Множественная миелома и злокачественные плазмоклеточные новообразования

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2022 (Казахстан)

Утверждение
Одобрено Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «09» февраля 2023 года Протокол №179

Пересмотр
2015 г (пересмотрен в 2015 г/2018 г/2022 г).

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2022
1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). [October 2014]. Available from URL: http://www.sign.ac.uk. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Multiple Myeloma. www.nccn.org. 3. Julian D. Gillmore, Ashutosh Wechalekar, Jenny Bird, Jamie Cavenagh, Stephen Hawkins, Majid Kazmi, Helen J. Lachmann,1 Philip N. Hawkins and Guy Pratt Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis British Journal of Haematology, 2015, 168, 207–218 4. Fernández de Larrea C, Kyle RA, Durie BG, et al. Plasma cell leukemia: consensus statement on diagnostic requirements, response criteria and treatment recommendations by the International Myeloma Working Group. Leukemia. 2012;27(4):780–791. doi:10.1038/leu.2012.336 5. Merza H, Sarkar R. Solitary extraosseous plasmacytoma. Clin Case Rep. 2016;4(9):851–854. Published 2016 Jul 26. doi:10.1002/ccr3.609 6. Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 593-665. 7. Клиническая онкогематология под редакцией М.А.Волковой. Издание второе, переработанное и дополненное. МОСКВА «МЕДИЦИНА» 2007. 8. Jenny Bird, Roger Owen, Shirley D’Sa, John Snowden BCSH and UKMF Guidelines on the Management and Diagnosis of Multiple Myeloma Sept 2010. 9. P. Moreau, J. San Miguel, H. Ludwig, H. Schouten, M. Mohty, M. Dimopoulos, M. Dreyling Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol 2013; 24 (Suppl 6): vi133-vi137. 10. Greipp P, San Miquel J, Durie B et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23:34 12-3420. 11. Durie BGM, Salmon SE: A clonical staging system for multiple myeloma. Cancer 1975; 36 (9):842-854. Copyright (1975) American Cancer Society. Reproduced with permission of John Wiley & Sons, Inc. 12. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haemotol 2003; 12 (5): 749-57. 13. Reprinted by permission from Macmillan Publeshers Ltd. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20:1467-73. 14. International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003; 121:749. 15. https://www.uptodate.com/contents/multiple-myeloma-clinical-features-laboratory-manifestations-and-diagnosis 16. Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 593-665. 17. Клиническая онкогематология под редакцией М.А.Волковой. Издание второе, переработанное и дополненное. МОСКВА «МЕДИЦИНА» 2007. 18. P. Moreau J. San Miguel P. Sonneveld M. V. Mateos E. Zamagni H. Avet-Loiseau R. Hajek M. A. DimopoulosH. Ludwig H. Einsele S. Zweegman T. Facon M. Cavo E. Terpos H. Goldschmidt M. Attal C. Buskeon behalf of the ESMO Guidelines Committee. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up 19. РОСCИЙСКИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. Под руководством проф. И.В. Поддубной. проф. В.Г. Савченко 2018 г. стр 213-215 20. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Multiple Myeloma. www.nccn.org. 21. РОСCИЙСКИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. Под руководством проф. И.В. Поддубной. проф. В.Г. Савченко 2018 г, стр 242-243, 22. Schuster SR, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. IgM multiple myeloma: disease definition, prognosis, and differentiation from Waldenstrom's macroglobulinemia. AmJHematol 2010; 85: 853. 23. Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 593-665. 24. Einsele H, Liebisch P, Langer C, et al. Velcade, intravenous cyclophosphamide and dexamethasone (VCD) induction for previously untreated multiple myeloma (German DSMM XIa Trial) [abstract]. Blood 2009; 114: Abstract 131. 25. POEMS-синдром: обзорлитературыиописаниеклиническихнаблюденийМ.А. ПИРАДОВ , Н.А. СУПОНЕВА , М.А. ГИНЗБЕРГ, С.С. НИКИТИН, Е.Ю. ВАРЛАМОВА3 , В.В. РЫЖКО3 , С.В. СЕМОЧКИН4 , Д.М. МЕРКУЛОВА. 26. Comenzo RL, Reece D, Palladini G, et al. Consensus guidelines for the conduct and reporting of clinical trials in systemic light-chain amyloidosis. Leukemia 2012;26:2317-2325. Copyright (2012). Palladini G, Hegenbart U, Milani P, et al. A staging system for renal outcome and early markers of renal response to chemotherapy in AL amyloidosis. Blood 2014;124:2325-32. 27. POEMS syndrome: 2017 Update on diagnosis, risk stratification, and management Angela Dispenzieri. First published: 12 July 2017. Robert A. Kyle Hematologic Malignancies Fund; Predolin Foundation the JABBS Foundation; Andrew & Lillian A. Posey Foundation 28. Reeder CB, Reece DE, Kukreti V, et al. Once- versus twice- weekly bortezomib induction therapy with CyBorD in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2010;115:3416-3417. 29. Moreau P, Attal M, Facon T. Frontline therapy of multiple myeloma Blood 2015; 125: 3076– 3084 30. Kumar S, Giralt S, Stadtmauer EA, et al. Mobilization in myeloma revisited: IMWG consensus perspectives on stem cell collection following initial therapy with thalidomide-, lenalidomide-, or bortezomib-containing regimens. Blood 2009;114(9):1729-1735. 31. Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019;394:29-38. 32. Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Phase 3 randomized study of daratumumab þ bortezomib/thalidomide/dexamethasone (D-VTd) vs VTd in transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: CASSIOPEIA Part 1 results. J Clin Oncol. 2019;37(suppl 15):8003. 33. Voorhees PM, Kaufman JL, Laubach JP, et al. Daratumumab, lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone for transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: the GRIFFIN trial. Blood. 2020;136:936- 945. 34. Kumar SK, Berdeja JG, Niesvizky R, et al. Safety and tolerability of ixazomib, an oral proteasome inhibitor, in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with previously untreated multiple myeloma: an open-label phase 1/2 study. Lancet Oncol 2014;15:1503- 1512. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25456369 35. Mark T, Stern J, Furst JR, et al. Stem cell mobilization with cyclophosphamide overcomes the suppressive effect of lenalidomide therapy on stem cell collection in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:795-798. 36. William A.Wood, Julia Whitley, Dominic Moore, Andrew Sharf, Robert Irons, Kamakshi Rao, Jonathan Serody, Jay Coghill, Donald Gabriel, Thomas Shea. Chemomobilization with Etoposide is Highly Effective in Patients with Multiple Myeloma and Overcomes the Effects of Age and Prior Therapy. Biol Blood Marrow Transplant 17: 141-146 (2011) _ 2011 American Society for Blood and Marrow Transplantation. 37. Moreau P, Facon T, Attal Met al. Comparison of 200 mg/m2 melphalan and 8Gy total body irradiation plus 140 mg/m2 melphalan as conditioning regimen for peripheral blood stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: final analysis of the Intergroupe Francophone du Myelome 9502 randomized trial. Blood 2002 99:731735. 38. Superiority of tandem autologous transplantation over standard therapy for previously untreated multiple myeloma. Barlogie B, Jagannath S, Vesole DH, Naucke S, Cheson B, Mattox S, Bracy D, Salmon S, Jacobson J, Crowley J, Tricot G. 39. Giralt S, Garderet L, Durie B, et al. American Society of Blood and Marrow Transplantation, European Society of Blood and Marrow Transplantation, Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network, and International Myeloma Working Group consensus conference on salvage hematopoietic cell transplantation in patients with relapsed multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21:2039-2051. 40. Cavo M, Gay F, Beksac M, et al. Autologous haematopoietic stem-cell transplantation versus bortezomib-melphalan-prednisone, with or without bortezomib-lenalidomide-dexamethasone consolidation therapy, and lenalidomide maintenance for newly diagnosed multiple myeloma (EMN02/HO95): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Haematol. 2020;7:e456-e468

Сокращения, используемые в протоколе:

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:
Кемайкин Вадим Матвеевич – кандидат медицинских наук, гематолог,руководитель отдела онкогематологии и трансплантации костного мозга ТОО "Национальный научный онкологический центр",
Клодзинский Антон Анатольевич – кандидат медицинских наук, гематолог, медицинский директор ТОО «Центр гематологии»
Карабеков Азат Багланович–гематолог,старший ординатор сектора для лечения лимфопролиферативных заболеваний отделения онкогематологии №1 ТОО «ННОЦ»
Колесникова Ольга Олеговна – гематолог, отделение онкогематологии и трансплантации костного мозга, ТОО "Национальный научный онкологический центр"
Жумагалиева Ардак Назиловна - PhD, гематолог, заведующая кафедрой госпитальной терапии НАО «Медицинский Университет Астана»
Рамазанова Райгуль Мухамедовна – доктор медицинских наук, врач-гематолог высшей квалификационной категории, профессор кафедры внутренних болезней НАО «Казахский Национальный Медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова».
Макалкина Лариса Геннадьевна – клинический фармаколог, доцент кафедры кардиологии, внутренних болезней, медико-социальной экспертизы и реабилитации АО «Медицинский Унивеститет Астана».

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты: Тургунова Людмила Геннадьевна – доктор медицинских наук, гематолог, профессор кафедры внутренних болезней №2 НАО «Медицинский университет Караганды».

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.

Краткое описание

Одобрено

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «09» февраля 2023 года

Протокол №179

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ПЛАЗМОКЛЕТОЧНЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ[1]

Множественная миелома (миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера) –клональное злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризуется инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин в сыворотке крови и/или моче. В соответствии с классификацией ВОЗ множественная миелома (ММ) относится к периферическим В-клеточнымлимфоидным опухолям [2].

Системный AL-амилоидоз (ранее – первичный амилоидоз) – клональное плазмоклеточное заболевание, характеризующееся внеклеточным накоплением фибрилл с кросс-β-складчатой структурой, включающие фрагменты легких цепей иммуноглобулинов, что приводит развитию функциональных нарушений, чаще всего вовлекая сердце, почки, печень и периферическую нервную систему [3].

Плазмоклеточный лейкоз – редкий агрессивный вариант множественной миеломы, характеризующийся наличием циркулирующих плазматических клеток в периферической крови (≥ 20% и ≥ 2 × 10 9/L) [4]

Солитарная плазмоцитома (кости или экстрамедуллярная) – опухоль из клональных плазматических клеток, инфильтрирующих изолированный и ограниченный участок кости или мягких тканей при отсутствии критериев множественной миеломы. [5].

POEMS-синдром - это моноклональное заболевание из плазматических клеток, сопровождающееся симптомами и/или признаками периферической полинейропатии, остеосклеротическими поражениями, болезнью Кастлемана (ангиофолликулярная гиперплазия лимфоузлов), органомегалии, эндокринопатии (за исключением сахарного диабета или гипотиреоза), отек, типичные изменения кожи, и/или отек диска зрительного нерва, повышение уровня сыворотки VEGF (vascularendothelialgrowthfactor - фактор роста эндотелия сосудов).POEMS – это аббревиатура, состоящая из первых букв английских терминов, обозначающих наиболее характерные признаки и симптомы данного синдрома (Polyneuropathy - полинейропатия, Organomegaly-органомегалия, Endocrinopathy - эндокринопатия, Monoclonalprotein) – моноклональная гаммапатия, Skinchanges – поражения кожи). [6]

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 г (пересмотрен в 2015 г/2018 г/2022 г).

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, онкологи, гематологи

Категория пациентов: взрослые.

Шкала уровня доказательства [1]:

[1] Плазмобластная лимфома несмотря на название не относится к плазмоклеточным заболеванием и кодируется как диффузная В-крупноклеточная лимфома (C83.3)

[2]ALамилоидоз и POEMS синдром также кодируется как C90.0

Классификация[2, 7-12,14]:

Международная система стадирования множественной миеломы (ISS). [2]

Стандартный риск: отсутствие хромосомных аномалий высокого риска. Высокий риск: наличие del (17p) и/или транслокация t(4;14) и/или транслокация t(14;16).

Система стадирования множественной миеломы по Durie–SalmonPLUS. [7-11]

Диагностические критерии множественной миеломы и других плазмоклеточных заболеваний [12-14]

Критерии родственных заболеваний см. в разделе Диагностика. Диагностический алгоритм

[1] Гистологическое исследование костного мозга может быть отсрочено на 3-6 месяцев у пациентов с MGUSнизкого риска (IgG тип, М градиент менее 15 г/л, нормальное соотношение СЛЦ) при отсутствии клинических признаков, характерных для множественной миеломы

[2] В случае выявления при солитарной плазмоцитоме не более 10% клональных плазмацитов в костном мозге ситуация расценивается как солитарная плазмоцитома с минимальным вовлечением костного мозга, при наличии ≥10% клональных плазмацитов – как множественная миелома

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

[16-25]

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:
Анемический синдром- жалобы на головокружение, потемнение в глазах, шум в ушах, чувство сердцебиения, одышка при ходьбе.
Оссалгический синдром- боли в костях, снижение активности движений, слабость мышц, дисфункция тазовых органов, парезы и параплегии нижних конечностей
Синдром повышенной вязкости крови- кровоточивость слизистых оболочек, кровоизлияния в сетчатку глаз, похолодание конечностей, появление трофических язв.
Поражение почек- появление отеков, зуд кожных покровов, боли в поясничной области,общую слабость [16].

Физикальное обследование:
признаки анемического синдрома (бледность кожных покровов; одышка; тахикардия);
синдром повышенной вязкости крови (кровоточивость слизистых оболочек, кровоизлияния в сетчатку глаз, нарушение периферического кровотока, трофические язвы);
геморрагический синдром – петехии, экхимозы по всему телу [17].

Общее состояние онкологического пациента рекомендовано оценивать по Шкале ECOG-ВОЗ (0-4 балла):

Лабораторные исследования:
Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой;
Биохимический скрининг, включающий измерения сывороточного кальция, креатинина, альбумина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ);
Общий анализ мочи;
Электрофорез белков сыворотки с иммунофиксацией и количественным определением иммуноглобулинов;
Электрофорез белков суточной мочи с иммунофиксацией;
Аспирация костного мозга с иммунофенотипированием. В диагностических случаях в случае отсутствия подтверждения диагноза методами цитологии и проточной цитометрии, может быть проведена трепанобиопсия гребня подвздошной кости с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием;

Инструментальные исследования

Использование методов визуализации взависимости от доступности (КТ, МРТ, ПЭТ/КТ). Томография предпочтительнее, чем стандартная рентгенография, но окончательный выбор методов визуализации и объема исследований зависит от доступности, стоимости, институциональных предпочтений и клинических особенностей.

Перечень обязательных исследований на стационарном уровне для исключения абсолютных противопоказаний к началу лечения:

ОАК с лейкоформулой, подсчетом количества тромбоцитов;
Биохимический анализ крови (натрий, калий, кальций, глюкоза, мочевина, креатинин, мочевая кислота, общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой, билирубин, ЛДГ, АСТ, АЛТ, СРБ, щелочная фосфотаза);
Определение группы крови по системам АВО;
Определение резус-фактора;
Общий анализ мочи;
Коагулограмма (АЧТВ, ПВ, МНО, ПТИ, фибриноген);
Определение СКФ;
Определение маркеров вирусного гепатита В и С методом ИФА или ИХЛ;
ВИЧ-инфекции (HIVAg/anti-HIV) методом ИФА;
ПЦР на вирусные гепатиты В и С (качественно);
Комплекс серологических реакций на сифилис;
ЭКГ;
ЭхоКГ;
УЗИ ОБП+почек.

Перечень дополнительных исследований на стационарном уровне:
Вирус Эбштейна-Барр, герпес 1-2 типа, цитомегаловирус, токсоплазмоз методом ПЦР;
ПЦР на вирусные гепатиты В, С (количественно);
ПЦР на СOVID-19;
Определение КЩС и газов крови;
Исследование спинномозговой жидкости: общий анализ ликвора+/- вирусологическое, бактериологическое исследование;
Прямая и непрямая пробы Кумбса;
Стандартное цитогенетическое исследование;
Определение ферритина, фолаты, сывороточное железо, Витамин В12;
ProBNP;
Прокальцитонин;
Антитромбин III, Д-димер;
Для женщин фертильного возраста- тест на беременность, определение ХГЧ;
Миелограмма;
ИФТ периферической крови или костного мозга;
Определение β2-микроглобулина в сыворотке
Свободные легкие цепи сыворотки
iFISH исследование наCD138-селектированных клетках костного мозга или с использованием аналогичных технологий: del 17p13, t(4;14), t(14;16)
HLA-типирование;
Рентгенография придаточных пазух носа;
Ортопантомограмма;
Компьютерная томография грудного сегмента;
КТ головы, шеи, ОБП с контрастированием;
ФГДС;
Бронхоскопия;
Колоноскопия;
УЗДГ сосудов (вен и/или артерий);
Спирография;
МРТ-головного мозга;
УЗИ плевральной полости, периферических лимфоузлов, ОМТ, мочевого пузыря;
Холтеровское – мониторирование ЭКГ.

Данный перечень исследований может меняться в зависимости от этапа диагностики, лечения, наличия сопутствующих заболеваний, влияющих на выбор терапии.

Показания для консультации узких специалистов:
консультация врача по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению – установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
консультация гастроэнтеролога/гепатолога– для диагностики и лечения вирусного гепатита;
консультация гинеколога – беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
консультация дерматовенеролога – кожный синдром;
консультацияинфекциониста –подозрение на вирусные инфекции;
консультациякардиолога–неконтролируемая АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
консультацияневропатолога – при остром нарушении мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
консультация нейрохирурга– при остром нарушении мозгового кровообращения, дислокационном синдроме;
консультациянефролога (эфферентолога) – почечная недостаточность;
консультацияонколога– подозрение на солидные опухоли;
консультация оториноларинголога – для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
консультацияофтальмолога – нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
консультацияпроктолога – анальная трещина, парапроктит;
консультация психиатра – психозы;
консультация психолога – депрессия, анорексия и т.п.;
консультацияреаниматолога – лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров;
консультация ревматолога–синдром Свита;
консультацияторакального хирурга –экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
консультация травматолога –показания: наличие патологических переломов;
консультация трансфузиолога – для подбора трансфузионных сред при положительном непрямом антиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
консультация уролога – инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
консультация фтизиатра– подозрение на туберкулез;
консультация хирурга–хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
консультация челюстно-лицевого хирурга – инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.

Диагностический алгоритм:

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [21-25]:

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ:

I этап: для первичных пациентов – выявление заболевания, госпитализация в профильное отделение(в зависимости от тяжести состояния в дневной или круглосуточный стационар).

II этап: для пациентов с установленным диагнозом наблюдение и поддерживающая химиотерапия, а также контрольное обследование (иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи, исследование свободных легких цепей сыворотки, исследование костного мозга для оценки МРБ и др). может проводиться амбулаторно, либо в условиях дневного стационара.

Немедикаментозное лечение

Режим: общеохранительный
Диета: Стол №15 (общая).
При почечной недостаточности используется диета №7.

Медикаментозное лечение:

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в таблице ниже, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации проводятся согласно схемам терапии представленных в действующем клиническом протоколе, а также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС.

NB! Дополнительное медикаментозное лечение проводится соответственно протоколам лечения развившихся осложнений.

Дальнейшее ведение:

После завершения лечения согласно действующему протоколу, пациенты в течение 2 лет получают поддерживающую терапию. Контрольное обследование проводится каждые 3 месяца (иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи, ОАК). При условии сохранения ремиссии заболевания, после окончания поддерживающей терапии, пациенты находятся на динамическом наблюдении у гематолога по месту жительства в течение 5 лет.

Индикаторы эффективности лечения:

Критериальная оценка ответа на терапию при множественной миеломе является важнейшим элементом планирования лечения, особенно на его начальных этапах. Наиболее приемлемыми являются критерии ответа, разработанные Международной рабочей группой по множественной миеломе (IMWG).

Критерии ответа на лечение Международной рабочей группы по миеломе (IMWG) [20]:

Единые критерии прогрессирования и рецидива заболевания Международной рабочей группы по миеломе(IMWG) [20]

Критерии улучшения структуры и функции органов при лечении AL-амилоидоза[26]

Обновленные критерии гематологической ремиссии

Критерии ответа на терапию POEMSсиндрома (DispenzieriA., 2017) [27]

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента

Немедикаментозное лечение

Режим: общеохранительный
Диета: стол №15 (общая).
При почечной недостаточности используется диета №7.

Лучевая терапия.[70]

Лучевая терапия у пациентов с множественной миеломой показана при компрессии мягкоткаными образованиями спинного или головного мозга, черепно-мозговых или спино-мозговых нервов при наличии симптомов и неэффективности химиотерапии;

Лучевая терапия не должна рутинно использоваться у первичных пациентов с множественной миеломой, поскольку может приводить к снижению клеточности костного мозга и снижать вероятность забора достаточного для аутологичной трансплатнации количества гемопоэтических стволовых клеток;

Рекомендации NCCN, принципы лучевой терапии:
Одиночные костные и внекостные очаги- ЛТ (40-50Гр).

Медикаментозное лечение

В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС.

Индукционная терапия. Показанием для начала является установление диагноза симптомной миеломы.

Определение стратегии лечения. Начальная терапия пациентов с симптомной ММ зависит от стратификации риска, пригодности для аутологичной трансплантации гемопоэтических клеток (аутоТГСК) и доступных ресурсов. Нет единого мнения относительно предпочтительного режима индукции, и разные специалисты используют разные режимы.

Пациенты-кандидаты на аутоТГСК, получают индукционную терапию в течение четырех-шести циклов индукционной терапии перед сбором стволовых клеток, чтобы уменьшить количество опухолевых клеток в костном мозге и периферической крови, уменьшить симптомы и выраженность поражения органов-мишеней. Стволовые клетки могут быть собраны в это время, независимо от того, используется ли стратегия ранней или отсроченной трансплантации.

Основные варианты инициальной терапии у пациентов-кандидатов на аутоТГСК: VCD, VTD, VRD, DaraVTD, DaraVRD, IRD[28-35].

Аутологичная трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. При условии достижения ответа не хуже, чем ОХЧО в соответствии с критериями IMWG (A). При достижении ЧО, проводится на усмотрение трансплантационного центра.

АутоТГСКвключает следующие этапы:

Мобилизация и сбор гемопоэтических стволовых клеток крови. Наиболее часто используемым режимом является сочетание химиотерапевтических препаратов (циклофосфамидавдозе2-4г/м2, этопозида идр.) и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора(Г-КСФ)в дозе5мкг/кг/сут. В некоторых случаях Г-КСФ применяется в монорежиме на фоне стабильного состояния кроветворения (в дозе 10 мкг/кг/сут). [35-36]. Интервал от мобилизации до начала предтрансплантационного кондиционирования должен составлять от 2 до 4недель. Высокие дозы мелфалана с последующей аутоТГСК.Мелфалан 200 мг/м2 внутривенно является стандартным режимом перед аутоТГСК. Предпочтительным источником являются гемопоэтических стволовые клетки периферической крови, а не костный мозг [37].

При выраженном нарушении функции почек(СКФ<30мл/мин), не требующем проведения гемодиализа, целесообразно снижать дозу мелфалана до 140 мг/м2.

Тандемная трансплантация [38]. Одним из вариантов консолидирующего лечения может рассматриваться вторая аутоТГСК. В отношении выполнения второй аутоТГСК при ММ до настоящего времени не достигнуто единого мнения, хотя значимые преимущества двойной аутоТГСК представлены в исследованиях B. Barlogie. Тандемная аутоТГСК сопровождалась лучшими результатами по сравнению с однократной трансплантацией и стандартной терапией. Группа IFM показала, что вторая аутоТГСК предоставляет преимущества в выживаемости только у пациентов, с ответом ниже чем ПО после первой аутоТГСК. Таким образом, тандемная аутоТГСК может рассматриваться для пациентов, не достигших ПО после первой аутоТГСК, при достаточном количестве ГСК. Стоит отметить, что тандемная АутоТГСК не является обязательным методом и проводится на усмотрение трансплантационного центра.

Запланированная двойная трансплантация выполняется в течение 6 месяцев от момента проведения первой. Оптимальные сроки для второй трансплантации—через 3 месяца после первой, предварительно оценив статус заболевания (отсчет ведется от даты переливания СD34+клеток).

Причины увеличения интервала до 6 месяцев (но не более) могут быть следующими:

Длительно сохраняющаяся после первой аутоТГСК нейтропения или тромбоцитопения;
Острая фаза гепатита (токсического,вирусного);
Инфекционные осложнения (бактериальные,вирусные,грибковые), возникшие через2- 3 месяца после первой аутоТГСК;
Астенический синдром, сохраняющийся после первой аутотрансплантации;
обострение хронических заболеваний.

Причинами отказа от второй трансплантации, кроме указанных выше, могут быть:
ранний рецидив (прогрессирование) ММ в течение первого года после ТГСК;
нежелание больного;
Тяжелый соматический статус больного;
Недостаточное для трансплантации количество CD34+ клеток.

Повторная аутологичная трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Повторную АутоТГСК возможно рассматривать как подходящее лечение любого пациента с рецидивом после первичной терапии, которая включала АутоТГСК с начальной продолжительностью ремиссии> 18 месяцев. [39]. Решение вопроса о проведении повторной АутоТГСК находится в компетенции трансплантационного центра.

Консолидирующая терапия.

Консолидацию можно рассматривать в каждом конкретном случае для пациентов с ОХЧО ниже после ТГСК [40].Решение вопроса о проведении консолидирующей терапии находится в компетенции трансплантационного центр.Аллогенная трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Аллогенная трансплантация ГСК, обычно после аутотрансплантации ГСК с кондиционированием пониженной интенсивности у пациентов моложе 55 лет в качестве «front-line-терапии» изучается в клинических исследованиях. Может использоваться как терапия «рецидивирующих/рефрактерных форм». [41]

Поддерживающая терапия. После аутоТГСК поддерживающую терапию рекомендуется назначать через 90-100 дней. Предварительно проводится обследование больного для подтверждения сохраняющегося противоопухолевого ответа и отсутствия прогрессирования заболевания.

У пациентов, не являющихся кандидатами на ТГСК, поддерживающая терапия после завершения 8-12 курсов терапии так же необходима.

Основные препараты для поддерживающей терапии:
Иммуномодуляторы (леналидомид, талидомид)
Протеосомные ингибиторы (бортезомиб, иксазомиб)[42]

В качестве терапевтических препаратов рассматриваются бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 каждые 2 недели в течение 2-х лет или до прогрессии и леналидомид в дозе 10-15 мг/сут в течение 2 лет или до прогрессии.

Лечение больных с впервые диагностированной ММ, не кандидатов на высокодозную химиотерапию с последующей аутоТГСК.

Пациенты, которым противопоказана ТГСК, получают от 8 до 12 курсовинициальной терапии триплетами с последующей поддерживающей терапией до прогрессирования заболевания, если нет выраженной токсичности. У пациентов, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации ГСК в качестве начальной терапии могут быть использованы те же протоколы химиотерапии, что и у других пациентов. Курсы, включающие Бортезомиб и высокие дозы Дексаметазона, в особенности рекомендуются пациентам, имеющим прогрессирующее ухудшение почечной функции и плазмоцитомы, сопровождающиеся компрессионным синдром. У пациентов, не являющимся кандидатами на аутологичную трансплантацию ГСК, в отличие от кандидатов, можно использовать мелфалан, бендамустин и леналидомид – содержащие курсы в первой линии терапии [43-45]. У пациентов старше 65 лет, особенно с отягощенным кардиальным анамнезом, вместо дексаметазона целесообразно использовать курсы химиотерапии с менее токсичным преднизолоном.

Основные варианты инициальной терапии у пациентов-НЕ кандидатов на аутоТГСК: VMP, VP, MPT, DaraVMР, DaraRdи др. [46-48]

Лечение рецидивирующих/рефрактерных форм ММ

При поздних рецидивах спустя 6-12 месяцев после окончания предшествующего лечения возможно возобновление ранее эффективной первичной терапии (re-treatment). Комбинация бортезомиба с циклофосфамидом и дексаметазоном (VCD, CVD) эффективна у 75-82% пациентов с рецидивами MM, обладает умеренно выраженной токсичностью и может быть использована для проведения терапии этих больных. Для лечения рецидивов ММ также применяют другие программы с включением бортезомиба (VMP, PAD).

При ранних рецидивах и рефрактерной ММ необходима смена программы лечения с включением препаратов с другим механизмом действия.

Лечение последующих рецидивов ММ

Эффективной программой лечения рецидивов и рефрактерной ММ является комбинированная терапия ИМД (леналидомид, талидомид) и дексаметазоном. В двух крупных рандомизированных исследованиях III фазы показано, что сочетание леналидомида с дексаметазоном существенно превышает по эффективности лечение дексаметазоном в высокой дозе. [49]

Перед началом терапии леналидомидом необходимо оценить функцию почек и провести соответствующую коррекцию дозы препарата.

Рекомендации по коррекции дозы леналидомида в зависимости от клиренса креатинина

В качестве вариантов терапии рецидивирующих/рефрактерных форм ММ возможно рассмотреть курсы с ингибиторами протеосом (иксазомиб, *карфилзомиб) [50-53], моноклональными антителами даратумумаб, *элотузумаб, *изатуксимаб [54-57,64], иммуномодулирующими препаратами (помалидомид) [58], так же возможно рассмотреть курсы химиотерапии с *селинексором и биспецифическими антителами (*теклистамаб) [62-63]

Для лечения рецидивов/рефрактерной ММ, в том числе у пациентов с почечной недостаточностью. может использоваться бендамустин, а также его сочетание с бортезомибом и дексаметазоном. [59] Бендамустин хорошо переносится в дозах от 60 мг/м2 до 90 мг/м2, но часто необходима модификация доз в зависимости от предшествующего лечения, особенно после ВДХТ с аутоТГСК, а также после программ с длительным приемом мелфалана. Поэтому рекомендуется стартовая доза препарата 60 мг/м2, которая может быть увеличена до 70 мг/м2 или 90 мг/м2.

При агрессивном течении протекающих с экстрамедуллярным компонентом, могут быть использованы программы VD-PACE, VТD-PACE, DCEP, DHAP[60-61].

В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС.

Терапия других злокачественных плазмоклеточных новообразований (AL-амилоидоз, POEMS-синдром, острый плазмоклеточный лейкоз).

Проводится согласно схемам лечения множественной миеломы.

Основные схемы химиотерапии

Бортезомиб+Доксорубицин+Дексаметазон (PAD)*курс повторяется каждый 21 день. Перерыв между курсами 10 дней.

Для проведения продленной инфузии доксорубицина необходима установка центрального венозного катетера

Бортезомиб+Дексаметазон (Vel/Dex или VD)курс повторяется каждый 21 день. Перерыв между курсами 10 дней. 1-4 курсы

5-8 курсы

Бортезомиб+Леналидомид+Дексаметазон (VRD). Курс повторяется каждый 21 день. Перерыв между курсами 6 дней

Циклофосфамид+Бортезомиб+Дексаметазон (CyBorD или VCD) курс повторяется каждый 21 день. Перерыв между курсами 6 дней.

Бортезомиб+Мелфалан+Преднизолон (VMP). Лечение возобновляется на 35 день

Мелфалан+Преднизолон+Талидомид (MPТ). Лечение возобновляется на 43 день

Талидомид+ Дексаметазон(Thal+Dex) курс повторяется каждые 28 дней. Перерыв между курсами 7 дней.

Бортезомиб+Талидомид+ Дексаметазон(VTD) курс повторяется каждые 28 дней.

Леналидомид +Дексаметазон (RD)курс повторяется каждые 28 дней

Леналидомид +Дексаметазон (Rd)курс повторяется каждые 28 дней

Дексаметазон+Цитарабин+Цисплатин (DHAP) курс повторяется каждые 21дней. Максимально 3 курса.

Бендамустин (Bendamustine)курс повторяется каждые 21 дней. Максимально 8 курсов.

Бендамустин + Преднизолон + Бортезомиб ± Талидомид (BPB) курс повторяется каждые 28дней.

Бендамустин+Леналидомид+Дексаметазон (BRD). Лечение возобновляется на 29 день

Бендамустин+Бортезомиб+Дексаметазон (BBD).Лечение возобновляется на 29 день

Дексаметазон + Талидомид + Цисплатин + Доксорубицин + Циклофосфамид +Этопозид(DT-PACE)

Курс повторяется каждые 28 дней, если абсолютное количество нейтрофилов более чем 1000/мкл и тромбоцитов более100000/мкл.

Цисплатин, Циклофосфамид и Этопозид могут смешиваться в одном флаконе физиологического раствора хлорида натрия объемом не менее 1 литра и вводится через один ход центрального венозного катетера

Tal-Dex ± Циклофосфамид

Бортезомиб+Дексаметазон+Цисплатин+Доксорубицин+Циклофосфамид+Этопозид (VD-PACE). Лечение возобновляется при полном восстановлении показателей крови на 29-36 дни

Г-КСФ при снижении числа лейкоцитов менее 1 х109/л до восстановления уровня нейтрофилов

Дексаметазон+Циклофосфамид+Этопозид+Цисплатин (DCEP).Лечение возобновляется на 29 день или откладывается на 5-10 дней по клиническим показаниям

Даратумумаб (монотерапия):

Бортезомиб+ Дексаметазон+Даратумумаб (DVd) :

Леналидомид+Дексаметазон+Даратумумаб (DRd).

Бортезомиб+ Леналидомид+Дексаметазон+Даратумумаб (DVRd):

Помалидомид+ Дексаметазон+Даратумумаб (D-Pd):

Даратумумаб +Бортезомиб+Мелфалан + Преднизолон (D-VMP):

Даратумумаб +Бортезомиб+Талидомид +Дексаметазон (D-VTd):

Элотузумаб+Леналидомид+Дексаметазон (EloRd). Лечение возобновляется на 29 день

Иксазомиб+Леналидомид+Дексаметазон (IxaRd). Лечение возобновляется на 29 день.

Карфилзомиб+Леналидомид+Дексаметазон (KRd). Лечение возобновляется на 29 день

Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности

Карфилзомиб+Дексаметазон (Кd). Лечение возобновляется на 29 день.

Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности

Карфилзомиб (монотерапия).Лечение возобновляется на 29 день.

Лечение продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности

Помалидомид+Дексаметазон (Pom+dex).Лечение возобновляется на 29 день

Бортезомиб+ Дексаметазон+Панобиностат (VD-Pano). Курс повторяется каждые 3 недели.

Трансфузионная поддержка.

Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.

Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходимости профилактических трансфузиях концентрата тромбоцитов.

Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии – принимаются во внимание, прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.

Эритроцитарная масса/взвесь:
Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях – симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, de novo депрессией или элевацией ST);
Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:

Концентрат тромбоцитов:
При снижении уровня тромбоцитов менее 10 х109/л или появлении геморрагических высыпаний на коже (петехии, синячки) проводится профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов;
Профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов у пациентов с лихорадкой, пациентам, которым планируется инвазивное вмешательство может проводится при более высоком уровне – 20 х109/л;
При наличии геморрагического синдрома петехиально-пятнистого типа (носовые, десневые кровотечения, мено-, метроррагии, кровотечения других локализаций) трансфузия концентрата тромбоцитов проводится с лечебной целью.

Свежезамороженная плазма:
Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;
Пациенты с МНО ≥2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ≥1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур. При плановых вмешательствах возможно назначение не менее, чем за 3 дня до вмешательства фитоменадиона не менее 30 мг/сут внутривенно или внутрь.

Сопроводительная терапия. [65-69]

Костная патология. Бифосфонаты (Памидроновая и Золендроновая кислота):

Все пациенты с множественной миеломой, нуждающиеся в проведении химиотерапии, должны также получать бифосфонаты (категория А);

Использование бифосфонатов при «тлеющей» миеломе возможно только в рамках клинических исследований;

В ходе терапии бифосфонатами обязателен мониторинг функции почек;

При появлении симптомов необходимо исключать остеонекроз челюсти.

Гиперкальциемия. Гидратация, салуретики (фуросемид), бифосфонаты (Золендроновая кислота или Памидронат предпочтительно), стероиды и/или кальцитонин.
Синдром повышенной вязкости. При гипервискозном синдроме плазмаферез может быть использован в качестве дополнительного лечения одновременно с химиотерапией, но не как самостоятельный вид лечения.
Анемия. У пациентов с анемией, обусловленной костно-мозговой недостаточностью или связанной с уремией применяются эритропоэтины.
Профилактика вирусных инфекций. Применение ацикловира в дозе 400 мг 2 раза в день или валацикловира в дозе 500 мг в день (или аналогичного противовирусного средства) рекомендуется на протяжении всего лечения по схемам, содержащим бортезомиб и карфилзомиб, в связи с увеличением частоты реактивации вируса герпеса. При использовании других программ назначение противовирусных препаратов в профилактических целях не требуется, если в анамнезе нет опоясывающего лишая.
Почечная дисфункция. Адекватная гидратация позволяет избежать развития почечной недостаточности;

Противопоказано использование рентгеноконстрастных средств, нестероидных противовоспалительных средств;

Наличие почечной недостаточности усложняет проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, но не является абсолютным противопоказанием. Каждый случай нуждается в индивидуальном обсуждении;

У пациентов, получающих бифосфонаты необходим регулярный мониторинг почечной функции.

Коагуляция/Тромбозы. Профилактику тромботических осложнений следует начинать одновременно с началом индукционной терапии. Аспирин (в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой) назначают внутрь 1 раз в сутки в стандартной профилактической дозе на протяжении всей индукционной фазы лечения. При высоком риске тромбоза (наличие центрального венозного катетера, тромбозы в анамнезе, большая опухолевая масса, использование адриабластина, эритропоэтина, высоких доз дексаметазона, иммобилизация, ожирение, сахарный диабет, тромбофилия, коагулопатии и венозные тромбозы в анамнезе) возможно назначение низкомолекулярного гепарина или непрямых антикоагулянтов. В случае непереносимости аспирина возможно применение других антиагрегантных средств (клопидогрела).

При включении в тактику терапии иммуномодуляторов (леналидомид) в комбинации с дексаметазоном объем профилактики также зависит от степени риска конкретного пациента. Пациентам со стандартным риском тромбоэмболических осложнений назначают ацетилсалициловую кислоту в дозах от 80 до 100 мг

При развитии тромбозов у пациентов, получавших профилактические дозы назначают низкомолекулярные гепарины, а у больных, получавших ацетилсалициловую кислоту профилактическую дозу низкомолекулярных гепаринов, дозу увеличивают до лечебной.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

NB! Дополнительное медикаментозное лечение проводится соответственно протоколам лечения развившихся осложнений.

Хирургическое вмешательство

Резекционная биопсия лимфоузла или образования - для гистологического и иммуногистохимического исследования с целью верификации диагноза (и/или подтверждения рецидива заболевания).

Полная спленэктомия - для гистологического и иммуногистохимического исследования с целью верификации диагноза (и/или подтверждения рецидива заболевания) при отсутствии других локализаций лимфомного поражения.

Иссечение анальной трещины (острой/хронической) - по показаниям в рамках профилактики / лечения септических состояний у пациентов с гемобластозами.

Удаление геморроидальных узлов (геморроидэктомия) - по показаниям в рамках профилактики / лечения септических состояний у пациентов с гемобластозами.

Вскрытие парапроктита/инфильтрата - по показаниям в рамках профилактики/лечения септических состояний у пациентов с гемобластозами.

Выведение стомы кишечника - по показаниям (при острой и хронической анальной трещины) в рамках профилактики/лечения септических состояний у пациентов с гемобластозами.

Плевральная пункция - по показаниям при гидротораксе плеврите.

Лапароцентез - по показаниям при асците.

Основным противопоказанием к хирургическим вмешательствам является не купируемый геморрагический синдром

NB! Хирургическое лечение прочих сопутствующих хирургических патологии в рамках лечения соответствующего протокола.

Дальнейшее ведение см. Амбулаторный уровень.

Индикаторы эффективности лечения: см. Амбулаторный уровень.

Приложение 1

Критерии ответа на лечение Международной рабочей группы по миеломе (IMWG) с включением критерий минимальной резидуальной болезни (MRD) [21]:

Приложение 2

Определения тактики лечения в зависимости от генетических перестроек для кандидатов на ТГСК

Приложение 3

ЛЕЧЕНИЕ ВЕНОЗНОЙ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ (ВТБ) ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ

СТРАТИФИКАЦИЯ РИСКА ВТБ С ПОМОЩЬЮ ШКАЛЫ IMPEDE ИЛИ SAVED

ЛЕЧЕНИЕ ВЕНОЗНОЙ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ (ВТБ) ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ

Приложение 4

ФАКТОРЫ ВЫСОКОГО РИСКА ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ

Приложение 5

Выбор препаратов для лечения ММ у пациентов с коморбидностью