Множественная миелома

Множественная миелома классифицируется по стадиям и по факторам риска.

Распространенной системой стадирования является классификация B. Durie и S. Salmon, предложенная в 1975 г. (табл. 1) [10], которая была заменена на международную систему стадирования (International Staging System – ISS) [11], пересмотренную в 2014 г. [12].

Таблица 1. Стадирование ММ по системе B. Durie, S. Salmon

2. Нормальный уровень кальция сыворотки

3. Рентгенологически нормальная структура костей или одиночный очаг поражения

4. Низкий уровень М-протеина:

а) IgG <50 г/л;

б) IgA <30 г/л

Белок Бенс-Джонса <4 г/сут

Уровень кальция сыворотки превышает нормальные значения

Множественные поражения костей (>3 литических очагов)

Высокий уровень М-протеина:

IgG >70 г/л;

IgA >50 г/л

Белок Бенс-Джонса >12 г/сут

Дополнительным признаком, определяющим подстадию, является состояние функции почек:
А − нормальная (креатинин сыворотки <177 мкмоль/л или 2 мг/дл).
В − сниженная (креатинин сыворотки ≥177 мкмоль/л или 2 мг/дл).

Классификация ISS основана на важном прогностическом значении сочетания β2-микроглобулина и альбумина сыворотки крови (табл. 2) [11].

Таблица 2. Стадирование множественной миеломы по системе ISS

Альбумин ≥3,5 г/дл

Альбумин <3,5 г/дл

или

β2-микроглобулин сыворотки 3,5-5,5 мг/л

В 2014 г. ISS была пересмотрена (revised ISS; R-ISS). Кроме показателей β2-микроглобулина и альбумина сыворотки R-ISS учитывает наличие неблагоприятных хромосомных аномалий и высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (табл. 3) [12] .

Таблица 3. Пересмотренная международная система стадирования ММ

Прогностический фактор — Критерии

Стадии ISS I II III — β-2 микроглобулин сыворотки <3,5 мг/л, альбумин ≥3,5 г/дл Критерии не соответствуют I или III стадиям β2-микроглобулин ≥5,5 мг/л

Цитогенетические аномалии по FISH Высокий риск Стандартный риск — Наличие del 17p и/или транслокации t(4;14) и/или транслокации t(14;16) Отсутствие цитогенетических аномалий высокого риска

ЛДГ Норма Высокий уровень — ЛДГ сыворотки ниже верхней границы нормального уровня ЛДГ сыворотки выше верхней границы нормального уровня

Новая модель стратификационного риска ММ Стадии R-ISS I II III — ISS-стадия I, цитогенетические аномалии стандартного риска по FISH и нормальный уровень ЛДГ Критерии не соответствуют I или III стадиям R-ISS ISS стадия III + цитогенетические аномалии высокого риска по FISH или высокий уровень ЛДГ

Второй пересмотр международной системы стадирования проведен в 2022 году (R2-ISS). Учитывая результаты проведенного многоцентрового исследования, авторы выделили основные факторы риска, совокупность которых влияла на продолжительность выживаемости больных ММ.

Система стадирования основана на оценке таких параметров как стадия ISS, активность ЛДГ, цитогенетические аномалии, включая del(17p), t(4;14) 1q+ (таблица 4).

При этом каждому из представленных факторов присваиваются соответствующие баллы, которые суммируются и по их совокупности определяется стадия заболевания или группа риска [13].

Таблица 4. Второй пересмотр международной системы стадирования ММ (R2-ISS, 2022 г.)

ВБП — выживаемость без прогрессирования, ОВ – общая выживаемость.

Клинические проявления ММ чрезвычайно разнообразны, но в значительной мере определяются инфильтрацией костного мозга ПК и органными повреждениями. Клинические признаки ММ проявляются симптомами, обусловленными костными повреждениями (боли в костях, переломы костей скелета, компрессия спинного мозга, радикулярные боли), гиперкальциемией (полиурия, полидипсия, тошнота, рвота), почечной недостаточностью (тошнота, рвота, недомогание, слабость), амилоидозом (периферическая нейропатия, отеки, органомегалия), инфильтрацией миеломными клетками костного мозга (анемия, геморрагический синдром), снижением уровня нормальных иммуноглобулинов (частые инфекции, пневмонии), криоглобулинемией (синдром Рейно, акроцианоз), синдромом гипервязкости (одышка, транзиторные ишемические атаки, тромбоз глубоких вен, кровоизлияния в сетчатку глаза, тромбоз центральной вены сетчатки или ее ветвей, носовые кровотечения) [9].

Длительность заболевания до появления первых клинических симптомов может составлять от нескольких месяцев до ≥2−3 лет.

Основная причина поражения почек при множественной миеломе – поражение структур нефрона моноклональными легкими цепями. Наиболее часто развивается миеломная нефропатия (33-57% от всех причин почечной недостаточности), реже AL-амилоидоз (21%) и болезнь отложения легких цепей (22%).

Миеломная нефропатия (цилиндр-нефропатия, cast-nephropathy) – морфологический вариант поражения почек при ММ, характеризующийся образованием белковых цилиндров в дистальном отделе канальцев, развитием тубулоинтерстициального воспаления и фиброза.

Критерии миеломной нефропатии:
креатинин >177 мкмоль/л (2 мг/дл) или СКФ <40 мл/мин;
высокий уровень секреции СЛЦ иммуноглобулинов сыворотки (более 500 мг/л);
при иммуноэлектрофорезе мочи преобладает белок Бенс-Джонса (протеинурия переполнения, канальцевая).

Миеломная нефропатия – основная причина острого почечного повреждения при ММ. Повреждение почек усиливается при воздействии таких факторов как гиперкальциемия, дегидратация, применение аминогликозидов, нестероидных противовоспалительных и противоревматческих препаратов, внутривенном введении контрастных средвтс. Для диагностики острого почечного повреждения рекомендовано использовать критерии RIFLE или AKIN (табл. 5).

Таблица 5. Диагностика острого почечного повреждения (критерии RIFLE и AKIN)

Стадия L (утрата) Полная утрата функции почек (необходимость заместительной почечной терапии) более 4-х недель

Стадия E (конечная стадия заболевания почек) Необходимость заместительной почечной терапии более 3-х мес.

У пациентов со стабильной функцией почек стадию хронической болезни почек определяют на основании скорости клубочковой фильтрации, определяемой по формулам MDRD или CKD-EPI (табл. 6).

Таблица 6. Классификация хронической болезни почек

Острое почечное повреждение вследствие миеломной нефропатии является показанием к немедленному началу специфической терапии, поскольку улучшение функции почек возможно только при редукции опухоли. Следует использовать терапевтические схемы, которые позволяют достигнуть быстрого и максимального гематологического и почечного ответов. При необходимости терапию проводят одновременно с гемодиализом или перитонеальным диализом, при этом все препараты вводятся в полных дозах после сеанса гемодиализа или в междиализные дни.

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендациях, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

Пациентам с тлеющей (бессимптомной) миеломой специфическая терапия не рекомендуется [24].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

Пациентам с симптоматической ММ рекомендуется начало специфической противоопухолевой терапии [24].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

Комментарий: тактика ведения пациентов моложе 65 лет и пожилых пациентов отличается. Для лечения «первичных» пациентов моложе 65 лет с ММ без серьезной сопутствующей патологии в программу лечения включают высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с трансплантацией ауто-ТГСК. Пациентам старше 65 лет или молодым лицам с клинически значимыми сопутствующими заболеваниями следует рекомендовать комбинации на основе новых лекарственных препаратов без этапа ВДХТ с ауто-ТГСК.

При выборе схемы индукционной терапии необходимо также учитывать сопутствующие заболевания пациента и осложнения ММ. При наличии клинически значимой кардиальной патологии целесообразно исключить из терапии антрациклины.

Для лечения пациентов с почечной недостаточностью терапией выбора являются бортезомибсодержащие режимы с высокими дозами дексаметазона**. При наличии жизнеугрожающих состояний (клинически значимое кровотечение, некомпенсированный сахарный диабет тяжелого течения) противоопухолевая терапия проводится сразу после купирования указанных осложнений.

Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − рекомендуется лечение одной из программ с включением бортезомиба** – VMP, VD, VCD (описание режимов – см. приложение А3.1.) [25–32]

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1)

Комментарий: в рандомизированном исследовании VISTA проведено сравнение эффективности комбинации мелфалана** и преднизолона** (MP) и комбинации бортезомиба** с мелфаланом** и преднизолоном** (VMP) у пациентов с впервые диагностированной ММ [26]. Значительное преимущество схемы VMP по сравнению с МР, включая общую эффективность, частоту полных ремиссий (ПР), время до прогрессирования (ВДП), общую выживаемость (ОВ), позволило рассматривать схему VMP в качестве современной стандартной терапии 1-й линии пациентов с ММ, которым не планируется проведение ВДХТ с ауто-ТГСК. Продолжительность лечения по схеме VMP должна составлять не менее 9 циклов.

В двух рандомизированных исследованиях III фазы было показано, что еженедельное введение бортезомиба** вместо введения препарата 2 раза в неделю не снижает эффективности лечения, но позволяет значительно уменьшить частоту развития периферической полинейропатии [27, 28]. Программу VMP с введением бортезомиба** 1 раз в неделю рекомендуется использовать у пожилых пациентов ММ как предпочтительную.

С целью уменьшения побочных эффектов бортезомиба** при появлении признаков токсичности необходима своевременная редукция дозы препарата. Кроме того, подкожное введение бортезомиба** вместо внутривенного существенно снижает частоту развития нежелательных явлений.

Эффективным методом ведения «первичных» пациентов ММ является сочетание бортезомиба** с дексаметазоном** (VD) [29].

Поддерживающая терапия бортезомибом** увеличивает частоту ПР, выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ВДП. Поскольку убедительных данных об увеличении ОВ нет, согласно рекомендациям ESMO поддерживающая терапия пожилым пациентам не рекомендуется [16].

Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − в качестве альтернативной опции, а также при наличии противопоказаний к применению бортезомиба** рекомендуется проведение терапии комбинациями с включением леналидомида** (Rd, MPR) (описание режимов – см. приложение А3.1.) [25, 33–36].

Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 1)

Комментарий: в рандомизированном исследовании FIRST [34,35] показано, что длительная непрерывная терапия по схеме Rd улучшает ВБП по сравнению с фиксированным числом курсов Rd длительностью 18 мес. Так, в группе пациентов, получавших терапию Rd непрерывно, медиана ВБП составила 26 мес, а показатель 4-летней ВБП – 33%, в то время как при лечении Rd-18 эти показатели равнялись 21 мес. и 14% соответственно. При этом в группе пациентов, получавших длительно схему Rd и достигших ПР или очень хорошей частичной ремиссии (ОХЧР), 4-летняя ВБП составила 75%.

В двух проспективных рандомизированных исследованиях изучали эффективность трехпрепаратной схемы мелфалан**/преднизолон**/леналидомид** (MPR) по сравнению со схемой мелфалан**/преднизолон** (МР) [36]. Преимущество ВБП было отмечено в случае применения MPR с последующим длительным назначением леналидомида** (схема MPR-R). Однако различий в показателях ОВ достигнуто не было.

Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ауто-ТГСК − рекомендуется лечение одной из программ с включением даратумумаба** – DaraVMP, Dara-Rd (описание режимов – см. приложение А3.1.) [37, 38].

Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: Применение даратумумаба** в комбинации с другими таргетными агентами (бортезомиб** или леналидомид**) в рамках рандомизированных клинических исследований характеризовалось достоверным увеличением частоты общего ответа, значимым улучшением параметров ВБП и ОВ. На основании полученных данных экспертные организации рассматривают применение комбинаций с даратумумабом** в первой линии терапии в качестве приоритетных схем лечения.

В Российской Федерации зарегистрирована внутривенная и подкожная формы даратумумаба. Подкожная форма даратумумаба может быть применена в качестве альтернативы внутривенной на основании результатов исследования по оценке биоэквивалентности двух форм. В рандомизированном, открытом, контролируемом исследовании III фазы COLUMBA оценивалась эффективность и фармакокинетика подкожного даратумумаба по сравнению с внутривенной формой у взрослых пациентов с ММ, которые получили ≥3 предыдущих линий терапии [39].

Частота общего ответа составила 41,1% в группе пациентов, получивших подкожный даратумумаб и 37,1% в группе внутривенного введения (ОР = 0,89 95% [ДИ 1,11 (0,89-1,37)], что соответствует критериям сопоставимой эффективности. Результаты достижения ЧОО были единообразными во всех предварительно определенных подгруппах, включая массу тела. В группе п/к даратумумаба наблюдалось статистически значимое снижение частоты ИР (инфузионных реакций), ключевой вторичной конечной точки (п/к даратумумаб: 12,7%; в/в даратумумаб**: 34,5%; ОР = 0,28 [95% ДИ: 0,18-0,44]; р <0,0001) [39,40]. В целом, подкожная фиксированная доза даратумумаба 1800 мг имеет профиль пользы/риска, совместимый с внутривенной формой в дозе 16 мг/кг, в то время как форма для п/к введения снижает нагрузку на лечение пациентов вследствие короткой продолжительности введения [39,40].

Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − рекомендуется добавление даратумумаба** к программе Rd (описание режимов – см. приложение А3.1.) [37].

Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы изучалась эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба** к комбинации леналидомида** и дексаметазона** (Rd) у пациентов с впервые диагностированной ММ − не кандидатов на ауто-ТГСК. При медиане наблюдения 49,7 мес. медиана ВБП в группе DRd еще не была достигнута и составила 34,4 месяца в группе Rd (ОР 0,54; 95% ДИ 0,43-0,67; P <0.0001). Расчетная частота ВБП к 48 месяцам составила 60,2% в группе DRd и 38,2% в группе Rd. У пациентов с высоким цитогенетическим риском медиана ВБП составила 45,3 месяца в группе DRd и 29,6 месяца в группе Rd (ОР 0,57; 95% ДИ 0,33–1,00). Общий ответ в группе DRd составил 93%, а в контрольной группе – 82%, при этом полный и более глубокий ответ на терапию достигался значительно чаще в группе больных, получавших терапию Dara-Rd (51 и 29% соответственно), а также частота достижения МОБ-негативности при пороге чувствительности 10−5 была более чем в 3 раза выше в группе DRd (31 и 10% соответственно). У пациентов с высоким цитогенетическим риском частота МОБ-негативности была в 10 раз выше в группе DRd (23% и 2% соответственно).

Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − в качестве альтернативной опции рекомендуется добавление даратумумаба** к программе VMP (описание режимов – см. приложение А3.1.) [38].

Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы изучали эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба** к комбинации бортезомиба**, мелфалана** и преднизолона** (VMP) у пациентов с впервые диагностированной ММ − не кандидатов на ауто-ТГСК. При медиане наблюдения 27,8 мес. 30-месячная ВБП в группе DVMP составила 60%, а в группе VMP медиана ВБП была достигнута и составила 19,1 мес. (различия были статистически достоверны, p <0,0001). Общий ответ в группе DVMP составил 91%, а в контрольной группе – 74%, при этом полный и более глубокий ответ на терапию достигался значительно чаще в группе даратумумаба** (45 и 25% соответственно), а также частота достижения МОБ-негативности при пороге чувствительности 10−5 была более чем в 3 раза выше в группе DVMP (27 и 7% соответственно).

Добавление даратумумаба** к режиму VMP не приводило к повышению токсичности: частота отмены терапии была в 2 раза ниже в группе даратумумаба** (5% при применении DVMP и 10% при применении VMP). Инфузионные реакции, обусловленные введением даратумумаба**, отмечались у 27,7% пациентов и развивались в основном во время 1-го введения препарата.

Пациентам старше 65 лет с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − в качестве индукционной терапии рекомендуется комбинированная терапия, включающая бортезомиб**, леналидомид ** и дексаметазон** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [41, 42]

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: По данным международного рандомизированного исследования III фазы SWOG S0777 (N=523) по сравнению эффективности комбинации леналидомид**+бортезомиб**+дексаметазон** и леналидомид**+дексаметазон** (группа контроля) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой не подлежащих ауто-ТГСК, терапия RVd оказывала положительное влияние на такие показатели, как ВБП, ОВ и частота общего ответа.

Результаты исследования продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП в группе пациентов, получавших схему RVd. Продолжительность ВБП при лечении комбинацией RVd по сравнению с группой контроля составила 41 мес vs. 29 мес, соответственно (p = 0,003). Общий ответ в группе RVd составил 90,2% против 78,8% в группе пациентов, получавших Rd (отношение рисков, 0,528; P = 0,006 [ITT]; отношение рисков, 0,38; р = 0,001). Общая выживаемость в группе RVd не достигнута, а в группе контроля – 69 мес. (p = 0,0114). Медиана длительности ответа составила 50 мес. в группе RVd и 39 мес. в группе Rd (p = 0,0175).

Пациентам, имеющим по крайней мере 1 неблагоприятный фактор (возраст ≥75 лет, сопутствующие заболевания c нарушением функции органов), рекомендуется соответствующая редукция доз препаратов (табл. 7) [1, 43].

Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)

Таблица 7. Рекомендации по коррекция дозы препаратов для ослабленных пациентов (в индукции и при рецидиве) .

Пациентам старше 75 лет с неудовлетворительным физическим состоянием, тяжелой сопутствующей патологией рекомендуется терапия комбинацией мелфалана** с преднизолоном** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [1 ,44, 45].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)

Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний рекомендуется проведение высокодозной консолидации, включающей 1 или 2 трансплантации ауто-ТГСК [46,47].

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств − 1)

Комментарий: Возрастные ограничения обусловлены тем, что у пожилых пациентов возрастает риск трансплантат-ассоциированной летальности. Особенно это важно для возрастной категории старше 70 лет, при которой указанный риск может достигать 8%. Миеломная нефропатия (включая диализзависимую почечную недостаточность) не является противопоказанием для выполнения ВДХТ с последующей ауто-ТГСК. Пациент может быть направлен в трансплантационный центр, располагающий возможностью проведения гемодиализа.

Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, которым планируется консолидация ауто-ТГСК, в качестве индукционной терапии рекомендуется применять один из следующих режимов терапии (описание режимов – см. приложение А3.1.) [48–51]:
Бортезомиб**/леналидомид ** /дексаметазон** (VRd)

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1) :

Бортезомиб**/циклофосфамид**/дексаметазон** (VCd)

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1)

Бортезомиб**/доксорубицин**/дексаметазон** (PAd)

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: триплеты, включающие бортезомиб**, считаются самыми эффективными режимами, так как имеют большую эффективность, чем VD. Во всех представленных схемах оптимальным является подкожное введение бортезомиба**.

Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, которым планируется консолидация ауто-ТГСК, в качестве индукционной терапии рекомендуется комбинированная терапия, включающаяя бортезомиб**, леналидомид** и дексаметазон**. [50,51]

Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: Результаты исследования PETHEMA GEM2012 подтвердили эффективность применения RVD в качестве индукционной терапии у пациентов с ВДММ, подлежащих ауто-ТГСК. Все пациенты, включенные в исследование, получали RVD в качестве индукции ремиссии с последующими однократной или тандемной ауто-ТГСК. Частота общего ответа ЧР после индукции составила 83,4%, а частота ПР – 33,4 %. После проведения ауто-ТГСК и консолидации, частота ПР увеличилась до 50%, МОБ-негативность констатирована в 65,9% случаев.

Исследование IFM 2009 представляло собой рандомизированное контролируемое открытое многоцентровое исследование III фазы, включавшее 700 пациентов с ВДММ, подлежащих ауто-ТГСК. Пациенты получали индукционную терапию, включавшую леналидомид**, бортезомиб** и дексаметазон** с последующей ауто-ТГСК в одной группе и без таковой в другой. Из числа пациентов в группе RVD + ауто-ТГСК (n = 350), доля, достигших ответа ≥ОХЧР, составила 88%; ПР − 59%. В группе пациентов, получивших RVD без последующей трансплантации, данные показатели составили 77% и 48%, соответственно. Медиана ВБП была значительно выше при RVD + ауто-ТГСК (50 месяцев) по сравнению с RVD без ауто-ТГСК (36 месяцев; р <0,001).

У пациентов, которым показана ауто-ТГСК, мобилизацию гемопоэтических стволовых клеток рекомендуется проводить после 4 циклов терапии по схеме RVD.

Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, которым планируется выполнение ауто-ТГСК, при недостаточном ответе на индукционную терапию бортезомиб** − содержащими режимами (не достигнута по крайней мере ЧР после 4-6 циклов) рекомендуется применять 2-ю линию терапии [25, 52–54].

Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)

Комментарий: количество курсов индукционной терапии определяется противоопухолевым ответом на лечение и согласовывается с трансплантационным центром. Поскольку леналидомид** обладает миелосупрессивным эффектом, мобилизацию и сбор ауто-ТГСК целесообразно выполнять после 4-го леналидомидсодержащего курса.

Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, которым планируется консолидация ауто-ТГСК, в качестве индукционной терапии не рекомендуется применять схемы терапии, включающие мелфалан** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [1,55].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

Комментарий: мелфалан** обладает миелосупрессивным эффектом, что может оказывать негативное влияние на мобилизацию ауто-ГСК.

Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, достигшим ПР, ОХЧР или ЧР после индукционной терапии, рекомендуется выполнение мобилизации и сбора ГСК крови под лабораторным контролем количества стволовых кроветворных клеток в периферической крови и аферезном продукте методом проточной цитометрии для последующего выполнения ауто-ТГСК [1, 46, 47].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1)

Комментарий: наиболее часто используемым режимом мобилизации является сочетание противоопухолевых препаратов (чаще всего циклофосфамида** в дозе 2-4 г/м 2 с последующим назначением Г-КСФ и филграстим**) подкожно в дозе 5 мкг/кг/сут [56]. филграстим** может также применяться в монорежиме на фоне стабильного состояния кроветворения (подкожно в дозе 10 мкг/кг/сут до афереза) [57]. При недостаточной эффективности мобилизации или при проведении ее повторно возможно включение в режим плериксафора – 0,24 мг/кг/сут подкожно за 6-11 ч до афереза, возможно применение плериксафора в течение 2-4 дней подряд (до 7 дней непрерывного применения).

При наличии возможности рекомендуется собирать ауто-ГСК в количестве, достаточном для выполнения двух трансплантаций.

Пациентам с впервые выявленной ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, достигшим ПР, ОХЧР или ЧР после индукционной терапии, в случае успешного сбора ГСК крови рекомендуется выполнение ВДХТ мелфаланом** и последующей трансплантации ауто-ГСК [46, 47].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств − 1)

Комментарий: пациенты, достигшие ПР или ОЧХР (см. раздел 7 данных рекомендаций) после индукционной терапии, должны рассматриваться в качестве кандидатов на выполнение ауто-ТГСК, поскольку именно в этих случаях возможно достижение максимального эффекта от консолидации высокодозным мелфаланом** (200 мг/м 2 ) [58] и значительного увеличения выживаемости пациентов без признаков прогрессирования заболевания.

Интервал от мобилизации и сбора СКК до начала предтрансплантационного кондиционирования должен составлять от 2 до 4 нед. При выраженном нарушении функции почек (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин), не требующем проведения гемодиализа, а также пациентам старшего возраста (65-70 лет) целесообразно снижать дозу мелфалана** до 140 мг/м 2 . Для пациентов, находящихся на программном гемодиализе, рекомендуемая доза мелфалана** составляет 140 мг/м 2 . Гемодиализ проводится в –4-й, –2-й (перед введением мелфалана**) и в 0-й день (перед трансфузией лейкоконцентрата).

Для пациентов c ММ, которым была выполнена ВДХТ и ауто-ТГСК, через 100 дней после проведения ВДХТ и ауто-ТГСК рекомендуется иммунофенотипирование биологического материала (пунктата КМ) для выявления маркеров минимальной остаточной болезни при гемобластозах [59].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 4)

Для пациентов ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний после выполнения ВДХТ и ауто-ТГСК рекомендуется проведение консолидирующей терапии для повышения качества противоопухолевого ответа, достигнутого на предыдущих этапах лечения [60–63].

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: консолидирующую терапию целесообразно начинать через 3 мес. после ауто-ТГСК, после получения результатов контрольного обследования, подтвердившего отсутствие прогрессии заболевания. Консолидирующая терапия включает в себя проведение 2-3 курсов (например, VCD, VRD). Одним из вариантов консолидирующего лечения у пациентов, у которых было собрано достаточное количество ГСК, может рассматриваться 2-я (тандемная) ауто-ТГСК. Вопрос о необходимости проведения консолидации решается в трансплантационном центре.

В настоящее время рядом крупных многоцентровых исследований показано значение поддерживающей терапии, назначаемой после 1-й или 2-й ауто-ТГСК. При этом в качестве терапевтических препаратов рассматриваются #бортезомиб** в дозе 1,3 мг/м 2 каждые 2 нед. в течение 2 лет или до прогрессии и леналидомид** в дозе 10-15 мг/сут в течение 1-2 лет или до прогрессии [64] . Исследовательские центры представляют убедительные данные по увеличению показателей ВБП, ВДП и ОВ.

Для пациентов ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, ответивших на индукционную терапию бортезомибом** (достигнута по крайней мере ЧР после 4-6 циклов бортезомибсодержащей терапии), после выполнения ВДХТ, одной или тандемной ауто-ТГСК и консолидирующей терапии (если она проводилась) рекомендуется проведение поддерживающей терапии #бортезомибом**в дозе 1,3 мг/м 2 каждые 2 нед в течение 2 лет или до прогрессии с целью подавления пролиферации остаточного клона опухолевых клеток и предупреждения рецидива заболевания [64].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: согласно IMWG поддерживающая терапия # бортезомибом** целесообразна только в случаях достижения ответа на препарат на этапе индукции, однако длительное применение препарата после ауто-ТГСК (в течение 2 лет) потребует редукции дозы препарата у 1/3 пациентов. Группа HOVON показала, что поддерживающая терапия # бортезомибом** после ауто-ТГСК эффективна у пациентов с del17p.

Для пациентов ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний после выполнения ВДХТ, одной или тандемной ауто-ТГСК и консолидирующей терапии (если она проводилась), рекомендуется проведение поддерживающей терапии леналидомидом** в дозе 10-15 мг/сут в течение 1-2 лет или до прогрессии с целью подавления пролиферации остаточного клона опухолевых клеток и предупреждения рецидива заболевания [65–67].

Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: роль поддерживающей терапии леналидомидом** после ауто-ТГСК оценена в 3 крупных рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях. Во всех исследованиях медиана длительности поддерживающей терапии леналидомидом** составила 1-2 года.

При оценке эффективности поддерживающей терапии леналидомидом** по сравнению с плацебо были показаны удвоение ВБП, снижение риска прогрессирования заболевания на 50%, а исследование CALGB 100104 подтвердило улучшение показателей ОВ. Поддерживающая терапия леналидомидом** сопровождается удовлетворительной переносимостью с умеренной гематологической токсичностью без увеличения случаев нейротоксических, тромботических и инфекционных осложнений. Однако вероятность возникновения вторых опухолей на фоне длительного приема леналидомида** заставляет врачей и пациентов взвешивать достоинства поддерживающей терапии леналидомидом** по отношению к низкому, но все же имеющему значение риску вторых опухолей. В метаанализе всех рандомизированных исследований, сравнивающих леналидомид** с плацебо, который был представлен на конгрессе ASCO 2016, M. Attal и соавт. показали, что использование поддерживающей терапии леналидомидом** после ауто-ТГСК имело 2,5-летнее преимущество над плацебо, и это преимущество превышало риск развития вторых опухолей.

После ауто-ТГСК поддерживающую терапию рекомендуется назначать через 90-100 дней после переливания стволовых клеток. Предварительно проводится обследование пациента для подтверждения сохраняющегося противоопухолевого ответа и отсутствия прогрессирования заболевания.

В центрах, где есть возможность проводить иммунофенотипирование или секвенирование нового поколения клеток костного мозга, целесообразно выполнять мониторинг МОБ у пациентов, достигших ПР. Возможно, именно результаты МОБ повлияют на тактику посттрансплантационной терапии.

Рецидивы при ММ неизбежно наступают у большинства пациентов. Выбор программы лечения рецидивов зависит от эффективности предшествующей терапии, длительности ремиссии, состояния и возраста пациента, сопутствующей патологии и осложнений, сопровождавших первоначальную терапию. При поздних рецидивах (спустя 12 мес. после окончания предшествующего лечения) возможно возобновление первичной терапии. При ранних рецидивах и рефрактерной ММ необходима смена программы лечения с включением препаратов с другим механизмом действия. Повторную ВДХТ с ауто-ТГСК при рецидиве целесообразно проводить только в тех случаях, когда ремиссия после первой ауто-ТГСК продолжалась более 2-3 лет.

Для пациентов ММ с иммунохимическим рецидивом или прогрессией ММ, когда отмечается медленное нарастание уровня моноклонального белка при отсутствии клинических симптомов, рекомендуется выжидательная тактика до появления показаний к противорецидивной терапии (появление CRAB-симптомов, быстрого нарастания М-градиента − см. следующую рекомендацию) [1].

Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)

Пациентам с признаками клинического рецидива, а также при быстром нарастании парапротеина (удвоение содержания М-градиента в течение 2 мес.) рекомендуется противорецидивная терапия [1].

Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)

Комментарий: признаками клинического рецидива являются CRAB-симптомы:

Выбор терапии рецидива зависит от эффективности предшествующей линии терапии, клинических особенностей пациента (наличие полинейропатии или почечной недостаточности, тромбозы в анамнезе и др.), а также от предпочтений и опыта центра и лечащего врача. У пациентов, у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, могут применяться следующие варианты лечения (описание режимов – см. приложение А3.1.) [68–74] :

Бортезомиб**-содержащие режимы
Леналидомид**-содержащие режимы
Комбинация бортезомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
Комбинация карфилзомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
Комбинация иксазомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
Комбинация даратумумаба**, леналидомида** и дексаметазона**
Комбинация даратумумаба**, бортезомиба** и дексаметазона**
Комбинация элотузумаба**, леналидомида** и дексаметазона**
Комбинация даратумумаба**, карфилзомиба** и дексаметазона**
Комбинация изатуксимаба**, #карфилзомиба** и дексаметазона**

Для лечения ММ с полинейропатией следует отдавать предпочтение схемам на основе леналидомида**, избегая назначения бортезомиба**.

Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения бортезомиба** в сочетании с дексаметазоном** и/или противоопухолевыми препаратами (описание режимов – см. приложение А3.1.) [68–70].

Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 1)

Комментарий: результаты крупного рандомизированного исследования APEX выявили более высокую эффективность бортезомиба** (43%) по сравнению с дексаметазоном** в высокой дозе (18%), а также улучшение показателей ВДП и ОВ. Добавление дексаметазона** к терапии бортезомибом** (VD) улучшает результаты на 12-18%. Программа VD считается одним из стандартов лечения рецидивов/рефрактерной ММ.

В рандомизированном исследовании III фазы MMY-3021 было показано, что у пациентов с рецидивами ММ бортезомиб**, вводимый подкожно, не уступает по эффективности бортезомибу**, вводимому внутривенно (в/в), и позволяет достичь такого же уровня ВДП и ОВ. Более того, при подкожном введении бортезомиба** значительно реже, чем при в/в введении препарата, развивались нежелательные явления, в том числе периферическая полинейропатия. Таким образом, подкожное введение бортезомиба** следует рассматривать как стандартный метод введения препарата у всех пациентов с ММ.

Комбинация бортезомиба** с циклофосфамидом** и дексаметазоном** (VCD, CVD) эффективна у 75-82% пациентов с рецидивами MM, обладает умеренно выраженной токсичностью и может быть использована для проведения терапии этих пациентов. Для лечения рецидивов ММ также применяют другие программы с включением бортезомиба** (VMP, PAD, Vel-PLD).

Практическое значение имеет вопрос об эффективности повторного использования бортезомиба**. По данным проспективного исследования, возобновление лечения бортезомибом** эффективно у 40% пациентов. Результаты одного из ретроспективных исследований показали, что у пациентов, ранее эффективно леченных бортезомибом**, в 63% случаев возобновление лечения этим препаратом позволило получить противоопухолевый ответ (55% пациентов получали дексаметазон**). При этом медиана ВДП достигла 9,3 мес, ОВ – 1,7 года. Эффективность повторного лечения бортезомибом** зависела от длительности интервала без лечения после первоначальной терапии этим препаратом. У пациентов с интервалом без лечения после предшествующего лечения этим препаратом >6 мес. общая эффективность составила 76,9%, у пациентов с интервалом без лечения ≤6 мес. – 38,1%.

Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения леналидомида** в сочетании с дексаметазоном** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [68].

Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 1)

Комментарий: в двух крупных рандомизированных исследованиях III фазы показано, что сочетание леналидомида** с дексаметазоном** существенно превышает по эффективности лечение дексаметазоном** в высокой дозе. Общая эффективность терапии леналидомидом** и дексаметазоном** составила 61 и 60,6%, а дексаметазоном** – 19,9 и 24%. ПР и почти ПР при лечении леналидомидом** и дексаметазоном** получены у 24% пациентов. Медиана ВДП при лечении леналидомидом** и дексаметазоном** составила 11,2 мес. (при лечении дексаметазоном** − 4,7 мес.). Медиана ОВ составила соответственно 35 и 31 мес.

Существуют данные, указывающие на то, что использование леналидомида** с дексаметазоном** при первом рецидиве более эффективно, чем их применение после многократных курсов терапии спасения. Частота ПР и ОХЧР существенно выше при использовании леналидомида** и дексаметазона** в качестве терапии 2-й линии, чем при назначении этой программы в качестве терапии 3-й и последующих линий терапии (39,8% по сравнению с 27,7%). Медиана ОВ также существенно продолжительнее, когда леналидомид** с дексаметазоном** применяли при первом рецидиве, по сравнению с ситуациями, когда данную комбинацию использовали после 2-й и более линий химиотерапии (42 мес. по сравнению с 35,8 мес.).

В клиническом исследовании VISTA было показано, что при развитии рецидива после 1-й линии лечения по схеме VMP эффективность программ на основе леналидомида** выше (73%) по сравнению с бортезомибсодержащей терапией (41%).

Перед началом терапии леналидомидом** необходимо оценить функцию почек и провести соответствующую коррекцию дозы препарата (см. приложение А3.2.).

При лечении леналидомидом** пациентов ММ с почечной недостаточностью необходим тщательный контроль за показателями крови из-за более часто развивающейся миелосупрессии в процессе лечения, чем при нормальной функции почек.

Для уменьшения частоты развития тромбозов при лечении леналидомидом** и дексаметазоном** необходима антикоагулянтная профилактика. Пациентам со стандартным риском венозной тромбоэмболии назначают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты** (100 мг). При более высоком риске тромбозов, особенно у обездвиженных пациентов, лиц, имеющих тромбозы или тромбоэмболии в анамнезе, или у пациентов, получающих Эпоэтин бета**, следует рассмотреть возможность использования профилактической дозы низкомолекулярного гепарина натрия** (B01AB Группа гепарина).

В соответствии с накопленным клиническим опытом для улучшения переносимости терапии рекомендуют проводить соответствующую коррекцию дозы дексаметазона** в зависимости от возраста пациентов.

Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций может быть рекомендована терапия с включением в схему лечения бортезомиба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [72].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)

Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с применением комбинированной схемы лечения карфилзомиба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [75].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы ASPIRE было показано, что добавление карфилзомиба** к сочетанию леналидомида** и дексаметазона** значительно улучшает ВБП и ОВ у пациентов с рецидивами ММ. Медиана ВБП составила 26,3 мес. в группе пациентов, получавших карфилзомиб** и 17,6 мес. у пациентов, получавших только леналидомид** с дексаметазоном**; медиана ОВ – 48,3 мес. против 40,4 мес. соответственно. Частота ремиссий также была значительно выше в группе пациентов, получавших карфилзомиб**, и составила 87,1% (по сравнению с 66,7% в контрольной группе), а частота ПР составила 31,8% (9,3% в контрольной группе). Частота периферической нейропатии была практически одинаковой в обеих группах. Другие негематологические осложнения 3-4-й степени встречались чаще при лечении карфилзомибом** и включали одышку (2,8 и 1,8% соответственно), сердечную недостаточность (3,8 и 1,8% соответственно) и гипертензию (4,3 и 1,8%). Лечение по схеме KRd рекомендуется при агрессивном течении рецидива, и его продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.

Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия применением комбинированной схемы лечения карфилзомиба** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [75, 76].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: в исследовании III фазы ENDEAVOR было показано, что применение комбинации карфилзомиба** с дексаметазоном** в 2 раза увеличивает ВБП по сравнению с комбинацией бортезомиба** с дексаметазоном** в этой группе пациентов (18,7 мес. против 9,4 мес.); увеличение ОВ при применении карфилзомиба** также было значимым (47,6 мес. против 40,0 мес.). Частота нежелательных явлений 3-4-й степени в группе карфилзомиба** была выше по сравнению с группой бортезомиба**: гипертензия встречалась у 8,9 и 2,6% пациентов соответственно, одышка – у 5,6 и 2,2%, сердечная недостаточность – у 4,8 и 1,8%, острая почечная недостаточность – у 4,1 и 2,6%. При этом следует обратить внимание на то, что в группе лечения карфилзомибом** частота периферической полинейропатии 2-й степени и более была значительно ниже (6%), чем в группе пациентов, получавших бортезомиб** (32%).

Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения иксазомиба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [77].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: результаты крупного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования TOURMALINE-MM1 выявили, что добавление иксазомиба** к комбинации леналидомида** с дексаметазоном** увеличивает ВБП у пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ по сравнению с контрольной группой. Медианы ВБП составили 20,6 и 14,7 мес. соответственно. Общая эффективность лечения была выше в группе иксазомиба** (78%), чем в группе плацебо (7%). ПР в группе иксазомиба** достигли 12% пациентов, в группе плацебо – 7%. Переносимость комбинации иксазомиба** с леналидомидом** и дексаметазоном** была удовлетворительной. Частота серьезных нежелательных явлений в обеих группах была схожей. Тромбоцитопения 3 и 4-й степени чаще встречалась в группе иксазомиба** (19%), чем в группе плацебо (9%). Частота развития периферической нейропатии составила 27% в группе иксазомиба** и 2% в группе плацебо (нейропатия 3-й степени наблюдалась у 2% пациентов в каждой группе).

По фармакокинетике и фармакодинамике иксазомиб** отличается от бортезомиба** лучшим проникновением в ткани и более высокой биологической активностью. Фармакокинетика иксазомиба** была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и при нарушении функции почек легкой или умеренной степени (клиренс креатинина ≥30 мл/мин). Фармакокинетика также была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и при нарушении функции печени легкой степени. При умеренном и тяжелом нарушении функции печени и почек требуется снижение начальной дозы с 4 до 3 мг.

Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения даратумумаба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [68, 71, 78]

Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 1)

Комментарий: эффективность комбинации анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба** с леналидомидом** и дексаметазоном** у пациентов с рецидивирующей ММ, получивших по крайней мере одну предшествующую линию терапии, была продемонстрирована в крупном рандомизированном иследовании III фазы POLLUX. В исследуемой группе (DRd) достоверно чаще достигались ответы на терапию (93%), чем в контрольной группе (Rd) (76%), более чем в 2 раза чаще достигались как минимум ПР (57% против 23%) и в 6 раз больше пациентов достигали МОБ-негативности при пороге чувствительности 10-5 (30% против 5%). Медиана ВБП составила 44,5 мес. в группе DRd и 17,5 мес. в группе Rd.

Добавление даратумумаба** к режиму Rd не приводило к повышению токсичности: частота отмены терапии была сопоставима в обеих группах (15% в каждой из групп). Профиль безопасности комбинации DRd соответствовал описанному в предшествовавших исследованиях даратумумаба** и леналидомида** с низкими дозами дексаметазона**.

Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения даратумумаба**, бортезомиба** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [68, 79].

Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 1)

Комментарий: эффективность добавления даратумумаба** к комбинации бортезомиба** с дексаметазоном** у пациентов с рецидивирующей ММ, получивших по крайней мере одну предшествующую линию терапии, была оценена в крупном рандомизированном иследовании III фазы CASTOR. В исследуемой группе (DVd) достоверно чаще достигались ответы на терапию (85%), чем в контрольной группе (Vd) (63%), в 3 раза больше пациентов достигали как минимум ПР (30% против 10%) и в 7 раз больше пациентов достигали МОБ-негативности при пороге чувствительности 10-5 (14% против 2%). Медиана ВБП составила 16,7 мес. в группе DVd и 7,1 мес. в группе Vd, а при применении сразу в первом рецидиве − 27,0 мес. в группе DVd и 7,9 мес. в группе Vd.

Добавление даратумумаба** к режиму Vd не приводило к повышению токсичности: частота отмены терапии была сопоставима в обеих группах (10% при применении DVd и 9% при применении Vd). Профиль безопасности комбинации DVd соответствовал описанному в предшествовавших исследованиях даратумумаба** и бортезомиба** с дексаметазоном**.

Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения элотузумаба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [80]

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: эффективность анти-SLAMF7 моноклонального антитела элотузумаба** была показана в рандомизированном исследовании III фазы ELOQUENT-2, в котором сравнивали элотузумаб** и плацебо в комбинации с леналидомидом** и дексаметазоном** у пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ. В исследование включали пациентов без документированной рефрактерности к леналидомиду**. Общая эффективность в группе, получавшей элотузумаб**, составила 79%, в группе без элотузумаба** – 66%; медианы ВБП – 19,4 и 14,9 мес. соответственно. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 и 4-й степени в обеих группах были лимфоцитопения, нейтропения, пневмония и утомляемость. Инфузионные реакции (в большинстве случаев 1 и 2-й степени) развились у 10% пациентов, получавших элотузумаб**.

Следует отметить, что отличительными чертами иммуноонкологических препаратов являются отсроченный эффект и его длительное сохранение. Поэтому необходимо оценивать не только медиану, но и отдаленные результаты лечения. На сегодняшний день доступны данные 4-летнего наблюдения пациентов из исследования ELOQUENT-2. В группе элотузумаба** почти вдвое большее число пациентов все еще находились на лечении (17% по сравнению с 9%). Преимущество в ВБП сохранялось в течение 4 лет наблюдения: число пациентов без прогрессии составило 21% в группе элотузумаба** и 14% в контрольной группе (относительное улучшение на 50%). Время до начала следующей терапии отличалось на 12 мес. в пользу пациентов, получавших элотузумаб** (33 и 21 мес. соответственно).

Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения даратумумаба** и карфилзомиба** в сочетании с дексаметазоном** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [73]

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы CANDOR изучалась эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела – даратумумаба** к комбинации карфилзомиба** и дексаметазона** (Kd) у пациентов с РР ММ, получивших от 1 до 3-х линий предшествующей терапии. При медиане наблюдения 27 мес. медиана ВБП в группе DКd составила 28,6 месяца по сравнению с 15,2 мес. в группе Кd (ОР 0,59; 95% ДИ 0,45-0,78). У пациентов с рефрактерностью к леналидомиду** медиана ВБП составила 25 месяцев в группе DКd и 9,3 месяца в группе Кd (ОР 0,11; 95% ДИ 0,02-0,52). Общий ответ в группе DКd составил 84%, а в контрольной группе – 75%, при этом полный ответ на терапию достигался значительно чаще в группе DКd (29% и 10% соответственно), а также частота достижения МОБ-негативности при пороге чувствительности 10 −5 была в 3,9 раза выше в группе DКd (22,8% и 5,8% соответственно).

Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения изатуксимаба ** и #карфилзомиба ** в сочетании с дексаметазоном ** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [74]

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы IKEMA изучалась эффективность эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела изатуксимаба** к комбинации карфилзомиба** и дексаметазона**(Kd). До включения в исследование пациенты получили от 1 до 3 линий терапии (медиана-2).

При медиане наблюдения 20,7 мес. медиана ВБП в группе Isa-Кd не была достигнута по сравнению с 19,1 мес. в группе Кd (HR = 0,531; 99% ДИ 0,31-0,88; р = 0,0007). Частота достижения ОХЧР была значимо выше в группе Isa-Kd и составила 73% против 56% в группе Kd (р = 0,0011), режим Isa-Kd значимо повышал частоту достижения МОБ-негативности по сравнению с Kd – 30% и 13%, соответственно (р = 0,0004). Добавление изатуксимаба** к режиму Kd не привело к повышению токсичности: частота отмены терапии была ниже в группе Isa-Kd по сравнению с группой Kd (8,4% и 13,8%, соответственно).

Пациентам с рецидивом ММ, которые раньше получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом**, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения помалидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [81].

Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы ММ-003 участвовали 445 пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ, у большинства из которых (75%) отмечалась резистентность к бортезомибу** и леналидомиду**. В этом исследовании проведено сравнение эффективности комбинации помалидомида ** с дексаметазоном** в низкой дозе и только дексаметазона** в высокой дозе. До включения в исследование пациенты получили от 2 до 17 линий терапии (медиана 5). Общая эффективность лечения помалидомидом** и дексаметазоном** была значительно выше (31%), чем при использовании дексаметазона** в высокой дозе (10%). Также показано улучшение показателей выживаемости при использовании сочетания препаратов по сравнению с лечением дексаметазоном** в высокой дозе. При медиане наблюдения 15,4 мес. медианы ВБП составили 4 и 1,9 мес, ОВ − 13,1 и 8,1 мес. соответственно. Улучшение ОВ при лечении помалидомидом** и дексаметазоном** в низкой дозе было значительным, несмотря на то, что ко времени проведения анализа 50% пациентов, рандомизированных для получения дексаметазона**, уже получали помалидомид**. У пациентов, достигших минимального ответа на терапию, включавшую помалидомид**, ОВ составила 17,2 мес, при достижении частичного ответа – 19,9 мес.

Помалидомид** метаболизируется в печени, и в отличие от леналидомида** только 2% неизмененного препарата выводится с мочой. У пациентов с любой степенью почечной недостаточности не требуется изменения дозы помалидомида ** . В дни гемодиализа препарат следует принимать после выполнения процедуры.

Применение помалидомида ** требует профилактики тромботических осложнений. При наличии хотя бы одного фактора риска развития венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами (B01AB Группа гепарина).

Терапию помалидомидом ** в сочетании с низкими дозами дексаметазона** рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания. При достижении плато ответа следует рассмотреть возможность снижения дозы дексаметазона** для улучшения переносимости длительного лечения.

Пациентам с рецидивом ММ, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом** и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется монотерапия даратумумабом** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [82,83].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: эффективность монотерапии даратумумабом** была показана в двух клинических исследованиях SIRIUS и GEN501. По объединенным данным этих исследований, общая эффективность лечения даратумумабом** у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной к ингибиторам протеасом и леналидомиду** ММ, получивших массивную терапию, составила 31%, медиана длительности сохранения ответа на терапию – 7,5 мес, медиана ОВ – 20,1 мес. При достижении стабилизации заболевания или минимального клинического ответа отмечено повышение показателя ОВ до 18 мес; 36,5% пациентов оставались живы в течение 3 лет после начала терапии даратумумабом**. Переносимость даратумумаба** была удовлетворительной. Среди нежелательных явлений 3-й степени и выше наиболее частыми были анемия (17,6%), тромбоцитопения (14,2%) и нейтропения (10,1%). Инфузионные реакции развились у 48% пациентов, в большинстве случаев 1-2-й степени. С целью снижения риска возникновения инфузионных реакций все пациенты должны получать премедикацию.

Пациентам с рецидивом ММ, которые раньше получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом** и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется монотерапия карфилзомибом** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [75].

Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)

Пациентам с рецидивом ММ, которые раньше получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом**, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения элотузумаба**, помалидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [84]

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: в открытом, рандомизированном, многоцентровом исследовании II фазы ELOQUENT-3 (117 пациентов), оценивалась клиническая польза и безопасность комбинированного лечения EPd по сравнению с Pd у пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ. При добавлении элотузумаба** к Pd существенно улучшаются показатели ВБП по сравнению с Pd. Медиана ВБП составила 10,3 и 4,7 месяцев в группах, получавших EloPd или Pd, соответственно. При применении схемы EloPd показано увеличение частоты ответа (53%) по сравнению с применением только Pd (26%).

Пациентам с рецидивом ММ, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом** и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия, включающая изатуксимаб**, помалидомид** и дексаметазон** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [85]

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: в крупном международном рандомизированном исследовании III фазы ICARIA-ММ изучена эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела изатуксимаб ** к комбинации помалидомид ** и дексаметазон ** . В исследовании участвовало 307 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, ранее получивших как минимум два режима терапии, включая применение леналидомида** и ингибиторов протеасом. У большинства пациентов (72%) отмечалась резистентность к ингибиторам протеасом и леналидомиду** и у 94% больных резистентность к леналидомиду**. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 11,5 месяца в группе изатуксимаб ** , помалидомид ** , дексаметазон** и 6,5 месяца в группе помалидомид**, дексаметазон** (р = 0,001). Частота общего ответа в группе изатуксимаб**-Pd составила 60 % vs 35 % в группе Pd (p <0.0001).

Пациентам с рецидивом ММ, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом** и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия, включающая даратумумаб, помалидомид** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [86]

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: в рандомизированном исследовании III фазы APOLLO даратумумаб для подкожного введения (1800 мг) в комбинации с помалидомидом** и дексаметазоном** (DPd) сравнивался с комбинацией Pd у пациентов с ММ, которые ранее получали хотя бы одну линию терапии леналидомидом** и ингибитором протеасом (ИП). В группе DPd ЧОО составила 68,9%, сПО – 9,3%, ПО – 15,2%, OXЧО – 26,5%, ЧО – 17,9%. Риск развития смерти или прогрессирования был на 39% меньше в группе пациентов, получавших терапию DPd, по сравнению с Pd, и медиана ВБП составила 12,4 мес. в сравнении с 6,9 мес. (СР [95% CI]: 0.63 [0.47, 0.85]; p=0.0018) соответственно. Профиль безопасности комбинации DPd не отличался от уже известного профиля безопасности даратумумаба (п/к форма) и комбинации Pd. Медиана ОВ в группе DPd составила 34,4 (95% ДИ 23,7-40,3) месяца по сравнению с 23,7 (95% ДИ 19,6-29,4) месяца в группе Pd.

Отдельным пациентам с рецидивом ММ, которым не могут быть назначены современные таргетные препараты, в качестве одной из возможных опций рекомендуется традиционная противомиеломная полихимиотерапия (режим VBMCP (M2), режим DCEP, описание режимов – см. приложение А3.1.) [1].

Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)

Пациентам с рецидивом ММ старше 80 лет и/или с плохим физическим состоянием с паллиативной целью рекомендуется терапия циклофосфамидом** по 50 мг внутрь ежедневно или через день в сочетании с преднизолоном** по 30 мг через день или дексаметазоном** по 20 мг внутрь 1 раз в неделю (описание режимов – см. приложение А3.1.) [1].

Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)

Пациентам с ММ с цитопенией в качестве одной из возможных опций рекомендуется монотерапия дексаметазоном** в высоких дозах (описание режимов – см. приложение А3.1.) – 4 цикла, либо до восстановления показателей крови [1].

Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)

Пациентам с ММ с неконтролируемым болевым синдромом, при угрозах патологического перелома или при компрессии спинного мозга рекомендуется рассмотреть применение дистанционной лучевой терапии с паллиативной целью [87,88].

Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 4)

Комментарий: режим лучевой терапии определяется клинической ситуацией, соматическим состоянием пациента: разовая очаговая доза 8 Гр однократно или разовая очаговая доза 2,0-3,0 Гр до суммарной очаговой дозы 10-30 Гр. При планировании ВДХТ с последующей ауто-ТГСК объем лучевой терапии должен быть ограничен с учетом необходимости проведения сбора стволовых клеток.

Пациентам с ММ, осложненной миеломной нефропатией рекомендуется проведение противоопухолевой терапии, включающей бортезомиб** [48,49].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1)

Комментарий: бортезомиб**-содержащие схемы остаются основными в лечении пациентов с миеломной нефропатией. Для пациентов с сохраненной водовыделительной функцией показана гидратация в объеме 3 л/сутки или 2 л/м 2 в сутки. Следует начинать терапию бортезомибом** в стандартной дозе 1,3 мг/м 2 в 1, 4, 8 и 11 дни 3-недельного цикла. Подкожное введение бортезомиба** имеет такую же эффективность, как и внутривенное. Рекомендуемая высокая доза дексаметазона** – 40 мг/день (20 мг для пациентов старше 75 лет) применяется в первом цикле терапии в режиме 4 дня введения – 4 дня пауза; затем – соответственно протоколу лечения, т. е. суммарная доза дексаметазона** во время 1-го курса составляет 320 мг. Добавление третьего препарата к VD может быть эффективным. У пациентов, подходящих для ауто-ТГСК, бортезомиб** можно назначать в комбинации циклофосфамидом** и дексаметазоном**.

Пациентам с ММ, осложненной миеломной нефропатией (особенно у диализ-зависимых пациентов) рекомендуется оценивать гематологический ответ после каждого курса терапии, при этом показатели секреции СЛЦ иммуноглобулинов должны снижаться после каждого курса. При отсутствии положительной динамики содержания СЛЦ, непереносимости бортезомиба** необходима смена программы лечения – переход на II линию терапии [48,52].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1).

Пациентам с ММ, осложненной миеломной нефропатией рекомендуется проведение противоопухолевой терапии, включающей леналидомид** в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами в зависимости от предшествующей эффективности лечения, наличия осложнений в виде периферической полинейропатии, агрессивности заболевания. При этом доза леналидомида** должна корректироваться в зависимости от клиренса креатинина [68–70].

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств − 1)

Комментарий: Леналидомид** также может назначаться пациентам с тяжелой, в том числе диализ-зависимой почечной недостаточностью, в этих случаях должен проводиться тщательный мониторинг гематологической токсичности. Высокодозная химиотерапия с последующей аутоТГСК выполнима у больных ММ с почечной недостаточностью; доза мелфалана** должна быть ограничена 140 мг/м 2 .

Пациентам с ММ, осложненной миеломной нефропатией, для лечения рецидивирующей/рефрактерной ММ с почечной недостаточностью рекомендуется применять следующие противоопухолевые препараты: бортезомиб**, леналидомид**, иксазомиб**, карфилзомиб**, элотузумаб**, помалидомид**, даратумумаб**, изатуксимаб** согласно представленным в приложении А3.1 схемам терапии. [1, 40, 68, 71–85, 89, 90]

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

Комментарий: Выбор терапии рецидива зависит от эффективности предшествующей линии терапии, клинических особенностей пациента (наличие полинейропатии, тромбозы в анамнезе и др.), а также от предпочтений и опыта центра и лечащего врача. Могут применяться следующие варианты лечения (описание режимов – см. приложение А3.1.) [71, 72, 80, 85]:

Карфилзомиб** не требует модификации дозы и показывает похожие результаты у пациентов с почечной недостаточностью: уровень доказательности А − у пациентов с клиренсом креатинина ≥15 мл/мин и В − у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Иксазомиб** назначают в дозе 4 мг 1 раз в неделю при СКФ >30 мл/мин. Препарат может быть использован и при СКФ <30 мл/мин в стартовой дозе 3 мг. При почечной недостаточности не требуется модификация доз моноклональных антител.

Пациентам с ММ, осложненной миеломной нефропатией, рекомендуется проводить дополнительные методы обследования [91]: исследование кислотно-основного состояния и газов крови (наличие и степень выраженности метаболического ацидоза); исследование характера протеинурии (для миеломной нефропатии характерен канальцевый тип протеинурии; при клубочковой и смешанной протеинурии необходимо исключить наличие амилоидоза почек или болезнь депозитов легких цепей).

Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)

Комментарий: к общим рекомендациям по лечению ММ с почечной недостаточностью отностяся:

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

Таблица 7 . Критерии почечного ответа на противомиеломную терапию (IMWG) [91]

Пациентам с ММ, получающим противоопухолевую и химио- терапию, для профилактики тошноты и рвоты рекомендуется назначение терапии в соответсвии с действующими профильными рекомендациями [92].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам с ММ и симптоматической гипогаммаглобулинемией, а также пациентам, страдающим тяжелыми или рецидивирующими инфекциями при неэффективности антибактериальных препаратов системного действия, рекомендовано проведение заместительной терапии иммуноглобулином человека нормальным** в начальной дозе 400 мг/кг каждые 4 нед, у каждого пациента следует определять концентрацию IgG и корректировать дозы для достижения индивидуальных целей [92, 93].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 4).

Пациентам с ММ при проведении курсов химиотерапии (например, DCEP) с высоким риском фебрильной нейтропении (ФН) рекомендована первичная профилактика фебрильной нейтропении колониестимулирующими факторами (Г-КСФ, L03AA по ATX классификации) [94].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: профилактическое назначение Г-КСФ: филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов или пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению с целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей

Пациентам c ММ после зафиксированного ранее эпизода ФН, дозолимитирующей афебрильной нейтропении (после единственного эпизода удлинения интервалов между курсами и/или редукции дозы) рекомендована вторичная профилактика фебрильной нейтропении препаратами Г-КСФ группы L03AA по ATX классификации [94]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: профилактическое назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ): филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, неменее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению с целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей

Пациентам c ММ рекомендована профилактика тромботических осложнений в соответсвии с группой риска одним из препаратов: низкими дозами ацетилсалициловой кислоты** 100 мг или низкомолекулярными гепаринами (НМГ) (из группы B01AB группа гепарина по АТХ классификации) или введением нефракционированного гепарина натрия** (B01AB группа гепарина) (НФГ) или прямыми пероральными антикоагулянтами (ПОАК – B01AE ингибиторы тромбина прямые) или антагонистами витамина К (АВК – варфарин**) [92].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5).

Пациентам с ММ с целью профилактики костных осложнений и улучшения метаболизма костной ткани рекомендовано введение бифосфонатов (код M05BA согласно АТХ классификации) или деносумаба** в дозе 120 мг подкожно каждые 4 недели [92]

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5).

Пациентам с ММ с целью профилактики герпетических инфекций, грибковых осложнений и профилактики пневмоцистной пневмонии в соответствии с группой риска рекомендован прием противовирусных и противогрибковых препаратов системного действия в соответствии с действующими профильными рекомендациями [92]
Пациентам с ММ при возникновении острого или хронического болевого синдрома рекомендуется уточнение этиологии боли; при выявлении очага воспаления – проведение необходимых мероприятий по лечению очага воспаления согласно соответствующим клиническим рекомендациям (включая при необходимости хирургическое лечение); при исключении инфекционно-воспалительной природы болевого синдрома рекомендуется проведение обезболивающей терапии согласно существующим протоколам обезболивания, с учетом возможных противопоказаний, связанных с цитопенией, иными клиническими ситуациями [92, 95].

Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств – 5)

Не применяется

Пациентам, завершившим запланированное лечение по поводу ММ, рекомендуется оценка эффекта лечения согласно международным критериям, предложенным в 2006 г. и модифицированным в 2011 и 2016 гг. (см. раздел 7 данных рекомендаций) [96–98].

Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Менделеева Лариса Павловна – д.м.н., профессор, руководитель управления по научной и образовательной работе, зав.отделом химиотерапии парапротеинемических гемобластозов ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Наблюдательного совета Ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество, член Российского профессионального общества онкогематологов.
Соловьев Максим Валерьевич – к.м.н., заведующий отделением гематологии и химиотерапии химиотерапии парапротеинемических гемобластозов с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, старший научный сотрудник, ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество"
Рехтина Ирина Германовна – д.м.н., зав. отделением химиотерапии плазмоклеточных дискразий ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество", член Ассоциации нефрологов.
Семочкин Сергей Вячеславович – д.м.н., г.н.с. отделения высокодозной химиотерапии с блоком трансплантации костного мозга МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, член член Ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество", Российского общества онкогематологов и European Association for Cancer Research (EACR).
Соловьева Майя Валерьевна – к.м.н., старший научный сотрудник отдела химиотерапии парапротеинемических гемобластозов ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член Ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество"
Османов Евгений Александрович – д.м.н., профессор, зав. отделом гематологии и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, профессор кафедры онкологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава Росси, член Ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество".
Поддубная Ирина Владимировна – академик РАН, д.м.н., профессор, зав. кафедрой онкологии и паллиативной медицины, проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству ГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, председатель Российского профессионального общества онкогематологов.
Поспелова Татьяна Ивановна – д.м.н., профессор, проректор по научной работе, заведующая кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии ФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России, член Ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество", председатель МОО «Ассоциация врачей-гематологов Сибири».
Ковригина Алла Михайловна – д.б.н., профессор кафедры патологической анатомии, цитологии и молекулярной патологии Института повышения квалификации ФМБА РФ, заведующая патологоанатомическим отделением «НМИЦ гематологии» Минздрава России, член президиума Российского общества патологоанатомов, член правления Российского общества онкогематологов, член Ассоциации содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество".

Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
Врачи-гематологи.
Врачи-онкологи.
Студенты медицинских вузов.

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором >0,3;

Поиск в электронных базах данных

Базы данных, использованных для сбора/селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составила 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:
обзоры опубликованных метаанализов;
систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:
консенсус экспертов;
оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. А2.1. ‒ А2.3.).

В настоящих клинических рекомендациях приведены уровни доказательности рекомендаций в соответствии с проектом методических рекомендаций по оценке достоверности доказательств и убедительности рекомендаций ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России.

Таблица А2.1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа

2 — Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа

3 — Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода, или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица А2.2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД — Расшифровка

1 — Систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа

2 — Отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа

3 — Нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования

4 — Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования случай‒контроль

5 — Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Таблица А2.3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР — Расшифровка

A — Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)

B — Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

C — Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Методология валидизации рекомендаций

Методы валидизации рекомендаций:
внешняя экспертная оценка;
внутренняя экспертная оценка.

Описание методики валидизации рекомендаций

Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных Федеральных центров России и практическими врачами. Проект клинических рекомендаций был рассмотрен на совещаниях рабочей группы в 2021‒2022 гг., на Форуме экспертов по вопросам диагностики и лечения злокачественных лимфопролиферативных заболеваний «Лимфорум», ежегодной Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы 2021», а также в рамках Конгресса гематологов России.

Порядок обновления клинических рекомендаций

Актуализация проводится не реже чем один раз в два года или ранее с учетом появившейся новой информации о диагностике и тактике ведения пациентов, страдающих ММ. Решение об обновлении принимает Минздрав России на основе предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

Приложение А3. Справочные материалы

VMP [26]

1‒4-й курсы:: Мелфалан** 9 мг/м 2 внутрь, дни 1-4-й Преднизолон** 60 мг/м 2 внутрь, дни 1-4-й Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32-й Лечение возобновляется на 43-й день.
5‒9-й курсы: Мелфалан** 9 мг/м 2 внутрь, дни 1-4-й Преднизолон** 60 мг/м 2 внутрь, дни 1-4-й Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 8, 22, 29-й Лечение возобновляется на 43-й день.
Альтернативный вариант [27, 28]: Мелфалан** 9 мг/м 2 внутрь, дни 1-4-й Преднизолон** 60 мг/м 2 внутрь, дни 1‒4-й #Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 8, 15, 22-й Лечение возобновляется на 36-й день. Проводят 9 курсов

Dara-VMP [38].

Даратумумаб** 16 мг/кг в/в - 1 раз в неделю в 1-6-ю недели (всего 6 доз) - 1 раз в 3 недели в 7-54-ю недели (всего 16 доз) - 1 раз в 4 недели с 55-й недели до прогрессии
#Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к - 2 раза в неделю на 1, 2, 4 и 5-й неделях первого шестинедельного цикла (цикл 1, 8 доз) - далее 1 раз в неделю на 1, 2, 4 и 5-й неделях следующие 8 шестинедельных циклов (циклы 2-9, 4 дозы на цикл)
Мелфалан** 9 мг/м 2 и преднизолон** 60 мг/м 2 энтерально в дни 1-4-й 9 шестинедельных циклов (циклы 1-9)

VD [29]

1‒4-й курсы: Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11-й Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1-4 и 9-12 (циклы 1, 2) и дни 1-4 (циклы 3, 4) Лечение возобновляется на 22-й день.
5‒8-й курсы: Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11-й Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1, 2, 4, 5-й Лечение возобновляется на 22-й день.

VCP (для пациентов с ММ старше 75 лет) [1]

#Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 8, 15, 22-й
Преднизолон** 30 мг/м 2 внутрь, дни 1-4-й
Циклофосфамид** 50 мг внутрь, дни 1-21-й Лечение возобновляется на 36-й день. Проводят 8-9 курсов

Rd [101]

Леналидомид** 25 мг внутрь, дни 1-21-й
Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15, 22-й Лечение возобновляется на 29-й день. Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.

Dara-Rd [37, 102]

Даратумумаб** 16 мг/кг в/в - 1 раз в неделю в 1-8-ю недели (всего 8 доз) - 1 раз в 2 недели в 9-24-ю недели (всего 8 доз) - 1 раз в 4 недели с 25-й недели до прогрессирования
Леналидомид** по 25 мг внутрь в дни 1-21-й повторяющихся 4-недельных циклов
Дексаметазон** по 40 мг 1 раз в неделю

MPR [35, 36]

Мелфалан** 0,18 мг/кг внутрь, дни 1-4-й
Преднизолон** 2 мг/кг внутрь, дни 1-4-й
Леналидомид** 10 мг внутрь, дни 1-21-й Лечение возобновляется на 29-й день. После 9 курсов продолжается терапия леналидомидом** в монорежиме в дозе 10 мг/сут с 1-го по 21-й дни 28-дневного цикла.

VRD [41, 42]

Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к в 1, 4, 8 и 11 дни каждого 21- дневного или 28-дневного цикла.
Леналидомид** 25 мг внутрь, с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла, или с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла лечения.
Дексаметазон** 20 мг в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни каждого цикла. Лечение возобновляется на 22-й или 29-й день, соответственно. Рекомендуется до 8 последовательных 21-дневных или 6 последовательных 28-дневных циклов.

MP (7-дневная) [1]

Мелфалан** 8-10 мг внутрь, дни 1-7-й

Преднизолон** 60 мг внутрь, дни 1-7-й Лечение возобновляется на 43-й день. Проводят до достижения фазы плато.

MP (4-дневная) [1]

Мелфалан** 9 мг/м 2 внутрь, дни 1-4-й
Преднизолон** 100 мг внутрь, дни 1-4-й Лечение возобновляется на 43-й день. Проводят до достижения фазы плато.

СР [1]

Циклофосфамид** 200 мг в/м ежедневно или 400 мг в/м через день под контролем показателей крови. Прервать при нейтрофилах <1×10 9 /л, тромбоцитах <75×10 9 /л. Средняя суммарная доза составляет 6-8 г.
Преднизолон** 40-60 мг/м 2 внутрь, дни 1-7-й Лечение возобновляется на 21‒28-й день после восстановления показателей крови.

PAD [48, 103]

Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11-й
Доксорубицин** 9 мг/м 2 в виде постоянной инфузии или ежедневно болюсно, дни 1-4-й
Дексаметазон** 40 мг в/в капельно или внутрь, 1 цикл – дни 1-4-й и 8-11-й, далее – дни 1-4-й Лечение возобновляется на 22-й день.

VCD [49]

Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11-й
Циклофосфамид** 500 мг/м 2 , в/в капельно, дни 1, 8, 15-й
Дексаметазон** 40 мг в/в капельно или внутрь, дни 1, 8, 15 (120 мг на цикл) Лечение возобновляется на 22-й день.

VRD [50, 51]

Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к в 1, 4, 8 и 11-й дни.
Леналидомид** 25 мг внутрь, с 1 по 14 день.
Дексаметазон** 20 мг в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 каждого цикла. Лечение возобновляется на 22-й день.

Vel + PLD [1]

Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11-й
Доксорубицин** (пегилированный, липосомальный) 30 мг/м 2 в/в, день 4-й Лечение возобновляется на 22-й день. Проводят 8 курсов.

VCD с непрерывным приемом циклофосфамида** [1]

1‒8-й курсы: Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11-й Циклофосфамид** 50 мг внутрь, дни 1-21-й Дексаметазон** 20 мг внутрь, дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12-й Лечение возобновляется на 22-й день.
9‒11-й курсы: Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 8, 15, 22-й Циклофосфамид** 50 мг внутрь, дни 1-35-й Дексаметазон** 20 мг внутрь, дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23-й Лечение возобновляется на 36-й день.

CVD [1]

Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11-й
Циклофосфамид** 500 мг внутрь, дни 1, 8, 15-й
Дексаметазон** 20 мг внутрь, дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12-й Лечение возобновляется на 22-й день. Проводят 9 курсов.

Rd [68, 102]

Леналидомид** 25 мг внутрь, дни 1-21-й
Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15, 22-й Лечение возобновляется на 29-й день. Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.

VRd [90]

Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к или в/в, дни 1, 4, 8, 11-й
Леналидомид** 25 мг внутрь, дни 1-14-й
Дексаметазон** 40 мг внутрь или в/в, дни 1, 8, 15-й Лечение возобновляется на 22-й день.

Кd [76]

Карфилзомиб** 56 мг/м 2 в/в, дни 1, 2, 8, 9, 15, 16-й (20 мг/м 2 в дни 1, 2-й 1-го цикла)
Дексаметазон** 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23-й Лечение возобновляется на 29-й день. Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.

KRd [75]

Карфилзомиб** 20 мг/м 2 в/в, дни 1, 2-й, далее в дозе 27 мг/м 2 , дни 8, 9, 15, 16-й только в 1-м цикле, в дозе 27 мг/м 2 в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16-й в циклах 2-12, начиная с цикла 13-го в дозе 27 мг/м 2 в дни 1, 2, 15, 16-й.
Леналидомид** 25 мг внутрь, дни 1-21-й
Дексаметазон** 40 мг внутрь или в/в, дни 1, 8, 15, 22-й Лечение возобновляется на 29-й день. Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.

IxaRd [77]

Иксазомиб** 4 мг внутрь, дни 1, 8, 15-й
Леналидомид** 25 мг внутрь, дни 1-21-й
Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15, 22-й Лечение возобновляется на 29-й день.

EloRd [80]

Элотузумаб** 10 мг/кг в/в, дни 1, 8, 15, 22-й в 1 и 2-м циклах. Дни 1, 15-й ‒ в последующих циклах
Леналидомид** 25 мг внутрь, дни 1-21-й
Дексаметазон** 8+28 мг в дни введения элотузумаба**, в остальные дни 40 мг внутрь. Лечение возобновляется на 29-й день.

Dara-VD [79]

Даратумумаб** 16 мг/кг в/в - 1 раз в неделю в 1-9-ю недели (всего 9 доз) - 1 раз в 3 недели в 10-24-ю недели (всего 5 доз) - 1 раз в 4 недели с 25-й недели до прогрессии
Бортезомиб** 1,3 мг/м 2 п/к в 1, 4, 8, 11-й дни повторяющихся 3-недельных циклов в течение 8 циклов
Дексаметазон** 20 мг энтерально в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12-й дни на протяжении 8 циклов терапии бортезомибом**

Dara-Rd [68,71,78]

Даратумумаб** 16 мг/кг в/в - 1 раз в неделю в 1-8-ю недели (всего 8 доз) - 1 раз в 2 недели в 9-24-ю недели (всего 8 доз) - 1 раз в 4 недели с 25-й недели до прогрессирования
Леналидомид** по 25 мг энтерально в дни 1-21-й повторяющихся 4-недельных циклов
Дексаметазон** по 40 мг 1 раз в неделю

Dara-Kd [73]

Даратумумаб** 16 мг/кг в/в - 1 раз в неделю в 1-8-ю недели (всего 8 доз) - 1 раз в 2 недели в 9-24-ю недели (всего 8 доз) - 1 раз в 4 недели с 25-й недели до прогрессирования
Карфилзомиб** 56 мг/м 2 в/в, в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16-й (20 мг/м 2 в 1, 2-й день первого цикла)
Дексаметазон** 20 мг в 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23-й дни каждого цикла. Лечение возобновляется на 29-й день.

Isa-Kd [74]

Изатуксимаб** 10 мг/кг в/в, в 1, 8, 15, 22 день первого цикла, в 1, 15 дни последующих циклов
#Карфилзомиб** 56 мг/м 2 в/в, в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16-й (20 мг/м 2 в 1, 2-й день первого цикла)
Дексаметазон** 20 мг в 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23-й дни каждого цикла. Лечение возобновляется на 29-й день.

Даратумумаб** (монотерапия) [82, 83]

Даратумумаб** 16 мг/кг в/в - 1 раз в неделю в 1-8-ю недели (всего 8 доз) - 1 раз в 2 недели в 9-24-ю недели (всего 8 доз) - 1 раз в 4 недели с 25-й недели

Далее до прогрессирования или до развития непереносимости.

Pom+dex [81]

Помалидомид** 4 мг внутрь, дни 1-21-й
Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15, 22-й Лечение возобновляется на 29-й день.

Карфилзомиб** (монотерапия) [75]

Карфилзомиб** 20 мг/м 2 в/в, дни 1, 2-й, далее в дозе 27 мг/м 2 , дни 8, 9, 15, 16-й только в 1-м цикле, в дозе 27 мг/м 2 в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16-й ‒ последующие циклы.

Лечение возобновляется на 29-й день.

Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.

EloPd [84]

Элотузумаб** 10 мг/кг в/в, дни 1, 8, 15, 22-й в 1 и 2-м циклах, в последующих циклах 20 мг/кг в/в каждые 4 недели в день 1.
Помалидомид** 4 мг внутрь, дни 1-21-й
Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15, 22-й Лечение возобновляется на 29-й день.

IsaPd [85]

Изатуксимаб** 10 мг/кг в/в, дни 1, 8, 15, 22-й в 1-м цикле. Дни 1, 15-й ‒ в последующих циклах
Помалидомид** 4 мг внутрь, дни 1‒21-й
Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15, 22-й Лечение возобновляется на 29-й день.

DaraPd [86]

Даратумумаб 1800 мг п/к - 1 раз в неделю в 1-8-ю недели (всего 8 доз) - 1 раз в 2 недели в 9-24-ю недели (всего 8 доз) - 1 раз в 4 недели с 25-й недели до прогрессирования
Помалидомид** 4 мг внутрь, дни 1-21-й
Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1, 8, 15, 22-й Лечение возобновляется на 29-й день.

VMCP [1]

Винкристин** 1 мг/м 2 в/в, день 1-й
Мелфалан** 6 мг/м 2 внутрь, дни 1-4-й
Циклофосфамид** 125 мг/м 2 в/в, дни 1-4-й
Преднизолон** 60 мг/м 2 внутрь, дни 1-4-й Лечение возобновляется на 22-29-й день.

VBMCP (M2) [1]

Винкристин** 1,2 мг/м 2 в/в, день 1-й
Кармустин** 30 мг/м 2 в/в, день 1-й
Мелфалан** 8 мг/м 2 внутрь, дни 1-4-й
Циклофосфамид** 400 мг/м 2 в/в, день 1-й
Преднизолон** 40 мг/м 2 внутрь, дни 1-7-й Лечение возобновляется на 36-43-й день.

CD [1]

Циклофосфамид** 600 мг/м 2 в/в, дни 1-4-й
Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1-4-й Лечение возобновляется на 29-й день

DCEP [104]

Дексаметазон** 40 мг в/в, дни 1-4-й
Циклофосфамид** 400 мг/м 2 в/в 24-часовая инфузия, дни 1-4-й
#Этопозид** 40 мг/м 2 в/в 24-часовая инфузия, дни 1-4-й
#Цисплатин** 15 мг/м 2 в/в 24-часовая инфузия, дни 1-4-й (доза снижается при почечной недостаточности)
Г-КСФ в дозировке согласно инструкции по применению препарата, с 5-го дня: филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) до восстановления нормального числа нейтрофилов или пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов Лечение возобновляется на 29-й день или откладывается на 5‒10 дней по клиническим показаниям.

Монотерапия дексаметазоном** [1]

Дексаметазон** 40 мг внутрь, дни 1-4-й, 9-12-й, 17-20-й Лечение возобновляется на 29-35-й день

Клиренс креатинина (КК), мл/мин — Доза леналидомида**

≥50 — 25 мг 1 раз в день

30 ≤ КК <50 — 10 мг 1 раз в день

КК <30 — 15 мг через день

КК <15 (требуется гемодиализ) — 5 мг 1 раз в день (в дни гемодиализа после процедуры гемодиализа)

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Алгоритм проведения индукционной терапии

Алгоритм лечения рецидива ММ

Приложение В. Информация для пациента

ММ – заболевание опухолевой природы и в настоящее время является неизлечимым. Однако современные инновационные лекарственные препараты и трансплантационные методики позволяют достичь значимого противоопухолевого эффекта так называемой ремиссии.

Ремиссия – это состояние, при котором минимизирована опухолевая масса, купированы основные клинические проявления заболевания (костные боли, почечная недостаточность, инфекционные осложнения). Современные лечебные мероприятия, включающие препараты биологического механизма действия, традиционные противоопухолевые препараты обеспечивают длительный контроль за опухолевым процессом, сохраняя качество жизни пациентов.

Лечение ММ длительное. Первичная терапия в большинстве случаев проводится в стационарных условиях. По мере купирования клинических симптомов продолжение лечения возможно в условиях дневных стационаров или амбулаторно-поликлинических и даже домашних условиях.

Однако хорошо известно, что лекарственные препараты обладают побочными эффектами. В связи с этим пациенты должны сразу сообщать лечащему врачу обо всех нежелательных явлениях, возникающих на фоне лечения.

Приложение Г1 - Г... Шкалы оценки, вопросники

Клиническая оценка общего состояния пациента с ММ проводится по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) [105]:

Оригинальное название: The ECOG Scale of Performance Status

Источник: Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group // Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol. 5, № 6. P. 649–65 [105]

Тип: шкала оценки

Назначение: клиническая оценка общего состояния пациента

Содержание и интерпретация:

Статус (баллы) — Описание общего состояния пациента

0 — Пациент полностью активен, способен выполнять все, как и до заболевания

1 — Пациент неспособен выполнять тяжелую, но может выполнять легкую или сидячую работу (например, легкую домашнюю или канцелярскую работу)

2 — Пациент лечится амбулаторно, способен к самообслуживанию, но не может выполнять работу. Более 50% времени проводит активно – в вертикальном положении.

3 — Пациент способен лишь к ограниченному самообслуживанию, проводит в кресле или постели более 50% времени бодрствования

4 — Инвалид, совершенно не способен к самообслуживанию, прикован к креслу или постели

5 — Пациент мертв