протоколы, руководства, рекомендации Министерства здравоохранения Республики Узбекистан 2020
1. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных аногенитальными (венерическими) бородавками под редакцией Рахматулиной М.Р., Соколовского Е.В., Перламутрова Ю.Н., Черновой Н.И.. - 2015 г. Москва- 14с. 2. Порсохонова Д.Ф., Якубович А.И., Росстальная М.Л. Особенности течения и терапии клинических форм папилломавирусной инфекции у беременных. Дальневосточный медицинский журнал – 2019. –№4. – С.86-91 3. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г. N 572н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)" 4. Росстальная М.Л., Порсохонова Д.Ф., Набиев Т.А. Эпидемиология и лечение клинических форм папилломавирусной инфекции гениталий // Методические рекомендации. – Ташкент. – 2017. – 47с 5. Bourcier M, Bhatia N, Lynde C et al. Managing external genital warts: practical aspects of treatment and prevention. J Cutan Med Surg 2013; 17 (Suppl 2): S68-S75. 6. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines: Anogenital warts. 2015 URL http://www.cdc.gov/ std/tg2015/warts.htm. (last accessed: 26 February 2018) 7. Fortes HR, von Ranke FM, Escuissato DL et al. Recurrent respiratory papillomatosis: A state-of-the-art review. Respir Med 2017; 126: 116-121. 8. Kaderli R, Schnuriger B, Brugger LE. The impact of smoking on HPV infection and the development of anogenital warts. IntJ Colorectal Dis 2014; 29: 899-908. 9. Lynde C, Vender R, Bourcier M et al. Clinical features of external genital warts. J Cutan Med Surg 2013; 17(Suppl 2): S55-S60. 10. Position statement for the diagnosis and management of anogenital warts/C.O. Mahony, M.Gomberg, M. Skerlev et al.//JEADV 2019.- 33.- p.1006-1019 11. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010 // Department of health and human services Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations and Reports December 17, 2010 / Vol. 59 / No. RR-12./ p. 114. 12. Werner RN, Westfechtel L, Dressler C et al. Self-administered interventions for anogenital warts in immunocompetent patients: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Infect 2017; 93: 13. Yanofsky VR, Patel RV, Goldenberg G. Genital warts: a comprehensive review. J Clin Aesthet Dermatol 2012; 5: 25-36.

Адрес для переписки

г. Ташкент 100102, ул. Фароби 3, Республиканский специализированный научно-практический медицинский Центр Дерматовенерологии и Косметологии Минздрава Республики Узбекистан

Тел: +998 71 214 50 98

Состав рабочей группы по созданию клинического протокола

1. Мирсаидова М.А. - д.м.н., с.н.с. научной группы по изучению ИППП и Репродуктивных нарушений ЭНЛ РСНПМЦДВиК
2. Росстальная М.Л. - м.н.с. научной группы по изучению ИППП и Репродуктивных нарушений ЭНЛ РСНПМЦДВиК

Руководитель рабочей группы

Порсохонова Д.Ф. – д.м.н., с.н.с. руководитель научной группы по изучению ИППП и Репродуктивных нарушений ЭНЛ РСНПМЦДВиК

Методологическая поддержка

1. Ядгарова К.Т. – к.м.н., начальник отдела разработки медицинских стандартов и протоколов, Национальная палата инновационного здравоохранения.
2. Хашимова А.Р. – главный специалист, Национальная палата инновационного здравоохранения.

Шкала оценки уровней достоверности доказательств

Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций

Список сокращений
АГБ – Аногенитальные (венерические) бородавки
CIN – цервикальная интраэпителиальная неоплазия
HLA – (англ. Human leukocyte antigens) – антигены лейкоцитов человека
Ig – иммуноглобулин
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ВПГ – вирус простого герпеса
ВПЧ – вирус папилломы человека
ВПЧ – вирус папилломы человека
ДЭК – диатермоэлектрокоагуляция
ЕД – единицы действия
ИППП – инфекции, передающиеся половым путем
ОК – остроконечные кондиломы
ПВИ – папилломавирусная инфекция
ПЦР – полимеразная цепная реакция
РШМ – рак шейки матки
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФДТ – фотодинамическая терапия
ФНО – фактор некроза опухоли
ЦМВ – цитомегаловирус
ЦЭ – цилиндрический эпителий

Критерии оценки качества медицинской помощи

исчезновение к концу терапии АГБ;
отсутствие рецидивов и осложнений (кровотечение, нагноение и др.)
улучшение качества жизни пациентов.

Клиническая классификация

По морфологии:
Остроконечные бородавки (кондиломы): Остроконечные кондиломы представляют собой - пальцеобразные выпячивания на поверхности кожи и слизистых, которые за счет хорошо васкуляризированных участков кожи, имеют типичный «пестрый» и/или петлеобразный рисунок;
Бородавки в виде папул: папулезные, иногда пигментированные высыпания без пальцеобразных выпячиваний;
Поражения в виде пятен: проявляются на слизистой как небольшое изменение ее цвета (серовато-белые, розовато-красные или красновато-коричневые пятна).
Интраэпителиальная неоплазия
Бовеноидный папулез и болезнь Боуэна: папулы и пятна с гладкой или бархатистой поверхностью; цвет элементов в местах поражения слизистой оболочки – бурый или оранжево-красный, а поражений на коже – пепельно-серый или коричневато-черный
Гигантская кондилома Бушке-Левенштайна: мелкие бородавчатоподобные папилломы, сливающиеся между собой и образующие очаг поражения с широким основанием.

Таблица 1. Типы ВПЧ, обнаруженные при различных поражениях кожи и слизистых оболочек

Пути инфицирования

половой контакт;
трансплацентарный;
перинатальный;
контактно-бытовой, при этом возможность аутоинокуляции и передачи ВПЧ через бытовые предметы остается недостаточно изученной.

Наиболее распространенный путь передачи – это прямой контакт с кожным покровом или слизистой оболочкой больного человека, или вирусоносителя. Вирус сохраняет жизнеспособность в воде (бассейне, бане), а также передается при половых контактах. Папилломавирусы, инфицирующие кожу и слизистые оболочки аногенитального тракта являются самым частым спутником вируса иммунодефицита (ВИЧ). ОК значительно чаще встречаются у ВИЧ-инфицированных больных, а применение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) уменьшает частоту их появления [2,4]. В 1989г доказана вертикальная передача вируса, что подтверждают сообщения об обнаружении ВПЧ в амниотической жидкости беременных и у детей, рожденных от матерей-носителей ВПЧ. Возможный риск колеблется от 3% до 80%. Такой разброс данных объясняется различиями в методике проведения полимеразной цепной реакции (ПЦР) на выявление ДНК ВПЧ. При этом ПВИ может передаваться трансплацентарно и интранатально (в частности ВПЧ 6 и 11). Риск инфицирования прямо пропорционален тяжести инфекции (количеству вирусных частиц) и времени безводного промежутка в родах, однако проведенные исследования свидетельствуют о том, что родоразрешение путем кесарева сечения не снижает риск инфицирования плода, что свидетельствует о преимущественно внутриутробном его заражении. Интранатальное инфицирование может приводить к ювенильному рецидивирующему респираторному папилломатозу (частота составляет 1,7-2,6 на 100 000 детей и 1 на 1500 родов среди женщин с генитальной ПВИ). Клиническая картина респираторного папилломатоза складывается из нарушения голоса и дыхания. Наиболее часто при поражении гортани в области комиссуры и передних отделов голосовых складок развивается охриплость голоса, вплоть до его потери. По мере сужения просвета гортани папилломами развивается стеноз, возможна смерть от асфиксии. Патологический процесс в детском возрасте носит активный характер, для него характерны распространенность и частое рецидивирование, в связи с чем дети подвергаются многократным хирургическим вмешательствам с целью удаления папиллом. Многократная повторная эксцизия ларингеальных опухолей приводит к развитию рубцовых осложнений, необходимости трахеостомии, к потере способности говорить, усугублению хронической респираторной гипоксемии. При прогрессировании и распространении опухоли в дистальные дыхательные пути заболевание часто заканчивается фатальным исходом.

ВПЧ относятся к антропонозным возбудителям – соответственно, передача их возможна только от человека к человеку. Установлена возможность вирусов сохраняться определенное время в отшелушенных клетках кожи.

Таким образом, для некоторых заболеваний, обусловленных вирусом папилломы человека (бородавки), возможен контактно-бытовой путь передачи инфекции, реализуемый при наличии микроповреждений эпителия. Описано инфицирование через хирургический инструментарий. Медперсонал может инфицироваться ВПЧ во время лазерной деструкции генитальных бородавок, вдыхая образующийся дым. Основным путем заражения ВПЧ является половой путь передачи инфекции (с учетом анального секса и орально-генитальных контактов). При этом следует учитывать, что резервуаром ВПЧ могут служить уретра, семенная жидкость и предстательная железа. Все проведенные на сегодняшний день статистические исследования однозначно указывают на то, что единственным путем приобретения онкогенных типов ВПЧ, поражающих гениталии, является половой путь. Как установлено, генитальная ВПЧ-инфекция имеет высокую контагиозность и приобретается во время первых нескольких половых контактов. Заражение при однократном половом акте происходит примерно в 60 % случаев.

1. Клиническая картина

Субъективные симптомы:
наличие одиночных или множественных образований в виде папул, папиллом на кожных покровах и слизистых оболочках наружных половых органов;
боль, зуд и парестезии в области поражения;
болезненность во время половых контактов (диспареуния);
при локализации высыпаний в области уретры - зуд, жжение, болезненность при мочеиспускании (дизурия);
болезненные трещины и кровоточивость кожных покровов и слизистых оболочек в местах поражения;
обструкция родовых путей у беременных (редко).

Объективные симптомы:
остроконечные кондиломы - пальцеобразные выпячивания на поверхности кожных покровов и слизистых оболочек, имеющие типичный “пестрый” и/или петлеобразный рисунок и локализующиеся на коже внутреннего листка крайней плоти и головки полового члена, наружного отверстия мочеиспускательного канала, малых половых губ, входа во влагалище, влагалища, шейки матки, паховой области, промежности и анальной области;
бородавки в виде папул - папулезные высыпания без пальцеобразных выпячиваний, локализующиеся на кератинизированном эпителии (наружный листок крайней плоти, тело полового члена, мошонка, латеральная область вульвы, лобок, промежность и перианальная область);
поражения в виде пятен - серовато-белые, розовато-красные или красновато-коричневые пятна на слизистой оболочке половых органов;
бовеноидный папулез и болезнь Боуэна - папулы и пятна с гладкой бархатистой поверхностью; цвет элементов в местах поражения слизистой оболочки - бурый или оранжево-красный, а поражений на коже - пепельно-серый или коричневато-черный;
гигантская кондилома Бушке-Левенштайна - мелкие бородавчатоподобные папилломы, сливающиеся между собой и образующие очаг поражения с широким основанием.

Локализация

Области тела, находящиеся в тесном контакте во время полового акта в основном в аногенитальной области: вульва, пенис, пах, промежность, перианальная зона, а также полость рта.

2. Критерии установления диагноза/состояния

Анамнестические данные:

Жалобы:
патологические изменения на коже и слизистых оболочек в аногенитальной области;
болезненность (зуд, парастезии) в области высыпаний;
болезненность во время половых контактов (в особенности у женщин).

Анамнез:
первичный эпизод или его рецидив;
при рецидивирующем ВПЧ: наличие в анамнезе рецидивов, проведение противовирусной терапии.

Физикальное обследование

Поражения могут быть одиночными и множественными (до 15 и больше элементов), диаметром 1-10 мм. Возможно слияние элементов в более крупные элементы (бляшки), что чаще всего наблюдают у лиц с иммуносупрессией и у больных сахарным диабетом.

У мужчин с необрезанной крайней плотью поражаются: головка полового члена, венечная борозда, уздечка и внутренний листок крайней плоти. У мужчин с обрезанной крайней плотью поражения локализуются: на головке и теле полового члена, на коже мошонки, в паховой области, в промежности, в перианальной области, в наружном отверстие мочеиспускательного канала.

У женщин поражаются: уздечка половых губ, большие и малые половые губы, клитор, наружное отверстие уретры, промежность, перианальная область, преддверие влагалища, вход во влагалище, девственная плева, влагалище и наружная часть шейки матки.

Для улучшения визуализации АГБ проводится проба с 3-5% раствором уксусной кислоты, после обработки которой, образования некоторое время сохраняют серовато-белую окраску и усиливается сосудистый рисунок.

Лабораторные исследования

Обнаружение в биологическом материале методом ПЦР ДНК ВПЧ (6,11,42), иногда выявляется ВПЧ16/18;

Определение в сыворотке крови ИФА-методом специфических антител: Ig M, Ig G, Ig A к ВПЧ;

В биологическом материале в реакции иммунофлюоресценции: определение АТ и АГ к ВПЧ;

Цито - и гистологическое исследование: обнаружение атипичных клеток.

Инструментальное обследование

Инструментальные методы исследований могут быть использованы при атипичном расположении АГБ.

Меатоскопия: обнаружение папиллом в ладьевидной ямке у мужчин; Уретроскопия: обнаружение бородавок в мочеиспускательном канале;

Аноскопия: обнаружение остроконечными кондиломами в перианальной, анальной областях и промежности;

Кольпоскопия: обнаружение неклассифицируемых атипичных клеток плоского эпителия, изменения плоского эпителия, неклассифицируемые атипичные клетки железистого эпителия, инвазивный рак.

Проба с уксусной кислотой: обнаружение белой окраски эпителий кожи промежности или шейки матки, пораженного вирусом папилломы человека для определения места прицельной биопсии и уточнения границы поражений при хирургическом лечении.

Показания для консультации специалистов:
консультация педиатра - при наличии АГБ у детей);
консультация гинеколога - при наличии интраэпителиальной неоплазии, бородавок во влагалище, остроконечных кондилом у беременных женщин;
консультация уролога - в случае внутриуретральной локализация процесса);
консультация проктолога - при наличии анальных бородавок.
консультация онколога – при наличии крупных, пигментированных и кровоточащих бородавок.

Цели лечения:
деструкция АГБ;
снижение вирусной нагрузки
снижение количества рецидивов
улучшение качества жизни пациентов.

Общие замечания по терапии

Показанием к проведению лечения является наличие клинических проявлений заболевания.
Лечение должно быть индивидуальным для каждого пациента.
Выбор тактики лечения производится в зависимости от количества, размера, морфологии, месторасположения и ороговения АГБ; от того являются ли они первичными или рецидивирующими. Предпочтений пациента (домашнее лечение, амбулаторное или стационарное на базе клиники)
Основным направлением в лечении является деструкция клинических проявлений заболевания, снижение вирусной нагрузки и профилактика рецидивов. Вне зависимости от применяемого метода деструкции АГБ у 20-30% пациентов могут развиваться новые поражения на границе между иссеченными и внешне здоровыми тканями или в других местах. В связи с этим важное значение следует уделить устранению факторов, способствующих манифестации и росту АГБ.

На сегодняшний день основными факторами, способствующими росту и рецидивированию остроконечных кондилом гениталий являются сексуально активный возраст; курение; беременность; эмоциональные стрессы социально-бытового характера; угнетение общего и местного иммунитета; прием антибиотиков и гормональных препаратов; использование общих с членами семьи предметов личной гигиены; хранение использованного нижнего белья в общей корзине; редкое применение презерватива для контрацепции; высокая частота половых контактов, и сопутствующих ИППП (уреаплазмоз, гарднереллез, ВПГ, ЦМВ); кандидоза; редкое использование ПЦР для диагностики ИППП; отсутствие лечения и обследования полового партнера; обильные выделения из половых путей; анемия; редкое использование иммуномодуляторов при лечении АГБ; назначение противовирусных средств, неэффективных в отношении ВПЧ; отсутствие вакцинации против ПВИ.

Пациенты должны быть информированы о том, что курильщики имеют повышенный (на 27%) риск развития АГБ

Обследование и лечение половых партнеров проводится при наличии у них клинических проявлений.

Диета не применяется. Питание должно быть рациональным.

Методы деструкции аногенитальных бородавок

1. Химические методы

2. Иммуномодуляторы для местного применения

имиквимод, крем - это местный иммуномодулятор, не имеющий прямой антивирусной активности, но проявляет эффективность против вирусных инфекций и действует как противоопухолевый агент, главным образом активируя клетки иммунной системы через toll-like receptor 7 (TLR7). Он индуцирует выработку цитокинов (интерферон- альфа (IFN-α), интерлейкин-6(IL-6), фактор некроза опухолей-альфа (TNF-α)), усиливающих иммунный ответ и противовирусную активность. Кроме того, имиквимод способен проявлять цитостатическое (антипролиферативное) действие. Стимулируя экспрессию рецептора опиоидного фактора роста (OGFR), имиквимод также останавливает рост злокачественных клеток. Имиквимод 5% был одобрен для лечения АГБ во всем мире, в то время как имиквимод 3,75% одобрен только в США и Канаде.

Местные кожные реакции, которые могут возникать при применении препарата (эритема, зуд, жжение, боль) указывают на признаки активации иммунной системы. Не рекомендуется применять имиквимод, если имеют место экзема, псориаз и другие дерматозы в области половых органов.

внутриочаговое введение препаратов а-интерферона.

Применение системных иммуномодулирующих средств может быть рекомендовано при рецидивирующем течении заболевания.

3. Физические методы (абляционные методы)

Следует отметить, что пары от лазерного излучения содержат заразные частицы и должны быть приняты адекватные меры для предотвращения распространения вируса. Следует использовать маски и дымовые эвакуаторы.

радиохирургическая деструкция (A); Неудобства данных техник связаны с риском кровотечения, разрушения тканей, медленного заживления ран и рубцеванием.

Данный вид лечения может повторяться еженедельно, раз в две недели или каждые 3 недели и это относительно простая, недорогая техника, требующая минимального повышения квалификации. Иногда требуется повторное замораживание и несколько посещений клиники. Может отмечаться поствоспалительная гипо- и гиперпигментация после лечения, о чем следует предупредить пациента.

4. Хирургическое иссечение.

Комбинированные методы терапии

Рецидивы АГБ являются весьма распространенным явлением и расстраивают как пациентов, так и врачей. В связи с чем весьма важен максимальный учет всех триггерных факторов, способствующих росту и рецидивированию АГБ, а также правильный подбор методов лечения. Частота рецидивов при изолированном применении только абляционных методов достаточно высока, так как они удаляют видимые элементы, не затрагивая лежащей в основе ВПЧ инфекции. Также применение изолированных методов иммунокоррекции тоже не дает желаемого эффекта, если это не ранняя стадия и небольшие размеры элементов. Для достижения максимального эффекта все чаще используются комбинированные методы терапии, такие как сочетание какого-либо деструктивного метода с иммунотерапией. Подбор метода деструкции осуществляется врачом индивидуально в каждом конкретном случае в зависимости от давности, объема и площади поражения, эффекта от предшествующих методов терапии, если таковые проводились. Противовирусная и иммунотерапия осуществляется также из соображений комплаентности и состояния иммунологической реактивности организма и факторов, влияющих на нее. Так, оптимальным режимом считается 3-х недельное применение 5% имиквимода после лазерной терапии (Великобритания).

Либо иммунотерапия имиквимодом должна предшествовать хирургическому или лазерному удалению АГБ, что также снижало процент рецидивов при проведении рандомизированных испытаний. Так, 2-х месячная терапия имиквимодом может подвергнуть часть бородавок обратному развитию, а оставшиеся могут быть удалены одним из аблятивных методов.

Особые указания

Также на частоту рецидивов могут оказывать влияние сопутствующие инфекции урогенитального тракта (бактериальные, грибковые, вирусные), в том числе ИППП. В связи с чем предварительная диагностика и лечение сопутствующих инфекций являются важным условием эффективного лечения АГБ.

Не менее важное значение имеет отсутствие приверженности лечению, которое может иметь место в силу разнообразных причин (сложный режим посещений врача, страх перед процедурой абляции и побочными эффектами, низкая комплаентность и т.д.). В подобных случаях следует обеспечить пациента подробнейшей информацией о триггерах, характере лечения и возможных исходах заболевания, снабдив его при необходимости письменной информацией.

Помимо этого, пациент должен быть информирован о том, что интенсивное курение сигарет может быть фактором, снижающим шансы на успешное выздоровление и риском развития рецидивов. При беременности риск ускоренного роста бородавок велик, поскольку беременность является состоянием, связанным с физиологической иммуносупрессией, так же, как и преклонный возраст. Ряд методов лечения АГБ при беременности противопоказан, что связано с риском токсического воздействия на плод и возможностью кровотечения. Следует также проинформировать беременную о риске передачи ВПЧ ребенку, что может привести к рецидивирующему респираторному папилломатозу.

Следует также уточнить ВИЧ-статус пациента и выяснить не применяет ли он иммунодепрессанты для лечения других сопутствующих заболеваний (НЯК, ревматоидный артрит и т.д.). Аналогично следует уточнить не принимает ли пациент гормонотерапию, которая также вызывает иммунодепрессию.

Такие состояния как сахарный диабет могут обусловливать более обширное поражение АГБ и для этого могут потребоваться больше курсов абляции и более длительный прием имиквимода.

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения)

Комплексное соединение растительных протеинов и флавоноидов в гликозилированной форме (капли для внутреннего и наружного применения во флаконе-капельнице, 30, 50 мл);
Интерферон альфа-2 человеческий рекомбинантный, (суппозитории для вагинального или ректального введения 125 000, 250 000 МЕ); • Очищенный экстракт побегов растения Solanum tuberosum (раствор для в/в введения в ампулах 0,04мг/мл 5мл, суппозитории ректальные);
Кислота уксусная ледяная, кислота азотная 70%, кислоты щавелевой дигидрат, кислота молочная 90%, медь (II), нитрата тригидрат (раствор для наружного применения в ампулах 0,2 мл) [9].

Особые ситуации

Лечение беременных

Во время беременности возможна активная пролиферация АГБ.

Лечение беременных осуществляется в сроке до 36 недель беременности с использованием электрокоагуляции или лазеродеструкции после консультации акушеров - гинекологов. При обширных генитальных кондиломах показано оперативное родоразрешение (с целью профилактики кондиломатоза гортани новорожденного) (В).

Лечение гигантской кондиломы Бушке-Левенштейна

Проводится после консультации с онкологами с применением комбинированных методов терапии

Лечение детей

Методами выбора лечения АГБ у детей являются физические методы деструкции, не вызывающие токсических побочных реакций.