Мукополисахаридоз тип VI у взрослых

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 293_2, версия 2)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России

Возрастная категория
Взрослые

Кодирование по МКБ-10
E76.2 — Другие мукополисахаридозы

Опубликовано в рубрикаторе
06.05.2025

Разработчики
Союз педиатров России
Ассоциация медицинских генетиков

Сокращения:
АЛТ – аланинаминотрансфераза;
АСТ – аспартатаминотрансфераза;
ГАГ – гликозаминогликаны;
КТ – компьютерная томография;
МПС – мукополисахаридоз;
МРТ – магнитно-резонансная томография;
ССС – сердечно-сосудистая система;
ТГСК – трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
УЗИ – ультразвуковое исследование;
ФВД – функция внешнего дыхания;
ФЗТ – ферментная заместительная терапия;
ЭКГ – электрокардиография;
ЭНМГ – электронейромиография;

Эхо-КГ — эхокардиография;

ЭЭГ — электроэнцефалография;

ARSB — арилсульфатаза В

Ферментная заместительная терапия — лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным нарушением метаболизма.

Лизосомные болезни накопления — группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом.

Мукополисахаридозы (МПС) — группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.

Мукополисахаридоз VI типа (Синдром Марото-Лами) — наследственная лизосомная болезнь накопления, при которой недостаточность фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатазы В) приводит к нарушению расщепления гликозаминогликана (ГАГ) дерматансульфата.

Синдром Марото-Лами, мукополисахаридоз VI типа (МПС VI) характеризуется отставанием в росте, огрубением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью суставов, множественным дизостозом, гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни — к летальному исходу [1, 2].

Недостаточность фермента N-ацетилгалактозамин-4-cульфатазы (арилсульфатазы В) приводит к нарушению деградации дерматансульфата. ГАГ накапливается внутри лизосом и обусловливает клиническую картину тяжелого хронического прогрессирующего заболевания. Недостаточность арилсульфатазы В обнаруживается во всех тканях [1,2].

Ген ARSB , кодирующий арилсульфатазу В, картирован в хромосомной области 5q14. МПС VI наследуется по аутосомно-рецессивному типу [1, 2].

Из-за снижения активности фермента происходит накопление различных типов ГАГ и развивается соматическая манифестация в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалии, поражения сердца, дыхательной системы, изменений скелета, неврологической симптоматики, гематологические и офтальмологические изменения. Вариабельность МПС определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ: при МПС VI типа происходит накопление дерматансульфата.

МПС VI типа редкое наследственное заболевание, средняя частота в мире составляет 1:300 000-1:400 000 живых новорожденных. В отдельных странах частота МПС VI может быть выше, что связано с генетическими особенностями популяции [3-5].

Согласно МКБ-10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ.

E76.2 — другие мукополисахаридозы

Выделяют 11 типов МПС в зависимости от первичного биохимического дефекта (Приложение А3.1).

Выделяют 3 клинические формы МПС VI в зависимости от возраста дебюта, скорости прогрессирования и степени поражения различных органов и систем: при тяжелой форме дебют заболевания — в возрасте 1-3 лет, при среднетяжелой — с 6 лет, при легкой — после 20 лет. Это разделение довольно условно. МПС VI представляет скорее континуум клинических фенотипов от легкого до тяжелого. Отличительной характеристикой этого типа МПС является отсутствие интеллектуальных нарушений [1, 6].

МПС VI — разнообразное по своим клиническим проявлениям заболевание и у пациентов могут наблюдаться различные по степени тяжести и скорости прогрессирования поражения органов и систем.

Болезнь характеризуется отставанием в росте, изменениями со стороны органов зрения, огрублением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью в суставах, постепенно прогрессирующей деформацией позвоночника, грудной клетки, и конечностей; гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности [1, 6].

Основными признаками болезни являются низкий рост, лицевые дизморфии (огрубление черт лица), деформация позвоночника и бочкообразная деформация грудной клетки, множественные контрактуры суставов различной степени выраженности, поражение сердечно-сосудистой системы, помутнение роговицы. При этом типе МПС интеллект не страдает. Внешний вид пациента при тяжелой форме МПС VI характеризуется отставанием в росте (90-100 см при быстром прогрессировании; максимальный — 150 см), диспропорциональным телосложением — карликовостью с укорочением туловища. Отмечается изменение черт лица — крупный нос с запавшей переносицей, экзофтальм, пухлые губы, макроглоссия. При легкой форме заболевания огрубление черт лица, деформации скелета и задержка роста выражены в меньшей степени. Характерны уплотнение и утолщение кожи, жесткие волосы, умеренный гирсутизм [1, 6, 7].

Костная система : наблюдаются низкий рост, тугоподвижность суставов конечностей, вальгусная деформация голеней разной степени выраженности; множественный дизостоз: скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, гипоплазии позвонков, дорсолюмбарный кифоз в результате брахиспондилии, платиспондилии, иногда сколиоз, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены — «заострены» в проксимальных отделах, характерна «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей [1, 8-10].

Органы дыхания : частые респираторные инфекции (риниты, отиты). Гипертрофия миндалин и аденоидов, увеличение языка, утолщение надгортанника и голосовых связок, обусловливают развитие дыхательных нарушений разной степени тяжести, включая обструктивное апноэ сна. Особенности деформации грудной клетки (жесткая грудная клетка в сочетании с кифосколиозом и поясничным лордозом) способствует развитию рестриктивных дыхательных нарушений.

Орган зрения : отмечается помутнение роговицы, связанное с ее утолщением и увеличением (мегалокорнеа), ретинопатия, изменения диска зрительного нерва, внутриглазная гипертензия, глаукома. Поражение зрительного нерва может быть обусловлено отложением гликозаминогликанов в ганглиозных клетках зрительного нерва, компрессией зрительного нерва утолщенной твердой мозговой оболочкой или сужением костных структур вдоль тракта зрительного нерва, а также повышенным внутричерепным давлением.

Центральная нервная система : интеллект и поведенческие реакции у пациентов с данной формой МПС обычно не страдают, однако высок риск развития миелопатии шейного отдела позвоночника. Возможно развитие компрессии спинного мозга вследствие сопутствующих нарушений опорно-двигательного аппарата. Описаны случаи сдавления спинного мозга, вызванного утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава (сопровождаются нарушением походки, мышечной слабостью, неуклюжестью при сохранных моторных навыках и дисфункцией мочевого пузыря) [1, 6, 11].

Тяжелая форма болезни сопровождается открытой (сообщающейся) гидроцефалией, нарушениями резорбции спинномозговой жидкости (СМЖ), которые также вносят вклад в развитие неврологических нарушений. Признаки гидроцефалии зачастую появляются медленно и незаметно, и могут заключаться в изменении поведения, возникновении головной боли, нарушений зрения.

Краниовертебральный стеноз развивается у пациентов с МПСVI вследствие гипоплазии зубовидного отростка С2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложения ГАГ в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря [1, 6, 8].

Карпальный тоннельный синдром — нейропатия сдавления у пациентов с различными видами МПС. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых 3 пальцев и к парезу мышц тенара.

Дизостоз при МПС VI типа приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать. Нарушения глотания встречаются редко, отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания и, в основном, связаны с нарушением функционирования стволовых отделов головного мозга. Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево и развитию вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний. Это усугубляет дыхательные нарушения, являющиеся следствием отложения ГАГ в верхних и нижних дыхательных путях [9, 10, 13].

Сердечно-сосудистая система (ССС) : отмечается утолщение стенок сердца, изменения со стороны клапанного аппарата (уплотнение створок и хорд клапанов), развития сердечной недостаточности, как с сохраненной, так и со сниженной сократительной способностью миокарда. Проявления сердечно-сосудистых нарушений отмечаются с раннего возраста. Большинство пациентов имеют, по крайней мере, один признак ко второму десятилетию жизни [1, 6, 12]. Характерными признаками поражения ССС при МПС являются дисфункции клапанов (в основном, митрального, аортального клапанов), гипертрофия миокарда, нарушение ритма и проводимости. Функция клапанов, несмотря на их утолщение в результате отложения ГАГ, может некоторое время не нарушаться. В последующем появляется шумы, характерные для митральной (систолический) и аортальной (диастолический) недостаточности, развивающиеся в результате несостоятельности клапанов. В дальнейшем укорочение хорд и фиброз левого атриовентрикулярного кольца приводят к стенозированию митрального отверстия. Недостаточность трикуспидального и пульмонального клапана обычно клинически не диагностируются [1, 6, 12].

Самой частой причиной развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у этих пациентов является повышение жесткости миокарда в результате отложения ГАГ (по типу рестриктивной кардиомиопатии). В редких случаях может наблюдаться снижение сократительной способности за счет дилатации полостей. Кроме того, сердечная недостаточность может развиваться с поражением правых отделов сердца, по типу хронического легочного сердца, в результате деформации грудной клетки, поражения легких из-за отложения ГАГ (жесткие легкие), нарушения дренирования бронхиального дерева из-за сужения бронхов и развивающейся трахеомаляции, развития хронической гипоксии.

Желудочно-кишечный тракт : синдром раздраженного кишечника, гепатоспленомегалия. [1, 6].

Диагноз МПС VI устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа).

Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями [1].

При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

отягощенный семейный анамнез (случаи данного заболевания в семье, близкородственный брак)
«грубые» черты лица
частые респираторные заболевания
низкий рост
снижение слуха
снижение зрения
рецидивирующие грыжи (особенно двусторонние)
помутнение роговицы
множественный дизостоз (деформации черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей)
нарушение осанки (кифоз, сколиоз)
ухудшение переносимости физических нагрузок
слабость в конечностях
тугоподвижность в суставах
изменение походки
неловкость мелкой моторики
нарушение контроля за функциями тазовых органов
апноэ во сне

Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина».

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления МПС VI:

грубые черты лица
низкорослость
тугоподвижность суставов
помутнение роговицы
гепатомегалия
спленомегалия
пахово-мошоночные и пупочные грыжи

Выраженность клинических проявлений в зависимости от возраста дебюта МПС VI может варьировать (Приложение А3.2).

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза МПС VI включают определение активности фермента арилсульфатазы В, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена ARSB. Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях.

Рекомендуется определение уровня гликозаминогликанов мочи всем пациентам с клиническими признаками мукополисахаридозов с целью подтверждения диагноза [1, 2, 14, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии : При количественном анализе (исследование спектра гликозаминогликанов в моче методом тандемной масс-спектрометрии, спектрофотометрии) выявляют суммарное повышение экскреции ГАГ с мочой, повышение экскреции дерматансульфата. Повышение экскреции дерматансульфата характерно только для этого типа МПС. Уровень ГАГ является возраст-зависимым параметром. Также при легкой форме МПС VI концентрация ГАГ в моче может быть лишь незначительно повышена.

Рекомендуется в процессе мультиплексного определения активности лизосомных ферментов (идуронатсульфатаза, N-ацетил-альфа-D-глюкозаминидаза, N-ацетилгалактозамин-6-сульфат-cульфатаза, арилсульфатаза В, трипептидил-пептидаза 1) в пятнах высушенной крови методом тандемной масс-спектрометрии определять активность арилсульфатазы B (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип VI) всем пациентам с клиническими признаками мукополисахаридозов с целью подтверждения диагноза [1, 6, 14, 38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии : у пациентов с МПС VI активность арилсульфатазы В снижена. Необходимо измерение активности других сульфатаз для исключения множественной сульфатазной недостаточности. В Приложении А3.4 описана методика взятия сухих пятен крови.

Рекомендовано определение мутаций в гене ARSB в крови методом секвенирования по Сенгеру всем пациентам со сниженной активностью фермента арилсульфатазы В с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне [6, 14, 38].

Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 4)

Комментарии : выявление патогенных и вероятно патогенных вариантов нуклеотидной последовательности (ВНП) в гене ARSB делает возможным обследование родственников пробанда, проведение пренатальной и преимплантационной генетической диагностики. Большинство ВНП у пациентов с МПС VI могут быть выявлены с помощью секвенирования по Сенгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов гена, но в небольшом проценте случаев стандартных методов диагностики может быть недостаточно для диагностики. В редких случаях причиной болезни являются варианты глубоко в интронах или крупные перестройки гена, что может потребовать применения дополнительных, более сложных молекулярно-генетических исследований (определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом высокопроизводительного/ таргетного высокопроизводительного секвенирования)[1, 15, 38].

Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью определения функционального состояния печени, которая является одним из органов-мишеней при МПС [39, 40].

Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 4).

Комментарии: проводят определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови, исследование уровня общего билирубина, билирубина связанного (конъюгированного), холестерина, триглицеридов, альбумина, глюкозы, креатинина, общего белка, натрия, калия, общего кальция в крови.

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов [16, 39, 40].

Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 4).

Комментарии: проводят исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, оценку гематокрита, исследование скорости оседания эритроцитов, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула). В связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 1-2 раз в год.

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) и/или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости и/или компьютерной томографии органов брюшной полости пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью оценки размеров печени и селезенки [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется рентгенография шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, верхних и нижних конечностей пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью выявления множественного дизостоза и контроля состояния [50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: выявляются множественные дизостозы — скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, дорсолюмбарный кифоз в результате платиспондилии, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены — «заострены» в проксимальных отделах, «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей.

Рекомендуется проведение рентгеноденситометрии пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью определения минеральной плотности ткани и диагностики остеопороза [36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение электронейромиографии стимуляционной одного нерва и электронейромиографии игольчатыми электродами (один нерв) пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью оценки функционального состояния мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи [11, 16, 33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: стимуляционная ЭНМГ позволяет определить сдавление срединного нерва до появления симптомов и должна проводиться ежегодно, начиная с возраста 4-5 лет

Рекомендуется проведение тональной аудиометрии всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью выявления тугоухости [16, 17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии : при необходимости, возможно проведение тимпанометрии. Тугоухость разной степени выраженности характерна для данного заболевания. Она может кондуктивной или нейросенсорной или носить смешанный характер. Раннее выявление тугоухости позволяет улучшить качество жизни пациентов, обеспечить им лучшее общение и обучение.

Рекомендуется проведение исследования неспровоцированных дыхательных объемов и потоков пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью оценки состояния бронхолегочной систем [17, 19, 22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : проводят спирометрию, флуометрию спокойного дыхания, исследование функции внешнего дыхания.

Рекомендуется проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки пациентам с клиническими признаками МПС VI при наличии аускультативных изменений в легких в процессе постановки диагноза с целью выявления патологии дыхательной системы [6, 11, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение электроэнцефалографии всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью своевременной диагностики эпилепсии [41, 51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение электроэнцефалографии с видеомониторингом всем пациентам с клиническими признаками МПС VI, у которых были эпилептические приступы в анамнезе, в процессе установки диагноза с целью подтверждения диагноза, уточнения формы эпилепсии и проведения дифференциальной диагностики эпилептических приступов [41, 51].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение кардиореспираторного мониторинга (пульсоксиметрия и мониторинг электрокардиографических данных) пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе установки диагноза с целью диагностики обструктивного апноэ сна, заболеваний органов сердечно-сосудистой системы и дыхания [6, 16, 43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: для диагностики обструктивного апноэ сна проводится полисомнография/ кардиореспираторный мониторинг, которая позволяет определить характер дыхательных нарушений (исключить центральный генез, связь с гипертрофией аденоидов, сердечной недостаточностью или комплекс причин), патологию сердечно-сосудистой системы. Исследование проводится не реже 1 раза в год. В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» нет услуги «Полисомнография», в связи с чем возможно использование набора услуг: электроэнцефалография с видеомониторингом, суточное мониторирование артериального давления, регистрация электрокардиограммы, мониторирование электрокардиографических данных, холтеровское мониторирование сердечного ритма, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных, электромиография накожная (одна анатомическая зона), электроокулография, определение парциального давления кислорода в мягких тканях (оксиметрия )) [43].

Рекомендуется регистрация электрокардиограммы, проведение эхокардиографии всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе установки диагноза с целью оценки состояния сердца [16, 17, 22, 24, 26].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: исследования проводят регулярно, не реже 1 раза в 12 месяцев, так как у пациентов с раннего возраста отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.

Рекомендуется проведение холтеровского мониторирования сердечного ритма всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе установки диагноза с целью оценки состояния сердца [16, 44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: суточное мониторирование артериального давления проводят при необходимости. Исследования проводят регулярно, не реже 1 раза в 12 месяцев.

Рекомендуется магнитно-резонансная томография позвоночника (один отдел) пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью выявления компрессии спинного мозга [16, 25, 33].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: магнитно-резонансную томографию позвоночника проводят, при необходимости, с применением комбинированного ингаляционного наркоза. Исследование необходимо проводить не реже 1 раза в 24 месяца. Нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ.

Рекомендуется магнитно-резонансная томография головного мозга пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью выявления гидроцефалии и других аномалий головного мозга [11, 16, 33].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: возможно проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с применением комбинированного ингаляционного наркоза — при необходимости. Исследование необходимо проводить не реже 1 раза в 24 месяца.

Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями [1, 2, 6, 16].

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС VI с целью проведения дифференциально-диагностического поиска среди других наследственных болезней, определения тактики молекулярно-генетической диагностики и последующей интерпретации результатов [6, 16, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий : на первичной консультации врач-генетик проводит осмотр и предварительную дифференциальную диагностику, определяет объем молекулярно-генетических исследований. На повторной консультации врач-генетик проводит интерпретацию результатов молекулярно-генетических исследований, определяет необходимость проведения дополнительных исследований (валидации, сегрегации, функциональных исследований), разъясняет полученные результаты пациенту. Интерпретация результатов и определение тактики молекулярно-генетической диагностики иными специалистами недопустима.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС VI с целью диагностики и лечения сопутствующей терапевтической патологии [16, 29, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью диагностики и лечения ортопедических нарушений [52, 53].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование ортопедическое тазобедренного или эндопротезирование ортопедическое коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью диагностики патологических состояний челюстно-лицевой области [52].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: дополнительно могут потребоваться прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-ортопеда первичный/повторный; прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-хирурга первичный/повторный; прием (осмотр, консультация) врача-челюстно-лицевого хирурга первичный/повторный [2, 45].

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки [16, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : необходимо проводить офтальмоскопию, гониоскопию, биомикроскопию переднего отдела глаза, глазного дна, кератопахиметрию, офтальмотонометрию глаза у пациентов с МПС VI могут выявлять помутнение роговицы. У некоторых пациентов развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко — отек диска зрительного нерва.

Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью оказания клинико-психологической помощи [6, 16, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога-оториноларинголога первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью своевременной диагностики поражения ЛОР-органов [2, 6, 16, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: поражение ЛОР-органов является одной из частой сопутствующей патологией. Дебют воспалительных заболеваний уха, горла и носа и у пациентов с МПС приходится на ранний детский возраст. Отмечают частые сочетанные поражения —снижение слуха, рецидивирующие острые средние отиты, остановки дыхания во сне, постоянное затруднение носового дыхания, риниты. Пациентам с МПС может потребоваться проведение фиброларингоскопии в связи с патологическими изменениями гортани (утолщение голосовых связок, увеличение и отечность черпаловидных хрящей.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС VI в процессе постановки диагноза с целью диагностики нейрохирургической патологии, решения вопросов о необходимости и объеме нейрохирургического вмешательства [16, 29, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проводить 6-минутный тест с ходьбой у пациентов с клиническими признаками МПС VI с сохраненным навыком самостоятельной ходьбы (если не проводился последние 6 месяцев) в процессе постановки диагноза с целью первичной оценки выносливости (Приложение Г1) [19, 21, 22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Лечение МПС тип VI включает как патогенетическое лечение — назначение ФЗТ, так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип VI предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врачей-неврологов, врачей-генетиков, врачей-кардиологов, врачей-пульмонологов, врачей-гастроэнтерологов, врачей-физиотерапевтов и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания.

3.1 Патогенетическое лечение

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика (или другого специалиста, имеющего опыт лечения пациентов с МПС VI) первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI с целью назначения патогенетического лечения и контроля его эффективности и безопасности [6, 16, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение/корректировка ферментной заместительной терапии препаратом галсульфаза** пациентам с МПС VI с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ [18-22].

Уровень убедительности доказательств А (уровень достоверности рекомендации – 2)

Комментарии: ФЗТ проводится препаратом галсульфаза** (код АТХ A16AB08) препарат вводится в дозе 1мг/кг один раз в неделю в виде внутривенной̆ инфузии продолжительностью примерно 4 ч или более в условиях лечебного учреждения. Препарат перед инфузией необходимо развести в растворе натрия хлорида** 9 мг/мл (0,9%). Общий объем инфузии определяется на основании индивидуального веса пациента. Он составляет 100 мл инфузионного раствора натрия хлорида** 9 мг/ мл (0,9%), если вес пациента меньше или равен 20 кг или 250 мл, если вес пациента больше 20 кг. 2,5% раствора вводят в течение первого часа, остальной объём (примерно 97,5%) в течение последующих 3 ч. ФЗТ в виде внутривенных инфузий проводят еженедельно пожизненно. Из-за риска возникновения аллергических реакций в ответ на инфузию, пациентам назначаются антигистаминные средства системного действия в сочетании с другими анальгетиками и антипиретиками непосредственно перед инфузией. При возникновений нежелательной реакции инфузию нужно остановить, до разрешения симптомов и затем продолжить инфузию со скоростью на половину меньше той с которой она проводилась.

3. 2 Симптоматическое лечение

Лечение хронических заболеваний (поведенческих нарушений, офтальмологических нарушений, ортопедической патологии, судорожного синдрома, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, рецидивирующих отитов, частых респираторных заболеваний и др.) у пациентов с МПС VI необходимо проводить с учетом действующих клинических рекомендаций, принимая во внимание результаты комплексной оценки со стороны всех органов и систем и персонализированные цели пациента.

Лечение поведенческих нарушений проводится врачом-неврологом, обычно используются снотворные и седативные средства, анксиолитики, другие антипсихотические средства. Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного / дневного стационара.

При офтальмологических нарушениях проводится лечение по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании рекомендаций по лечению соответствующих нозологий.

Ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование ортопедическое тазобедренного или эндопротезирование ортопедическое коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.

Рецидивирующие отиты, частые респираторные заболевания верхних дыхательных путей требуют проведения симптоматической, антибактериальной терапии [2, 6].

У пациентов с МПС при наличии эпилептических приступов показано использование препаратов и схем лечения, на основании рекомендаций по лечению эпилепсий.

Очень важным является участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС VI. При лечении артериальной гипертонии у пациентов с МПС VI необходимо назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями «Артериальная гипертония у взрослых».

Положительного эффекта фармакотерапии хронической боли у пациентов с МПС можно добиться при учёте принимаемых пациентом препаратов и регулярном мониторинге безопасности лечения. При лечении болевого синдрома у пациента следует использовать наименее инвазивный способ. Многие препараты, необходимые для терапии болевого синдрома в зарубежных клинических рекомендациях, применяются «вне показаний» и могут быть назначены по решению врачебной комиссии [2, 23, 22].

Рекомендуется проведение медикаментозной премедикации (группой препаратов антигистаминные средства системного действия и/или группой другие анальгетики и антипиретиками) всем пациентам с МПС VI при появлении побочных аллергических реакций во время проведения инфузии ФЗТ с целью купирования состояния [52].

Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5)

Комментарии: у пациентов с МПС, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакций гиперчувствительности аллергического типа), происходящие или в процессе инфузии или в течение дня проведения инфузии. При развитии аллергических реакций могут применяться препараты группы кортикостероиды системного действия (например, преднизолон**). При появлении побочных реакций в процессе/после инфузии назначается соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания медицинской помощи (противорвотные препараты, антигистаминные средства системного действия, другие анальгетики и антипиретики, кортикостероиды системного действия).

Рекомендуется рассмотреть вопрос о необходимости применения препаратов группы N03 противоэпилептические препараты пациентам с МПС VI, страдающим от эпилепсии, с целью купирования и профилактики возникновения будущих приступов [41].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: общая распространенность эпилепсии при мукополисахаридозах составляет около 30%, хотя показатели разных исследователей могут варьироваться. Вероятно, отсутствует разница между лечением эпилепсии у пациентов с мукополисахаридозом и другими пациентами, поэтому следует придерживаться стандартных рекомендаций по лечению эпилепсии. Для назначения и/или корректировки терапии необходим прием (осмотр, консультация) врача-невролога.

Рекомендуется рассмотреть вопрос о необходимости применения препаратов группы N03AX другие противоэпилептические препараты пациентам с МПС VI при хронической нейропатической боли с целью купирования болевого синдрома, улучшения качества жизни [46].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для назначения и/или корректировки терапии необходим прием (осмотр, консультация) врача-невролога. Положительного эффекта фармакотерапии хронической боли у пациентов с МПС можно добиться при учёте принимаемых пациентом препаратов и регулярном мониторинге безопасности лечения. Эффективны препараты, воздействующий на центральные механизмы формирования хронической боли. При лечении болевого синдрома у пациента следует использовать наименее инвазивный способ.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [16, 29, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с МПС VI, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [52].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: при офтальмологических нарушениях проводится лечение по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании рекомендаций по лечению соответствующих нозологий.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) сурдолога-оториноларинголога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [2, 6, 16, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: рецидивирующие отиты, частые респираторные заболевания верхних дыхательных путей требуют проведения симптоматической, антибактериальной терапии.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [16, 29, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: у пациентов с МПС при наличии эпилептических приступов необходимо использование препаратов и схем лечения, на основании рекомендаций по лечению эпилепсий. Лечение поведенческих нарушений проводится неврологом, обычно используются препараты группы снотворные и седативные средства, анксиолитики, другие антипсихотические средства. Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного/дневного стационара.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [16, 29, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование ортопедическое тазобедренного или эндопротезирование ортопедическое коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности. [16, 29, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: необходимо участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС VI. При лечении артериальной гипертонии у пациентов с МПС VI показано назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями «Артериальная гипертония у взрослых».

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-хирурга первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI, имеющим патологию, требующую хирургического вмешательства, с целью решения вопросов о необходимости и объеме хирургического вмешательства, назначения симптоматического лечения, контроля его эффективности и безопасности [16, 29, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга первичный и повторный (при необходимости) пациентам с МПС VI, при наличии показаний, с целью решения вопросов о необходимости и объеме нейрохирургического вмешательства, назначения симптоматического лечения, контроля его эффективности и безопасности [16, 29, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-пульмонолога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [16, 29, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: частые заболевания верхних и нижних дыхательных путей требуют проведения симптоматической, антибактериальной терапии.

3. 3 Хирургическое лечение

Хирургическое лечение пациентов с МПС VI следует проводить при участии мультидисциплинарной команды в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Рекомендуется проведение операции невролиз и декомпрессия нерва пациентам с МПС VI с сохранным интеллектом и нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам ЭНМГ с целью достижения быстрого стойкого улучшения функций верхних конечностей [16, 25, 26, 30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: частота рецидивов карпального тоннельного синдрома у пациентов с различными типами МПС неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение. Необходим прием (осмотр, консультация) врача-хирурга и/или врача-нейрохирурга с целью решения вопроса о необходимости и объеме возможного хирургического вмешательства.

Рекомендуется проведение вентрикуло-перитонеального шунтирования, пациентам с МПС VI типа при сообщающейся гидроцефалии с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ и/или подтверждённым повышением давления цереброспинальной жидкости более 250-300 см водного столба с целью купирования патологического состояния [16, 33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: необходим прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга с целью решения вопроса о необходимости и объеме возможного хирургического вмешательства.

Рекомендуется проведение операции декомпрессия позвоночного канала микрохирургическая пациентам с МПС VI с диагностированным стенозом шейного отдела позвоночника с целью устранения стеноза [10, 16, 25, 29, 30].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: необходим прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга с целью решения вопроса о необходимости и объеме возможного хирургического вмешательства. Сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, операцию следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, если сагиттальный диаметр позвоночного канала сужен более чем на 50%. Хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений.

Рекомендуется эндопротезирование ортопедическое тазобедренного сустава и/или эндопротезирование ортопедическое коленного сустава пациентам с МПС VI при наличии показаний и отсутствии эффекта от консервативной терапии с целью восстановления функций, устранения деформаций и улучшения качества жизни [10, 16, 34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: необходим прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда с целью решения вопроса о необходимости и объеме возможного хирургического вмешательства.

Специфической реабилитации пациентам с МПС VI не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МПС VI могут быть включены занятия с психологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа. Специфические методы реабилитации при наличии осложнений указаны в соответствующих разделах.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный (при необходимости)/диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-генетика всем пациентам с МПС VI с установленным диагнозом и/или его официальным представителям, с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной генетической диагностики [6, 16, 45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

5.1 Пренатальная диагностика

Рекомендуется проведения пренатальной и преимплантационной генетической диагностики всем семьям, отягощенным хотя бы одним случаем МПС VI, для каждой последующей беременности, с целью профилактики наследственной патологии [2, 6, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: преимплантационную генетическую диагностику эмбриона и пренатальную диагностику проводят путем измерения активности арилсульфатазы B в клетках ворсин хориона, а также методами прямой или косвенной ДНК-диагностики для семей с известным генотипом.

5.2 Диспансерное наблюдение.

Заболевание имеет мультисистемную природу и необратимые, прогрессирующие клинические проявления, что обусловливает необходимость наблюдения не только узкими специалистами (врачами-оториноларингологами, врачами-хирургами, врачами-офтальмологами, врачами-кардиологами, врачами-пульмонологами, врачами-неврологами, врачами-стоматологами), но и врачами-физиотерапевтами, медицинскими логопедами, медицинскими психологами и работниками паллиативных служб.

Пациенты с МПС VI должны постоянно находиться под наблюдением; 1 раз в 6-12 месяцев (в соответствии с тяжестью состояния) показано комплексное обследование в многопрофильных стационарах. Длительность нахождения в стационаре/дневном стационаре 10-14 дней.

Наблюдение пациентов по месту жительства (в амбулаторно-поликлинических условиях) должно осуществляться постоянно. Лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлена в Приложении А3.3.

Рекомендуется определение уровня гликозаминогликанов мочи не реже 1 раза в 6 месяцев в процессе диспансерного наблюдения всем пациентам с МПС VI с целью контроля эффективности патогенетической терапии [1, 2, 14, 16, 37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проводить 6-минутный тест с ходьбой у пациентов с МПС VI с сохраненным навыком самостоятельной ходьбы (если не проводился последние 6 месяцев) в процессе диспансерного наблюдения с целью оценки выносливости и контроля эффективности ФЗТ (Приложение Г1) [19, 21, 22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов [16, 39, 40].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: проводят исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, оценку гематокрита, исследование скорости оседания эритроцитов, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула). В связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 1-2 раз в год.

Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического всем пациентам с МПС VI каждые 6 месяцев в процессе диспансерного наблюдения с целью определения функционального состояния печени, которая является одним из органов-мишеней при МПС [1, 16, 39, 40].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: проводят определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови, исследование уровня общего билирубина, билирубина связанного (конъюгированного), холестерина, триглицеридов, альбумина, глюкозы, креатинина, общего белка, натрия, калия, общего кальция в крови.

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) и/или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости и/или компьютерной томографии органов брюшной полости всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки динамики размеров печени и селезенки [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются

Рекомендуется рентгенография шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, верхних и нижних конечностей пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения с целью выявления множественного дизостоза и контроля за состоянием [52].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: исследование проводят не реже не реже 1 раза в 12 месяцев. В ряде случаев необходимо проведение рентгенографии шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника с функциональными пробами. При недостаточной информативности исследований, возможно проведение компьютерной томографии шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника. Выявляются множественные дизостозы — скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, дорсолюмбарный кифоз в результате платиспондилии, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены — «заострены» в проксимальных отделах, «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей.

Рекомендуется магнитно-резонансная томография позвоночника (один отдел) не реже 1 раза в 1–3 года пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения с целью выявления компрессии спинного мозга [33].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при необходимости проводят магнитно-резонансную томографию позвоночника (один отдел) с применением комбинированного ингаляционного наркоза. Нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ.

Рекомендуется проведение рентгеноденситометрии всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью определения минеральной плотности ткани, выявления остеопороза, контроля за состоянием пациента [36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение электронейромиографии стимуляционной (один нерв) и электронейромиографии игольчатыми электродами (один нерв) всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки функционального состояния мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи [6, 11, 16, 33].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: стимуляционная ЭНМГ позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов и должна проводиться, начиная с возраста 4-5 лет ежегодно.

Рекомендовано проведение исследования неспровоцированных дыхательных объемов и потоков пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки эффективности проводимой терапии, контроля за состоянием бронхолегочной системы [11, 16, 17, 19, 22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : проводят спирометрию, флуометрию спокойного дыхания, исследование функции внешнего дыхания.

Рекомендуется регистрация электрокардиограммы, проведение эхокардиографии всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки состояния сердца [16, 17, 22, 24, 26].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: регулярное проведение ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования ЭКГ и суточного мониторирования артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.

Рекомендуется проведение холтеровского мониторирования сердечного ритма пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки состояния сердца [16, 44].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: суточное мониторирование артериального давления проводят по необходимости.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный и повторный/диспансерный прием врача-травматолога-ортопеда пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще, при наличии показаний, с целью контроля состояния, назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [16, 29, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование ортопедическое тазобедренного или эндопротезирование ортопедическое коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога-оториноларинголога первичный и повторный/диспансерный прием врача-сурдолога-оториноларинголога всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения не реже 1 раза в 12 месяцев с целью контроля состояния, своевременной диагностики и лечения патологии ЛОР-органов [2, 6, 16, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: поражение ЛОР-органов является одной из частой сопутствующей патологией. Дебют воспалительных заболеваний уха, горла и носа и у пациентов с МПС приходится на ранний детский возраст. Отмечают частые сочетанные поражения – снижение слуха, рецидивирующие острые средние отиты, остановки дыхания во сне, постоянное затруднение носового дыхания, риниты. Пациентам с МПС может потребоваться проведение фиброларингоскопии в связи с патологическими изменениями гортани (утолщение голосовых связок, увеличение и отечность черпаловидных хрящей).

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения с целью диагностики и лечения патологических состояний челюстно-лицевой области [2, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: дополнительно могут потребоваться прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-ортопеда первичный/повторный; прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-хирурга первичный/повторный; прием (осмотр, консультация) врача-челюстно-лицевого хирурга первичный/повторный [2, 45]

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения, решения вопросов о необходимости и объеме нейрохирургического вмешательства, контроля его эффективности и безопасности [16, 29, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

6.1. Организация парентерального введения

В данном разделе основное внимание уделяется организации длительной патогенетической ферментзаместительной терапии в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий», доставляемым путем внутривенной инфузии:

1. проведение инфузий через постоянный венозный доступ, если это возможно [47];
2. венозный доступ может быть обеспечен небольшими катетерами, установленными в периферические вены, в центральные вены, и полупостоянные центральные венозные доступы с подкожными резервуарами [47];
3. применение центральных венозных доступов является предпочтительным: периферические вены со сравнительно медленным кровотоком будут раздражаться высокой осмотической нагрузкой, крайними значениями pH и химической природой некоторых активных и вспомогательных веществ. Флебит, тромбофлебит или инфильтрация тканей могут приводить к потере вены для лечения и, возможно, повреждению тканей. Скорость кровотока в центральных венах обеспечивает быстрое разбавление вводимых веществ, что избавляет от необходимости жесткого контроля концентрации вводимых веществ при использовании для введения центральных венозных доступов. При быстром естественном разбавлении кровотоком нет необходимости в дополнительных объемах инфузионных сред, что может иметь значение для отдельных пациентов [47];
4. при инфузии через центральные венозные доступы следует обращать внимание на выбор скорости введения и учитывать вероятность повышения токсичности, побочных эффектов при ее увеличении [47].

6.2. Организация маршрутизации пациента и движения лекарственного препарата для патогенетической ферментзаместительной терапии

В данном разделе основное внимание уделяется организации схемы маршрутизации пациентов, а также включение в схемы маршрутизации всех муниципальных образований субъекта РФ.

1. для каждого субъекта РФ следует разработать и утвердить схемы маршрутизации пациентов с МПС, утвердить приказом руководителя Территориального органа управления здравоохранением.
2. применение лекарственного препарата патогенетической ферментзаместительной терапии, закупленного в рамках льготного лекарственного обеспечения в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» следует организовать в медицинской организации, имеющей лицензию на медицинскую деятельность по любому профилю в условиях стационара дневного пребывания или в условиях круглосуточного стационара [48].
3. при утверждении схем маршрутизации пациентов, следует предусмотреть маршрутизацию самого лекарственного препарата с применением термоиндикаторов для контроля температурного режима хранения и транспортирования медицинских иммунобиологических препаратов в системе "холодовой цепи" [49], необходимого для обеспечения непрерывности патогенетической ферментзаместительной терапии в лекарственной формы «концентрат для приготовления раствора для инфузий» до места выполнения лекарственного назначения непосредственно пациенту в медицинской организации.

Показания для плановой госпитализации:
проведение диагностики и лечения, требующие круглосуточного медицинского наблюдения;
состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (грыжесечение, оперативное лечение поражения суставов, позвоночника, сколиоз, аденоэктомия, тонзиллэктомия, нейрохирургическая декомпрессия синдрома запястного канала, установка транстимпанического дренажа при среднем отите, хирургическая коррекция патологии ССС и другие);
состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения (в том числе контроль эффективности ТГСК);
отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях;
необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума).

Показания для экстренной госпитализации:
острые заболевания;
обострения хронических болезней;
отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии (в том числе побочные реакции, происходящие во процессе инфузии или в течение дня проведения инфузии ФЗТ, цервикальный стеноз с компрессией спинного мозга и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения.

Показания к выписке пациента из стационара:
отсутствие угрозы жизни пациента;
отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения;
стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию;
отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию;
необходимости перевода пациента в другую медицинскую организацию или учреждение социального обеспечения

При проведении наркоза и интубации необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется врачом-кардиологом, оториноларингологом, анестезиологом, невропатологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости — эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения [2, 14, 19].

Neufeld E., Muenzer J. The mucopolysaccharidoses// In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8 ed. New York. NY: McGraw-Hill. 2001. P. 3421-52.
Giugliani R, Federhen A, Rojas MV, et al. Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: Brief review and guidelines for treatment. Genet Mol Biol. 2010;33(4):589-604. doi:10.1590/S1415-47572010005000093.
Meikle P.J., Hopwood J.J., Clague A.E., Carey W.F. Prevalence of lysosomal storage disorders// JAMA. 1999.V.281. P.249–54.
Khan S. A., Peracha H., Ballhausen D., Wiesbauer A., Rohrbach M., Gautschi M., Mason R. W., Giugliani R., Suzuk Y., Orii K. E., Orii T., Tomatsu S. Epidemiology of mucopolysaccharidoses// Molec. Genet. Metab. 2017. V. 121. P. 227-40.
Costa-Motta F.M., Bender F., Acosta A., Abé-Sandes K., Machado T., Bomfim T., Boa Sorte T., da Silva D., Bittles A., Giugliani R., Leistner-Segal S. A community-based study of mucopolysaccharidosis type VI in Brazil: the influence of founder effect, endogamy and consanguinity// Hum Hered. 2014. V.77. №1–4. P.189–96.
Valayannopoulos V, Nicely H, Harmatz P, Turbeville S. Mucopolysaccharidosis VI. Orphanet J Rare Dis. 2010; 5:5. Published 2010 Apr 12. doi:10.1186/1750-1172-5-5.
Giugliani R., Lampe C., Guffon N. et al. Natural history and galsulfase treatment in mucopolysaccharidosis VI (MPS VI, Maroteaux-Lamy syndrome)-10-year follow-up of patients who previously participated in an MPS VI survey study// American Journal of Medical Genetics, Part A. 2014. V. 164. №8. P.1953–64.
Horovitz D. D. G., Magalhães T. de S. P. C., Costa A. P. et al. Spinal cord compression in young children with type VI mucopolysaccharidosis// Molecular Genetics and Metabolism. 2011.V.104. №3. P.295–300.
White K. K., Harmatz P. Orthopedic management of mucopolysaccharide disease// Journal of Pediatric Rehabilitation Medicine. 2010. V. 3. №1. P. 47–56.
Williams N, Challoumas D, Eastwood DM. Does orthopaedic surgery improve quality of life and function in patients with mucopolysaccharidoses? J Child Orthop. 2017;11(4):289-297. doi:10.1302/1863-2548.11.170042.
Мукополисахаридоз VI типа у взрослых / С. В. Моисеев, П. И. Новиков, А. Д. Мешков, В. В. Фомин // Клиническая фармакология и терапия. – 2017. – Т. 26. – № 1. – С. 72-79. – EDN ZVLIRR.
Golda A., Jurecka A., Tylki-Szymanska A. Cardiovascular manifestations of mucopolysaccharidosis type VI (Maroteaux-Lamy syndrome)// International Journal of Cardiology. 2012. V.158. №1. P.6–11.
Lachman R. S., Burton B. K., Clarke L. A. et al. Mucopolysaccharidosis IVA (Morquio A syndrome) and VI (Maroteaux-Lamy syndrome): Under-recognized and challenging to diagnose//Skeletal Radiology. 2014. V.43. №3. P.359–69.
Wood T, Bodamer OA, Burin MG, et al. Expert recommendations for the laboratory diagnosis of MPS VI. Mol Genet Metab. 2012;106(1):73-82. doi: 10.1016/j.ymgme.2012.02.005.
Human Gene Mutations Database. Qiagen HGMD Professional
Giugliani R, Harmatz P, Wraith JE. Management guidelines for mucopolysaccharidosis VI. Pediatrics. 2007;120(2):405-418. doi:10.1542/peds.2006-2184.
Hendriksz CJ, Giugliani R, Harmatz P, et al. Design, baseline characteristics, and early findings of the MPS VI (mucopolysaccharidosis VI) Clinical Surveillance Program (CSP). J Inherit Metab Dis. 2013;36(2):373-384. doi:10.1007/s10545-011-9410-9.
Giugliani R., Herber S., Pinto L. L. D. C., Baldo G. Therapy for Mucopolysaccharidosis VI: (Maroteaux-Lamy Syndrome) Present Status and Prospects// Pediatric Endocrinology Reviews: Diabetes Nutrition Metabolism Genetics. 2014.V.12. Suppl. 1. P.152-58.
Brunelli MJ, Atallah ÁN, da Silva EM. Enzyme replacement therapy with galsulfase for mucopolysaccharidosis type VI. Cochrane Database Syst Rev. 2021;9(9):CD009806. Published 2021 Sep 17. doi: 10.1002/14651858.CD009806.pub3.
Harmatz P, Whitley CB, Waber L, et al. Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome). J Pediatr. 2004;144(5):574-580. doi:10.1016/j.jpeds.2004.03.018.
Harmatz P, Giugliani R, D Schwartz IV, et al. Long-term follow-up of endurance and safety outcomes during enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: Final results of three clinical studies of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase. Mol Genet Metab. 2008;94(4):469-475. doi: 10.1016/j.ymgme.2008.04.001.
Swiedler SJ, Beck M, Bajbouj M, et al. Threshold effect of urinary glycosaminoglycans and the walk test as indicators of disease progression in a survey of subjects with Mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome). Am J Med Genet A. 2005;134A(2):144-150. doi:10.1002/ajmg.a.30579.
Brands MM, Güngör D, van den Hout JM, et al. Pain: a prevalent feature in patients with mucopolysaccharidosis. Results of a cross-sectional national survey. J Inherit Metab Dis. 2015;38(2):323-331. doi:10.1007/s10545-014-9737-0.
Kampmann C, Lampe C, Whybra-Trümpler C, et al. Mucopolysaccharidosis VI: cardiac involvement and the impact of enzyme replacement therapy. J Inherit Metab Dis. 2014;37(2):269-276. doi:10.1007/s10545-013-9649-4.
Lampe C, Lampe C, Schwarz M, Müller-Forell W, Harmatz P, Mengel E. Craniocervical decompression in patients with mucopolysaccharidosis VI: development of a scoring system to determine indication and outcome of surgery. J Inherit Metab Dis. 2013;36(6):1005-1013. doi:10.1007/s10545-013-9591-5.
Lampe C, Lampe C, Schwarz M, Müller-Forell W, Harmatz P, Mengel E. Craniocervical decompression in patients with mucopolysaccharidosis VI: development of a scoring system to determine indication and outcome of surgery. J Inherit Metab Dis. 2013;36(6):1005-1013. doi:10.1007/s10545-013-9591-5.
Leal G. N., De Paula A. C., Leone C., Kim C. A. Echocardiographic study of pediatric patients with mucopolysaccharidosis//Cardiology in the Young. 2010. V. 20. №3. P. 254–61.
Moreira G. A., Kyosen S. O., Patti C. L., Martins A. M., Tufik S. Prevalence of obstructive sleep apnea in patients with mucopolysaccharidosis types I, II, and VI in a reference center// Sleep and Breathing. 2014. V.18. №4. P.791–97.
Valayannopoulos V, Wijburg FA. Therapy for the mucopolysaccharidoses. Rheumatology (Oxford). 2011;50 Suppl 5:v49-v59. doi:10.1093/rheumatology/ker396.
Миронов С.П., Колесов С.В., Переверзев В.С., Колбовский Д.А., Кулешов А.А., Ветрилэ М.С., Казьмин А.И. Опыт хирургического лечения краниовертебрального стеноза у пациентов с мукополисахаридозом I, II, VI типов// Хирургия позвоночника. 2018. Т.15. №4. C.32-40.
Miebach E. Management of infusion-related reactions to enzyme replacement therapy in a cohort of patients with mucopolysaccharidosis disorders. Int J Clin Pharmacol Ther. 2009;47 Suppl 1:S100-S106. doi:10.5414/cpp47100.
Yuen A, Dowling G, Johnstone B, Kornberg A, Coombs C. Carpal tunnel syndrome in children with mucopolysaccaridoses. J Child Neurol. 2007;22(3):260-263. doi:10.1177/0883073807300528.
Alden TD, Amartino H, Dalla Corte A, Lampe C, Harmatz PR, Vedolin L. Surgical management of neurological manifestations of mucopolysaccharidosis disorders. Mol Genet Metab. 2017;122S:41-48. doi: 10.1016/j.ymgme.2017.09.011.
White, K. K. (2012). Orthopaedic surgery for mucopolysaccharidosis. Current Orthopaedic Practice, 23(5), 394–399. doi:10.1097/bco.0b013e318269c313.
Вашакмадзе Н.Д. Мультидисциплинарные принципы ведения детей с мукополисахаридозами в повышении эффективности их диагностики и лечения: автореферат дис. ...доктора медицинских наук: 14.01.08, Екатеринбург, 2019.- 47 с
Lin HY, Shih SC, Chuang CK, Chen MR, Niu DM, Lin SP. Assessment of bone mineral density by dual energy x-ray absorptiometry in patients with mucopolysaccharidoses. Orphanet J Rare Dis. 2013; 8:71. Published 2013 May 11. doi:10.1186/1750-1172-8-71.
Piraud M, Boyer S, Mathieu M, Maire I. Diagnosis of mucopolysaccharidoses in a clinically selected population by urinary glycosaminoglycan analysis: a study of 2,000 urine samples. Clin Chim Acta. 1993;221(1-2):171-181. doi:10.1016/0009-8981(93)90031-x
Karageorgos L, Brooks DA, Pollard A, et al. Mutational analysis of 105 mucopolysaccharidosis type VI patients. Hum Mutat. 2007;28(9):897-903. doi:10.1002/humu.20534
Мукополисахаридоз VI типа: множественные висцеральные поражения и лечение Наглазимом / А. С. Писарюк, П. В. Лазарев, Т. В. Лобжанидзе, А. А. Шаваров // Клиническая фармакология и терапия. – 2014. – Т. 23. – № 3. – С. 76-81. – EDN TCUNFF.
Bitencourt FH, Vieira TA, Steiner CE, Neto JC, Boy R, Schwartz IVD. Medical Costs Related to Enzyme Replacement Therapy for Mucopolysaccharidosis Types I, II, and VI in Brazil: A Multicenter Study. Value Health Reg Issues. 2015; 8:99-106. doi: 10.1016/j.vhri.2015.08.002
Scarpa M, Lourenço CM, Amartino H. Epilepsy in mucopolysaccharidosis disorders. Mol Genet Metab. 2017;122S:55-61. doi: 10.1016/j.ymgme.2017.10.006
Rossella Parini, Generoso Andria. Lysosomal Storage Diseases: Early Diagnosis and New Treatments. Mariani Foundation paediatric neurology series, ISSN 0969-0301. John Libbey Eurotext, 2010, pp.73-80
Moreira GA, Kyosen SO, Patti CL, Martins AM, Tufik S. Prevalence of obstructive sleep apnea in patients with mucopolysaccharidosis types I, II, and VI in a reference center. Sleep Breath. 2014;18(4):791-797. doi:10.1007/s11325-014-0944-6
Ayuna A, Stepien KM, Hendriksz CJ, Balerdi M, Garg A, Woolfson P. Cardiac rhythm abnormalities - An underestimated cardiovascular risk in adult patients with Mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab. 2020;130(2):133-139. doi: 10.1016/j.ymgme.2020.03.005
Mitchell J, Berger KI, Borgo A, et al. Unique medical issues in adult patients with mucopolysaccharidoses. Eur J Intern Med. 2016; 34:2-10. doi: 10.1016/j.ejim.2016.05.017
Politei JM, Gordillo-González G, Guelbert NB, et al. Recommendations for Evaluation and Management of Pain in Patients With Mucopolysaccharidosis in Latin America. J Pain Symptom Manage. 2018;56(1):146-152. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2018.03.023
Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 13.09.2021 N 23 "О Руководстве по определению возможности использования лекарственной формы лекарственного препарата в педиатрической практике или в отношении отдельной группы педиатрической популяции в целях указания соответствующих сведений в общей характеристике лекарственного препарата и инструкции по медицинскому применению"
Приказ Росздравнадзора от 04.05.2021 N 3881 «Об утверждении Ведомственной программы профилактики нарушений обязательных требований при осуществлении государственного контроля качества и безопасности медицинской деятельности, федерального государственного надзора в сфере обращения лекарственных средств и государственного контроля за обращением медицинских изделий»
"МУ 3.3.2.2437-09. 3.3.2. Медицинские иммунобиологические препараты. Применение термоиндикаторов для контроля температурного режима хранения и транспортирования медицинских иммунобиологических препаратов в системе "холодовой цепи". Методические указания" (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 21.01.2009).
Pilz H, von Figura K, Goebel HH. Deficiency of arylsulfatase B in 2 brothers aged 40 and 38 years (Maroteaux-Lamy syndrome, type B). Ann Neurol. 1979;6(4):315-325. doi:10.1002/ana.410060405
Mendes, C. S. C., et al. "Epileptic seizures profile in patients with mucopolysaccharidosis (MPS) types I, II and VI." J. Inherit. Metab. Dis 39 (2016): S192.
Akyol MU, Alden TD, Amartino H, et al. Recommendations for the management of MPS VI: systematic evidence- and consensus-based guidance. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):118. Published 2019 May 29. doi:10.1186/s13023-019-1080-y
Tønnesen T, Gregersen HN, Güttler F. Normal MPS excretion, but dermatan sulphaturia, combined with a mild Maroteaux-Lamy phenotype. J Med Genet. 1991;28(7):499-501. doi:10.1136/jmg.28.7.499