Мукополисахаридоз тип VI у детей

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 395_3, версия 3)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России

Возрастная категория
Дети

Кодирование по МКБ-10
E76.2 — Другие мукополисахаридозы

Опубликовано в рубрикаторе
25.06.2025

Разработчики
Союз педиатров России
Ассоциация медицинских генетиков

N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза
Гликозаминогликаны
Дети;
Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото-Лами)
Ферментная заместительная терапия

Сокращения:
АЛТ – аланинаминотрансфераза;
АР – аллергическая реакция;
АСТ – аспартатаминотрансфераза;
ГАГ – гликозаминогликаны;
КТ – компьютерная томография;
МПС – мукополисахаридоз;
МРТ – магнитно-резонансная томография;
СОАС – синдром обструктивного апноэ сна
ССС – сердечно-сосудистая система;
УЗИ – ультразвуковое исследование;
ФВД – неспровоцированные дыхательные объемы и потоки (функция внешнего дыхания);
ФЗТ – ферментная заместительная терапия;
ЭКГ – электрокардиография;
ЭНМГ – электронейромиография;

Эхо-КГ – эхокардиография;

ЭЭГ – электроэнцефалография.

Ферментная заместительная терапия – лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным нарушением метаболизма.

Лизосомные болезни накопления – группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом.

Мукополисахаридозы (МПС) – группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящим к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.

Мукополисахаридоз VI типа (Синдром Марото-Лами) – наследственная лизосомная болезнь накопления, при которой недостаточность фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатазы В) приводит к нарушению расщепления гликозаминогликана (ГАГ) дерматансульфата.

Синдром Марото-Лами, мукополисахаридоз VI типа (МПС VI) характеризуется отставанием в росте, огрубением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью суставов, множественным дизостозом, гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни – к летальному исходу [1, 2].

Недостаточность фермента N-ацетилгалактозамин-4-cульфатазы (арилсульфатазы В) приводит к нарушению деградации дерматансульфата. ГАГ накапливается внутри лизосом и обусловливает клиническую картину тяжелого хронического прогрессирующего заболевания. Недостаточность арилсульфатазы В обнаруживается во всех тканях [1, 2].

Ген ARSB , кодирующий арилсульфатазу В, картирован в хромосомной области 5q14. МПС VI наследуется по аутосомно-рецессивному типу [1, 2].

Из-за снижения активности фермента происходит накопление различных типов ГАГ и развивается соматическая манифестация в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалии, поражения сердца, дыхательной системы, изменений скелета, неврологической симптоматики, офтальмологических изменений. Вариабельность МПСов определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ. При МПС VI типа происходит накопление дерматансульфата.

МПС VI типа – редкое наследственное заболевание, средняя частота в мире составляет 1:300 000-1:400 000 живых новорожденных. В отдельных странах частота МПС VI может быть выше, что связано с генетическими особенностями популяции [3-5].

Согласно МКБ10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E76.2 – Мукополисахаридоз VI типа.

Выделяют 11 типов МПС в зависимости от первичного биохимического дефекта (Приложение А3.1).

Выделяют 3 клинические формы МПС VI в зависимости от возраста дебюта, скорости прогрессирования и степени поражения различных органов и систем: при тяжелой форме дебют заболевания – в возрасте 1-3 лет, при среднетяжелой – с 6 лет, при легкой – после 20 лет. Это разделение довольно условно. МПС VI представляет скорее континуум клинических фенотипов от легкого до тяжелого. Отличительной характеристикой этого типа МПС является отсутствие интеллектуальных нарушений [1, 6].

МПС VI – разнообразное по своим клиническим проявлениям заболевание и у пациентов могут наблюдаться различные по степени тяжести и скорости прогрессирования поражения органов и систем.

Болезнь характеризуется отставанием в росте, изменениями со стороны органов зрения, огрубением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью в суставах, постепенно прогрессирующей деформацией позвоночника, грудной клетки и конечностей, гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности [1, 6].

Основными признаками болезни являются низкий рост, лицевые дисморфии (огрубение черт лица), деформация позвоночника и бочкообразная деформация грудной клетки, множественные контрактуры суставов различной степени выраженности, поражение сердечно-сосудистой системы, помутнение роговицы. При этом типе МПС интеллект не страдает.

Внешний вид пациента при тяжелой форме МПС VI характеризуется отставанием в росте (90-100 см при быстром прогрессировании; максимальный – 150 см), диспропорциональным телосложением – низкорослость с укорочением туловища. Отмечается изменение черт лица – крупный нос с запавшей переносицей, экзофтальм, пухлые губы, макроглоссия. При легкой форме заболевания огрубение черт лица, деформации скелета и задержка роста выражены в меньшей степени. Характерны уплотнение и утолщение кожи, жесткие волосы, умеренный гирсутизм [1, 6, 7].

Костная система: наблюдаются низкий рост, тугоподвижность суставов конечностей, вальгусная деформация голеней разной степени выраженности; множественный дизостоз: скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, гипоплазии позвонков, тораколюмбальный кифоз в результате брахиспондилии, платиспондилии, иногда сколиоз, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены – «заострены» в проксимальных отделах, характерна «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей [1, 8-10].

Органы дыхания: частые респираторные инфекции (риниты, отиты). Гипертрофия миндалин и аденоидов, увеличение языка, утолщение надгортанника и голосовых связок, обусловливают развитие дыхательных нарушений разной степени тяжести, включая обструктивное апноэ сна. Особенности деформации грудной клетки (жесткая грудная клетка в сочетании с кифосколиозом и поясничным лордозом) способствует развитию рестриктивных дыхательных нарушений.

Орган зрения: отмечается помутнение роговицы, связанное с ее утолщением и увеличением (мегалокорнеа), ретинопатия, изменения диска зрительного нерва, внутриглазная гипертензия, глаукома. Поражение зрительного нерва может быть обусловлено отложением гликозаминогликанов в ганглиозных клетках зрительного нерва, компрессией зрительного нерва утолщенной твердой мозговой оболочкой или сужением костных структур вдоль тракта зрительного нерва, а также повышенным внутричерепных давлением.

Центральная нервная система: интеллект и поведенческие реакции у пациентов с данной формой МПС обычно не страдают, однако высок риск развития миелопатии шейного отдела позвоночника. Возможно развитие компрессии спинного мозга вследствие сопутствующих нарушений опорно-двигательного аппарата [1, 6, 11].

Тяжелая форма болезни сопровождается открытой (сообщающейся) гидроцефалией, нарушениями резорбции спинномозговой жидкости (СМЖ), которые также вносят вклад в развитие неврологических нарушений. Признаки гидроцефалии зачастую появляются медленно, незаметно, и могут заключаться в изменении поведения, возникновении головной боли, нарушении зрения.

Краниовертебральный стеноз развивается у пациентов с МПС VI вследствие гипоплазии зубовидного отростка С2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложения ГАГ в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к сдавлению спинного мозга, компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря [1, 6, 8].

Карпальный туннельный синдром – нейропатия сдавления у пациентов с различными видами МПС. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых 3 пальцев и к парезу мышц тенора.

Дизостоз при МПС VI типа приводит к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать. Нарушения глотания встречаются редко, отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания и, в основном, связаны с нарушением функционирования ствола головного мозга. Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево и развитию вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний. Это усугубляет дыхательные нарушения, являющиеся следствием отложения ГАГ в верхних и нижних дыхательных путях [9, 10, 13].

Сердечно-сосудистая система (ССС): изменения со стороны клапанного аппарата (уплотнение створок и хорд клапанов, недостаточность и/или стеноз), инфильтративная кардиомиопатия, нарушения ритма и проводимости сердца, легочная гипертензия, развитие сердечной недостаточности, как с сохраненной, так и со сниженной сократительной способностью миокарда. Проявления сердечно-сосудистых нарушений отмечаются с раннего возраста. Большинство пациентов имеют, по крайней мере, один признак ко второму десятилетию жизни [1, 6, 12].

Характерными признаками поражения ССС при МПС являются дисфункции клапанов (в основном, митрального, аортального клапанов), гипертрофия миокарда, нарушение ритма и проводимости. Функция клапанов, несмотря на их утолщение в результате отложения ГАГ, может некоторое время не нарушаться. В последующем появляется шумы, характерные для митральной (систолический) и аортальной (диастолический) недостаточности, развивающиеся в результате несостоятельности клапанов. В дальнейшем укорочение хорд и фиброз левого атриовентрикулярного кольца приводят к стенозированию митрального отверстия. Недостаточность трикуспидального и пульмонального клапанов обычно клинически не диагностируются [1, 6, 12].

Самой частой причиной развития сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у этих пациентов является повышение жесткости миокарда в результате отложения ГАГ (по типу рестриктивной кардиомиопатии). В редких случаях может наблюдаться снижение сократительной способности за счет дилатации полостей.

Кроме того, сердечная недостаточность может развиваться с поражением правых отделов сердца, по типу хронического легочного сердца, в результате деформации грудной клетки, поражения легких из-за отложения ГАГ (жесткие легкие), нарушения дренирования бронхиального дерева из-за сужения бронхов и развивающейся трахеомаляции и развития хронической гипоксии.

Желудочно-кишечная система: синдром раздраженного кишечника, гепатоспленомегалия [1, 6].

Выраженность клинических проявлений в зависимости от возраста представлена в Приложении А3.2

Диагноз МПС тип VI устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа).

Основные методы подтверждения диагноза МПСVI включают определение активности определение активности фермента арилсульфатазы В, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена ARSB.

Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПСов, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями [1].

Пациентам с установленным диагнозом МПС VI проводится динамическое наблюдение (средняя частота проведения консультаций и обследования представлена в Приложении А3.3).

При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

отягощенный семейный анамнез (сходные случаи заболевания в семье, близкородственный брак);
низкий рост;
«грубые» черты лица;
частые респираторные заболевания;
снижение слуха;
снижение зрения;
рецидивирующие грыжи (особенно – двусторонние);
помутнение роговицы;
множественный дизостоз (деформации черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей);
нарушение осанки – кифоз, сколиоз;
ухудшение переносимости физических нагрузок;
слабость в конечностях;
тугоподвижность в суставах;
изменение походки;
неловкость мелкой моторики;
нарушение контроля за функциями тазовых органов;
апноэ во сне.

Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина».

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления МПС VI:

низкорослость;
грубые черты лица;
тугоподвижность суставов;
помутнение роговицы;
гепатомегалия;
спленомегалия;
пахово-мошоночные и пупочные грыжи;
шумы в сердце.

Выраженность клинических проявлений в зависимости от возраста дебюта МПС VI может варьировать (Приложение А3.2).

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза МПС VI включают определение активности фермента арилсульфатазы В, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена ARSB. Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях.

Рекомендовано определение уровня гликозаминогликанов мочи всем пациентам с клиническими признаками мукополисахаридозов с целью подтверждения диагноза [1, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при количественном анализе (исследование спектра гликозаминогликанов в моче методом спектрофотометрии) выявляют повышение концентрации ГАГ с мочой, повышенние экскреции дерматансульфата. Повышение дерматансульфата характерно только для этого типа МПС. Уровень ГАГ является возраст-зависимым параметром. Также при легкой форме МПС VI концентрация ГАГ в моче может быть лишь незначительно повышена.

Динамический контроль – 1 раз в 6 месяцев.

Рекомендовано всем пациентам с клиническими признаками мукополисахаридозов определение активности арилсульфатазы В в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге (фильтр №903), плазме крови в процессе мультиплексного определения активности лизосомных ферментов (идуронатсульфатаза, N-ацетил-альфа-D-глюкозаминидаза, N-ацетилгалактозамин-6-сульфат-cульфатаза, арилсульфатаза В, трипептидил-пептидаза 1) методом тандемной масс-спектрометрии (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип VI) всем пациентам с целью подтверждения диагноза мукополисахаридоза тип VI [1, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: у пациентов с синдромом Марото-Лами наблюдается снижение активности арилсульфатазы В в культуре фибробластов, плазме крови, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге. Необходимо измерение активности других сульфатаз для исключения множественной сульфатазной недостаточности.

В соответствии с приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» название услуги: Комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип VI.

Забор биоматериала для диагностики в пятнах крови описан в Приложении А3.4

Рекомендовано всем пациентам со сниженной активностью фермента арилсульфатазы В проведение молекулярно-генетического исследования: выявление мутаций в гене ARSB, кодирующем арилсульфатазу В с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне [1, 6, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: выявление патогенных и вероятно патогенных вариантов нуклеотидной последовательности (ВНП) в гене ARSB в гомозиготном и компаунд-гетерозиготном состоянии подтверждает диагноз и делает возможным обследование родственников пробанда, выявление гетерозиготных носителей, проведение пренатальной и преимплантационной генетической диагностики. Большинство ВНП у пациентов с МПС VI могут быть выявлены с помощью секвенирования по Сенгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов гена, но в небольшом проценте случаев стандартных методов ДНК-анализа может быть недостаточно для диагностики. В редких случаях причиной болезни являются варианты глубоко в интронах или крупные перестройки и протяженные делеции гена, что может потребовать применения дополнительных, более сложных молекулярно-генетических тестов [1, 15]. В этих случаях необходимо тщательное сопоставление биохимических и клинических данных для подтверждения диагноза. В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» название услуги: Комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип VI.

Рекомендовано всем пациентам с МПС VI проведение анализа крови биохимического общетерапевтического с целью определения функционального состояния печени (определение активности аланинаминотрансферазы в крови (АЛТ), определение активности аспартатаминотрансферазы в крови (АСТ), исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня холестерина в крови) [34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: исследование уровня холестерина в крови включает в том числе, исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, исследование уровня липопротеинов в крови, исследование уровня триглицеридов в крови. Исследование следует проводить в процессе динамического наблюдения, в среднем, 1 раз в 6 мес.

Рекомендовано всем пациентам с МПС VI проведение общего (клинического) анализа крови (Общий (клинический) анализ крови развернутый) для оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов [34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования, в среднем 1 раз в 6 месяцев.

Также при подозрении на инфекции мочевых путей проводится исследование общего (клинического) анализа мочи и прочие исследования, необходимые для диагностики данных состояний.

Рекомендовано всем пациентам с МПС VI проведение исследования коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) (активированное частичное тромбопластиновое время, определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови, определение тромбинового времени в крови, исследование уровня фибриногена в крови, определение концентрации Д-димера в крови) для оценки состояния системы коагуляции и своевременной профилактики развития тромбозов [35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: частота исследования, в среднем, 1 раз в год, при необходимости – чаще (перед каждым оперативным вмешательством).

Рекомендовано всем пациентам с МПС VI проведение исследования уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови для своевременной диагностики сердечной недостаточности, дифференциальной диагностики с одышкой, вызванной респираторными проблемами, для решения вопросов о старте/коррекции кардиотропной терапии [35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: кратность исследования: 1 раз в год.

Рекомендовано всем пациентам с МПС VI проведение УЗИ органов брюшной полости (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), Ультразвуковое исследование печени, Ультразвуковое исследование селезенки) и/или проведение магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости и/или компьютерной томографии органов брюшной полости с целью выявления увеличений размеров печени и селезенки [36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются. Выбор метода исследования – по индивидуальным показаниям исходя из возможностей пациента и клинической потребности. При необходимости применяется анестезиологическое пособие. Кратность исследования 1 раз в год, при необходимости – чаще.

Рекомендовано проведение рентгенографии шейного и/или грудного и/или поясничного отдела позвоночника и/или тазобедренных суставов и/или рентгенографии верхних и/или нижних конечностей с целью выявления костной патологии [2, 6, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: выявляются множественные дизостозы: скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, тораколюмбальный кифоз в результате платиспондилии, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены – «заострены» в проксимальных отделах, «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей.

Исследования проводятся не реже 1 раза в год, при легких формах – обычно не реже 1 раза в 2 года.

Рекомендовано пациентам с МПС VI с наличием/риском сдавления срединного нерва проведение электрофизиологического исследования электронейромиографии (ЭНМГ) (Электронейромиография стимуляционная одного нерва, Электромиография стимуляционная срединного нерва), что позволяет оценить функциональное состояние мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи. [2, 6, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: ЭНМГ стимуляционная позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов.

Рекомендован всем пациентам с МПС VI прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога первичный для диагностики патологии носоглотки и гортани (Эндоскопическая эндоназальная ревизия полости носа, носоглотки и/или Рентгенография носоглотки и Рентгенография гортани и трахеи (диагностическая эндоскопия ЛОР-органов) и/или Рентгенография носоглотки и гортани) [2, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: у пациентов с раннего возраста отмечаются гипертрофия аденоидов и миндалин. При наличии показаний проводится эндоскопическая эндоназальная ревизия полости носа, носоглотки, эпифаринголарингоскопия, эпифарингоскопия видеоэндоскопическая (в среднем, 2 раза в год).

Рекомендован прием (осмотр, консультация) врача сурдолога-оториноларинголога первичный и проведение аудиометрии всем пациентам с МПС VI с целью выявления тугоухости. При подозрении на снижение слуха необходимо исследование вызванной отоакустической эмиссии (Тональная аудиометрия, Речевая аудиометрия, Игровая аудиометрия, регистрация коротколатентных слуховых вызванных потенциалов (КСВП) мозга с подачей стимула через воздушные и костные телефоны для верификации кондуктивного компонента тугоухости, Регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест)) (при отсутствии экссудативного отита) [1, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: тугоухость разной степени выраженности характерна для данного заболевания. Она может быть кондуктивной или нейросенсорной или носить смешанный характер. Раннее выявление тугоухости позволяет улучшить качество жизни пациентов, обеспечить возможность общения и обучения. Исследование проводится, в среднем, 1 раз в год.

Рекомендовано проведение исследования неспровоцированных дыхательных объемов и потоков и/или исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов (ФВД методом спирометрии) всем пациентам с МПС VI, способным выполнить требуемый дыхательный маневр для оценки эффективности проводимой терапии, контроля за состоянием бронхолегочной системы [2, 14, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов. Исследование проводится, в среднем, 1 раз в 6 месяцев .

Рекомендовано проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки всем пациентам с МПС VI с целью оценки деформации грудной клетки [38].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Также при исследовании могут быть обнаружены изменения легочной ткани. Следует рассмотреть проведение данного исследования и при наличии аускультативных изменений в легких в связи с возможностью развития пневмонии у пациентов с МПС VI. Кратность исследования определяется индивидуально, в среднем, 1 раз в 2 года

Рекомендовано проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) пациентам с МПС VI, у которых были эпилептические приступы в анамнезе с целью выявления, своевременного назначения лечения и контроля данного проявления болезни [39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: как наиболее информативную методику данного исследования следует выбирать электроэнцефалографию с видеомониторингом. Исследование следует проводить, в среднем, 1 раз в 2 года, при отсутствии противопоказаний.

Рекомендовано проведение полисомнографии/кардиореспираторного мониторинга большинству пациентов с МПС VI для диагностики обструктивного апноэ сна [6, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для диагностики и оценки степени обструктивного апноэ сна проводится полисомнография/кардиореспираторный мониторинг, которая позволяет определить характер дыхательных нарушений (исключить центральный генез, связь с гипертрофией аденоидов, сердечной недостаточностью или комплекс причин), патологию сердечно-сосудистой системы, в среднем, 1 раз в год.

В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» нет услуги «Полисомнография» .

Рекомендованы регистрация электрокардиограммы (ЭКГ), Эхо-КГ, холтеровское мониторирование сердечного ритма и суточное мониторирование артериального давления всем пациентам с МПС VI для оценки состояния сердца [2, 6, 35.].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: регулярные регистрация электрокардиограммы (ЭКГ), Эхо-КГ (в среднем, 1 раз в 6 мес), холтеровского мониторирования сердечного ритма, суточного мониторирования артериального давления (в среднем, 1 раз в год, при необходимости чаще) необходимы пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.

В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»: Регистрация электрокардиограммы, Расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных.

Рекомендовано всем пациентам с МПС VI проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) и/или КТ головного мозга и шейного отдела позвоночника с целью выявления компрессии спинного мозга и гидроцефалии [2, 6, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ и/или КТ. Исследование(я) проводятся в том числе, при динамическом наблюдении пациента, частота определяется индивидуально (в среднем, 1 раз в два года). Наркоз (анестезиологическое пособие) – по показаниям.

В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»: Магнитно-резонансная томография шеи, Спиральная компьютерная томография шеи.

Рекомендованы пациентам с МПС VI прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный и проведение исследования переднего сегмента глаза методом бокового освещения, измерение внутриглазного давления (Офтальмотонометрия) и оценка состояния глазного дна (Офтальмоскопия, визометрия, Осмотр периферии глазного дна с использованием трехзеркальной линзы Гольдмана) с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки [2, 6, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: кратность исследования, в среднем, 1 раз в год. У пациентов с МПС VI может выявляться помутнение роговицы. У некоторых пациентов развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки, редко – отек диска зрительного нерва.

Рекомендовано всем пациентам с МПС VI типа проведение 6 минутного теста ходьбы (6МТХ) при диагностике или с момента возможности пациента к выполнению теста с целью оценки физической выносливости пациентов, в том числе, на фоне ферментной заместительной терапии [6, 40, 41].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Тест 6-минутной ходьбы является одним из наиболее простых и доступных способов оценки выносливости и функциональных возможностей пациентов с МПС с кардиологической и легочной патологиями, см. Приложение А3.5.

Исследование проводится обычно с 5 летнего возраста (не реже 1 раза в 6 месяцев).

Оценка переносимости физической нагрузки проводится по шкале Борга (Приложение Г1)

Рекомендована пациентам с МПС VI для контроля минеральной плотности костей рентгеноденситометрия при первичной диагностике и в процессе динамического наблюдения [42, 43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: доказательных данных по оптимальной частоте проведения исследования нет, проводится, в среднем,1 раз в 1-2 года.

Рекомендовано пациентам с МПС VI ультразвуковое исследование периферических нервов (одна анатомическая область) при первичной диагностике и в процессе динамического наблюдения (при возможности) с целью диагностики/динамического наблюдения карпального синдрома [62, 63, 64].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: доказательных данных по оптимальной частоте проведения исследования нет, проводится, в среднем,1 раз в 1-2 года (при возможности).

Иные диагностические исследования проводятся по решению врачебного консилиума.

Дифференциальная диагностика

Следует проводить дифференциальную диагностику с другими типами МПС, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями [1,2,6,16].

Лечение МПС тип VI включает как патогенетическое лечение – назначение ферментной заместительной терапии (ФЗТ), так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип VI предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врача-педиатра, врача-невролога, врача-генетика, врача-детского кардиолога, врача-оториноларинголога, врача-сурдолога-оториноларинголога, врача-офтальмолога, врача-пульмонолога, врача-детского хирурга, врача-нейрохирурга, врача-травматолога-ортопеда, врача-стоматолога/врача-детского стоматолога, врача-челюстно-лицевого хирурга, врача-анестезиолога-реаниматолога, врача по лечебной физкультуре/врача-физиотерапевта/врача физической и реабилитационной медицины/врача по медицинской реабилитации и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания, а также медицинских психологов.

Рекомендовано проведение ФЗТ пациентам с установленным диагнозом МПС VI с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ [2, 17-21].

Уровень убедительности рекомендации 1 (уровень достоверности доказательств – А).

Комментарии: ФЗТ проводится препаратом галсульфаза** (код АТХ A16AB08), препарат вводится в дозе 1 мг/кг один раз в неделю в виде внутривенной инфузии в течение 4 ч амбулаторно, в условиях круглосуточного/дневного стационара. Препарат перед инфузией необходимо развести в растворе натрия хлорида** 9 мг/мл (0,9%). Общий объем инфузии определяется на основании индивидуального веса пациента. Он составляет 100 мл инфузионного раствора натрия хлорида** 9 мг/мл (0,9%), если вес пациента меньше или равен 20 кг или 250 мл, если вес пациента больше 20 кг. 2,5% раствора вводят в течение первого часа, остальной объём (примерно 97,5%) в течение последующих 3 ч. ФЗТ в виде внутривенных инфузий проводят еженедельно пожизненно.

Инфузия проводится через периферический или центральный венозный доступ и контролируется медицинским персоналом. Введение осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***), которые устанавливаются согласно методическим руководствам «Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 № 3053-р «Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг».

При возникновений нежелательной реакции инфузию нужно остановить до разрешения симптомов и затем продолжить со скоростью на половину меньше той, с которой она проводилась.

При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться современных стандартов неотложной терапии [29, 30] и соответствующих клинических рекомендаций, см. Приложение А3.6 и Приложение А3.7

Резкое прекращение ФЗТ, перерывы в ФЗТ нежелательны и могут привести к ухудшению состояния пациентов. Тяжелые или опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддается контролю, являются противопоказанием для повторного применения препарата (данные из инструкции по медицинскому применению препарата галсульфаза**).

Рекомендовано проведение медикаментозного лечения при появлении побочных аллергических реакций при инфузии. [2, 22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов с МПС, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакций гиперчувствительности аллергического типа), происходящие или в процессе инфузии, или в течение дня проведения инфузии. При появлении побочных реакций в процессе/после инфузии рекомендуется соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания медицинской помощи (антигистаминные средства системного действия и/или парацетамол** или ибупрофен** и/или кортикостероиды системного действия (преднизолон** или дексаметазон**)) Приложение А3.6 и Приложение А3.7.

Рекомендовано проводить лечение поведенческих нарушений у пациентов с МПС VI с учетом действующих клинических рекомендаций, принимая во внимание результаты комплексной оценки со стороны всех органов и систем и персонализированные цели пациента [44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Лечение поведенческих нарушений проводится врачом-неврологом, обычно используются снотворные и седативные средства, анксиолитики и другие. Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного/дневного стационара.

Рекомендовано при офтальмологических нарушениях проводить лечение по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании рекомендаций по лечению соответствующих нозологий [16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендована ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов, включая физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей [2, 12, 14, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проводятся согласно соответствующим рекомендациям с учетом особенностей основного заболевания.

Рекомендовано при рецидивирующих отитах, частых респираторных заболеваниях верхних дыхательных путей проведение симптоматической, антибактериальной терапии, при отитах не применять тактику «наблюдать и ждать» [2, 6, 54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано у пациентов с МПС VI при наличии эпилептических приступов использование препаратов и схем лечения, на основании рекомендаций по лечению эпилепсий [2, 12, 14, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС VI [2, 12, 14, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при лечении сердечной недостаточности, патологии клапанов, кардиомиопатии, нарушений ритма и проводимости сердца назначение терапии в соответствии с клиническими рекомендациями.

Рекомендовано при лечении артериальной гипертензии у пациентов с МПС VI назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями по артериальной гипертензии [2, 12, 14, 16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: применение лекарственных препаратов у детей off-label – вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний осуществляется по решению врачебной комиссии, с разрешения Локального этического комитета медицинской организации (при наличии), с условием подписанного информированного согласия.

Рекомендовано пациентам с МПС VI c нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта (запорами) использование диетических мероприятий, адекватной гидратации и слабительных средств [45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано при хронической нейропатической боли у пациентов с МПС VI назначение препаратов, воздействующих на центральные механизмы формирования хронической боли: противоэпилептических препаратов (доза подбирается индивидуально), антидепрессантов (применяются вне инструкции по решению врачебной комиссии) [46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Положительного эффекта фармакотерапии хронической боли у пациентов с МПС можно добиться при учёте принимаемых пациентом препаратов и регулярном мониторинге безопасности лечения. При лечении болевого синдрома у пациента следует использовать наименее инвазивный способ.

Рекомендованы пациентам с МПС VI прием (осмотр, консультация) следующих специалистов не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще при наличии показаний: врача-педиатра, врача-оториноларинголога, врача-офтальмолога, врача-детского кардиолога, врача-травматолога-ортопеда, врача-пульмонолога, врача-невролога, врача-детского хирурга, врача-сердечно-сосудистого хирурга, врача-нейрохирурга, врача-детского стоматолога, врача-челюстно-лицевого хирурга, врача-физиотерапевта, врача по лечебной физкультуре, врача-анестезиолога-реаниматолога (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства) первичные/повторные [2, 16, 28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: частота консультаций устанавливается индивидуально, в зависимости от клинической ситуации.

Хирургическое лечение пациентов с МПС VI следует проводить при участии мультидисциплинарной команды в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Рекомендована пациентам с сохранным интеллектом и нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам ЭНМГ операция декомпрессии нервных стволов, которая приводит к быстрому стойкому улучшению функции [2, 16, 24, 25].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: частота рецидивов карпального туннельного синдрома у пациентов с различными типами МПСов неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение.

Рекомендовано пациентам с МПС VI типа при сообщающейся гидроцефалии с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ головного мозга и/или КТ головного мозга, подтверждённым повышением давления церебро-спинальной жидкости, вентрикуло-перитонеальное шунтирование [47, 48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендовано проведение хирургического вмешательства для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела – декомпрессии спинного мозга (Декомпрессия позвоночного канала микрохирургическая), что имеет решающее значение в устранении стеноза [2, 10, 16, 24, 25, 29].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, операцию следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, если сагиттальный диаметр позвоночного канала сужен более чем на 50%. Хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений.

Рекомендовано проведение хирургической коррекции скелетных деформаций при выраженном нарушении функции и отсутствии эффекта от консервативной терапии [2, 10, 16, 24, 25, 29, 41].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: возможно проведение эндопротезирование сустава (хирургической замены тазобедренного или коленного сустава), корригирующей остеотомии костей конечностей при выраженном нарушении функции конечности обусловленной деформацией или артрозом

Рекомендовано пациентам с МПС VI типа рассмотреть, при наличии показаний, проведение Аденоидэктомии (Аденоидэктомии с использованием видеоэндоскопических технологий) и/или Тонзиллэктомии (Тонзилэктомии с использованием видеоэндоскопических технологий) и/или шунтирование одной или обеих барабанных полостей с целью улучшения проходимости дыхательных путей [2, 49, 50].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: данные вмешательства применяются у пациентов с МПС VI типа, как и в общей популяции, с синдромом обструктивного ночного апное, экссудативным отитом, затруднением носового дыхания и рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей. При этом необходимо учитывать, что при МПС VI типа хирургическое вмешательство требуется чаще, чем среди обычных детей. Пациентам с МПС VI типа следует выбирать максимально щадящие и эффективные методики, отдавать предпочтение эндоскопическим вмешательствам [51, 52, 53]

Рекомендовано проведение реабилитационных мероприятий пациентам с МПС VI с индивидуальным подбором в зависимости от соматического и когнитивного статуса ребенка (могут быть направлены на улучшение/сохранение функции опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, речевое развитие, облегчение болевого синдрома) целью улучшения качества жизни пациента [65, 66]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МПС VI могут быть включены занятия с медицинским психологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа, йога, лечебная физкультура при заболеваниях и травмах суставов, применение тепла и холода

Важно обучение пациента с целью облегчения передвижения и выравнивания осанки, а также предотвращения образования контрактур и прогрессирования сколиоза.

В случае, если заболевание вызывает кифотическую деформацию, аномалию позвоночника, применяются ортезы в качестве поддерживающего лечения (если компрессия шейного отдела позвоночника не находится на высоком уровне). Необходимые методы определяются врачом-травматологом-ортопедом.

Может проводиться чрескожная электронейростимуляция при заболеваниях периферической нервной системы для контроля гипералгезии и аллодинии.

Возможно рассмотреть применение воздействия на точки акупунктуры другими физическими факторами (акупунктура и акупрессура) с целью аналгезии (доказательная база невелика).

Поскольку МПС VI может привести к нейрокогнитивным изменениям, таким как нарушения поведения, проблемы со сном и др., применяются психологические комплексные подходы, которые включают образовательные и поведенческие программы, упражнения на осознанность и релаксацию, также могут быть соответствующей стратегией для сдерживания уровня стресса у этих пациентов и предотвращения усугубления симптомов. Их также можно применять у членов семьи пациентов с МПС VI, с целью поддержки и облегчения бремени болезни. Имеются сообщения о терапии с участием животных и музыкотерапии в комплексной реабилитации в отношении болевого синдрома, но в настоящее время доказательств эффективности этих методов недостаточно.

Пациенты с МПС VI являются группой риска по развитию инфекционных заболеваний, в т.ч. в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии [55, 56]. Данных о противопоказаниях для плановой вакцинации по национальному календарю прививок у пациентов с МПС VI нет [55, 57, 61].

Рекомендовано пациентам с МПС VI проведение вакцинации в соответствии с национальным календарем профилактических прививок и календарем прививок по эпидемическим показаниям с целью предотвращения/уменьшения вероятности тяжелого (осложненного) течения инфекций, с учетом периода заболевания и получаемой терапии [57, 58, 59, 60, 61].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Пациентам с МПС VI следует вводить вакцины, при этом необходимо учитывать риск метаболической декомпенсации для ее предотвращения [57]. Несмотря на редкость и тяжесть заболевания, следует помнить, что вакцинировать пациентов с МПС VI обязательно, так как прививки помогают предотвратить развитие острых респираторных заболеваний, в первую очередь, необходима вакцинация против пневмококковой инфекции и гриппа [61].

Рекомендован после установления диагноза пациенту или его официальным представителям прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики эмбриона [2, 6, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования МПС VI типа, риск повторного рождения в семье ребенка с МПС VI, независимо от пола, равен 25% – высокий.

Рекомендовано в семьях, где есть пациент с установленными мутациями, вызвавшими болезнь, обсудить возможность проведения преимплантационной генетической диагностики эмбриона и пренатальной диагностики путем измерения активности арилсульфатазы В в клетках ворсин хориона, а также методами ДНК-диагностики [2, 6, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: пренатальная диагностика возможна методами прямой или косвенной ДНК-диагностики для семей с известным генотипом .

Заболевание имеет мультисистемную природу и необратимые, прогрессирующие клинические проявления, что обусловливает необходимость наблюдения не только узкими специалистами (врачом-педиатром/врачом общей практики (семейным врачом), врачом-оториноларингологом, врачом-детским хирургом, врачом-травматологом-ортопедом, врачом-офтальмологом, врачом-детским кардиологом, врачом-пульмонологом, врачом-неврологом и т.д.), но и медицинским логопедом, медицинским психологом и работниками паллиативных служб.

Пациенты с МПС VI должны постоянно находиться под наблюдением; 1 раз в 6-12 мес. (в соответствии с тяжестью состояния) показано комплексное обследование в многопрофильных стационарах.

Наблюдение пациентов по месту жительства (в амбулаторно-поликлинических условиях) должно осуществляться постоянно. Лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлена в Приложении А3.3 .

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота – по показаниям) с целью оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов [34, 19].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: проводят исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, оценку гематокрита, исследование скорости оседания эритроцитов, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула). В связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 1-2 раз в год.

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота – по показаниям) с целью оценки динамики размеров печени и селезенки [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются

Рекомендуется регистрация электрокардиограммы, проведение эхокардиографии всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения (частота – по показаниям) с целью оценки состояния сердца [16, 26, 67].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: регулярные регистрация электрокардиограммы (ЭК)Г, Эхо-КГ необходимы пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения. Холтеровское мониторирование сердечного ритма и суточное мониторирование артериального давления проводятся по показаниям, согласно соответствующим клиническим рекомендациям.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный и повторный/диспансерный прием врача-травматолога-ортопеда пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще, при наличии показаний, с целью контроля состояния, назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [16, 29, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога первичный и повторный/диспансерный прием врача-оториноларинголога всем пациентам с МПС VI в процессе диспансерного наблюдения не реже 1 раза в 12 месяцев с целью контроля состояния, своевременной диагностики и лечения патологии ЛОР-органов [2, 6, 16, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: поражение ЛОР-органов является одной из частой сопутствующей патологией. Дебют воспалительных заболеваний уха, горла и носа и у пациентов с МПС приходится на ранний детский возраст. Отмечают частые сочетанные поражения – снижение слуха, рецидивирующие острые средние отиты, остановки дыхания во сне, постоянное затруднение носового дыхания, риниты. Пациентам с МПС может потребоваться проведение фиброларингоскопии в связи с патологическими изменениями гортани (утолщение голосовых связок, увеличение и отечность черпаловидных хрящей).

Детям с МПС VI, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации.

проведение диагностики и лечения, требующих круглосуточного медицинского наблюдения;
состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (грыжесечение, оперативное лечение поражения суставов, позвоночника, сколиоза, аденоэктомия, тонзиллэктомия (A16.08.001 Тонзилэктомия), шунтирование барабанных полостей, нейрохирургическая декомпрессия синдрома запястного канала, установка транстимпанического дренажа при среднем отите, хирургическая коррекция патологии ССС и другие);
отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях;
необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума);
острые заболевания;
обострения хронических болезней;
отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии (в том числе побочные реакции, происходящие в процессе инфузии или в течение дня проведения инфузии ФЗТ, цервикальный стеноз с компрессией спинного мозга и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения.

1. отсутствие угрозы жизни пациента;
2. отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения;
3. стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию;
4. отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию;
5. необходимости перевода пациента в другую больницу или учреждение социального обеспечения.

Организация диетического питания пациентов при стационарном лечении в медицинских организациях проводится в соответствии с Приложением 3 приказа Минздрава России от 23.09.2020 № 1008н «Об утверждении порядка обеспечения пациентов лечебным питанием»

При проведении наркоза и интубации трахеи необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется врачом-детским кардиологом, врачом-оториноларингологом, врачом-анестезиологом-реаниматологом, врачом-неврологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии/кардиореспираторного мониторинга (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости – эндоскопической эндоназальной ревизии полости носа, носоглотки (эндоскопии носоглотки) и спиральной компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения [2, 14, 19].

Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8 ed. New York. NY: McGraw-Hill; 2001:3421-52.
Giugliani R, Federhen A, Rojas MV, et al. Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: Brief review and guidelines for treatment. Genet Mol Biol. 2010;33(4):589–604.
Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA. 1999;281:249–54.
Khan, S. A., Peracha, H., Ballhausen, D., Wiesbauer, A., Rohrbach, M., Gautschi, M., Mason, R. W., Giugliani, R., Suzuki, Y., Orii, K. E., Orii, T., Tomatsu, S. Epidemiology of mucopolysaccharidoses. Molec. Genet. Metab. 2017; 121: 227-240,
Costa-Motta FM, Bender F, Acosta A, Abé-Sandes K, Machado T, Bomfim T, Boa Sorte T, da Silva D, Bittles A, Giugliani R, Leistner-Segal S. A community-based study of mucopolysaccharidosis type VI in Brazil: the influence of founder effect, endogamy and consanguinity. Hum Hered. 2014;77(1–4):189–196
Valayannopoulos V, Nicely H, Harmatz P, Turbeville S. Mucopolysaccharidosis VI. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:5. Published 2010 Apr 12. doi:10.1186/1750-1172-5-5
Giugliani R., Lampe C., Guffon N., et al (2014). Natural history and galsulfase treatment in mucopolysaccharidosis VI (MPS VI, Maroteaux-Lamy syndrome)-10-year follow-up of patients who previously participated in an MPS VI survey study. American Journal of Medical Genetics, Part A, 164(8), 1953–1964.
Horovitz D. D. G., Magalhães T. de S. P. C., Costa A. P., et al (2011). Spinal cord compression in young children with type VI mucopolysaccharidosis. Molecular Genetics and Metabolism, 104(3), 295–300.
White K. K., Harmatz P. (2010). Orthopedic management of mucopolysaccharide disease. Journal of Pediatric Rehabilitation Medicine, 3(1), 47–56.
Williams N., Challoumas D., and Eastwood D. M. Does orthopaedic surgery improve quality of life and function in patients with mucopolysaccharidoses? Journal of Children's Orthopaedics 2017 11:4, 289-297
Моисеев С. В., Новиков П. И., Мешков А. Д., Фомин В. В. (2017). Мукополисахаридоз VI типа у взрослых. Клиническая фармакология и терапия, 26(1), 1–7.
Golda A., Jurecka A., Tylki-Szymanska A. (2012). Cardiovascular manifestations of mucopolysaccharidosis type VI (Maroteaux-Lamy syndrome). International Journal of Cardiology, 158(1), 6–11.
Lachman R. S., Burton B. K., Clarke L. A., et al (2014). Mucopolysaccharidosis IVA (Morquio A syndrome) and VI (Maroteaux-Lamy syndrome): Under-recognized and challenging to diagnose. Skeletal Radiology, 43(3), 359–369.
Wood T., Bodamer O. A., Burin M. G., et al. Expert recommendations for the laboratory diagnosis of MPS VI. Molecular Genetics and Metabolism, 2012: 106(1), 73–82.
Human Gene Mutations Database. Qiagen HGMD Professional
Giugliani, Paul Harmatz, James E. Wraith. Management Guidelines for Mucopolysaccharidosis VI. Pediatrics. 2007;120 (2):405-418.
Giugliani R., Herber S., Pinto L. L. D. C., Baldo G. (2014).Therapy for Mucopolysaccharidosis VI: (Maroteaux-Lamy Syndrome) Present Status and Prospects. Pediatric Endocrinology Reviews: Diabetes Nutrition Metabolism Genetics, v.12, suppl. 1, 152-158.
Brunelli MJ, Atallah ÁN, da Silva EMK. Enzyme replacement therapy with galsulfase for mucopolysaccharidosis type VI. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 3. Art. No.: CD009806.
Harmatz P, Whitley CB, Waber L, et al Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome). J Pediatr. 2008 ;144(5):574-580.
Harmatz P., Giugliani R., Ida I. V., Guffon N., et all (2008). Long-term follow-up of endurance and safety outcomes during enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: Final results of three clinical studies of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase. Molecular Genetics and Metabolism, 94(4), 469–475.
Swiedler S. J., Beck M., Bajbouj M., et al (2005). Threshold effect of urinary glycosaminoglycans and the walk test as indicators of disease progression in a survey of subjects with Mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome). American Journal of Medical Genetics, 134 A(2), 144–150.
Brands M. M. G., Güngör D., van den Hout J. M. P., et al (2015). Pain: a prevalent feature in patients with mucopolysaccharidosis. Results of a cross-sectional national survey Journal of Inherited Metabolic Disease, 38(2), 323–331.
Kampmann C., Lampe C., Whybra-Trümpler C., Wiethoff C. M., Mengel E., Arash L., Beck M., Miebach E. (2014). Mucopolysaccharidosis VI: Cardiac involvement and the impact of enzyme replacement therapy. Journal of Inherited Metabolic Disease, 37(2), 269–276.
Lampe C Müller-Forell W Craniocervical decompression in patients with mucopolysaccharidosis VI: development of a scoring system to determine indication and outcome of surgery. J Inherit Metab Dis. 2013 Nov;36(6):1005-13.
Lampe C., Lampe C., Schwarz M., Müller-Forell W., Harmatz P., Mengel E. (2013). Craniocervical decompression in patients with mucopolysaccharidosis VI: Development of a scoring system to determine indication and outcome of surgery. Journal of Inherited Metabolic Disease, 36(6), 1005–1013.
Leal G. N., De Paula A. C., Leone C., Kim C. A. (2010). Echocardiographic study of paediatric patients with mucopolysaccharidosis. Cardiology in the Young, 20(3), 254–261.
Moreira G. A., Kyosen S. O., Patti C. L., Martins A. M., Tufik S. (2014). Prevalence of obstructive sleep apnea in patients with mucopolysaccharidosis types I, II, and VI in a reference center. Sleep and Breathing, 18(4), 791–797.
Valayannopoulos V, Wijburg FA. Therapy for the mucopolysaccharidoses. Rheumatology (Oxford) 2011;50(5):49-59.
Миронов С.П., Колесов С.В., Переверзев В.С., Колбовский Д.А., Кулешов А.А., Ветрилэ М.С., Казьмин А.И. Опыт хирургического лечения краниовертебрального стеноза у пациентов с мукополисахаридозом I, II, VI типов. "Хирургия позвоночника". 2018;15(4):32-40.
ATS statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Vol. 166, No.1. Jul 01, 2002
Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, Khan DA, Lang DM, Park HS, Pichler W, Sanchez-Borges M, Shiohara T, Thong BY. International Consensus on drug allergy Allergy. 2014 Apr;69(4):420-37Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, Khan DA, Lang DM, Park HS, Pichler W, Sanchez-Borges M, Shiohara T, Thong BY. International Consensus on drug allergy.Allergy. 2014 Apr;69(4):420-37.
Simons FE, Ebisawa M, Sanchez-Borges M, Thong BY, Worm M, Tanno LK, Lockey RF, El-Gamal YM, Brown SG, Park HS, Sheikh A. 2015 update of the evidence base: World Allergy Organization anaphylaxis guidelines. World Allergy Organ J. 2015 Oct 28;8(1):32.]
Ильина Н. И., и соавт. Анафилактический шок (2‐й пересмотр). Клинические рекомендации Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов и Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» // Вестник интенсивной терапии имени А. И. Салтанова. 2024.
Bitencourt FH, Vieira TA, Steiner CE, Neto JC, Boy R, Schwartz IVD. Medical Costs Related to Enzyme Replacement Therapy for Mucopolysaccharidosis Types I, II, and VI in Brazil: A Multicenter Study. Value Health Reg Issues. 2015 Dec;8:99-106
Вашакмадзе Н.Д. Мультидисциплинарные принципы ведения детей с мукополисахаридозами в повышении эффективности их диагностики и лечения: автореферат диссертации доктора медицинских наук: 14.01.08, Екатеринбург, 2019. - 47 с.
Hendriksz CJ, Giugliani R, Harmatz P, Lampe C, Martins AM, Pastores GM, Steiner RD, Leão Teles E, Valayannopoulos V; CSP Study Group. Design, baseline characteristics, and early findings of the MPS VI (mucopolysaccharidosis VI) Clinical Surveillance Program (CSP). J Inherit Metab Dis. 2013 Mar;36(2):373-84
Keilmann A, Bendel F, Nospes S, Lampe C, Läßig AK. Alterations of mucosa of the larynx and hypopharynx in patients with mucopolysaccharidoses. J Laryngol Otol. 2016 Feb;130(2):194-200
Berger KI, Fagondes SC, Giugliani R, Hardy KA, Lee KS, McArdle C, Scarpa M, Tobin MJ, Ward SA, Rapoport DM. Respiratory and sleep disorders in mucopolysaccharidosis. J Inherit Metab Dis. 2013 Mar;36(2):201-10
Scarpa M, Lourenço CM, Amartino H. Epilepsy in mucopolysaccharidosis disorders. Mol Genet Metab. 2017 Dec;122S:55-61
Harmatz PR, Lampe C, Parini R, Sharma R, Teles EL, Johnson J, Sivam D, Sisic Z. Enzyme replacement therapy outcomes across the disease spectrum: Findings from the mucopolysaccharidosis VI Clinical Surveillance Program. J Inherit Metab Dis. 2019 May;42(3):519-526
Akyol MU, Alden TD, Amartino H, Ashworth J, Belani K, Berger KI, Borgo A, Braunlin E, Eto Y, Gold JI, Jester A, Jones SA, Karsli C, Mackenzie W, Marinho DR, McFadyen A, McGill J, Mitchell JJ, Muenzer J, Okuyama T, Orchard PJ, Stevens B, Thomas S, Walker R, Wynn R, Giugliani R, Harmatz P, Hendriksz C, Scarpa M; MPS Consensus Programme Steering Committee; MPS Consensus Programme Co-Chairs. Recommendations for the management of MPS VI: systematic evidence- and consensus-based guidance. Orphanet J Rare Dis. 2019 May 29;14(1):118
Lin HY, Shih SC, Chuang CK, Chen MR, Niu DM, Lin SP. Assessment of bone mineral density by dual energy x-ray absorptiometry in patients with mucopolysaccharidoses. Orphanet J Rare Dis. 2013 May 11;8:71
Jiang Z, Byers S, Casal ML, Smith LJ. Failures of Endochondral Ossification in the Mucopolysaccharidoses. Curr Osteoporos Rep. 2020 Dec;18(6):759-773
Escolar ML, Jones SA, Shapiro EG, Horovitz DDG, Lampe C, Amartino H. Practical management of behavioral problems in mucopolysaccharidoses disorders. Mol Genet Metab. 2017 Dec;122S:35-40
https://rarediseases.org/rare-diseases/maroteaux-lamy-syndrome/
Congedi S, Orzalesi M, Di Pede C, Benini F. Pain in Mucopolysaccharidoses: Analysis of the Problem and Possible Treatments. Int J Mol Sci. 2018 Oct 8;19(10):3063
Neto ÂR, Holanda GB, Farias MC, Santos da Costa G, Pereira HS. Hydrocephalus in mucopolysaccharidosis type VI successfully treated with endoscopic third ventriculostomy. J Neurosurg Pediatr. 2013 Mar;11(3):327-30
Alden TD, Amartino H, Dalla Corte A, Lampe C, Harmatz PR, Vedolin L. Surgical management of neurological manifestations of mucopolysaccharidosis disorders. Mol Genet Metab. 2017 Dec;122S:41-48
Venekamp RP, Hearne BJ, Chandrasekharan D, Blackshaw H, Lim J, Schilder AG. Tonsillectomy or adenotonsillectomy versus non-surgical management for obstructive sleep-disordered breathing in children. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 14;(10):CD011165
Bianchi PM, Gaini R, Vitale S. ENT and mucopolysaccharidoses. Ital J Pediatr. 2018 Nov 16;44(Suppl 2):127
Yang L, Shan Y, Wang S, Cai C, Zhang H. Endoscopic assisted adenoidectomy versus conventional curettage adenoidectomy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Springerplus. 2016 Apr 11;5:426,
Harrison R, Schaefer S, Warner L, Mercer J, Jones S, Bruce I. Transnasal adenoidectomy in mucopolysaccharidosis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2018 Aug;111:149-152
Mitchell RB, Archer SM, Ishman SL, Rosenfeld RM, Coles S, Finestone SA, Friedman NR, Giordano T, Hildrew DM, Kim TW, Lloyd RM, Parikh SR, Shulman ST, Walner DL, Walsh SA, Nnacheta LC. Clinical Practice Guideline: Tonsillectomy in Children (Update). Otolaryngol Head Neck Surg. 2019 Feb;160(1_suppl):S1-S42
Motamed M, Thorne S, Narula A. Treatment of otitis media with effusion in children with mucopolysaccharidoses. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2000 Jun 30;53(2):121-4
Jeffrey D. Kingsley et al. Immunizations for Patients With Metabolic Disorders. Pediatrics (2006) 118 (2): e460–e470. https://doi.org/10.1542/peds.2005-1257
Fr. Menni, G. Chiarelli, C. Sabatini, N. Principi, S. Esposito. Vaccination in children with inborn errors of metabolism. Vaccine. 2012; 30 (50): 7161-7164
N.P. Klein et al. Evaluation of Immunization Rates and Safety Among Children With Inborn Errors of Metabolism. Pediatrics (2011) 127 (5): e1139–e1146. https://doi.org/10.1542/peds.2010-3706
Приказ Минздрава России от 06.12.2021 №1122н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок, календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям и порядка проведения профилактических прививок»
Методические указания МУ 3.3.1.1095—02. Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок препаратами национального календаря прививок
Федосеенко М.В., Намазова-Баранова Л.С., Вишнева Е.А., Толстова С.В., Сельвян А.М., Калюжная Т.А., Шахтахтинская Ф.Ч., Солошенко М.А., Привалова Т.Е., Фоминых М.В., Зиновьева Т.Е. Совершенствование подходов к иммунопрофилактике детей с отклонениями в состоянии здоровья: результаты проспективного когортного исследования. Педиатрическая фармакология. 2021;18(6):470-483. doi: 10.15690/pf.v18i6.2328
Ramos BCF, Aranda CS, Cardona RSB, Martins AM, Solé D, Clemens SAC, Clemens R. Vaccination strategies for people living with inborn errors of metabolism in Brazil. J Pediatr (Rio J). 2023 Mar-Apr;99 Suppl 1(Suppl 1):S70-S80. doi: 10.1016/j.jped.2022.12.001
Baumer T, Buhring N, Schelle T, Munchau A, Muschol N. Nerve ultrasound in clinical management of carpal tunnel syndrome in mucopolysaccharidosis. Dev Med Child Neurol. 2016 doi: 10.1111/dmcn.13127
Jester AAM. Ultrasonography for diagnosis and follow-up of carpal tunnel syndrome in mucopolysaccharidosis. Dev Med Child Neurol. 2016 doi: 10.1111/dmcn.13148
Patel P, Antoniou G, Clark D, Ketteridge D, Williams N. Screening for Carpal Tunnel Syndrome in Patients With Mucopolysaccharidosis. J Child Neurol. 2020 May;35(6):410-417. doi: 10.1177/0883073820904481. Epub 2020 Mar 11. PMID: 32157938; PMCID: PMC7153223
Gnasso R, Corrado B, Iommazzo I, Migliore F, Magliulo G, Giardulli B, Ruosi C. Assessment, pharmacological therapy and rehabilitation management of musculoskeletal pain in children with mucopolysaccharidoses: a scoping review. Orphanet J Rare Dis. 2022 Jul 8;17(1):255. doi: 10.1186/s13023-022-02402-w. PMID: 35804400; PMCID: PMC9264657
Harshanand P, Anil Kumar G, Vivek P, Jayasree R Mucopolysaccharidosis and Rehabilitation October 2013Indian Journal of Physical Medicine and Rehabilitation 24 (20(june 2013):44
Poswar FO, Santos HS, Santos ABS, Berger SV, de Souza CFM, Giugliani R, Baldo G. Progression of Cardiovascular Manifestations in Adults and Children With Mucopolysaccharidoses With and Without Enzyme Replacement Therapy. Front Cardiovasc Med. 2022 Jan 12;8:801147. doi: 10.3389/fcvm.2021.801147. PMID: 35097020; PMCID: PMC8790121