Миастения

Краткое описание

Одобрено

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «04» марта 2025 года

Протокол №226

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

МИАСТЕНИЯ

Миастения – классическое аутоиммунное заболевание, клинические проявления которого в виде слабости и патологической мышечной утомляемости обусловлены явлениями аутоагрессии с образованием антител, направленных к различным антигенным мишеням периферического нейромоторного аппарата. Характерно бимодальное возрастное распределение заболеваемости миастенией с ранним началом в третьем десятилетии жизни (преимущественно женщины) и миастения с поздним началом у пожилых людей (преимущественно мужчины).

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:
G70 – Myasthenia gravis и другие нарушения нервно-мышечного синапса
G70.0 – Myasthenia gravis
G70.1 – Токсические нарушения нервно-мышечного синапса
G70.2 – Врожденная или приобретенная миастения
G70.8 – Другие нарушения нервно-мышечного синапса
G70.9 – Нарушение нервно-мышечного синапса неуточненное

Дата разработки и пересмотра протокола: 2016 год (пересмотр 2024 год).

Пользователи протокола: неврологи, офтальмологи, ревматологи, торакальные хирурги, психологи, диетологи, физиотерапевты, эрготерапевты, логопеды, терапевты.

Категория пациентов: взрослые.

Сокращения, используемые в протоколе:
АД – Артериальное давление
АХЭП – Антихолинэстеразные препараты
АТ – Антитела
АХР – Ацетилхолиновые рецепторы
ИВЛ – Искусственная вентиляция легких
КМС – Конгенитальные миастенические синдромы
КТ – Компьютерная томография
МГ – Миастения Гравис
МРТ – Магнитно-резонансная томография
AchR – Ацетилхолиновый рецептор
MuSK – Мышечно-специфическая тирозинкиназа
LRP4 – Белок 4, ассоциированный с рецептором липопротеинов низкой плотности
ЦСЖ – Цереброспинальная жидкость
ЭКГ – Электрокардиография

Шкала уровня доказательности:

Классификация [2]:

По степени генерализации двигательных расстройств:

1. Локальная форма - глазная; бульбарная; туловищная; лицевая
2. Генерализованная форма: без бульбарных нарушений, с бульбарными нарушениями и генерализованные с нарушениями дыхания (периодическими дыхательными кризами)

По тяжести двигательных расстройств:

легкая форма;

среднетяжелая форма;

тяжелая форма.

По характеру течения миастенического процесса:

миастенические эпизоды;

миастеническое состояние;

прогрессирующее течение;

злокачественная форма

Клиническая классификация миастении MGFA (Myasthenia Gravis Foundatoin of America)

Методы, подходы и процедуры диагностики [1-3,4-11]:

Диагностические критерии:

Жалобы и анамнез:

слабость, патологическая утомляемость мышц, которая возникает после физической нагрузки и уменьшается после отдыха;

опущение век;

двоение предметов;

быстрая утомляемость жевательных мышц при пережевывании, длительном разговоре;

осиплость голоса, «носовой» оттенок голоса, его «затухание»;

нечеткость речи;

затрудненное глотание;

наличие в прошлом кратковременных эпизодов слабости и утомляемости, полностью/частично регрессировавших самопроизвольно/на фоне неспецифического лечения;

семейный анамнез, наличие у родственников нервно-мышечных, аутоиммунных и онкологических заболеваний.

Подгруппы антител к AchR-, MuSK- и LRP4-зависимым миастениям и связанные с ними клинические особенности

Физикальное обследование:

Неврологический статус:
глазодвигательные нарушения (птоз, диплопия). Птоз чаще двусторонний ассиметричный, утром выражен меньше, чем вечером. Диплопия усиливается при зрительной и физической нагрузке, на ярком свету, во второй половине дня, более выражена при взгляде вдаль.
бульбарные нарушения: на фоне длительного разговора или во время приёма пищи голос приобретает гнусавый оттенок, появляется дизартрия, трудно выговаривать «Р», «Ш», «С», далее присоединяются нарушение глотания, поперхивания, попадание жидкой пищи в нос.
дыхательные нарушения характеризуются затруднением вдоха, ослаблением кашлевого толчка, скоплением густой, вязкой слюны, которую невозможно сплюнуть.
слабость жевательных мышц проявляется в виде утомления при жевании, иногда до отвисания нижней челюсти, больные во время еды поддерживают челюсть и помогают себе при жевании рукой.
слабость мимической мускулатуры: амимия, губы полностью не смыкаются.
характерна слабость проксимальных мышц конечностей, усиление слабости при нагрузке (подъеме по лестнице, при быстрой ходьбе и беге), уменьшение слабости утром и после отдыха.
слабость мышц туловища и шеи чаще встречается у больных пожилого возраста и выражается в согнутой позе и свисающей голове
вегетативно-трофические нарушения в виде сухости кожи и слизистых, парестезий, нарушений сердечного ритма, непереносимости ортостатических нагрузок и др. - выявляется у 10% больных миастенией

Характеристика симптомов при миастеническом и холинергическом кризах [2]

Фармакологические пробы [2].

Проба с введением антихолинэстеразных препаратов. Неостигмина сульфат, 1,5 мл 0,05% раствора, или пиридостигмина бромид в дозе 10 мг вводят подкожно при весе больного 50-60 кг, в дозе 2,0 мл или 20 мг — при весе 60-80 кг соответственно и 2,5мл или 30 мг — при весе от 80 до 100 кг. При возникновении мускариновых эффектов антихолинэстеразных препаратов после оценки эффективности теста вводят атропин в дозе 0,2-0,5 мл 0,1 % раствора. Оценка теста проводится в интервале от 30-40 до 90 мин после введения препарата. При полной и неполной компенсации двигательных нарушений пробу считают позитивной, при частичной -сомнительной, при отсутствии реакции – негативной [2].

Тест со льдом (The Ice-Pack Test) высокоспецифичный тест для лежачих больных, который можно использовать у пациентов с птозом и подозрением на миастению.

Тест проводят следующим образом. Стерильные латексные перчатки наполняют льдом (температура от 0 до 4 °С) и кладут на закрытые веки обоих глаз на 2-5 минут, следя за тем, чтобы растаявший лед не вытекал на глаза и кожу. Для объективной регистрации результатов теста можно сделать фотоснимки до и после его проведения. Тест считают положительным, если глазная щель расширяется больше, чем на 2 мм по сравнению с исходной (птоз улучшается на 2 мм или больше) [12].

Лабораторные исследования [7,13-15]:

Основные лабораторные исследования:
Иммуноферментный анализ на антитела к ацетилхолиновому рецептору, который является чувствительным и специфическим маркером миастении.

Положительный результат при титре антител> 0,45 нмоль/л.

Иммуноферментный анализ на антитела к специфической мышечной тирозинкиназе, назначают при подозрении на серонегативную миастению.

Положительный результат при титре антител> 0,4 ед/мл.

Определение электролитов крови – снижение показателей калия крови;
Гормоны щитовидной железы: и тиреотоксикоз, и гипотиреоз могут усиливать слабость при миастении;
Биохимический анализ крови – для измерения концентрации С-реактивного белка, альбумина, глюкозы, уровень калия и магния, мочевины и креатинина.

Дополнительные лабораторные исследования:
Непрямая реакция иммунофлюоресценции на антитела к скелетным мышцам служат чувствительным клинико-лабораторным маркером тимомы у пациентов с миастенией, а также миастении с поздним началом. Референсные значения <20.

Инструментальные исследования [15,16]:

Основные инструментальные исследования:
Непрямая ритмическая супрамаксимальная стимуляции мышц (RNS)с регистрацией М-ответа (декремент-тест) позволяет оценить функциональное состояние нервно-мышечной передачи. Обследование больных миастенией позволяет при ритмической стимуляции мышц выявить снижение амплитуд М-ответов. Значения декремента М-ответа до 10% свидетельствуют об отсутствии нарушений нервно-мышечной передачи. Выявление декремента амплитуды и площади М-ответа больше 10% при повторной ритмической стимуляции нерва низкой(3имп/с) и высокой (50 имп/с) частотой с применением функциональных и фармакологических проб указывает на изменения, характерные для миастении.
КТ/МРТ органов средостения, при необходимости с контрастированием: для исключения/подтверждения патологии вилочковой железы (тимома, гиперплазия вилочковой железы) с целью определения дальнейшей тактики лечения.

Дополнительные инструментальные исследования:
Электромиография одиночного мышечного волокна (Single Fiber EMG) -высокоточный метод диагностики миастении. Измеряет нервно-мышечное дрожание, то есть латентную вариабельность деполяризации мышечных волокон, принадлежащих к одной и той же двигательной единице. При миастении сниженная амплитуда потенциала концевой пластинки (ПКП) удлиняет время достижения порога срабатывания (увеличение дрожания) и потенциал действия (ПД) мышечных волокон могут быть заблокирован.

Консультация профильных специалистов:

консультация торакального хирурга – установление/исключения объемного образования средостения (тимома);

консультация терапевта – установление/исключение терапевтического заболевания, онкопатологии внутренних органов (артериальная гипертензия, злокачественное новообразование, пневмония);

консультация эндокринолога – установление/исключение заболевания щитовидной железы;

консультация онколога – установления онкологического заболевания, проявление паранеопластического синдрома.

консультация офтальмолога – осмотр глазного дна для исключения патологии глаза, признаков внутричерепной гипертензии, застоя дисков зрительных нервов.

мультидисциплинарная группа- невролог, кардиолог, пульмонолог.

Диагностический алгоритм [16]:

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных методов исследования [17-26]:

Тактика лечения на амбулаторном уровне [1, 16, 27-39, 46-52]:

Основные принципы лечения миастении определяются такими направлениями:
компенсация нервно-мышечной передачи;
коррекция аутоиммунных нарушений;
влияние на вилочковую железу.

1. Немедикаментозное лечение:
   1. Режим: общий.
   2. Диета: стол №15.
2. Медикаментозное лечение:

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100 % вероятность применения):

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100 % вероятности применения):

Ведение пациентов с миастенией во время беременности [45]

Пиридостигмин считается безопасным при беременности, можно продолжить прием без изменений при наступлении беременности.
Преднизолон является препаратом выбора иммуносупрессивной терапии во время беременности. Преднизолон следует продолжать только тем женщинам, которые нуждаются в этом лечении для контроля своего заболевания. Предпочтительнее поддерживать суточную дозу преднизолона ниже 20 мг.
Микофенолата мофетил, метотрексат и циклофосфамид обладают тератогенным действием, избегать применения этих препаратов у всех женщин с миастенией, которые потенциально могут забеременеть (в возрасте 16–50 лет). Эти препараты следует отменить более чем за 3 месяца до зачатия. - Внутривенный иммуноглобулин используется при обострении миастении во время беременности. Терапевтический эффект сохраняется около 3 месяцев.
Женщины с миастенией, перенесшие тимэктомию, имеют меньший риск обострений миастении во время беременности, а также меньший риск рождения детей с неонатальной миастенией.
Прием фолиевой кислоты рекомендуется перед зачатием и во время беременности женщинам с миастенией так же, как и без миастении.

Рекомендации по назначению ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКИ)

К ингибиторам контрольных точек иммунитета (ИКИ) относятся: ипилимумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, ниволумаб. Имеющаяся миастения не является абсолютным противопоказанием к использованию ИКИ, по крайней мере, у пациентов с хорошо контролируемым заболеванием (минимальные проявления или без них).

Однако у этих пациентов:
Нужно избегать назначения комбинированной терапии (анти-CTLA-4 плюс моноклональные антитела против PD-1/PD-L1), учитывая более высокий риск тяжелых нежелательных явлений, связанным с иммунитетом.
Обязателен тщательный клинический мониторинг, особенно дыхательной и бульбарной функции.
Хотя терапевтический ответ на ИКИ кажется менее удовлетворительным у пациентов, получающих иммунодепрессанты, лечение миастении следует продолжать и возобновить у пациентов, которые находились в ремиссии до лечения ИКИ.
Раннее интенсивная терапия высокими дозами глюкокортикостероидов в сочетании с плазмаферезом или внутривенным введением иммуноглобулина может потребоваться пациентам, у которых развились явные проявления миастении во время приема ИКИ. Решение об отмене ИКИ зависит от онкологического статуса.
[51]

Рекомендации по назначению ритуксимаба и экулизумаба [51]:

Ритуксимаб следует рассматривать как ранний вариант терапии у пациентов с положительными антителами к MuSK, которые имеют неудовлетворительный ответ на начальную иммунотерапию. Ритуксимаб следует рассматривать при рефрактерной миастении, если другие иммунодепрессивные препараты неэффективны или есть непереносимость. Экулизумаб применяется при тяжелой рефрактерной миастении с положительными антителами к AChR.

Экулизумаб следует рассматривать после того, как применение других иммунотерапевтических средств оказалось безуспешным в достижении целей лечения.

Равулизумаб используется в качестве хронической иммунотерапии для пациентов с генерализованным миастенией, с положительным результатами к антителам к AChR. Время начала действия этого агента составляет от одной до двух недель, поэтому его можно также использовать в качестве промежуточной терапии к иммунотерапии замедленного действия у пациентов, у которых особенно желательно избегать или сводить к минимуму использование глюкокортикоидов.

Равулизумаб также применяется при тяжелой рефрактерной миастении с положительными антителами к AChR.

Равулизумаб также следует рассматривать после того, как применение других иммунотерапевтических средств оказалось безуспешным в достижении целей лечения.

Клинико-лабораторные критерии для назначения равулизумаба при генерализованной форме миастении гравис (гМГ):

1. Критерии включения:

1. Генерализованная форма миастении гравис, подтвержденная клиническим диагнозом, с наличием антител к ацетилхолиновому рецептору (серопозитивный вариант).
2. Возраст пациента старше 18 лет.16

2. Показания к назначению на фоне недостаточной эффективности стандартной терапии:

1. Недостаточная эффективность текущей терапии антихолинэстеразными препаратами, глюкокортикостероидами (ГКС) и/или иммуносупрессорами (азатиоприн, микофенолата мофетил и другие). Недостаточная эффективность определяется сохранением выраженных клинических симптомов, оцениваемых по шкале MG-ADL ≥6 баллов, несмотря на проводимую терапию.
2. Непереносимость стандартной терапии (ГКС, иммуносупрессоров) или развитие нежелательных явлений, препятствующих увеличению доз препаратов до терапевтических уровней.
3. Наличие сопутствующих заболеваний, препятствующих повышению доз ГКС или иммуносупрессоров до терапевтических доз, при сохранении симптомов (MG-ADL ≥6 баллов).
4. Рецидивирующее или тяжелое течение гМГ с обострениями и/или кризами, требующее регулярной резервной терапии:

плазмаферез,
введение внутривенного иммуноглобулина (IVIG),
развитие осложнений от вышеуказанной терапии (например, нарушения электролитного баланса, инфекционные осложнения, катетер-ассоциированные осложнения).

3. Условия назначения:

1. Пациент должен иметь документально подтвержденную вакцинацию против менингококковой инфекции.
2. Назначение равулизумаба возможно только при соблюдении строгих требований к предтерапевтическому скринингу и мониторингу пациента в процессе лечения, включая оценку состояния иммунного статуса.

Примечания: Равулизумаб рекомендуется для применения в специализированных центрах, имеющих опыт лечения миастении гравис и возможность проведения мультидисциплинарного наблюдения.

Хирургическое вмешательство: нет.

Дальнейшее ведение:

Наблюдение профильными специалистами на уровне консультативно-диагностической помощи: сроки наблюдения - пожизненно, периодичность осмотров - 2 раза в год, необходимый минимум лабораторных и диагностических исследований – электронейромиография 2 раза в год, КТ органов грудной клетки, МРТ органов средостения по показаниям (1 раз в год) [54].

Индикаторы эффективности лечения: - полная или достаточная компенсации двигательных нарушений - отсутствие бульбарных и дыхательных нарушений 4.

Тактика лечения на стационарном уровне:

Алгоритм ведения пациента с миастеническим кризом

Немедикаментозное лечение:

Режим: постельный, палатный.

Диета: при ИВЛ - рациональное парентеральное или зондовое питание.

Медикаментозное лечение [40,41]:

Лечение миастенических кризов должно быть направлено на компенсации нарушений нервно-мышечной передачи и коррекцию иммунных расстройств.

Миастенический криз — неотложное состояние, характеризующееся угнетением дыхания вследствие слабости мышц диафрагмы и риском аспирации вследствие выраженной слабости орофарингеальной мускулатуры.

Холинергический криз — это состояние, имеющее особый механизм развития, обусловленный избыточной активацией никотиновых и мускариновых холинорецепторов вследствие передозировки антихолинестеразными препаратами.

Искусственная вентиляция легких

В качестве первого мероприятия предполагает необходимость адекватного дыхания с помощью принудительной ИВЛ.

Показания к переводу на ИВЛ:
нарушение ритма дыхания;
цианоз;
возбуждение;
потеря сознания;
участие вспомогательной мускулатуры;
изменение величины зрачков отсутствие реакции на введение АХЭ препаратов.

NB! В период проведения искусственной вентиляции легких полностью исключается введение антихолинэстеразных препаратов, проводится интенсивное лечение интеркуррентных заболеваний и патогенетическое лечение миастении.

NB! Через 16-24 ч после начала ИВЛ, при условии ликвидации клинических черт холинергического или смешанного кризов, следует провести пробу с введением неостигмина метилсульфата. При положительной реакции на введение неостигмина метилсульфата можно прервать ИВЛ и, убедившись в возможности адекватного дыхания, перевести больного на прием оральных антихолинэстеразных препаратов.

При отсутствии положительной реакции на введение неостигмина метилсульфата необходимо продолжить ИВЛ, повторяя пробу через каждые 24-36 ч [2].

При холинергическом кризе для устранения мускаринового эффекта ацетилхолина вводят атропин [43].

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100 % вероятность применения):

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100 % вероятности применения) [2,53] :

Критерий назначения внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) и плазмообмена [29]

Краткосрочная терапия умеренной и тяжелой миастении с целью обеспечить быстрое улучшение и служить переходным лечением к преднизолону или другим иммунодепрессантам с медленным началом действия;
Поддерживающее лечение у пациентов с плохим ответом или непереносимостью нескольких иммунодепрессантов;
В качестве предоперационной терапии для улучшения силы пациента;
Плазмообмен предпочтительнее при миастеническом кризе из-за его более быстрого начала действия;
Для обеспечения долгосрочного улучшения следует добавлять иммунодепрессанты или назначать их в более высоких дозах, чем до обострения миастении.

Клинико-лабораторные критерии для назначения равулизумаба при генерализованной форме миастении гравис (гМГ):

1. Критерии включения:

1. Генерализованная форма миастении гравис, подтвержденная клиническим диагнозом, с наличием антител к ацетилхолиновому рецептору (серопозитивный вариант).
2. Возраст пациента старше 18 лет.

2. Показания к назначению на фоне недостаточной эффективности стандартной терапии:

1. Недостаточная эффективность текущей терапии антихолинэстеразными препаратами, глюкокортикостероидами (ГКС) и/или иммуносупрессорами (азатиоприн, микофенолата мофетил и другие). Недостаточная эффективность определяется сохранением выраженных клинических симптомов, оцениваемых по шкале MG-ADL ≥6 баллов, несмотря на проводимую терапию.
2. Непереносимость стандартной терапии (ГКС, иммуносупрессоров) или развитие нежелательных явлений, препятствующих увеличению доз препаратов до терапевтических уровней.
3. Наличие сопутствующих заболеваний, препятствующих повышению доз ГКС или иммуносупрессоров до терапевтических доз, при сохранении симптомов (MG-ADL ≥6 баллов).
4. Рецидивирующее или тяжелое течение гМГ с обострениями и/или кризами, требующее регулярной резервной терапии:

плазмаферез,
введение внутривенного иммуноглобулина (IVIG),
развитие осложнений от вышеуказанной терапии (например, нарушения электролитного баланса, инфекционные осложнения, катетер-ассоциированные осложнения).

Условия назначения:

1. Пациент должен иметь документально подтвержденную вакцинацию против менингококковой инфекции.
2. Назначение равулизумаба возможно только при соблюдении строгих требований к предтерапевтическому скринингу и мониторингу пациента в процессе лечения, включая оценку состояния иммунного статуса.

Примечания: Равулизумаб рекомендуется для применения в специализированных центрах, имеющих опыт лечения миастении гравис и возможность проведения мультидисциплинарного наблюдения.

Назначение препарата: Изначальное введение препарата равулизумаб возможно в условиях стационара, а также с использованием стационарзамещающих технологий, в кабинетах генно-инженерной биологической терапии. После инфузии препарата за состоянием пациента следует наблюдать в течение одного часа.

Хирургическое вмешательство [1, 44]:

Рекомендации по тимэктомии (операция по удалению вилочковой железы)

У пациентов без тимомы с генерализованной миастенией с АТ к АхР, в возрасте 18-50 лет, тимэктомия рассматривается на ранних стадиях заболевания для улучшения клинического течения и сведению к минимуму дозы и продолжительности иммунотерапии, а также потребности в госпитализации при обострении заболевания.

Тимэктомия должна быть настоятельно рекомендована пациентам с генерализованной миастенией с АТ с АхР, если они не реагируют на первоначальную иммунотерапию или имеют непереносимые побочные эффекты от этой терапии

Тимэктомия при миастении является плановой операцией и выполняется, когда пациент стабилен и может безопасно пройти процедуру, при которой послеоперационная боль и механические факторы могут ограничивать дыхательную функцию

Тимэктомия рекомендуется пациентам с генерализованной миастенией без определяемых антител к АхР, если они не отвечают адекватно на иммуносупрессивную терапию, или чтобы избежать/свести к минимуму непереносимые побочные эффекты от иммуносупрессивной терапии. Тимэктомия не показана пациентам с антителами к MuSK, LRP4 и агрину.

Противопоказания к тимэктомии: тяжелые соматические заболевания пациентов, а также острая фаза миастении (выраженные, не компенсируемые бульбарные нарушения, а также нахождение больного в состоянии криза) [1, 44].

Дальнейшее ведение [54]:

Наблюдение профильными специалистами на уровне консультативно-диагностической помощи: сроки наблюдения - пожизненно, периодичность осмотров - 2 раза в год, необходимый минимум лабораторных и диагностических исследований – электронейромиография 2 раза в год, КТ органов грудной клетки, МРТ органов средостения по показаниям (1 раз в год).

Индикаторы эффективности лечения:
компенсация витальных нарушений;
устранение метаболических нарушений, возникающих вследствие гипоксии и оксидантного стресса;
снятие обострения миастенического процесса;
полная или достаточная компенсации двигательных нарушений на фоне АХЭ препаратов.

Приложение 1

Лекарственные препараты, которые не следует назначать или использовать с осторожностью [1].

Приложение 2

Количественная шкала оценки тяжести клинических проявлений миастении QMGS (quantitative myasthenia gravis score)

Приложение 3

Шкала оценки силы мышц конечностей (A. Szobor)