Мукополисахаридоз тип I у взрослых

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 291_2, версия 2)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России

Возрастная категория
Взрослые

Кодирование по МКБ-10
E76.0 — Мукополисахаридоз, тип I

Опубликовано в рубрикаторе
30.04.2025

Разработчики
Союз педиатров России
Ассоциация медицинских генетиков

Сокращения:
АЛТ – аланинаминотрансфераза;
АСТ – аспартатаминотрансфераза;
ВНП – вариант нуклеотидной последовательности;
ГАГ – гликозаминогликаны;
КТ – компьютерная томография;
МПС – мукополисахаридоз;
МРТ – магнитно-резонансная томография;
ССС – сердечно-сосудистая система;
ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (НМУ Трансплантация костного мозга);
УЗИ – ультразвуковое исследование;
ФВД – функция внешнего дыхания;
ФЗТ – ферментная заместительная терапия;
ЭКГ – электрокардиография (НМУ Регистрация электрокардиограммы);
ЭНМГ – электронейромиография;

Эхо-КГ — эхокардиография;

ЭЭГ — электроэнцефалография.

Ферментная заместительная терапия — лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с наследственным нарушением метаболизма.

Лизосомные болезни накопления — группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом.

Мукополисахаридозы (МПС) — группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.

Мукополисахаридоз I типа (МПС I) — наследственная лизосомная болезнь накопления, обусловленная дефицитом фермента альфа-L-идуронидазы и протекающая с различными клиническими проявлениями: задержкой роста, умственной отсталостью, поражением нервной системы, сердечно-легочными нарушениями, гепатоспленомегалией, множественными дизостозами, помутнением роговицы. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни — к летальному исходу [1].

Причиной МПС I типа является мутация в гене, кодирующем лизосомный фермент альфа-L-идуронидазу. Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Ген IDUA, кодирующий альфа-L-идуронидазу локализован в хромосомной области 4p16.3.

Из-за снижения активности фермента происходит накопление различных типов ГАГ и развивается соматическая манифестация в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалии, поражения сердца, дыхательной системы, изменений скелета, неврологической симптоматики, гематологических и офтальмологических изменений. Вариабельность МПС определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ: при МПС I типа происходит накопление гепарансульфата и дерматансульфата. Дефицит альфа-L-идуронидазы может привести к развитию различных фенотипов болезни, обусловливая отличия в тяжести симптоматики. Выделяют три клинических фенотипа [3, 4, 5]:

синдром Гурлер (мукополисахаридоз I H — тяжелая форма),
синдром Шейе (мукополисахаридоз I S — легкая форма)
синдром Гурлер-Шейе (мукополисахаридоз I H/S — промежуточная форма)

Мукополисахаридоз I типа — это панэтническое заболевание, его частота составляет 1:100 000 новорожденных. Приблизительно 50%-80% пациентов имеют тяжелую форму заболевания. МПС I H/S синдром Гурлер-Шейе встречается с популяционной частотой 1:100 000-1:500 000 новорожденных; МПС I S синдром Шейе — 1:500 000 новорожденных [6,7]. Однако, нужно учитывать, что существует определенная погрешность в оценке распространенности различных фенотипов заболевания, что может быть связано с более частым выявлением именно тяжелых форм МПС I.

Согласно МКБ-10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ.

E76.0 — Мукополисахаридоз I типа.

В соответствии с дефицитом/отсутствием лизосомных ферментов, соответствующим генным дефектам и тяжести клинической симптоматики, выделяют 11 типов МПС (приложение А3.2).

В настоящее время МПС I рассматривается как заболевание с континуумом клинических фенотипов, различающихся по возрасту манифестации, тяжести клинических проявлений и скорости прогрессирования заболевания у пациентов [1-5].

Таким образом, довольно условно выделяют тяжелую форму заболевания (синдром Гурлер), с манифестацией на первом году жизни, с прогрессирующей кардио-респираторной недостаточностью и ярко выраженной неврологической симптоматикой; и мягкую форму (синдромы Гурлер-Шейе и Шейе), при которой симптомы появляются в возрасте 4-10 лет и болезнь медленно прогрессирует, при этом некоторые пациенты доживают до взрослого возраста.

В данных клинических рекомендациях не будет рассматриваться синдром Гурлер, так как он подробно рассмотрен в клинических рекомендациях по МПС I типа у детей и не встречается у взрослых.

С учетом традиционно используемой классификацией, ниже приведены характерные клинические признаки для МПС I различных форм.

Мукополисахаридоз тип I S — легкая форма.

Синонимы: синдром Шейе, МПС I S-легкая форма.

Основные клинические проявления: огрубление черт лица, тугоподвижность суставов, множественный дизостоз, помутнение роговицы [3,4].

Внешний вид. Первые признаки заболевания появляются в возрасте 3-5 лет. Пациенты гиперстенического телосложения с сильно развитой мускулатурой, черты лица грубые, характерен широкий рот с пухлыми губами, нижняя прогнатия. Постепенно развивается ограничение движений в суставах верхних конечностей, а также тугоподвижность, возникшие и прогрессирующие контрактуры суставов кистей. Наиболее выраженными все симптомы болезни становятся к периоду полового созревания. Возможно повышенное оволосение, короткая шея.

Костная система: может отмечается небольшая задержка роста. Множественный дизостоз: дисплазия лицевого черепа; плоская переносица, широко расставленные глаза, утолщенные губы, гипоплазированная нижняя челюсть, макроглоссия и гиперплазия десен, короткая шея, сгибательные контрактуры и тугоподвижность конечностей, с возрастом присоединяется болезненность суставов рук и стоп, с формированием «когтистой лапы» и полой стопы, вальгусной деформацией коленных суставов. Нередко развивается туннельный синдром карпального канала, который, наряду с тугоподвижностью, приводит к ограничению функции верхних конечностей. Редко — врожденный щелкающий 1 палец (болезнь Нотта).

Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов. Возможно развитие обструктивных заболеваний дыхательных путей, ночные апноэ.

Орган зрения: отмечается раннее неравномерное помутнение роговицы. В дальнейшем, обычно после 30 лет, развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко — отек диска зрительного нерва.

Центральная нервная система: психомоторное развитие нормальное или слегка замедленное.

Краниовертебральный стеноз развивается у пациентов с МПС вследствие гипоплазии зубовидного отростка С2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложения мукополисахаридов в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря.

Карпальный туннельный синдром — частая нейропатия сдавления у пациентов в возрасте от 5 до 10 лет и взрослых. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых трех пальцев и парезу мышц тенара. К сожалению, пациенты редко сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции.

Сердечно-сосудистая система: характерны пороки аортального клапана, коарктация аорты, митральный стеноз.

Желудочно-кишечная система: отмечаются пахово-мошоночные и пупочные грыжи, нечасто — гепатоспленомегалия.

Мукополисахаридоз тип I H/S — промежуточная форма.

Синонимы: Синдром Гурлер-Шейе.

Основные клинические признаки: лицевые дисморфии, тугоподвижность суставов, низкорослость, помутнение роговицы [1, 2, 5, 7].

Внешний вид: первые симптомы болезни появляются к возрасту 3-8 лет. Характерны: скафоцефалия, макроцефалия, запавшая переносица, пухлые губы, помутнение роговицы, микрогнатия, умеренный гипертрихоз, утолщение кожных покровов.

Костная система: на первом году жизни рост в пределах нормы, затем темпы роста снижаются, обусловливая низкорослость. Телосложение диспропорциональное. Множественный дизостоз, скафоцефалия, макроцефалия. Вальгусные деформации голеней незначительно выражены. Умеренно ограничена подвижность в суставах, определяются дизостозы, бочкообразная грудная клетка, кифосколиоз, гиперлордоз.

Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов, гипертрофия небных миндалин. Возможно развитие обструкций дыхательных путей, стеноз гортани.

Орган зрения: помутнение роговицы.

Центральная нервная система: отмечается задержка темпов психоречевого развития. Краниовертебральный стеноз и миелопатия развивается у пациентов с МПС вследствие гипоплазии зубовидного отростка С2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложения ГАГ в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Характерно развитие пахименингита в шейном отделе, приводящего к сдавлению спинного мозга и последующей миелопатии. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря.

Туннельный синдром — синдром запястного канала.

Сердечно-сосудистая система: клапанные пороки сердца.

Желудочно-кишечная система: гепатоспленомегалия, пахово-мошоночные и пупочные грыжи.

Как и при большинстве рецессивных болезней клинический полиморфизм определяется остаточной активностью ферментов и влияет на тяжесть течения и возраст дебюта. В зависимости от возраста дебюта те или иные клинические проявления могут иметь различную степень выраженности. Выраженность клинических проявлений МПС I в разном возрасте может варьировать (Приложение А3.3).

Диагноз МПС тип I устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа).

Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями [5, 7].

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.

При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и сестер пробанда, близкородственный брак);
низкий рост;
огрубление черт лица;
частые респираторные заболевания;
снижение слуха;
снижение зрения;
множественный дизостоз (деформации черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей);
нарушение осанки — кифоз, сколиоз;
рецидивирующие грыжи (чаще двусторонние);
помутнение роговицы;
ухудшение переносимости физических нагрузок;
слабость в конечностях;
тугоподвижность в суставах;
трудности подъема из положения сидя и лёжа;
изменение походки;
неловкость мелкой моторики;
нарушение контроля за функциями тазовых органов;
апноэ во сне.

Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина».

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления МПС I:

грубые черты лица;
низкорослость;
тугоподвижность суставов;
помутнение роговицы;
гепатомегалию;
спленомегалию;
пахово-мошоночные и пупочные грыжи (двусторонние).

Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина».

Основным лабораторным методом подтверждения диагноза МПС I является Комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип I (который включает в себя определение активности фермента альфа-L-идуронидазы, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена IDUA). Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях.

Рекомендуется определение уровня гликозаминогликанов мочи всем пациентам с клиническими признаками мукополисахаридозов с целью подтверждения диагноза [7, 8, 28].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: при количественном анализе (исследование спектра гликозаминогликанов в моче методом тандемной масс-спектрометрии, спектрофотометрии) выявляют суммарное повышение экскреции ГАГ с мочой, повышение экскреции дерматансульфата и гепарансульфата. Уровень ГАГ является возраст-зависимым параметром. Также при легкой форме МПС I концентрация ГАГ в моче может быть лишь незначительно повышена. Исследование проводится в динамическом наблюдении пациентам, получающим ферментную заместительную терапию с частотой не реже 1 раза в 6 месяцев, пациентам, не получающим ферментную заместительную терапию — не реже 1 раза в год.

Рекомендуется определение активности альфа-L-идуронидазы в процессе мультиплексного определения активности лизосомных ферментов (бета-D-глюкозидаза, альфа-D-глюкозидаза, альфа-L-идуронидаза, сфингомиелиназа, галактоцереброзидаза, альфа-галактозидаза А) в пятнах высушенной крови методом тандемной масс-спектрометрии (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип I) всем пациентам с клиническими признаками мукополисахаридозов с целью подтверждения диагноза [2, 8].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при определении активности альфа-L-идуронидазы в пятнах высушенной крови у пациентов с МПС I типа определяется снижение активности альфа-L-идуронидазы. Этот показатель является основным лабораторным критерием МПС I типа. Так же возможно проводить определение активности альфа-L-идуронидазы в культуре фибробластов, лейкоцитах периферической крови, изолированных лейкоцитах.

Рекомендуется определение мутаций в гене IDUA в крови методом секвенирования по Сенгеру всем пациентам со сниженной активностью фермента альфа-L-идуронидазы с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне [9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: тест необходим для верификации диагноза на молекулярно-генетическом уровне. Выявление патогенного/вероятно патогенного варианта нуклеотидной последовательности (ВНП) в гене IDUA делает возможным обследование родственников пробанда, а также проведение пренатальной и преимплантационной диагностики. Большинство ВНП у пациентов с МПС I могут быть выявлены с помощью секвенирования по Сэнгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов гена, но в небольшом проценте случаев стандартных методов диагностики может быть недостаточно для выявления причины болезни.

Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического пациентам с клиническими признаками МПС I с целью определения функционального состояния печени, которая является одним из органов-мишеней при МПС [5,44,45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при проведении анализа крови биохимического общетерапевтического возможно определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови, исследование уровня общего билирубина, билирубина связанного (конъюгированного), холестерина, триглицеридов, альбумина, глюкозы, креатинина, общего белка, натрия, калия, общего кальция в крови.

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови пациентам с клиническими признаками МПС I в процессе постановки диагноза с целью оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов [27, 30, 31].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: проводят исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, оценка гематокрита, исследование скорости оседания эритроцитов, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула). В связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 1-2 раз в год.

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексного) и/или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости и/или компьютерной томографии органов брюшной полости всем пациентам с клиническими признаками МПС I в процессе постановки диагноза с целью оценки размеров печени и селезенки [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются.

Рекомендуется рентгенография шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, верхних и нижних конечностей всем пациентам с клиническими признаками МПС I в процессе постановки диагноза с целью выявления множественного дизостоза и контроля состояния [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в ряде случае необходимо проведение рентгенографии позвоночника с функциональными пробами. При недостаточной информативности исследований, возможно проведение компьютерной томографии шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника. Выявляются множественные дизостозы — скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, дорсолюмбальный кифоз в результате платиспондилии, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены — «заострены» в проксимальных отделах, «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей.

Рекомендуется проведение рентгеноденситометрии всем пациентам с клиническими признаками МПС I в процессе постановки диагноза с целью оценки и контроля минеральной плотности костей [26].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется проведение электронейромиографии стимуляционной одного нерва и электронейромиографии игольчатыми электродами одного нерва пациентам с клиническими признаками МПС I в процессе постановки диагноза с целью оценки функционального состояния мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: стимуляционная ЭНМГ позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов и должна проводиться ежегодно, начиная с возраста 4-5 лет.

Рекомендуется проведение тональной аудиометрии, тимпанометрии всем пациентам с клиническими признаками МПС I в процессе постановки диагноза с целью выявления тугоухости [1, 2, 5, 34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: тугоухость разной степени выраженности характерна для данного заболевания. Она может быть кондуктивной или нейросенсорной или носить смешанный характер. Раннее выявление тугоухости позволяет улучшить качество жизни пациентов, обеспечить им лучшее общение и обучение.

Рекомендуется проведение исследования неспровоцированных дыхательных объемов и потоков пациентам с клиническими признаками МПС I в процессе постановки диагноза с целью оценки состояния бронхолегочной системы [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проводят спирометрию, флуометрию спокойного дыхания, исследование функции внешнего дыхания.

Рекомендуется проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки пациентам с клиническими признаками МПС I при наличии аускультативных изменений в легких в процессе постановки диагноза с целью выявления патологии дыхательной системы [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение электроэнцефалографии пациентам с клиническими признаками МПС I в процессе постановки диагноза с целью своевременной диагностики эпилепсии [32, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: общая распространенность эпилепсии при мукополисахаридозах составляет около 30%, хотя показатели разных исследователей могут варьироваться.

Рекомендуется проведение электроэнцефалографии с видеомониторингом всем пациентам с клиническими признаками МПС I, у которых были эпилептические приступы в анамнезе, в процессе установки диагноза с целью подтверждения диагноза, уточнения формы эпилепсии и проведения дифференциальной диагностики эпилептических приступов [32, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: по мнению экспертов, диагностический поиск у пациентов с подозрением на эпилептические приступы должен дополнительно включать полисомнографию, с целью исключения нарушений дыхания, как причины нарушений сна, так как ночная эпилепсия так же может вызывать нарушения сна. Комбинированное применение данных методов исследования помогает получить наиболее полную клиническую картину.

Рекомендуется регистрация электрокардиограммы, проведение эхокардиографии, холтеровского мониторирования сердечного ритма и суточного мониторирования артериального давления всем пациентам с клиническими признаками МПС I в процессе установки диагноза с целью оценки состояния сердца [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: регулярное проведение ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования сердечного ритма, суточного мониторирования артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.

Рекомендуется проведение кардиореспираторного мониторинга (пульсоксиметрия и мониторирование электрокардиографических данных) пациентам с клиническими признаками МПС 1 с целью диагностики обструктивного апноэ сна, заболеваний органов сердечно-сосудистой системы и дыхания [42,43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности рекомендации – 4)

Комментарии: для диагностики обструктивного апноэ сна проводится полисомнография/кардиореспираторный мониторинг, которая позволяет определить характер дыхательных нарушений (исключить центральный генез, связь с гипертрофией аденоидов, сердечной недостаточностью или комплекс причин), патологию сердечно-сосудистой системы. Исследование проводится не реже 1 раза в год.

В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» нет услуги «Полисомнография», в связи с чем возможно использование набора услуг: электроэнцефалография с видеомониторингом, суточное мониторирование артериального давления, регистрация электрокардиограммы, мониторирование электрокардиографических данных, холтеровское мониторирование сердечного ритма, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных, электромиография накожная (одна анатомическая зона), электроокулография, определение парциального давления кислорода в мягких тканях (оксиметрия )).

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга пациентам с клиническими признаками МПС I в процессе установки диагноза с целью выявления гидроцефалии [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при необходимости, проводят магнитно-резонансную томографию головного мозга с применением комбинированного ингаляционного наркоза

Рекомендуется магнитно-резонансная томография позвоночника (один отдел) пациентам с клиническими признаками МПС I в процессе постановки диагноза с целью выявления компрессии спинного мозга [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при необходимости, возможно проведение магнитно-резонансной томографии позвоночника (один отдел) с применением комбинированного ингаляционного наркоза. Нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС I с целью проведения дифференциально-диагностического поиска среди других наследственных болезней и определения оптимального объема генетических исследований [14, 18, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС I с целью диагностики сопутствующей терапевтической патологии [1, 2, 5, 14, 18, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС I в процессе постановки диагноза с целью диагностики ортопедических нарушений [1, 2, 5, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС I в процессе постановки диагноза с целью диагностики патологических состояний челюстно-лицевой области [1, 2, 5, 14, 18, 24].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: дополнительно могут потребоваться прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-ортопеда; прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-хирурга; прием (осмотр, консультация) врача-челюстно-лицевого хирурга [1, 2, 5, 14, 18, 24].

Рекомендуется прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС I в процессе постановки диагноза с целью оказания клинико-психологической помощи [1, 2, 5, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача сурдолога-оториноларинголога первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС I в процессе постановки диагноза с целью своевременной диагностики поражения ЛОР-органов [1, 2, 5, 34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: поражение ЛОР-органов является одной из частой сопутствующей патологией. Дебют воспалительных заболеваний уха, горла и носа и у пациентов с МПС приходится на ранний детский возраст. Отмечают частые сочетанные поражения — снижение слуха, рецидивирующие острые средние отиты, остановки дыхания во сне, постоянное затруднение носового дыхания, риниты. Пациентам с МПС может потребоваться проведение фиброларингоскопии в связи с патологическими изменениями гортани (утолщение голосовых связок, увеличение и отечность черпаловидных хрящей).

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный всем пациентам с клиническими признаками МПС I в процессе постановки диагноза с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки [1, 2, 5, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : необходимо проводить офтальмоскопию, гониоскопию, биомикроскопию переднего отдела глаза, глазного дна, кератопахиметрию, офтальмотонометрию. У пациентов с МПС I отмечается раннее неравномерное помутнение роговицы. В дальнейшем развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко — отек диска зрительного нерва.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга первичный пациентам с клиническими признаками МПС I в процессе постановки диагноза с целью диагностики нейрохирургической патологии, решения вопросов о необходимости и объеме нейрохирургического вмешательства [1, 2, 5, 14, 18, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный пациентам с клиническими признаками МПС I в процессе постановки диагноза с целью диагностики сопутствующей кардиологической патологии. [1, 2, 5, 14, 18, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проводить 6-минутный тест с ходьбой у пациентов с клиническими признаками МПС I с сохраненным навыком самостоятельной ходьбы (если не проводился последние 6 мес.) в процессе постановки диагноза с целью первичной оценки выносливости (Приложение Г) [17].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Лечение МПС тип I включает как патогенетическое лечение, назначение ферментной заместительной терапии (ФЗТ), так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип I предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врача-невролога, врача-генетика, врача-кардиолога, врача-пульмонолога, врача-гастроэнтеролога, врача-физиотерапевта и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика (или другого специалиста, имеющего опыт лечения пациентов с МПС I) первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС I с целью назначения патогенетического лечения и контроля его эффективности и безопасности [1, 2, 5, 14, 18, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется назначение/корректировка ферментной заместительной терапии препаратом ларонидаза** пациентам с мукополисахаридозом 1 типа, не прошедшим трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ [11-14, 17].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: назначение и корректировку ФЗТ может осуществлять врач-генетик, врач-терапевт/врач общей практики (семейный врач), врач-невролог или другой специалист, имеющий опыт лечение пациентов с МПС I. Препаратом для ФЗТ является ларонидаза** (код ATX A16AB05). В 1 мл раствора содержится 100 ЕД (приблизительно 0,58 мг) ларонидазы**. Это рекомбинантная форма человеческой альфа-L-идуронидазы, производимая с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре китайских хомячков. ФЗТ предназначена для восстановления уровня ферментной активности, достаточного для гидролиза накопленных ГАГ и для предотвращения их дальнейшего накопления. После введения ларонидаза** быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы через маннозо-6-фосфатные рецепторы. Рекомендованный режим дозирования: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии. Начальная скорость введения, составляющая 2 ЕД/кг/ч, при хорошей переносимости может постепенно увеличиваться каждые 15 мин, максимально до 43 ЕД/кг/ч. Весь необходимый объем раствора должен быть введен приблизительно в течение 3-4 ч. [12, 13].

Следует обращать внимание на соблюдение интервалов между инфузиями и недопустимость перерывов в терапии, т.к. нарушение режима лечения сопровождается потенциальным риском ухудшения состояния пациента и прогрессирования симптомов МПС I.

Введение осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***, установка порта в центральную вену), которые устанавливаются согласно методическим руководствам «Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 № 3053-р «Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг».

Лечение проводится при отсутствии противопоказаний.

Инициация ФЗТ пациентам старше 18 лет позволяет уменьшить размеры печени и селезенки и экскреции ГАГ, влияние на состояние других систем органов не значительно.

Взрослым пациентам с МПС I необходимо производить периодическую оценку клинических симптомов, контролировать уровень ГАГ в моче и не реже одного раза в год оценивать активность фермента альфа-L-идуронидазы. У взрослых пациентов с МПС I, которым в детском возрасте была произведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) (в НМУ — трансплантация костного мозга), в случае прогрессирования симптомов, увеличении ГАГ в моче, снижения активности фермента, необходимо рассмотреть назначение ФЗТ.

Рекомендуется назначение/корректировка ферментной заместительной терапии препаратом ларонидаза** пациентам с мукополисахаридозом 1 типа после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (в НМУ — трансплантация костного мозга)с низкой активностью фермента альфа-L-идуронидазы, с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ [11-14, 17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Лечение хронических заболеваний (поведенческих нарушений, офтальмологических нарушений, ортопедической патологии, судорожного синдрома, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, рецидивирующих отитов, частых респираторных заболеваний и др.) у пациентов с МПС I рекомендовано проводить с учетом действующих клинических рекомендаций, принимая во внимание результаты комплексной оценки со стороны всех органов и систем и персонализированные цели пациента.

Рекомендуется проведение медикаментозной премедикации (группой препаратов антигистаминные средства системного действия и/или группой другие анальгетики и антипиретиками) с последующей инфузией препарата ларонидаза** всем пациентам с МПС I при появлении побочных аллергических реакций в процессе инфузии ФЗТ с целью купирования состояния [2, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: у пациентов с МПС, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакций гиперчувствительности аллергического типа), развивающиеся или в процессе инфузии или в течение дня проведения инфузии. При развитии аллергических реакций могут применяться препараты группы кортикостероиды системного действия (например, преднизолон**). При появлении побочных реакций в процессе/после инфузии необходимо проводить соответствующее лечение, при котором стоит следовать современным стандартам оказания медицинской помощи по соответствующим патологиям.

Рекомендуется рассмотреть вопрос о необходимости применения препаратов группы A06AD осмотические слабительные средства пациентам с МПС I c нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта с целью нормализации состояния [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: возможно использование препарата A06AD11 Лактулоза** по 15-45 мл в сутки. Для назначения/корректировки терапии необходим прием (осмотр, консультация) врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) и/или врача-гастроэнтеролога.

Рекомендуется рассмотреть вопрос о необходимости применения препаратов группы N03 противоэпилептические препараты пациентам с МПС I, страдающим от эпилепсии, с целью купирования и профилактики возникновения будущих приступов [32, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: общая распространенность эпилепсии при мукополисахаридозах составляет около 30%, хотя показатели разных исследователей могут варьироваться. Вероятно, отсутствует разница между лечением эпилепсии у пациентов с мукополисахаридозом и другими пациентами, поэтому следует придерживаться стандартных рекомендаций по лечению эпилепсии. Для назначения и/или корректировки терапии необходим прием (осмотр, консультация) врача-невролога.

Рекомендуется рассмотреть вопрос о необходимости применения препаратов группы N03AX другие противоэпилептические препараты пациентам с МПС I при хронической нейропатической боли с целью купирования болевого синдрома, улучшения качества жизни [33].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для назначения и/или корректировки терапии необходим прием (осмотр, консультация) врача-невролога. Положительного эффекта фармакотерапии хронической боли у пациентов с МПС можно добиться при учёте принимаемых пациентом препаратов и регулярном мониторинге безопасности лечения. Эффективны препараты, воздействующий на центральные механизмы формирования хронической боли. При лечении болевого синдрома у пациента следует использовать наименее инвазивный способ.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с МПС I, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [1, 2, 5, 14, 18, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с МПС I, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [1, 2, 5, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: при офтальмологических нарушениях проводится лечение по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании клинических рекомендаций по соответствующим нозологиям.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога-оториноларинголога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с МПС I, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [1, 2, 5, 34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: рецидивирующие отиты, частые респираторные заболевания верхних дыхательных путей требуют проведения симптоматической, антибактериальной терапии. Лечение и диагностику проводят на основании клинических рекомендаций по соответствующим нозологиям [1, 34].

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с МПС, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [1, 2, 5, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: у пациентов с МПС при наличии эпилептических приступов рекомендовано использование препаратов и схем лечения, на основании соответствующих клинических рекомендаций. Лечение поведенческих нарушений проводится врачом-неврологом, обычно используются препараты группы снотворные и седативные средства, анксиолитики, другие антипсихотические средства. Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного или дневного стационара.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный и повторный (при необходимости) пациентам с МПС I, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [1, 2, 5, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование ортопедическое тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей (Остеотомия бедренной кости, Остеотомия проксимального конца бедренной кости, Остеотомия большеберцовой кости открытым доступом, Остеотомия малоберцовой кости открытым доступом, Реконструкция кости. Остеотомия кости с использованием внутренних фиксаторов и аппаратов внешней фиксации, Реконструкция кости. Коррегирующая остеотомия при деформации стоп, Реконструкция кости. Коррегирующая остеотомия бедра, Реконструкция кости. Коррегирующая остеотомия голени).

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с МПС I, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности. [1, 2, 5, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: рекомендовано участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС I. При лечении артериальной гипертонии у пациентов с МПС I рекомендовано назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями «Артериальная гипертония у взрослых».

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-хирурга лечебно-диагностический первичный и повторный (при необходимости) пациентам с МПС I, при наличии показаний, с целью решения вопросов о необходимости и объеме хирургического вмешательства, назначения симптоматического лечения, контроля его эффективности и безопасности [1, 2, 5, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга первичный и повторный (при необходимости) пациентам с МПС I, при наличии показаний, с целью решения вопросов о необходимости и объеме нейрохирургического вмешательства, назначения симптоматического лечения, контроля его эффективности и безопасности [1, 2, 5, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-пульмонолога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с МПС I, при наличии показаний, с целью назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [1, 2, 5, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: частые заболевания верхних и нижних дыхательных путей требуют проведения симптоматической, антибактериальной терапии [1, 14].

Хирургическое лечение пациентов с МПС I следует проводить при участии мультидисциплинарной команды в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Рекомендуется проведение операции невролиз и декомпрессия нерва пациентам с МПС I с сохранным интеллектом и нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам ЭНМГ с целью достижения быстрого стойкого улучшения функций верхних конечностей [14, 19-22, 36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: частота рецидивов карпального тоннельного синдрома у пациентов с различными типами МПС неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение. Необходим прием (осмотр, консультация) врача-хирурга и/или врача-нейрохирурга с целью решения вопроса о необходимости и объеме возможного хирургического вмешательства.

Рекомендуется проведение вентрикуло-перитонеального шунтирования пациентам с МПС I типа при сообщающейся гидроцефалии с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ и/или подтверждённым повышением давления цереброспинальной жидкости более 250-300 см водного столба с целью купирования патологического состояния [14, 19-22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: необходим прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга с целью решения вопроса о необходимости и объеме возможного хирургического вмешательства.

Рекомендовано проведение операции декомпрессия позвоночного канала микрохирургическая пациентам с МПС I с диагностированным стенозом шейного отдела позвоночника с целью устранения стеноза [14, 19-22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: необходим прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга с целью решения вопроса о необходимости и объеме возможного хирургического вмешательства. Сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, операцию следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, если сагиттальный диаметр позвоночного канала сужен более чем на 50%. Хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений.

Рекомендуется эндопротезирование ортопедическое тазобедренного сустава и/или эндопротезирование ортопедическое коленного сустава пациентам с МПС I при наличии показаний и отсутствии эффекта от консервативной терапии с целью восстановления функций, устранения деформаций и улучшения качества жизни [1, 2, 14, 20, 22].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: необходим прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда с целью решения вопроса о необходимости и объеме возможного хирургического вмешательства.

Специфической реабилитации пациентам с МПС I не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МПС I могут быть включены Клинико-психологическая коррекция школа психологической реабилитации для пациентов и родственников, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы общего массажа медицинского. Специфические методы реабилитации при наличии осложнений указаны в соответствующих разделах.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный (при необходимости)/диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-генетика всем пациентам с МПС I с установленным диагнозом и/или его официальным представителям, с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики в семье, контроля эффективности и безопасности патогенетической терапии [2, 6, 23, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: семьям с больными детьми рекомендуется медико-генетическое консультирование с целью определения генетического риска. Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при МПС тип I для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. В семьях, где есть больной ребенок, возможно проведение пренатальной и преимплантационной генетической диагностики. Для этого родителям необходимо обратиться в специализированные диагностические лаборатории и медицинские центры. Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11 неделе беременности и/или клеток амниотической жидкости, плодной крови на 20-22 неделе беременности.

Рекомендуется проведение пренатальной диагностики и преимплантационной генетической диагностики эмбриона всем семьям, отягощенным хотя бы одним случаем МПС I, для каждой последующей беременности, с целью профилактики наследственной патологии [1, 2, 14, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется определение уровня гликозаминогликанов мочи не реже 1 раза в 6 месяцев в процессе диспансерного наблюдения всем пациентам с мукополисахаридозом 1 типа с целью контроля эффективности патогенетической терапии [7, 8, 28].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови всем пациентам с МПС I с целью оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов [27, 30, 31,44].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: проводят исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, оценка гематокрита, исследование скорости оседания эритроцитов, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула ) в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 1-2 раз в год.

Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического пациентам с МПС с целью определения функционального состояния печени, которая является одним из органов-мишеней при МПС [44, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проводят определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови, исследование уровня общего билирубина, билирубина связанного (конъюгированного), холестерина, триглицеридов, альбумина, глюкозы, креатинина, общего белка, натрия, калия, общего кальция в крови. Исследование проводят каждые 6 месяцев.

Рекомендуется ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексного) и/или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости и/или компьютерной томографии органов брюшной полости всем пациентам с МПС I в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки динамики размеров печени и селезенки [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются.

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии позвоночника (один отдел), в том числе с применением комбинированного ингаляционного наркоза — при необходимости), пациентам с МПС I в процессе диспансерного наблюдения не реже 1 раза в 24 месяца с целью выявления компрессии спинного мозга [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при необходимости, проводят магнитно-резонансную томографию позвоночника (один отдел) с применением комбинированного ингаляционного наркоза. Нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ.

Рекомендуется рентгенография шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, верхних и нижних конечностей всем пациентам с МПС I не реже 1 раза в 12 месяцев в процессе диспансерного наблюдения с целью выявления множественного дизостоза и контроля за состоянием [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в ряде случаев необходимо проведение рентгенографии позвоночника с функциональными пробами. При недостаточной информативности исследований, возможно проведение компьютерной томографии шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника. Выявляются множественные дизостозы — скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка С2-позвонка, дорсолюмбарный кифоз в результате платиспондилии, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены — «заострены» в проксимальных отделах, «скошенность» вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей.

Рекомендуется магнитно-резонансная томография позвоночника (один отдел), в том числе с применением комбинированного ингаляционного наркоза — при необходимости, не реже 1 раза в 24 месяца пациентам с МПС I в процессе диспансерного наблюдения с целью выявления компрессии спинного мозга [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при необходимости, проводят магнитно-резонансную томографию позвоночника (один отдел) с применением комбинированного ингаляционного наркоза. Нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ.

Рекомендуется проведение электронейромиографии стимуляционной одного нерва и электронейромиографии игольчатыми электродами одного нерва пациентам с МПС I в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки функционального состояния мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: стимуляционная ЭНМГ позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов и должна проводиться, начиная с возраста 4-5 лет ежегодно.

Рекомендовано проведение исследования неспровоцированных дыхательных объемов и потоков пациентам с МПС I в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки эффективности проводимой терапии, контроля за состоянием бронхолегочной системы [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : проводят спирометрию, флуометрию спокойного дыхания, исследование функции внешнего дыхания.

Рекомендуется проведение рентгеноденситометрии всем пациентам с МПС I в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью определения минеральной плотности ткани, выявления остеопороза, контроля за состоянием пациента [26].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется регистрация электрокардиограммы, проведение эхокардиографии, холтеровского мониторирования сердечного ритма и суточного мониторирования артериального давления всем пациентам с МПС I в процессе диспансерного наблюдения (частота — по показаниям) с целью оценки состояния сердца [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: регулярное проведение ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, суточное мониторирование артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача сурдолога-оториноларинголога первичный и повторный/диспансерный прием (осмотр, консультация) врача сурдолога-оториноларинголога всем пациентам с МПС I в процессе диспансерного наблюдения не реже 1 раза в 6-12 месяцев с целью контроля состояния, своевременной диагностики и лечения поражения ЛОР-органов [2, 5, 18, 34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: поражение ЛОР-органов является одной из частой сопутствующей патологией. Дебют воспалительных заболеваний уха, горла и носа и у пациентов с МПС приходится на ранний детский возраст. Отмечают частые сочетанные поражения — снижение слуха, рецидивирующие острые средние отиты, остановки дыхания во сне, постоянное затруднение носового дыхания, риниты. Пациентам с МПС может потребоваться проведение фиброларингоскопии в связи с патологическими изменениями гортани (утолщение голосовых связок, увеличение и отечность черпаловидных хрящей).

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный и повторный/диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда пациентам с МПС I в процессе диспансерного наблюдения не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще, при наличии показаний, с целью контроля состояния, назначения симптоматического лечения и контроля его эффективности и безопасности [2, 5, 18, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: ортопедическая коррекция нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов включает физиопроцедуры и лечебную физкультуру, используют ортопедические устройства. По показаниям осуществляют хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводится эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей.

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с МПС I в процессе диспансерного наблюдения с целью диагностики и лечения патологических состояний челюстно-лицевой области [1, 2, 5, 18, 24].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: дополнительно могут потребоваться прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-ортопеда; прием (осмотр, консультация) врача-стоматолога-хирурга; прием (осмотр, консультация) врача-челюстно-лицевого хирурга [2, 18, 24].

Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга лечебно-диагностический первичный и повторный (при необходимости) пациентам с МПС I в процессе диспансерного наблюдения, при наличии показаний, с целью с целью назначения симптоматического лечения, решения вопросов о необходимости и объеме нейрохирургического вмешательства, контроля его эффективности и безопасности [1, 2, 5, 14, 18, 24, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

В данном разделе основное внимание уделяется организации длительной патогенетической ферментзаместительной терапии в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий», доставляемым путем внутривенной инфузии:

1. проведение инфузий через постоянный венозный доступ, если это возможно [38];
2. венозный доступ может быть обеспечен небольшими катетерами, установленными в периферические вены, в центральные вены, и полупостоянные центральные венозные доступы с подкожными резервуарами [38];
3. применение центральных венозных доступов является предпочтительным: периферические вены со сравнительно медленным кровотоком будут раздражаться высокой осмотической нагрузкой, крайними значениями pH и химической природой некоторых активных и вспомогательных веществ. Флебит, тромбофлебит или инфильтрация тканей могут приводить к потере вены для лечения и, возможно, повреждению тканей. Скорость кровотока в центральных венах обеспечивает быстрое разбавление вводимых веществ, что избавляет от необходимости жесткого контроля концентрации вводимых веществ при использовании для введения центральных венозных доступов. При быстром естественном разбавлении кровотоком нет необходимости в дополнительных объемах инфузионных сред, что может иметь значение для отдельных пациентов [38];
4. при инфузии через центральные венозные доступы следует обращать внимание на выбор скорости введения и учитывать вероятность повышения токсичности, побочных эффектов при ее увеличении [38].

В данном разделе основное внимание уделяется организации схемы маршрутизации пациентов, а также включение в схемы маршрутизации всех муниципальных образований субъекта РФ.

1. для каждого субъекта РФ следует разработать и утвердить схемы маршрутизации пациентов с МПС, утвердить приказом руководителя Территориального органа управления здравоохранением.
2. применение лекарственного препарата патогенетической ферментзаместительной терапии, закупленного в рамках льготного лекарственного обеспечения в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» следует организовать в медицинской организации, имеющей лицензию на медицинскую деятельность по любому профилю в условиях стационара дневного пребывания или в условиях круглосуточного стационара [39].
3. при утверждении схем маршрутизации пациентов, следует предусмотреть маршрутизацию самого лекарственного препарата с применением термоиндикаторов для контроля температурного режима хранения и транспортирования медицинских иммунобиологических препаратов в системе «холодовой цепи» [40], необходимого для обеспечения непрерывности патогенетической ферментзаместительной терапии в лекарственной формы «концентрат для приготовления раствора для инфузий» до места выполнения лекарственного назначения непосредственно пациенту в медицинской организации.

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

Показания для плановой госпитализации:
проведение диагностики и лечения, требующие круглосуточного медицинского наблюдения;
состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (грыжесечение, оперативное лечение поражения суставов, позвоночника, сколиоз, аденоэктомия, тонзиллэктомия, нейрохирургическая декомпрессия синдрома запястного канала, установка транстимпанического дренажа при среднем отите, хирургическая коррекция патологии сердечно-сосудистой системы (ССС) и другие);
состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения (в том числе контроль эффективности ТГСК);
отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях;
необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума).

Показания для экстренной госпитализации:
острые заболевания;
обострения хронических болезней;
отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии (в том числе побочные реакции, происходящие во процессе инфузии или в течение дня проведения инфузии ФЗТ, цервикальный стеноз с компрессией спинного мозга и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдении и проведения специальных видов обследования и лечения.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:
отсутствие угрозы жизни пациента;
отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения;
стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию;
отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию;
необходимости перевода пациента в другую медицинскую организацию или учреждение социального обеспечения.

При проведении наркоза и интубации необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется врачом-кардиологом, врачом-оториноларингологом, врачом-анестезиологом, врачом-неврологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости - эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения [1-3].

Muenzer J, Wraith JE, Clarke LA; International Consensus Panel on Management and Treatment of Mucopolysaccharidosis I. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Pediatrics. 2009;123(1):19-29. doi:10.1542/peds.2008-0416;
Martins AM, Dualibi AP, Norato D et al. Guidelines for the Management of Mucopolysaccharidosis Type I. J Pediatr. 2009 ; 155(4) ;(2):32-46;
Thomas JA, Beck M, Clarke JTR, Cox GF Childhood onset of Scheie syndrome, the attenuated form of mucopolysaccharidosis I. J Inherit Metab Dis (2010) 33:421–427.
Vijay S, Wraith JE. Clinical presentation and follow-up of patients with the attenuated phenotype of mucopolysaccharidosis type I. Acta Paediatr. 2005; 94:872–7.
Leroy JG. Disorders of lysosomal enzymes: clinical phenotypes. In: Royce PM, Steinman B, eds. Connective Tissue and Its Heritable Disorders: Molecular, Genetic, and Medical Aspects. 2 ed. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; 2003
Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA. 1999; 281:249–54.
Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8 ed. New York. NY: McGraw-Hill; 2001:3421-52.
Oussoren E, Keulemans J, van Diggelen OP, Oemardien LF, Timmermans RG, van der Ploeg AT, Ruijter GJ. Residual α-L-iduronidase activity in fibroblasts of mild to severe Mucopolysaccharidosis type I patients. Mol Genet Metab. 2013; 109:377–81.
Beesley CE, Meaney CA, Greenland G, Adams V, Vellodi A, Young EP, Winchester BG. Mutational analysis of 85 mucopolysaccharidosis type I families: frequency of known mutations, identification of 17 novel mutations and in vitro expression of missense mutations. Hum Genet. 2001; 109:503–11.
Aronovich EL, Pan D, Whitley CB. Molecular genetic defect underlying alpha-L-iduronidase pseudodeficiency. Am J Hum Genet. 1996;58:75–85.
De Ru MH, Boelens JJ, Das AM, et al. Enzyme replacement therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in patients with mucopolysaccharidosis type I: results of a European consensus procedure. Orphanet Journal of Rare Diseases . 2011;6:55. doi:10.1186/1750-1172-6-55.
Jameson E, Jones S, Remmington T. Enzyme replacement therapy with laronidase for treating mucopolysaccharidosis type I. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 4.
Clarke LA, Wraith JE, Beck M, Kolodny EH, Pastores GM, Muenzer J, Rapoport DM, Berger KI, Sidman M, Kakkis ED, Cox GF. Long-term efficacy and safety of laronidase in the treatment of mucopolysaccharidosis I. Pediatrics. 2009; 123:229–40.
D'Aco K, Underhill L, Rangachari L, Arn P, Cox GF, Giugliani R, Okuyama T, Wijburg F, Kaplan P. Diagnosis and treatment trends in mucopolysaccharidosis I: findings from the MPS I Registry. Eur J Pediatr. 2012; 171:911–9.
Braunlin EA, Stauffer NR, Peters CH, Bass JL, Berry JM, Hopwood JJ, Krivit W. Usefulness of bone marrow transplantation in the Hurler syndrome.Am J Cardiol.2003;92:882–6.
Eisengart JB, Rudser KD, Tolar J, Orchard PJ, Kivisto T, Ziegler RS, Whitley CB, Shapiro EG. Enzyme replacement is associated with better cognitive outcomes after transplant in Hurler syndrome. J Pediatr. 2013; 162:375–80.
Dornelles AD, Artigalás O, da Silva AA, et al. Efficacy and safety of intravenous laronidase for mucopolysaccharidosis type I: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017;12(8):e0184065.
Giugliani R, Federhen A, Rojas MV, et al. Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: Brief review and guidelines for treatment. Genet Mol Biol. 2010;33(4):589–604.
Eisengart JB, Rudser KD, Xue Y, et al. Long-term outcomes of systemic therapies for Hurler syndrome: an international multicenter comparison. Genet Med. 2018;20(11):1423–1429.
Arn, Pamela et al.Characterization of Surgical Procedures in Patients with Mucopolysaccharidosis Type I: Findings from the MPS I Registry The Journal of Pediatrics, Volume 154, Issue 6, 859 - 864.e3
Миронов С.П., Колесов С.В., Переверзев В.С., Колбовский Д.А., Кулешов А.А., Ветрилэ М.С., Казьмин А.И. Опыт хирургического лечения краниовертебрального стеноза у пациентов с мукополисахаридозом I, II, VI типов. "Хирургия позвоночника". 2018;15(4):32-40.
Williams N., Challoumas D., and Eastwood D. M. Does orthopaedic surgery improve quality of life and function in patients with mucopolysaccharidoses? Journal of Children's Orthopaedics 2017 11:4, 289-297
Приказ от 11 марта 2019 г. N 142н об утверждении профессионального стандарта "Врач-генетик"// СПС КонсультантПлюс.
Yoon JH, Lee HI, Jang JH, et al. Oral manifestation and root canal therapy of the patient with mucopolysaccharidosis. Restor Dent Endod. 2019;44(2):e14. Published 2019 Apr 4. doi:10.5395/rde.2019.44.e14
Вашакмадзе Н.Д. Мультидисциплинарные принципы ведения детей с мукополисахаридозами в повышении эффективности их диагностики и лечения: автореферат дис. ... доктора медицинских наук: 14.01.08, Екатеринбург, 2019. - 47 с.
Lin HY, Shih SC, Chuang CK, Chen MR, Niu DM, Lin SP. Assessment of bone mineral density by dual energy x-ray absorptiometry in patients with mucopolysaccharidoses. Orphanet J Rare Dis. 2013; 8:71. Published 2013 May 11. doi:10.1186/1750-1172-8-71.
Bruni S, Lavery C, Broomfield A. The diagnostic journey of patients with mucopolysaccharidosis I: A real-world survey of patient and physician experiences. Mol Genet Metab Rep. 2016; 8:67-73. Published 2016 Aug 2. doi: 10.1016/j.ymgmr.2016.07.006
Piraud M, Boyer S, Mathieu M, Maire I. Diagnosis of mucopolysaccharidoses in a clinically selected population by urinary glycosaminoglycan analysis: a study of 2,000 urine samples. Clin Chim Acta. 1993;221(1-2):171-181. doi:10.1016/0009-8981(93)90031-x
Вашакмадзе Н. Д., Намазова-Баранова Л. С., Журкова Н. В., Захарова Е. Ю., Воскобаева Е. Ю., Бабайкина М. А., Михайлова Л. К. Трудности диагностики легких форм мукополисахаридоза I типа: клинические наблюдения. Вопросы современной педиатрии. 2020; 19 (2): 132–141. doi: 10.15690/vsp. v19i2.2106
Дефект иммунитета при мукополисахаридозе I типа: клиническое наблюдение и обзор литературы / А. Я. Аведова, Н. Ю. Кан, А. С. Астафьев [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. – 2022. – Т. 101. – № 2. – С. 133-139. – DOI 10.24110/0031-403X-2022-101-2-133-139. – EDN IGLYTI.
Машкунова, О. В. Ревматологические проявления мукополисахаридозов как орфанных заболеваний / О. В. Машкунова, А. А. Алибекова, М. Т. Абдуллаева // Медицина А(Алматы). – 2018. – № 3(188). – С. 168. – EDN ORQEKN.
Scarpa M, Lourenço CM, Amartino H. Epilepsy in mucopolysaccharidosis disorders. Mol Genet Metab. 2017;122S:55-61. doi: 10.1016/j.ymgme.2017.10.006
Politei JM, Gordillo-González G, Guelbert NB, et al. Recommendations for Evaluation and Management of Pain in Patients With Mucopolysaccharidosis in Latin America. J Pain Symptom Manage. 2018;56(1):146-152. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2018.03.023
Bianchi PM, Gaini R, Vitale S. ENT and mucopolysaccharidoses. Ital J Pediatr. 2018;44(Suppl 2):127. Published 2018 Nov 16. doi:10.1186/s13052-018-0555-0
Mitchell J, Berger KI, Borgo A, et al. Unique medical issues in adult patients with mucopolysaccharidoses. Eur J Intern Med. 2016; 34:2-10. doi: 10.1016/j.ejim.2016.05.017
Viskochil D, Muenzer J, Guffon N, et al. Carpal tunnel syndrome in mucopolysaccharidosis I: a registry-based cohort study. Dev Med Child Neurol. 2017;59(12):1269-1275. doi:10.1111/dmcn.13545
Rossella Parini, Generoso Andria. Lysosomal Storage Diseases: Early Diagnosis and New Treatments. Mariani Foundation paediatric neurology series, ISSN 0969-0301. John Libbey Eurotext, 2010, pp.73-80
Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 13.09.2021 N 23 "О Руководстве по определению возможности использования лекарственной формы лекарственного препарата в педиатрической практике или в отношении отдельной группы педиатрической популяции в целях указания соответствующих сведений в общей характеристике лекарственного препарата и инструкции по медицинскому применению"
Приказ Росздравнадзора от 04.05.2021 N 3881 "Об утверждении Ведомственной программы профилактики нарушений обязательных требований при осуществлении государственного контроля качества и безопасности медицинской деятельности, федерального государственного надзора в сфере обращения лекарственных средств и государственного контроля за обращением медицинских изделий"
"МУ 3.3.2.2437-09. 3.3.2. Медицинские иммунобиологические препараты. Применение термоиндикаторов для контроля температурного режима хранения и транспортирования медицинских иммунобиологических препаратов в системе "холодовой цепи". Методические указания" (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 21.01.2009)
Федосеева И.Ф., Бедарева Т.Ю., Визило Т.Л., Пиневич О.С. РЕДКОЕ НАСЛЕДСТВЕННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ – МУКОПОЛИСАХАРИДОЗ I ТИПА, СИНДРОМ ГУРЛЕР-ШЕЙЕ: КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ У РЕБЕНКА 2 ЛЕТ // Современные проблемы науки и образования. – 2021. – № 3.
Lin HY, Chen MR, Lin CC, Chen CP, Lin DS, Chuang CK, Niu DM, Chang JH, Lee HC, Lin SP. Polysomnographic characteristics in patients with mucopolysaccharidoses. Pediatr Pulmonol. 2010 Dec;45(12):1205-12. doi: 10.1002/ppul.21309. Epub 2010 Aug 17. PMID: 20717914.
Pal AR, Langereis EJ, Saif MA, Mercer J, Church HJ, Tylee KL, Wynn RF, Wijburg FA, Jones SA, Bruce IA, Bigger BW. Sleep disordered breathing in mucopolysaccharidosis I: a multivariate analysis of patient, therapeutic and metabolic correlators modifying long term clinical outcome. Orphanet J Rare Dis. 2015 Apr 10;10:42. doi: 10.1186/s13023-015-0255-4. PMID: 25887468; PMCID: PMC4450482.
Fernanda Hendges de Bitencourt, Taiane Alves Vieira, Carlos Eduardo Steiner, Jordão Correa Neto, Raquel Boy, Ida Vanessa Doederlein Schwartz, Medical Costs Related to Enzyme Replacement Therapy for Mucopolysaccharidosis Types I, II, and VI in Brazil: A Multicenter Study, Value in Health Regional Issues, Volume 8, 2015, Pages 99-106, ISSN 2212-1099, https://doi.org/10.1016/j.vhri.2015.08.002
Sellers ZM, Assis DN, Paranjape SM, Sathe M, Bodewes F, Bowen M, Cipolli M, Debray D, Green N, Hughan KS, Hunt WR, Leey J, Ling SC, Morelli G, Peckham D, Pettit RS, Philbrick A, Stoll J, Vavrina K, Allen S, Goodwin T, Hempstead SE, Narkewicz MR. Cystic fibrosis screening, evaluation, and management of hepatobiliary disease consensus recommendations. Hepatology. 2024 May 1;79(5):1220-1238. doi: 10.1097/HEP.0000000000000646