Множественная недостаточность карбоксилаз (недостаточность биотинидазы и синтетазы голокарбоксилаз)

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 937_2, версия 2)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России

Возрастная категория
Взрослые, Дети

Кодирование по МКБ-10
E53.8 — Недостаточность других уточненных витаминов группы B

Опубликовано в рубрикаторе
31.07.2026

Разработчики
Союз педиатров России
Ассоциация медицинских генетиков

Сокращения:
C5OH – 3-гидроксиизовалерилкарнитин;
АКК – ацетил КoA карбоксилаза;
МКК – β-метилкротонил КoA карбоксилаза;
МНК – множественная недостаточность карбоксилаз;
НБ – недостаточность биотинидазы;
НСГ – недостаточность синтетазы голокарбокислаз;
ПК – пируваткарбоксилаза;
ПКК – пропионил КoA карбоксилаза;
ТМС – тандемная масс-спектрометрия.

Метаболический криз — критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением токсичных производных и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, приступами рвоты, судорогами.

Неонатальный скрининг — проведение массового обследования новорожденных детей на наиболее распространенные врожденные и наследственные заболевания в целях предотвращения развития тяжелых форм заболеваний до развития клинических симптомов.

Множественная недостаточность карбоксилаз (МНК) обусловлена двумя наследственными нарушениями метаболизма биотина: недостаточностью биотинидазы (НБ) и недостаточностью синтетазы голокарбоксилаз (НСГ). Снижение активности этих ферментов приводит к дефициту четырех биотинзависимых карбоксилаз. Оба заболевания схожи клинически и биохимически. Основным методом лечения является прием биотина в высоких дозах. При своевременном назначении терапии биотином прогноз при обоих заболеваниях благоприятный. Однако отсроченное начало терапии может привести к необратимым неврологическим повреждениям.

Недостаточность биотинидазы (НБ) (OMIM 253260) – аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене BTD , кодирующем фермент биотинидазу. Дисфункция фермента приводит к нарушению отщепления биотина от белка и, как следствие, нарушению работы всех биотинзависимых карбоксилаз. Ген BTD картирован на коротком плече 3 хромосомы (3p25).

Недостаточность синтетазы голокарбоксилаз (НСГ) (OMIM 253270) – аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене HLCS , кодирующем фермент синтетазу голокарбоксилаз, что приводит к нарушению связывания биотина с биотинзависимыми карбоксилазами. Заболевание схоже по своим проявлениям с НБ, но характеризуется более ранним началом и тяжелым течением. Ген фермента синтетазы голокарбоксилаз, HLCS , картирован на длинном плече 21 хромосомы (21q22).

НБ – панэтническое заболевание. Частота НБ варьирует от 1:40,000 до 1:60,000 новорожденных в мире [16]. В некоторых странах, таких как Турция и Саудовская Аравия, частота выше из-за распространенности близкородственных браков. На основании результатов скрининга новорожденных частота тотальной НБ в США составляет 1:80,000 новорожденных, а частичная НБ – от 1:31,000 до 1:40,000 [17]. Частота НСГ в мире составляет 1:200,000 живых новорожденных [18]. Частота встречаемости НБ и НСГ в Российской Федерации не установлена.

Согласно МКБ-10, НБ и НСГ относятся к классу IV — Болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ.

МКБ-10: E53.8 — Недостаточность других уточненных витаминов группы B.

МКБ-11: 5C50.E0 — Классические органические ацидурии.

OMIM: 253260 (НБ) и 253270 (НСГ).

ORPHA code: 79241 (НБ) и 79242 (НСГ).

Выделяют МНК с ранним и поздним дебютом. К ранней относится НСГ, к поздней – НБ. НБ, в свою очередь, в зависимости от активности фермента биотинидазы разделяют на тотальную (< 10 % от нормы активности биотинидазы в сыворотке) и частичную (10-30 % от нормы). В норме активность биотинидазы в сыворотке крови составляет 4,4-12 нмоль/мин./мл [19].

Недостаточность биотинидазы (НБ)

В раннем возрасте наиболее частыми первыми симптомами НБ являются эпилептические приступы: в большинстве случаев отмечаются миоклонические приступы, нередко встречаются инфантильные спазмы [20-22]. Иногда основным клиническим симптомом является мышечная гипотония [21]. В ряде случаев НБ манифестирует задержкой психомоторного развития, нарушениями ритма дыхания (дыхание по типу Куссмауля, ларингеальный стридор, апноэ), себореей, атопическим дерматитом, гнездной и/или тотальной алопецией и персистирующими конъюнктивитами [3, 23]. Большинство пациентов имеют сочетание неврологических и кожных клинических проявлений. Частыми неврологическими расстройствами являются нейросенсорная тугоухость и нарушение зрения (чаще всего вследствие атрофии зрительного нерва) [24-26]. Известно о синдроме внезапной детской смерти, который был связан с НБ [27].

Тотальная НБ в большинстве случаев манифестирует в возрасте от 3 до 5,5 месяцев. В редких случаях заболевание дебютирует в подростковом возрасте или на первой неделе жизни. Степень тяжести клинических проявлений зависит от уровня активности биотинидазы [28]. Так, высокая остаточная активность фермента (от 30 до 25 % от нормы) характерна для доброкачественных ювенильных форм НБ. При дебюте заболевания в подростковом возрасте, первыми симптомами являются мышечная слабость, спастические парапарезы и зрительные нарушения [29]. Позже может развиться внезапная потеря зрения с прогрессирующей оптической нейропатией [30, 31].

Активность биотинидазы в головном мозге человека крайне низкая, поэтому для нормального функционирования нейронов необходимо достаточное и постоянное поступление биотина через гематоэнцефалический барьер. Уменьшение концентрации биотина при НБ на первых стадиях заболевания приводит к снижению активности ПК, что вызывает накопление лактата (молочной кислоты) в головном мозге [32]. Этот локальный лактат-ацидоз обуславливает появление, в первую очередь, неврологических симптомов, в то время как другие признаки заболевания могут манифестировать позднее. Кетоацидоз является признаком продолжительной недостаточности биотина в организме и может не выявляться на начальных этапах болезни. Считают, что причиной нейросенсорной тугоухости является накопление органических кислот, биоцитина и более крупных биотинильных белков [32, 33]. Снижение уровня протективных жирных кислот (в результате нарушения работы ПКК), возможно, является причиной появление алопеции и кожной сыпи [34].

Токсическим эффектом объясняются морфологические изменения в мозжечке (отсутствие клеток Пуркинье, разрежение слоя гранулярных клеток и пролиферацию слоя Бергманна, глиоз белого вещества и зубчатых ядер) и большом мозге (некроз с сосудистой пролиферацией и инфильтрацией макрофагами в перивенозном пространстве) [35]. Были описаны изменения в подкорковых структурах, спинном мозге, сходные с таковыми при болезни Лея [36]. Миелиновые волокна поражаются в большей степени, чем тела нейронов, поэтому при НБ часто описывают нарушение процессов миелинизации головного мозга.

В литературе описаны случаи дебюта заболевания с пирамидной симптоматикой и развития прогрессирующего спастического пареза вследствие миелопатией спинного мозга, тяжесть которого уменьшилась на фоне приема биотина [37, 38]. Исследования показывают, что продолжительный прием биотина предотвращает развитие спастического парапареза и нейросенсорной тугоухости у пациентов с НБ [38, 39]. Новорожденные с НБ, у которых диагноз установлен до начала проявления клинических симптомов (например, при неонатальном скрининге) и которые получают лечение биотином в высоких дозах, имеют нормальное развитие [25].

Известны случаи бессимптомного течения тотальной НБ [17, 40-42].

Пациенты с частичной НБ имеют мягкую форму заболевания. Симптомы обычно развиваются в состоянии стресса: вследствие хирургического вмешательства, во время инфекции, длительного голодания и т.д. В литературе описан случай, когда у ребенка с частичной НБ, не проходившего лечение биотином, во время эпизода гастроэнтерита в возрасте шести месяцев отмечалась гипотония, кожная сыпь и выпадение волос. При лечении биотином симптомы исчезли [43].

Генотип-фенотип корреляция НБ до конца не установлена. Делеции, инсерции или нонсенс- нуклеотидные варианты обычно приводят к полной потере ферментативной активности биотинидазы, тогда как миссенс-варианты могут приводить или не приводить к ее полной потере. В одном исследовании дети с симптомами тотальной НБ с нуль-мутациями имели большую вероятность развития потери слуха, чем дети с миссенс-мутациями [44]. Некоторые генотипы коррелируют с тотальной НБ, другие — с частичной. Большинство патогенных вариантов гена BTD вызывают полную потерю или почти полную потерю активности фермента биотинидазы. Комбинация двух таких аллелей (гомозигота или компаунд-гетерозигота) приводит к тотальной НБ. Например, компаунд-гетерозиготы p.Asp444His и патогенного варианта, который приводит к тотальной НБ, будут иметь приблизительно 20-25 % от нормы ферментативной активности биотинидазы в сыворотке [45].

Недостаточность синтетазы голокарбоксилаз (НСГ)

НСГ известна как ранняя (неонатальная) форма МНК. Заболевание обычно манифестирует в первые несколько часов жизни, дней или недель после рождения, реже — на первом году жизни или детском возрасте. Клинические проявления НСГ очень схожи с НБ. Первыми клиническими симптомами являются отказ от еды, повторная рвота, повышенная сонливость или возбудимость, респираторные нарушения, мышечная гипотония и эксфолиативный дерматит. У некоторых детей также наблюдается кожная сыпь, алопеция, задержка развития, метаболический ацидоз, гипераммониемия и, как и в случае НБ, изменение спектра органических кислот в моче в виде повышения концентрации β-гидроксиизовалерата, β-метилкротонилглицина, β-гидроксипропионата, метилцитрата, C5OH, лактата (молочной кислоты) и тиглилглицина [46]. Иногда у пациентов с НСГ наблюдается гипогликемия как следствие снижения активности ПК [47, 48].

Как и в случае НБ, тяжесть симптомов уменьшается на фоне приема биотина.

При отсутствии лечения заболевание быстро прогрессирует, развиваются резистентные эпилептические приступы, метаболический ацидоз, отек мозга, угнетение сознания и кома [46]. У таких пациентов часто отмечается субэпендимальные кисты, увеличение объема желудочков и внутрижелудочковое кровоизлияние [49].

Поскольку НСГ и НБ схожи биохимически и клинически, для установления точного диагноза необходимо проведение молекулярно-генетического анализа генов BTD и HLCS .

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.

Критерии установления диагноза и состояния

Критерием установления диагноза является определение пониженной активности ферментов биотинидазы в крови, повышение концентрации уровня β-гидроксиизовалерата, β-метилкротонилглицина, β-гидроксипропионата, метилцитрата, лактата и тиглилглицина при количественном и качественном анализе органических кислот мочи, а также повышение концентрации ацилкарнитинов крови (C5OH) [46]. Необходимо отметить что гидроксиизовалерилкарнитин (C5OH) не повышается в крови в неонатальный период у большинства пациентов.

Выявление патогенных вариантов генов BTD и HLCS по результатам ДНК-диагностики позволяет подтвердить диагноз на молекулярно-генетическом уровне.

Дифференциальная диагностика проводится с наследственными нарушениями обмена органических кислот, митохондриальными заболеваниями, а также менингитом, первичным иммунодефицитом, энтеропатическим акродерматитом, нейросенсорной тугоухостью, аутизмом, миелопатией, атрофией зрительного нерва, себорейным дерматитом, инфантильными спазмами [50], а также заболеваниями спектра оптиконевромиелита [51].

При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и сестер пробанда, близкородственный брак);
манифестация заболевания до 3-6 месяцев;
нарушения вскармливания;
необъяснимое беспокойство, плач, тремор конечностей, гипервозбудимость;
вялость, слабость, быстрая утомляемость;
дыхательные расстройства, включая гипервентиляцию, ларингеальный стридор и эпизоды апноэ;
угнетение сознания от сонливости до комы;
эпилептические приступы, резистентные к антиэпилептичекой терапии;
снижение слуха по типу нейросенсорной тугоухости;
снижение зрения (частичная атрофия зрительных нервов, оптикомиелит);
алопеция (полная или частичная);
атопический дерматит;
повторные конъюнктивиты;
волнообразное (кризовое) течение заболевания;
остановка/задержка/утрата ранее приобретенных психомоторных навыков;
мышечная диффузная гипотония.

В детском возрасте также наблюдаются следующие симптомы:
нарушение походки (спастический парапарез, мозжечковая атаксия, полинейропатия);
прогрессирующее нарушение зрения (частичная атрофия зрительных нервов, оптикомиелит);
нарушение слуха (нейросенсорная тугоухость);
энцефаломиелополирадикулонейропатия;
задержка/нарушение психоречевого развития;
алопеция;
волнообразное (кризовое) течение заболевания.

У детей или взрослых с нелеченой частичной НБ могут проявляться любые из вышеперечисленных признаков и симптомов, но проявления легкие и возникают только при стрессе, интеркуррентных инфекциях, оперативных вмешательствах.

Жалобы и анамнез также описаны в разделе «Клиническая картина».

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления НБ и НСГ:

тотальная или частичная алопеция;
атопический дерматит;
мышечная диффузная гипотония («синдром вялого ребенка»);
задержка психомоторного развития;
эпилептические приступы, плохо поддающиеся терапии;
увеличение печени и селезенки (в 10 % случаев).

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза НБ и НСГ включают определение активности ферментов биотинидазы в плазме или сыворотке крови, количественный и качественный анализ органических кислот мочи, определение ацилкарнитинов крови и молекулярно-генетические исследования генов BTD и HLCS . Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях.

Исследование уровня/активности биотинидазы в крови является одним из первых подтверждающих биохимических тестов для НБ, позволяющий провести дифференциальную диагностику с другими наследственными нарушениями обмена веществ [52]. В норме активность биотинидазы в сыворотке крови составляет 4,4-12 нмоль/мин./мл [19]. Как правило, для тестирования активности биотинидазы требуется 1–2 мл сыворотки или плазмы. Образцы должны быть немедленно заморожены и оставаться замороженными до момента проведения исследований. Пятна крови, собранные для скрининга новорожденных, должны быть полностью высушены перед отправкой в ​​лабораторию, поскольку высокая влажность приводит к значительной потере активности ферментов. Референсные диапазоны должны устанавливаться каждой лабораторией. Важно учитывать возраст пациентов, поскольку активность биотинидазы у доношенных новорожденных составляет 38–70 % от средней нормальной активности биотинидазы взрослых [53]. Активность биотинидазы у новорожденных обычно повышается в течение первых дней или недель жизни [54].

Рекомендовано определение активности биотинидазы при проведении неонатального скрининга на наследственные заболевания всем новорожденным для исключения множественной недостаточности карбоксилаз [74, 79].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при неонатальном скрининге проводится определение активности фермента биотинидазы в пятнах высушенной крови. Приблизительно 50 % ложноположительных результатов связаны с недоношенностью, а большинство других — с нарушениями на преаналитическом этапе (неправильные условия хранения и транспортировки). Определение активности биотинидазы позволяет выявлять как глубокий (тотальный) дефицит биотинидазы (< 10 % средней нормальной активности), так и частичный дефицит (10-30 % средней нормальной активности). У гетерозиготных носителей болезни также может быть выявлено снижение активности фермента (примерно 50 % нормы) [79].

Рекомендовано: комплексное определение концентрации органических аминокислот в крови (аминокислоты и ацилкарнитины) методом тандемной масс-спектрометрии пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, с целью подтверждения диагноза биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [55].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: для НБ на доклинической стадии концентрации C5OH могут быть в пределах нормы. Алгоритм скрининга при НБ и НСГ приведен в Приложении Б .

Рекомендовано: комплексное определение содержания органических кислот в моче всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, с целью подтверждения диагноза биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [56].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: характерным для НБ и НСГ является повышение концентрации уровня β-гидроксиизовалерата, β-метилкротонилглицина, β-гидроксипропионата, метилцитрата, лактата и тиглилглицина [17, 46].

Рекомендовано: определение активности биотинидазы в крови всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ, с целью дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [52, 56].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: в норме активность биотинидазы в сыворотке крови составляет 4,4-12 нмоль/мин/мл [19]. Активность биотинидазы у новорожденных обычно повышается в течение первых дней или недель жизни [54].

Рекомендовано: молекулярно-генетическое исследование вариантов нуклеотидной последовательности в гене BTD всем пациентам со сниженной активностью фермента биотинидазы с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне [6].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: большинство патогенных вариантов у пациентов с НБ могут быть выявлены с помощью секвенирования по Сэнгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов гена BTD, но в небольшом проценте случаев нуклеотидные замены с применением стандартных методов обнаружить не удается. Описаны следующие частые патогенные варианты: c.98_104delGCGGCTGinsTCC (p.Cys33Phefs*36), который встречается примерно у 60 % пациентов хотя бы в одном аллеле [6], и вариант c.1612C > T (p.Arg538Cys) [7]. Оба варианта приводят к тотальной НБ. Почти все пациенты с частичной НБ имеют вариант c.1330G > C (p.Asp444His; D444H) в одном аллеле в сочетании с патогенным вариантом, ассоциированном с тотальной НБ [57]. Также достаточно часто обнаруживают варианты c.1368A > C (p.Gln456His) и c.1330G > C (p.Asp444His), которые приводят к тотальной НБ [8]. Компаунд-гетерозигота c.1330G > C; c.511G > A (p. D444H; A171T) снижает активность биотинидазы на 52 % и вместе с вариантами p.Cys33Phefs*36, p.Gln456His и p.Arg538Cys составляет 65 % всех случаев НБ [9, 10]. Для определения тактики и последующей интерпретации результатов молекулярно-генетических исследований необходим прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный [50, 72, 74].

Рекомендовано: молекулярно-генетическое исследование вариантов нуклеотидной последовательности ДНК в гене HLCS всем пациентам с нормальной активностью фермента биотинидазы, но с биохимическими изменениями, характерными для НСГ, с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне [12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: одним из частых вариантов является c.1522C > T (p.Arg508Trp; p.R508W), обнаруженный в Таиланде, Китае, Франции, Иране и США [11]. В Японии превалируют патогенные варианты c.710T4C (p.Leu237Pro) и c.780delG (p. G261VfsX20) [12], а в Китае — c.1088T > A (V363D) [13]. Для определения тактики и последующей интерпретации результатов молекулярно-генетических исследований необходим прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный [50, 72, 74].

Рекомендовано: общий (клинический) анализ крови развернутый пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, с целью выявления нейтропении, тромбоцитопении, панцитопении, анемии [58, 59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: исследование проводится при первичной диагностике и в динамическом наблюдении.

Рекомендовано: обнаружение кетоновых тел в моче пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, с целью своевременной коррекции терапии при подозрении на развитие метаболического криза [58].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лабораторными предвестниками развития метаболического криза являются тенденция к метаболическому ацидозу с дефицитом оснований.

Рекомендовано: исследование уровня водородных ионов (рН) крови, исследование уровня буферных веществ в крови пациентам с диагнозом НБ и НСГ с целью своевременной коррекции терапии при подозрении на развитие метаболического криза [75, 76].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: кратность проведения анализов зависит от состояния пациента.

Рекомендовано: исследование уровня глюкозы, аммиака, молочной кислоты в крови пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, и при подозрении на метаболический ацидоз с целью диагностики и своевременной коррекции терапии [58].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано: анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня общего белка, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, мочевины, креатинина, калия, натрия в крови; определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови) всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, с целью выявления поражения печени [58, 60-62].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано: компьютерная томография головного мозга и/или магнитно-резонансная томография головного мозга и спинного мозга пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, с целью оценки состояния головного мозга, дифференциальной диагностики с другими наследственными заболеваниями и выявления изменений характерных для НБ и НСГ [56].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: при проведении компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии головного мозга у пациентов с МНК выявляют корково-подкорковую атрофию, расширение желудочков мозга, задержку миелинизации, субдуральные скопления жидкости, субэпендимальные кисты и внутрижелудочковое кровоизлияние [17, 49, 63]. Следует отметить, что данные нарушения не являются высокоспецифичными и могут наблюдаться при других заболеваниях. Наркоз (Анестезиологическое пособие (включая раннее послеоперационное ведение)) проводится по показаниям.

Рекомендовано: электроэнцефалография; электроэнцефалография с видеомониторингом всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, с целью своевременной диагностики и контроля лечения эпилепсии [56].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: для НБ и НСГ характерны эпилептические приступы, резистентные к антиэпилептической терапии.

Рекомендовано: тональная и/или речевая аудиометрия всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ с целью выявления поражений органа слуха [44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: у пациентов с НБ и НСГ наблюдается снижение слуха по типу нейросенсорной тугоухости [24, 39, 44, 64]. Исследования проводятся в зависимости от клинической ситуации.

Для наблюдения пациентов с установленным диагнозом НБ и НСГ необходимо применение мультидисциплинарного подхода ввиду того, что данные заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, что, в свою очередь, диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей. Показаны первичные и повторные приемы (осмотры, консультации) врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-сурдолога-оториноларинголога, врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), врача-дерматовенеролога, а также врачей других специальностей пациентам с НБ и НСГ, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.

Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный и повторный пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, с целью определения поражений органа зрения [26, 29].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при дебюте заболевания в подростковом возрасте одним из первых симптомов НБ и НСГ являются зрительные нарушения (снижение зрения, появление скотом, атрофия зрительных нервов) [24-26, 29-31]. Позже может развиться внезапная потеря зрения с прогрессирующей оптической нейропатией [30, 31]. Исследование проводится 1 раз в 6 месяцев и по показаниям.

Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, с целью проведения медико-генетического консультирования [50, 72, 74].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: врач-генетик проводит дифференциальную диагностику, определяет тактику молекулярно-генетической и биохимической диагностики, а также интерпретирует полученные результаты молекулярно-генетических исследований.

Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-педиатра первичный и повторный всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, с целью оценки общего соматического здоровья [50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, при подозрении или наличии неврологических нарушений с целью своевременной диагностики и лечения выявленной патологии [31, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в раннем возрасте в большинстве случаев отмечаются миоклонические приступы, нередко встречаются инфантильные спазмы [20-22]. При дебюте заболевания в подростковом возрасте, первыми симптомами являются мышечная слабость, спастические парапарезы [29]. В ряде случаев заболевания манифестируют задержкой психомоторного развития. Шкала Альберта моторного развития младенцев приведена в Приложении Г1 . Интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста и тяжести заболевания.

Рекомендовано: прием (тестирование, консультация) медицинского психолога, врача физической и реабилитационной медицины или врача, выполняющего его функцию (специалиста по медицинской реабилитации: врача по лечебной физкультуре и др.) первичный и повторный; разработка индивидуальной программы дефектологической реабилитации; разработка индивидуальной программы логопедической реабилитации пациентам с НБ и НСГ и их семьям с целью оказания психолого-педагогической поддержки [65, 66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациентам необходимо тестирование по утвержденным методикам для определения интеллектуального развития. Психологическая помощь пациентам может потребовать курс занятий в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и семьи.

Услуги логопеда:
Медико-логопедическое исследование при дисфагии;
Медико-логопедическое исследование при афазии;
Медико-логопедическое исследование при дизартрии;
Медико-логопедическая процедура при дисфагии;
Медико-логопедическая процедура при афазии;
Медико-логопедическая процедура при дизартрии;
Медико-логопедическая тонально-ритмическая процедура;
Медико-логопедическая процедура с использованием интерактивных информационных технологий.

Пациентам с клиническими признаками, характерными для НБ и НСГ, необходимо проведение дифференциальной диагностики с менингитом, первичным иммунодефицитом, энтеропатическим акродерматитом, нейросенсорной тугоухостью, аутизмом, миелопатией, атрофией зрительного нерва, себорейным дерматитом, инфантильными спазмами, заболеваниями спектра оптиконейромиелита [50, 51].

Алгоритм дифференциальной диагностики МНК с другими заболеваниями, ассоциированными с изменением уровня C5OH, приведены на рис. 1Б в Приложении Б .

Основные принципы терапии при НБ и НСГ направлены на предотвращение метаболической декомпенсации (метаболического криза), снижение образования токсичных органических кислот, предупреждении развития токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов, с обеспечением при этом процессов нормального роста и развития детей.

Основными компонентами лечения пациентов с НБ и НСГ являются препараты или специализированные продукты диетического лечебного питания, содержащие биотин в высоких дозах. По показаниям назначают противоэпилептические препараты и другие виды симптоматической терапии.

Рекомендовано: назначение терапии #биотином (A11HA05) детям с подтвержденным диагнозом НБ и НСГ с целью патогенетического лечения, дозировка препарата: 5-20 мг, но может потребоваться до 100 мг в сутки [50, 72, 77, 78].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: у всех детей с клиническими проявлениями НБ и НСГ происходит улучшение после лечения # биотином в дозе 5-20 мг в день. Все пациенты, выявленные при проведении неонатального скрининга с активностью биотинидазы менее 10 %, должны получать биотин.

# Биотин обычно выпускается в виде таблеток. Чтобы дать # биотин младенцу или ребенку младшего возраста, таблетку можно растолочь и смешать с грудным молоком или смесью в ложке, дозаторе лекарств или шприце медицинском инъекционном. Содержимое таблетки не следует помещать в бутылочку, потому что смесь прилипнет к бутылочке и/или не сможет пройти через соску, что приведет к непостоянству доз.

На фоне терапии # биотином происходит нормализация метаболических показателей и купируются эпилептические приступы. Рост волос у детей с алопецией возобновляется через несколько недель или месяцев. Атрофия зрительного нерва и потеря слуха могут сохраняться, особенно если лечение было начато поздно на фоне выраженных неврологических нарушений. У детей с частичным дефицитом биотинидазы симптомы могут проявляться при состояниях, связанных с повышенным катаболизмом.

Рекомендовано: назначение терапии #биотином (A11HA05) пациентам старше 18 лет с подтвержденным диагнозом НБ и НСГ и дефицитом биотина с целью патогенетического лечения, дозировка препарата 15-20 мг в сутки [72, 74].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано назначение #биотина (A11HA05) детям с частичной НБ в суточной дозе от 1 до 10 мг с целью патогенетического лечения [74].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано назначение специализированного продукта диетического лечебного питания, содержащего биотин, для детей с заболеваниями с подтвержденным диагнозом НБ и НСГ с целью патогенетического лечения [64, 80].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: дозировка согласно инструкции. Количество полученного раствора для употребления и частота приема назначается лечащим врачом в зависимости от стадии и тяжести заболевания.

Рекомендовано: незамедлительно начинать лечение метаболического криза при угрозе или в случае его возникновения у всех пациентов, с подтвержденным диагнозом НБ и НСГ с целью купирования состояния и предотвращения жизнеугрожающих осложнений. В период кризов для подавления кетогенеза даже при нормальном уровне глюкозы необходимо введение B05BA03 декстрозы** в качестве источника углеводов. При снижении уровня рН (< 7,2) проводят введение B05CB04 натрия гидрокарбоната** в дозировке согласно инструкции: детям до 5 лет вводят 1 мЭкв/кг в концентрации 42 мг/мл (0,5 мЭкв/мл), при необходимости повторяют через 10 мин. в дозе 0,5 мЭкв/кг (скорость введения не более 1мл/кг/мин.); детям старше 5 лет вводят 2-5 мЭкв/кг в течение 4-8 ч [73, 74].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно. Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию метаболического ацидоза и водно-электролитных нарушений, а также энергетическую поддержку. При угрозе или в случае развития метаболического криза необходима экстренная госпитализация с целью незамедлительного проведения интенсивной терапии и предотвращения жизнеугрожающих осложнений.

Лечение метаболического криза проводится в отделении реанимации интенсивной терапии врачом-анестезиологом-реаниматологом, а также другими врачами-специалистами (врач-невролог, врач-нефролог, врач-гастроэнтеролог и др.). При этом следует проводить мониторинг кислотно-основного состояния и электролитов, чтобы избежать гипернатриемии и гипокалиемии. В тяжелых случаях может потребоваться перитонеальный диализ или искусственная вентиляция легких.

Симптоматическое лечение назначается по показаниям специалистов (см. раздел 5.1).

Рекомендовано: кохлеарная имплантация пациентам c НБ и НСГ, страдающим нейросенсорной тугоухостью, с целью восстановлению слуха [64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Специальные методы обезболивания не предусмотрены.

Специфической реабилитации пациентам с МНК не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МНК могут быть включены занятия с психологом/нейропсихологом, логопедом-дефектологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа.

Пациентам с НБ и НСГ следует проводить профилактическую вакцинацию в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции, с соблюдением возрастных ограничений иммунобиологических препаратов на фоне строгого выполнения лечебных назначений с целью формирования эффективного иммунного ответа и предотвращения развития метаболических кризов. Вакцинацию целесообразно проводить под контролем специалистов, имеющих опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями. В поствакцинальном периоде следует пристально наблюдать за привитыми с повторным измерением температуры тела.

Пациентам с НБ и НСГ также следует избегать употребления сырых яиц, так как они содержат авидин — яичный белок, который связывает биотин, тем самым снижая его биодоступность [70].

Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный, при необходимости, пациенту с диагнозом НБ и НСГ или его официальным представителям с целью проведения медико-генетического консультирования [50, 74].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при НБ и НСГ для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25 %. Пренатальная диагностика заболеваний, которые поддаются эффективной терапии, возможна, но этически сомнительна. Решение о ее проведении должно быть принято после подробного обсуждения с семьей всех рисков. Повторный прием может быть необходим с целью обсуждения результатов исследований и определения тактики дальнейшей диагностики, при необходимости.

Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный пациентам с НБ и НСГ при наличии показаний с целью назначения симптоматического лечения [50, 69].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: не реже 1 раза в 6 месяцев.

Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный и повторный пациентам с НБ и НСГ при наличии показаний с целью назначения симптоматического лечения [26, 50, 69].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: не реже 1 раза в 6 месяцев.

Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога-оториноларинголога первичный и повторный пациентам с НБ и НСГ при наличии показаний с целью назначения симптоматического лечения. Врач-оториноларинголог проводит следующие диагностические исследования: исследование вызванной отоакустической эмиссии; тональная аудиометрия, речевая аудиометрия, игровая аудиометрия; регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест) при отсутствии экссудативного отита) [50, 69].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: не реже 1 раза в 6 месяцев.

Ежегодно пациенты с установленным диагнозом НБ и НСГ должны проходить углубленную диспансеризацию. Для наблюдения пациентов необходимо применение мультидисциплинарного подхода ввиду того, что данные заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, что в свою очередь диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей. С целью обеспечения комплексной терапии и своевременной её коррекции при необходимости показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-сурдолога-оториноларинголога, врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), врача-дерматовенеролога, врача по медицинской реабилитации, врача физической и реабилитационной медицины, а также врачей других специальностей пациентам с НБ и НСГ, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.

Пациенты с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении врача-невролога с опытом работы с пациентами с эпилепсией.

Также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия. Родители должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза. У ребенка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-педиатра или врача-генетика первичный и повторный всем детям с НБ и НСГ с целью назначения патогенетической терапии и далее ее коррекции при необходимости [50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии.

Рекомендовано: диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-генетика всем пациентам с подтвержденным диагнозом НБ и НСГ с целью мониторинга состояния, контроля лечения и его своевременной коррекции, при необходимости [74].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: не реже 1 раза в год или чаще, при необходимости.

Рекомендовано: диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога пациентам с диагнозом НБ и НСГ при наличии подозрений на поражение органа зрения, в том числе возможного развития атрофии зрительного нерва [26, 74].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: не реже 1 раза в год или чаще, при необходимости.

Рекомендовано: диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-невролога пациентам с диагнозом НБ и НСГ с целью мониторинга состояния и своевременного выявления патологии нервной системы [50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: не реже 1 раза в год или чаще, при необходимости.

Рекомендовано: диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-сурдолога-оториноларинголога пациентам с диагнозом НБ и НСГ с целью мониторинга состояния и своевременного выявления нарушения слуха [74].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: не реже 1 раза в год или чаще, при необходимости.

Рекомендовано: общий (клинический) анализ крови развернутый всем пациентам с диагнозом НБ и НСГ с целью выявления нейтропении, тромбоцитопении, панцитопении, анемии [58, 59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: общий (клинический) развернутый анализ крови контролируется не реже 1 раза в год.

Рекомендовано: анализ крови биохимический общетерапевтический; исследование уровня альбумина, глюкозы, общего белка, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, мочевины, креатинина, калия, натрия в крови; определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови пациентам с диагнозом НБ и НСГ с целью выявления поражения печени [58, 60-62].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: анализ крови биохимический общетерапевтический контролируется не реже 1 раза в год.

Рекомендовано: комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии пациентам с диагнозом НБ и НСГ с целью контроля терапии [55].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: уровни C5OH в крови в результате лечения должны быть в норме.

Рекомендовано: обнаружение кетоновых тел в моче пациентам с диагнозом НБ и НСГ с целью своевременной коррекции терапии при подозрении на развитие метаболического криза [58].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: кратность проведения анализов зависит от состояния пациента.

Рекомендовано: исследование уровня водородных ионов (рН) крови, исследование уровня буферных веществ в крови пациентам с диагнозом НБ и НСГ с целью своевременной коррекции терапии при подозрении на развитие метаболического криза [75, 76].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: кратность проведения анализов зависит от состояния пациента.

Рекомендовано: комплексное определение содержания органических кислот в моче пациентам с диагнозом НБ и НСГ с целью своевременного выявления метаболических нарушений и предотвращения развития метаболического криза [56].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: кратность проведения анализов зависит от состояния пациента.

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:
Проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей.
Необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии).

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:
Острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:
Отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения по завершении диагностических мероприятий.
Стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание).
Выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению.
Необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.

Прогноз состояния и уровня психического развития пациента зависит от тяжести заболевания, а также сроков начала специализированной терапии.

При своевременной коррекции и профилактике метаболических кризов, соблюдении и строгом контроле патогенетической терапии и симптоматического лечения прогноз для жизни благоприятный.

При своевременно начатом лечении симптомы, как правило, отсутствуют. Отсутствие терапии при тотальной НБ и НСГ приводит к неврологическим осложнениям, включая умственную отсталость, нарушения сознания вплоть до комы, фармакорезистентной эпилепсии.

Одним из важнейших подходов к ранней диагностике НБ и НСГ является скрининг новорожденных. НБ и НСГ соответствуют критериям включения в скрининг новорожденных и проводится во многих странах мира, в том числе, в Российской Федерации.

Dasgupta A. Biotin and other interferences in immunoassays: a concise guide. Elsevier; 2019 Jan 15.
Leon‐Del‐Rio A. Biotin in metabolism, gene expression, and human disease. Journal of inherited metabolic disease. 2019 Jul;42(4):647-54.
Zempleni J, Hassan YI, Wijeratne SS. Biotin and biotinidase deficiency. Expert review of endocrinology & metabolism. 2008 Nov 1;3(6):715-24.
Hymes J, Stanley CM, Wolf B. Mutations in BTD causing biotinidase deficiency. Human mutation. 2001 Nov;18(5):375-81.
Deveci K, Akar HT, Yildiz Y, Özgül RK. A Novel Double Homozygous BTD Gene Mutation in A Case of Profound Biotinidase Deficiency. Türkiye Çocuk Hastalıkları Dergisi. 2022:1-3.
Küry S, Ramaekers V, Bézieau S, Wolf B. Clinical utility gene card for: biotinidase deficiency—update 2015. European Journal of Human Genetics. 2016 Jul;24(7):3-5.
Murry JB, Machini K, Ceyhan-Birsoy O, Kritzer A, Krier JB, Lebo MS, Fayer S, Genetti CA, VanNoy GE, Timothy WY, Agrawal PB. Reconciling newborn screening and a novel splice variant in BTD associated with partial biotinidase deficiency: a BabySeq Project case report. Molecular Case Studies. 2018 Aug 1;4(4):a002873.
Wiltink RC, Kruijshaar ME, van Minkelen R, Onkenhout W, Verheijen FW, Kemper EA, van Spronsen FJ, van der Ploeg AT, Niezen-Koning KE, Saris JJ, Williams M. Neonatal screening for profound biotinidase deficiency in the Netherlands: consequences and considerations. European Journal of Human Genetics. 2016 Oct;24(10):1424-9.
Procter M, Wolf B, Crockett DK, Mao R. The biotinidase gene variants registry: a paradigm public database. G3: Genes, Genomes, Genetics. 2013 Apr 1;3(4):727-31.
Norrgard KJ, Pomponio RJ, Swango KL, Hymes J, Reynolds T, Buck GA, Wolf B. Double mutation (A171T) and (D444H) is a common cause of profound biotinidase deficiency in children ascertained by newborn screening in the United States. Human mutation. 1998;11(5):410-.
Tammachote R, Janklat S, Tongkobpetch S, Suphapeetiporn K, Shotelersuk V. Holocarboxylase synthetase deficiency: novel clinical and molecular findings. Clinical genetics. 2010 Jul;78(1):88-93.
Suzuki Y, Yang X, Aoki Y, Kure S, Matsubara Y. Mutations in the holocarboxylase synthetase gene HLCS. Human Mutation. 2005 Oct;26(4):285-90.
Wang T, Ye J, Han LS, Qiu WJ, Zhang HW, Zhang YF, Gao XL, Wang Y, Gu XF. Diagnosis, treatment and gene mutation analysis in children with holocarboxylase synthetas deficiency. Zhongguo Dang dai er ke za zhi= Chinese Journal of Contemporary Pediatrics. 2009 Aug 1;11(8):609-12.
Wolf B. Biotinidase deficiency: new directions and practical concerns. Current treatment options in neurology. 2003 Jul;5(4):321-8.
Kuroishi T, Rios-Avila L, Pestinger V, Wijeratne SS, Zempleni J. Biotinylation is a natural, albeit rare, modification of human histones. Molecular genetics and metabolism. 2011 Dec 1;104(4):537-45.
Asgari A, Dehnabeh SR, Zargari M, Khani S, Mozafari H, Varasteh A, Keyfi F, Barzegari M, Hasanzaeh R, Khatami S. Clinical, biochemical and genetic analysis of biotinidase deficiency in Iranian population. Archives of Iranian Medicine. 2016 Nov 1;19(11):0-.
Canda E, Kalkan Uçar S, Çoker M. Biotinidase deficiency: prevalence, impact and management strategies. Pediatric health, medicine and therapeutics. 2020 May 4:127-33.
Wu HR, Chen KJ, Hsiao HP, Chao MC. Impaired glucose homeostasis and a novel HLCS pathogenic variant in holocarboxylase synthetase deficiency: a report of two cases and brief review. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2020 Nov 1;33(11):1481-6.
Зыков В.П., Заваденко А.Н., Милованова О.А., Степанищев И.Л., Самигулина М.Г. Недостаточность биотинидазы. Медицинский совет. 2009(1):39-44.
Afroze B, Wasay M. Biotinidase deficiency in Pakistani children; what needs to be known and done.
Salbert BA, Pellock JM, Wolf B. Characterization of seizures associated with biotinidase deficiency. Neurology. 1993 Jul 1;43(7):1351-.
Wolf B, Heard GS, Weissbecker KA, McVoy JR, Grier RE, Leshner RT. Biotinidase deficiency: initial clinical features and rapid diagnosis. Annals of neurology. 1985 Nov;18(5):614-7.
Baumgartner MR, Suormala T. Biotin-responsive disorders. Inborn metabolic diseases: diagnosis and treatment. 2016:375-83.
Taitz LS, Leonard JV, Bartlett K. Long-term auditory and visual complications of biotinidase deficiency. Early human development. 1985 Sep 1;11(3-4):325-31.
Weber P, Scholl S, Baumgartner ER. Outcome in patients with profound biotinidase deficiency: relevance of newborn screening. Developmental medicine and child neurology. 2004 Jul;46(7):481-4.
Salbert BA, Astruc J, Wolf B. Ophthalmologic findings in biotinidase deficiency. Ophthalmologica. 1993;206(4):177–181.
Burton BK, Roach ES, Wolf B, Weisbecker KA. Sudden death associated with biotinidase deficiency. Pediatrics. 1987 Mar;79(3):482-3.
Wolf B. Clinical issues and frequent questions about biotinidase deficiency. Molecular genetics and metabolism. 2010 May 1;100(1):6-13.
Ferreira P, Chan A, Wolf B. Irreversibility of symptoms with biotin therapy in an adult with profound biotinidase deficiency. JIMD Reports, Volume 36. 2017:117-20.
Ramaekers VT, Suormala TM, Brab M, Duran R, Heimann G, Baumgartner ER. A biotinidase Km variant causing late onset bilateral optic neuropathy. Archives of disease in childhood. 1992 Jan 1;67(1):115-9.
Wolf B. The neurology of biotinidase deficiency. Molecular genetics and metabolism. 2011 Sep 1;104(1-2):27-34.
Lott IT, Lottenberg S, Nyhan WL, Buchsbaum MJ. Cerebral metabolic change after treatment in biotinidase deficiency. Journal of inherited metabolic disease. 1993 Mar; 16:399-407.
Wolf B, Grier RE, Secor McVoy JR, Heard GS. Biotinidase deficiency: a novel vitamin recycling defect. Journal of inherited metabolic disease. 1985 Mar; 8:53-8.
Suchy SF, Rizzo WB, Wolf B. Fatty acids in biotin deficiency. Annals of the New York Academy of Sciences. 1985 Jun;447(1):429-.
Sander JE, Malamud N, Cowan MJ, Packman S, Amman AJ, Wara DW. Intermittent ataxia and immunodeficiency with multiple carboxylase deficiencies: a biotin‐responsive disorder. Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society. 1980 Nov;8(5):544-7.
Regula Baumgartner E, Suormala TM, Wick H, Probst A, Blauenstein U, Bachmann C, Vest M. Biotinidase deficiency: a cause of subacute necrotizing encephalomyelopathy (Leigh syndrome). Report of a case with lethal outcome. Pediatric research. 1989 Sep;26(3):260-6.
Chedrawi AK, Ali A, Al Hassnan ZN, Faiyaz-Ul-Haque M, Wolf B. Profound biotinidase deficiency in a child with predominantly spinal cord disease. Journal of child neurology. 2008 Sep;23(9):1043-8.
Wiznitzer M, Bangert BA. Biotinidase deficiency: clinical and MRI findings consistent with myelopathy. Pediatric neurology. 2003 Jul 1;29(1):56-8.
Wolf B, Spencer R, Gleason T. Hearing loss is a common feature of symptomatic children with profound biotinidase deficiency. The Journal of pediatrics. 2002 Feb 1;140(2):242-6.
Porta F, Pagliardini V, Celestino I, Pavanello E, Pagliardini S, Guardamagna O, Ponzone A, Spada M. Neonatal screening for biotinidase deficiency: A 30-year single center experience. Molecular genetics and metabolism reports. 2017 Dec 1;13:80-2.
Baykal T, Gokcay G, Gokdemir Y, Demir F, Seckin Y, Demirkol M, Jensen K, Wolf B. Asymptomatic adults and older siblings with biotinidase deficiency ascertained by family studies of index cases. Journal of Inherited Metabolic Disease: Official Journal of the Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism. 2005 Dec;28(6):903-12.
Wolf B. Successful outcomes of older adolescents and adults with profound biotinidase deficiency identified by newborn screening. Genetics in Medicine. 2017 Apr;19(4):396-402.
Wolf B. Worldwide survey of neonatal screening for biotinidase deficiency. Journal of inherited metabolic disease. 1991 Nov;14(6):923-7.
Sivri HS, Genç GA, Tokatlı A, Dursun A, Coşkun T, Aydın Hİ, Sennaroğlu L, Belgin E, Jensen K, Wolf B. Hearing loss in biotinidase deficiency: genotype-phenotype correlation. The Journal of pediatrics. 2007 Apr 1;150(4):439-42.
Wolf B. Biotinidase deficiency:“if you have to have an inherited metabolic disease, this is the one to have”. Genetics in Medicine. 2012 Jun 1;14(6):565-75
Donti TR, Blackburn PR, Atwal PS. Holocarboxylase synthetase deficiency pre and post newborn screening. Molecular genetics and metabolism reports. 2016 Jun 1; 7:40-4.
Wu HR, Chen KJ, Hsiao HP, Chao MC. Impaired glucose homeostasis and a novel HLCS pathogenic variant in holocarboxylase synthetase deficiency: a report of two cases and brief review. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2020 Nov 1;33(11):1481-6.
Søvik O. Inborn errors of amino acid and fatty acid metabolism with hypoglycemia as a major clinical manifestation. Acta Pædiatrica. 1989 Mar;78(2):161-70.
Bandaralage SP, Farnaghi S, Dulhunty JM, Kothari A. Antenatal and postnatal radiologic diagnosis of holocarboxylase synthetase deficiency: a systematic review. Pediatric radiology. 2016 Mar; 46:357-64.
Saleem H, Simpson B. Biotinidase Deficiency. InStatPearls [Internet] 2022 Nov 27. StatPearls Publishing.
Bilge N, Yevgi R. Biotinidase deficiency in differential diagnosis of neuromyelitis optica spectrum disorder. Multiple Sclerosis and Related Disorders. 2020;44, 102280.
Горошко Л.В. Клиническое наблюдение недостаточности биотинидазы. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2013;58(1):29-30.
Heard GS, Wolf B, Jefferson LG, Weissbecker KA, Nance WE, McVory JR, Napolitano A, Mitchell PL, Lambert FW, Linyear AS. Neonatal screening for biotinidase deficiency: results of a 1-year pilot study. The Journal of pediatrics. 1986 Jan 1;108(1):40-6.
Cowan TM, Blitzer MG, Wolf B, of the American AW. Technical standards and guidelines for the diagnosis of biotinidase deficiency. Genetics in Medicine. 2010 Jul 1;12(7):464-70.
Cicalini I, Pieragostino D, Rizzo C, Verrocchio S, Semeraro D, Zucchelli M, Di Michele S, Dionisi-Vici C, Stuppia L, De Laurenzi V, Bucci I. Partial Biotinidase Deficiency Revealed Imbalances in Acylcarnitines Profile at Tandem Mass Spectrometry Newborn Screening. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2021 Feb;18(4):1659.
Tankeu, A. T., Van Winckel, G., Elmers, J., Jaccard, E., Superti-Furga, A., Wolf, B., & Tran, C. (2023). Biotinidase deficiency: What have we learned in forty years? Molecular Genetics and Metabolism , 138 (4), 107560.
Swango KL, Demirkol M, Hüner G, Pronicka E, Sykut-Cegielska J, Schulze A, Wolf B. Partial biotinidase deficiency is usually due to the D444H mutation in the biotinidase gene. Human genetics. 1998 May; 102:571-5.
Manual IC. Inborn errors of metabolism. UCSF Children’s Hospital at UCSF Medical Center. 2016.
Altun I, Kiykim A, Zubarioglu T, Burtecene N, Hopurcuoglu D, Topcu B, Cansever MS, Kiykim E, Cokugras HC, Aktuglu Zeybek AC. Altered immune response in organic acidemia. Pediatrics International. 2022 Jan;64(1):e15082.
Baker PR. Pathophysiology of Inherited Metabolic Diseases. In Nutrition Management of Inherited Metabolic Diseases: Lessons from Metabolic University 2022 Jun 15 (pp. 33-43). Cham: Springer International Publishing.
Prietsch V, Lindner M, Zschocke J, Nyhan WL, Hoffmann GF. Emergency management of inherited metabolic diseases. Journal of inherited metabolic disease. 2002 Nov;25(7):531-46.
del Pilar Chantada-Vázquez M, Bravo SB, Barbosa-Gouveia S, Alvarez JV, Couce ML. Proteomics in Inherited Metabolic Disorders. International Journal of Molecular Sciences. 2022 Dec 1;23(23):14744.
Reddy N, Calloni SF, Vernon HJ, Boltshauser E, Huisman TA, Soares BP. Neuroimaging findings of organic acidemias and aminoacidopathies. Radiographics. 2018 May;38(3):912-31.
Wolf B. Biotinidase Deficiency Synonym: Late-Onset Multiple Carboxylase Deficiency. Gene Reviews: https://www. ncbi. nlm. nih. gov/books/NBK1322. 2016.
Reynolds E, Blanchard S, Jalazo E, Chakraborty P, Bailey Jr DB. Newborn Screening Conditions: Early Intervention and Probability of Developmental Delay. Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics. 2022 May 13:10-97.
Alliance G. Understanding genetics: a district of Columbia guide for patients and health professionals.
VanVleck N, Wolf B, Seeterlin M, Monaghan KG, Stanley E, Hawkins H, Taffe B. Improved Identification of Partial Biotinidase Deficiency by Newborn Screening Using Age-Related Enzyme Activity Cutoffs: Reduction of the False-Positive Rate. International Journal of Neonatal Screening. 2015 Jun 19;1(1):45-56.
British National Formulary for Children; British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. London.
Галиева Галина Юрьевна, Федосеева Ирина Фаисовна, Бедарева Татьяна Юрьевна, & Урбан Елена Николаевна (2019). Клинический случай недостаточности биотинидазы у ребенка раннего возраста. Мать и дитя в Кузбассе, (4), 75-78.
György P, Rose CS, Eakin RE, Snell EE, Williams RJ. Egg-white injury as the result of nonabsorption or inactivation of biotin. Science. 1941 May 16;93(2420):477-8.
Анисимова И.В. и др. Методические рекомендации «Метод получения сухого пятна крови на тест-бланк для проведения клинико-лабораторных исследований». 2022:34.
Canda E, Kalkan Uçar S, Çoker M. Biotinidase Deficiency: Prevalence, Impact And Management Strategies. Pediatric Health Med Ther. 2020; 11:127-133. Published 2020 May 4. doi:10.2147/PHMT.S198656
Worthen HG, al Ashwal A, Ozand PT, et al. Comparative frequency and severity of hypoglycemia in selected organic acidemias, branched chain amino acidemia, and disorders of fructose metabolism. Brain Dev. 1994;16 Suppl:81-85. doi:10.1016/0387-7604(94)90100-7
Wolf B. Biotinidase Deficiency. 2000 Mar 24 [Updated 2023 May 25]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1322/
Devanapalli B, Sze Hui Wong R, Lim N, Ian Andrews P, Vijayan K, Kim WT, et al.Biotinidase deficiency: A treatable neurometabolic disorder. Brain Dev CaseRep. 2024;2(2):100021.
Demirtürk Z, Şentürk E, Köse A, Özcan PE, Telci L. A Case of Biotinidase Deficiency in an Adult with Respiratory Failure in the Intensive Care Unit. Balkan Med J . 2016;33(5):563-565. doi:10.5152/balkanmedj.2016.150359
Santoro JD, Paulsen KC. Biotinidase Deficiency as a Mimic of Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder in Childhood. JAMA Neurol . Published online October 5, 2020. doi:10.1001/jamaneurol.2020.3558
Rajesh C, Babji NS, Siddiq MAM. Case report of early biotinidase deficiency, a type of multiple carboxylase deficiency. Int J Contemp Pediatr 2021;8:1290-2
Неонатальный скрининг: национальное руководство / под ред. С.И. Куцева. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2023. — 360 с. — (Серия «Национальные руководства»). — DOI: 10.33029/9704-7737-3-NEO-2023-1-360.
Михайлова С.В., Байдакова Г.В., Баранова П.В., Заживихина М.В., Вотякова Н.А., Абдуллина М.Э., Захарова Е.Ю. Клиническая и лабораторная характеристика недостаточности биотинидазы, эффективность применения специализированного пищевого продукта диетического лечебного питания «Витаминный комплекс Биотин». Медицинская генетика 2023; 22(7): 39-50.