Менингококковая инфекция у детей (Россия)

Документ
Клинические рекомендации Минздрава России (ID 58_2, версия 2)

Источник
Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России

Утверждение
Одобрено Научно-практическим советом Минздрава России

Возрастная категория
Дети

Кодирование по МКБ-10
A39 — Менингококковая инфекция
Z22.3 — Носительство возбудителей других уточненных бактериальных болезней

Опубликовано в рубрикаторе
03.03.2023

Разработчики
Межрегиональная общественная организация "Ассоциация врачей-инфекционистов Санкт-Петербурга и Ленинградской области"
Международная общественная организация "Евро-Азиатское общество по инфекционным болезням"

Сокращения:
АБТ – антибактериальная терапия
АСВП – акустические стволовые вызванные потенциалы
БГМ – бактериальные гнойные менингиты
ВВИГ – внутривенные иммуноглобулины
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ВСК – время свертывания крови
ВЧГ – внутричерепная гипертензия
ГМИ – генерализованная менингококковая инфекция

ДВС-с-м – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

ДН – дыхательная недостаточность

ДК – длительность кровотечения

ЖНВЛП - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

ИТ – инфузионная терапия

КТ – компьютерная томография

МИ – менингококковая инфекция

ММ – менингококковый менингит

МРТ – магнитно-резонансная томография

НСГ – нейросонография

ОГМ – отек головного мозга

ОССН – острая сердечно-сосудистая недостаточность

ОЦК – объем циркулирующей крови

ПКТ – прокальцитонин

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РЛА – реакция агглютинации латекса

СРБ – С –реактивный белок

СДВ – субдуральный выпот

СНСАДГ – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

СНТ – сенсоневральная тугоухость

СПОН – синдром полиорганной недостаточности

СП- спинномозговая пункция

ССВР – синдром системной воспалительной реакции

СШ – септический шок

ТКДГ – транскраниальная допплерография

ЧД – частота дыхания

ШИ – шоковый индекс

ЧСС – частота сердечных сокращений
ФП – физиологическая потребность
ЦСЖ – цереброспинальная жидкость
ЦНС – центральная нервная система
ЦС – цефалоспорины
ЭКГ – электрокардиограмма
ЭЭГ – электроэнцефалограмма
PELOD – Pediatric Logistic Organ Dysfunction (логистическая система оценки органной дисфункции в педиатрии)
SOFA – Sequential Organ Failure Assessment (динамическая оценка органной недостаточности)
** – лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2020 год (Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 № 2406-р)

Алгоритм - набор инструкций, описывающих порядок действий исполнителя для достижения некоторого результата.

Визуализация - метод и процесс создания визуальных представлений внутренних структур тела для клинического анализа и медицинского вмешательства, а также визуального представления функций некоторых органов или тканей.

Заболевание – возникающее в связи с воздействием патогенных факторов нарушение деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды при одновременном изменении защитно-компенсаторных и защитно-приспособительных реакций и механизмов организма.

Заболеваемость - медико-статистический показатель, определяющий число заболеваний, впервые зарегистрированных за календарный год среди населения, проживающего на какой-то конкретной территории. Является одним из критериев оценки здоровья населения.

Качество медицинской помощи – совокупность характеристик, отражающих своевременность оказания медицинской помощи, правильность выбора методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации при оказании медицинской помощи, степень достижения запланированного результата.

Клинические рекомендации оказания медицинской помощи детям – нормативный документ системы стандартизации в здравоохранении, определяющий требования к выполнению медицинской помощи больному при определенном заболевании, с определенным синдромом или при определенной клинической ситуации.

Клиническая ситуация – случай, требующий регламентации медицинской помощи вне зависимости от заболевания или синдрома.

Основное заболевание – заболевание, которое само по себе или в связи с осложнениями вызывает первоочередную необходимость оказания медицинской помощи в связи с наибольшей угрозой работоспособности, жизни и здоровью, либо приводит к инвалидности, либо становится причиной смерти.

Тяжесть заболевания или состояния – критерий, определяющий степень поражения органов и (или) систем организма человека либо нарушения их функций, обусловленные заболеванием или состоянием либо их осложнением.

Уровень достоверности доказательств – отражает степень уверенности в том, что найденный эффект от применения медицинского вмешательства является истинным.

Факторы риска - любые предрасполагающие факторы, увеличивающие вероятность возникновения или ухудшения болезни.

Менингококковая инфекция – антропонозное заболевание, передающееся воздушно-капельным путем и протекающее в виде бактерионосительства, назофарингита, менингококкемии и гнойного менингита, реже - с поражением других органов и систем [1].

Этиология. Возбудители менингококковой инфекции (МИ) - менингококки ( Neisseria meningitidis ), грамотрицательные бактерии, относятся к диплококкам, принадлежат семейству Neisseriaceae, роду Neisseria и являются строгими аэробами. В соответствии с особенностями строения полисахаридной капсулы менингококки подразделяют на серогруппы: A, B, C, X, Y, Z, W-135, 29-Е, K, H, L, I. Шесть серогрупп являются патогенными для человека : A, B, C, W, Y, X.[1,2,3,4]

Патогенез. Входные ворота для менингококка – слизистые оболочки носо- и ротоглотки.

Менингококк попадает на слизистую носоглотки капельным путем (назофарингеальная стадия), где происходит его размножение. Благодаря наличию местного гуморального иммунитета происходит быстрая гибель возбудителя без развития каких-либо клинических проявлений; в ряде случаев менингококк может вегетировать, не причиняя вреда хозяину, формируя менингококконосительство.

В 10-15% случаев при снижении резистентности организма, дефиците секреторного IgА внедрение менингококка приводит к воспалению слизистой оболочки носоглотки, вызывая развитие менингококкового назофарингита.

Группы риска по развитию генерализованных форм менингококковой инфекции (ГМИ) составляют дети раннего возраста, подростки, призывники, лица проживающие в условиях скученности (общежития, кампусы и т.п.), имеющие иммунодефицитные состояния (первичные и вторичные), лица, перенесшие кохлеарную имплантацию, открытую черепно-мозговую травму, имеющие ликворею.

Менингококк может преодолевать гематоэнцефалический барьер и вызывать поражение мозговых оболочек и вещества мозга с развитием клинической картины гнойного менингита или менингоэнцефалита. Не исключается возможность проникновения возбудителя в оболочки мозга через решетчатую кость по лимфатическим путям и периневрально, однако это происходит в случае дефекта костей черепа или при черепно-мозговой травме.

Генерализация процесса сопровождается, наряду с бактериемией, выраженной эндотоксинемией. Ведущую роль в патогенезе тяжелых форм менингококковой инфекции играет системная воспалительная реакция (ССВР) организма, развивающаяся в ответ на бактериемию и токсинемию. В результате возникают гемодинамические нарушения, вплоть до развития септического шока, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и глубоких метаболических расстройств, приводящих к тяжелому, нередко необратимому, поражению жизненно важных органов. Воспаление в мозговых оболочках, при преодолении менингококком гематоэнцефалического барьера, эндотоксенемия, гемодинамические и метаболические нарушения приводят к росту внутричерепного давления, возникновению отека головного мозга, при нарастании которого, возможно развитие дислокации церебральных структур с летальным исходом при сдавлении жизненно важных центров [2,5,6,7,8,9,10,11,12].

Заболеваемость МИ в Российской Федерации имеет многолетнюю тенденцию к снижению, однако с 2016 отмечался подъем как общей заболеваемости (0,75 на 100 тыс. населения), так и ГМИ (1,81 на 100 тысяч детей до 14 лет) к концу 2019 года. Резкое снижение заболеваемости отмечалось в 2020-2021 г (.0,22 на 100 тыс. населения), что было связано с противоэпидемическими мероприятиями, направленными на борьбу с новой коронавирусной инфекцией. При рекордно низких показателях в 2021 году, в отдельных регионах уровни заболеваемости МИ превышают среднероссийский в 2–9 раз ( г. Москва (1,14 на 100 тыс. населения), Чукотский АО (2,0), Брянская (0,84), Астраханская (0,7), Пензенская (0,62), Новгородская области (0,5)) [13]

Доминирование той или иной серогруппы N.meningitidis разнится в различных регионах Российской Федерации. [3,14,15,16,17,18,19]. Согласно данным, представленным в Государственном докладе «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2021 году» серогрупповая характеристика инвазивных штаммов представлена в 27% Neisseria meningitidis серогруппы А, в 19% штаммами - С, в 13% – В (13 %), в 7% - W, в единичных случаях - Y. У детей до 5 лет чаще выделяли серогруппу С, у лиц 20–24 лет – серогруппу А. В 33 % этиологически подтвержденных случаев ГМИ серогрупповую характеристику определить не удалось [ 13] .

Источник заболевания:
менингококконосители,
больные назофарингитом

Пути передачи:
воздушно-капельный, контактно-бытовой.

Входные ворота: слизистая верхних дыхательных путей.

Инкубационный период составляет 2-10 дней (чаще 2-3 дня).

Структура заболеваемости:
Менингококконосительство – 40%-43%, во время эпидемий – 70%-100%.
Менингококковый назофарингит – 3%-5%.
Менингококцемия – 36%-43%.
Менингит – 10%-25%.
Смешанная форма – 47%-55%.

МИ присуща определенная сезонность с пиком в зимне-весенний период (как правило, совпадает с эпидемическим подъемом ОРВИ, гриппа) и периодичность между отдельными подъемами эпидемической заболеваемости с интервалом в 28-30 лет [1,2,5,16,18].

По МКБ-10 МИ входит в рубрику «Некоторые инфекционные и паразитарные болезни», класс А; носительство менингококка - в рубрику « Факторы, влияющие на состояние здоровья населения и обращения в учреждения здравоохранения », класс Z:

А39.0 – Менингококковый менингит (G01);
А39.1 – Синдром Уотерхауза-Фридериксена (менингококковый геморрагический адреналит, менингококковый адреналовый синдром) (E35.1);
А39.2 – Острая менингококкемия;
А39.3 – Хроническая менингококкемия;
А39.4 – Менингококкемия неуточненная (менингококковая бактериемия);
А39.5 – Менингококковая болезнь сердца (менингококковый кардит – У52.0), эндокардит (У39.0), миокардит (У41.0), перикардит (У32.0);
А39.8 – Другие менингококковые инфекции (менингококковый артрит (М01.0), конъюнктивит (Н13.1), энцефалит (G05/0), неврит зрительного нерва (Н48.1), постменингококковый артрит (М03.0);
А39.9 – Менингококковая инфекция неуточненная (менингококковая болезнь);
Z22.3 – Носительство возбудителей менингококковой инфекции.

Менингококковая инфекция представлена разнообразными клиническими формами – от локализованных (назофарингита и менингококконосительства) до генерализованных, при молниеносном течении которых летальный исход может наступить через несколько часов от появления первых симптомов. [1,2,4,16,20,21,22, 23].

Клиническая классификация менингококковой инфекции.

В Российской Федерации в настоящее время принята классификация менингококковой инфекции В.И.Покровского, по которой выделяются локализованные, генерализованные и редкие формы инфекции [1].

1. Локализованные формы:
   1. а) менингококконосительство;
   2. б) острый назофарингит.
2. Генерализованные формы:
   1. а) менингококкемия: типичная, молниеносная, хроническая;
   2. б) менингит;
   3. в) менингоэнцефалит;
   4. г) смешанная (менингит и менингококкемия).
3. Редкие формы:
   1. а) менингококковый эндокардит;
   2. б) менингококковый артрит (синовит), полиартрит;
   3. в) менингококковая пневмония;
   4. г) менингококковый иридоциклит.
   5. В большинстве зарубежных стран детальные клинические классификации МИ не используются; выделяют неинвазивные формы, соответствующие по классификации В.И.Покровского локализованным и инвазивные, соответствующие, генерализованным.

Клиническая картина назофарингита не специфична, точный диагноз устанавливается только при наличии бактериологического подтверждения (Приложение А3.2).

Клиническая картина ГМИ определяется ведущим патологическим синдромом; в «классическом» варианте» характерно острейшее начало с внезапно возникающей вялости на фоне подъема температуры тела до фебрильных цифр. До появления характерной для ГМИ (менингококкемия, смешанные формы) геморрагической звездчатой сыпи заподозрить менингококковую природу заболевания (вне очага МИ) практически невозможно. Основные синдромы, встречающиеся при различных формах ГМИ у детей представлены в Приложении А3.2 .

Тяжесть ГМИ определяется высокой частотой развития жизнеугрожающих осложнений, таких как септический шок, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, острая почечная недостаточность, отек головного мозга (Приложение А 3.3) [1,3,21,22,23,24,25,26,27,28]

Комментарии: Лихорадка при ГМИ может иметь 2-х волновый характер. После первого подъема температуры, который удается сбить препаратами группы «анилиды» (N02BE- (парацетамол**) и/или нестероидными противовоспалительными и противоревматическими препаратами (производные пропионовой кислоты (ибупрофен**) наблюдается период относительного благополучия, который может продолжаться до нескольких часов. Через некоторый промежуток времени, который может составлять несколько часов, отмечается повторное повышение температуры тела, плохо снижающейся после приема ибупрофена** и/ либо парацетамола**).

Термин «звездчатая», применяемый к сыпи при ГМИ, связан не столько с формой элементов, сколько с характером их распространения на теле: разбросаны как «звезды на небе»

Общие подходы к диагностике.

Диагностика МИ производится путем сбора анамнеза, детального уточнения жалоб, клинического осмотра, дополнительных (лабораторных и инструментальных) методов обследования и направлена на определение клинической формы, тяжести состояния, выявления осложнений и показаний к лечению, а также на выявление в анамнезе факторов, которые препятствуют немедленному началу лечения или требующие коррекции лечения.

МИ может протекать в различных формах с сочетанием тех или иных синдромов (Приложение А3.2). Угрозу представляют генерализованные формы, в связи с высоким риском развития жизнеугрожающих осложнений (Приложение А3.3 –А3.9).

Рекомендуется всем больным с подозрением на менингококковую инфекцию проводить сбор анамнеза и жалоб («Сбор анамнеза и жалоб при инфекционном заболевании») [4,13,29].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: У точняются возможные контакты в семье, в ближнем окружении заболевшего, факты пребывания либо тесный контакт с лицами, посещавшими регионы с высоким уровнем заболеваемости МИ (страны «менингитного пояса» Субэкваториальной Африки; Саудовская Аравия).

Рекомендуется акцентировать внимание на жалобах, свидетельствующих о высоком риске развития ГМИ, к которым относится: сочетание острейшего начала заболевания с появлением стойкой фебрильной лихорадки в сочетании с геморрагической сыпью, мышечными, суставными, абдоминальными болями, головной болью, рвотой, снижением диуреза [1,4,24,25,26,30,31].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Для ГМИ характерен резкий подъем температуры до высоких цифр (38,5-40оС и выше); часто отмечается двух-горбый характер температурный кривой – на первый подъем температуры отмечается кратковременный эффект на применяемые нестероидные противовоспалительные препараты (производными пропионовой кислоты (ибупрофен**) либо препараты группы «анилиды» (парацетамол**)), при повторном подъеме температуры (через 2-6 часов) введение средств с жаропонижающим действием (ибупрофен** либо парацетамол**) эффекта не оказывает. Подобный характер температурной кривой наблюдается не только при ГМИ, но и при других тяжелых инфекциях протекающих с синдромом сепсиса, при вирусных и бактериальных нейроинфекциях (энцефалит, менингит).

При наличии сыпи рекомендовано уточнять время появления первых элементов, их характер, локализацию, динамику изменений. Патогномоничным для ГМИ является наличие геморрагической сыпи, однако, в большинстве случаев, появлению геморрагических элементов предшествует розеолезная или розеолезно-папулезная сыпь (т.н.rash-сыпь), элементы которой могут располагаться на различных участках тела и часто расцениваются как аллергические проявления. Появление распространенной геморрагической сыпи без предшествующей rash-сыпи через несколько часов от дебюта заболевания, как правило, свидетельствуют о крайней степени тяжести заболевания.

Жалобы на абдоминальные боли и боли в конечностях на фоне фебрильной лихорадки относятся к «красным флагам» генерализованных бактериальных инфекций, протекающих с синдромом сепсиса и являются характерными жалобами при ГМИ у детей школьного возраста и взрослых, зачастую являясь предвестниками развития септического шока (генез их связывают с нарастающей тканевой гипоперфузией и тробмозом сосудов различного калибра на фоне прогрессирования ДВС-синдрома).

Наличие головной боли и рвоты при ГМИ чаще наблюдается при наличии менингита, однако может выявляться и при отсутствии воспалительных изменений в ЦСЖ.

Рекомендуется всем детям и подросткам с подозрением на МИ проведение визуального исследования («Визуальное исследование при инфекционном заболевании») [4, 24,25,26]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: наличие ГМИ должно предполагаться при сочетании геморрагической сыпи, не исчезающей при надавливании, возникшей на фоне лихорадки. Наиболее типична геморрагическая сыпь в виде неправильной формы элементов, плотных на ощупь, выступающих над уровнем кожи. Количество элементов сыпи самое различное - от единичных, до покрывающих сплошь всю поверхность тела. Чаще всего сыпь локализуется на ягодицах, задней поверхности бедер и голеней; реже - на лице, веках и склерах, и обычно при тяжелых формах болезни. Розеолезные и розеолезно-папулезные элементы предшествующей rach-сыпи (наблюдающиеся в 50-80% случаев ГМИ) быстро исчезают, не оставляя никаких следов в течение 1-2 суток с момента появления

Сочетание лихорадки и геморрагической сыпи наблюдается не только при ГМИ; определенную помощь в оценке тяжести состояния пациента представляет наличие/отсутствие клинических признаков системной воспалительной реакции (ССВР) с определением частоты и качеством пульса, дыхания, уровня артериального давления,, (Приложение А3.4 ). Выявление 2-х и более признаков ССВР ассоциировано с высоким риском наличия тяжелой бактериальной (в т.ч.менингококковой) инфекции. Пороговые диагностические значения ССВР в зависимости от возраста представлены в Приложении А3.5

Рекомендуется у детей и подростков с подозрением на ГМИ для оценки тяжести состояния оценивать: уровень сознания, температуру и окраску кожных покровов, время капиллярного наполнения, параметры артериального давления, частоту и характер дыхания, диурез, наличие менингеальных симптомов, очаговой неврологической симптоматики [ 4, 24,25,26,27,30].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий : Степень нарушения сознания оценивается по шкале комы Глазго, где 15 баллов соответствует ясному сознанию, уровень 3 бала и менее – запредельной коме (Приложения Г3, Г4 ) . В дебюте ГМИ может наблюдаться возбуждение, с последующим угнетением от сомноленции до глубокой комы.

Наличие патологических видов дыхания выявляется при крайней тяжести течения ГМИ в случаях развития дислокационного синдрома на фоне ОГМ либо в терминальной стадии заболевания, осложненного рефрактерным септическим шоком.

Признаками нарушения микроциркуляции является бледность, синюшность, мраморный рисунок кожных покровов, гипотермия дистальных отделов конечностей.

Для объективизации состояния гемодинамики целесообразно использовать шоковый индекс Альговера (норма: ЧСС/АД с= 0,54)

В первые часы от начала заболевания менингеальные симптомы могут быть отрицательные даже при смешанных формах и изолированном ММ, максимальная выраженность менингеальных симптомов отмечается на 2-3 сутки. Для младенцев характерна диссоциация менингеальных симптомов; для первого года жизни наиболее информативными симптомами являются – стойкое выбухание и усиленная пульсация большого родничка и ригидность затылочных мышц.

Рекомендуется всем больным с подозрением на ГМИ провести общий (клинический) анализ крови развернутый [4, 21,24,31,32].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Является обязательным, но не специфичным для диагностики ГМИ исследованием: выявление в дифференцированном подсчете лейкоцитов (лейкоцитарная формула) лейкопении или лейкоцитоза, выходящих за возрастные референсные значения и сопровождающихся нейтрофильным сдвигом, указывает на высокую вероятность бактериальной природы заболевания. В случаях отсутствия бактериологического подтверждения ГМИ при наличии «типичной» клинической картины заболевания (острейшее начало, лихорадка, геморрагическая сыпь), воспалительные изменения в клиническом анализе крови могут быть одним из оснований для постановки клинического диагноза.

Рекомендуется всем больным с подозрением на ГМИ проведение развернутого биохимического обследования: анализ крови биохимический общетерапевтический [4, 21,24,26, 30,31,32, 33].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Изменение биохимических показателей крови позволяет диагностировать органную дисфункцию, оценить степень поражения и эффективность проводимой терапии.

Рекомендуется всем больным с подозрением на ГМИ исследование кислотно-основного состояния и газов крови [4, 21,24,26, 30,31,32, 33].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : исследование необходимо для оценки дыхательной недостаточности, степени тканевой гипоперфузии

Рекомендуется всем пациентам с подозрением на ГМИ определение уровней С-реактивного белка и прокальцитонина в крови [4,24,25,30,34,35, 36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Выявление в крови повышения С-реактивного белка >2 стандартных отклонений от нормы и прокальцитонина >2 нг/мл указывает на наличие бактериальной инфекции. В острый период ГМИ показатели СРБ и ПКТ, как правило в десятки раз превышают норму. Для оценки эффективности проводимой антибактериальной терапии большей специфичностью обладает ПКТ – нормализация его показателей может быть .основанием для окончания антибактериальной терапии. Повышенный уровень СРБ у некоторых пациентов может сохраняться и при нормализации показателей ПКТ, что может быть связано с местными воспалительными реакциями не бактериальной природы, с наличием системных аутоиммунных процессов.

Рекомендуется исследование показателей гемостаза всем пациентам с подозрением на ГМИ с определением длительности кровотечения, времени свертываемости крови, коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) [4,24,25,26, 30, 31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Для диагностики ДВС-синдрома. Параметры гемостаза меняются соответственно стадиям ДВС-синдрома, исследование системы гемостаза необходимо для оценки эффективности проводимой терапии и ее коррекции.

Рекомендуется Микроскопическое исследование цереброспинальной жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза) и биохимическое исследование с определением уровня белка, глюкозы, натрия, хлоридов и лактата в спинномозговой жидкости всем пациентам с подозрением на смешанную форму ГМИ или ММ [1,4,20,24,32,36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Проведение спинномозговой пункции (СП) возможно только при отсутствии противопоказаний (Приложение А3.10), при их наличии исследование проводится после стабилизации состояния больного. Учитывая отсутствие специфических менингеальных проявлений у детей раннего возраста, исследование ЦСЖ показано всем пациентам первого года жизни с ГМИ. Оцениваются качественные характеристики ЦСЖ - цвет, прозрачность и количественные - плеоцитоз с определением клеточного состава, уровни белка, глюкозы, натрия, хлоридов. Для ММ, как и других бактериальных менингитов, характерно наличие нейтрофильного плеоцитоза, повышение уровня белка, снижение уровня глюкозы. В первые часы заболевания и при проведении СП на поздних сроках, плеоцитоз может быть смешанным. При необходимости проведения дифференциальной диагностики между бактериальной и вирусной природой менингита целесообразно исследовать уровень лактата в ЦСЖ, повышение которого, характерно для БГМ, однако диагностическая ценность данного исследования резко снижается уже после первого введения антибиотика.

Рекомендуется всем пациентом с подозрением на ГМИ, в не зависимости от формы заболевания, микробиологическое (культуральное) исследование слизи с задней стенки глотки, со слизистой носа на менингококк ( Neisseria meningitidis ) [1,4,20,24,29,32].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Микробиологическое (культуральное) исследование слизи с задней стенки глотки на менингококк (Neisseria meningitidis) позволяет верифицировать этиологический диагноз назофарингита и установить носительство N.meningitidis. Для генерализованных форм ГМИ, при отсутствии обнаружения N.meningitidis в стерильных жидкостях (кровь/ликвор/синовиальная жидкость), обнаружение менингококка на слизистых носоглотки не может являться основанием для точной верификации этиологического диагноза, однако является важным фактором для выбора АБТ, которая должна способствовать как лечению системного заболевания, так и эрадикации менингококка со слизистых носоглотки .

Р екомендуется всем больным с подозрением на ГМИ микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность [1,4,20,24,29,32].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Микробиологическое (культуральное) исследование крови и ЦСЖ на стерильность с выделением и идентификацией культуры менингококка служит «золотым стандартом» для этиологической верификации заболевания. Забор образцов крови должен осуществляться максимально быстро от момента поступления пациента в стационар, до начала АБТ. Исследование крови особенно важно в ситуациях, когда есть противопоказания к проведению спинномозговой пункции. Отсутствие роста возбудителя не исключает менингококковой этиологии заболевания, особенно в случаях, когда забору биологического материала предшествует введение АБТ

Рекомендуется всем больным с подозрением на смешанную форму ГМИ или ММ микробиологическое (культуральное) исследование (посев) цереброспинальной жидкости [4,20,24,29,33].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Выделение из крови и ЦСЖ культуральным методом бактериальных возбудителей позволяет не только верифицировать этиологию заболевания, но и оценивать чувствительность патогена к антибактериальным препаратам.

Рекомендуется молекулярно-биологическое исследование крови на менингококк (Neisseria meningitidis) с определением ДНК менингококка (Neisseria meningitidis) в крови методом ПЦР [4,20,24,30, 32,33,36]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Амплификация нуклеиновых кислот возбудителей бактериальных нейроинфекций осуществляется путем определения ДНК менингококка (Neisseria meningitidis) в условно стерильных жидкостях ( кровь. ЦСЖ) методом ПЦР. Выявление фрагментов ДНК менингококка методом ПЦР в стерильных жидкостях достаточно для установления этиологии заболевания.

Рекомендуется молекулярно-биологическое исследование спинномозговой жидкости на менингококк ( Neisseria meningitidis ) с определением ДНК менингококка ( Neisseria meningitidis ) и спинномозговой жидкости методом ПЦР [4,20,24,32,37-40]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Для проведения дифференциальной диагностики с другими гнойными бактериальными менингитами, а также серозными менингитами (вирусными, грибковыми) рекомендуется выполнение мультиплексного ПЦР тестирования ликвора в экспресс- режиме с возможностью одномоментной идентификации широкого спектра патогенов. Разработаны и доступны для использования панели для «синдромальной диагностики» внебольничных нейроинфекций методом мультиплексной ПЦР в экспресс режиме за 60 минут , которые предназначены для одновременной идентификации 14 возбудителей, наиболее часто вызывающих внебольничные менингиты и/ энцефалиты: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes, Streptococcus agalactiae, Escherichia coli K1, Вирус простого герпеса 1-го и 2 типа, Вирус герпеса человека 6-го типа, Энтеровирус, Цитомегаловирус, Варицелла-Зостер вирус, Парэховирус человека и Cryptococcus neoformans/gattii. (Совокупная чувствительность - 94,2%, совокупная специфичность - 99,8%). Выявление фрагментов ДНК менингококка методом ПЦР в стерильных жидкостях достаточно для установления этиологии заболевания.

Рекомендуется проведение реакции агглютинации латекса (РАЛ) в ЦСЖ для определения антигенов N.meningitidis в качестве вспомогательного метода экспресс-диагностики ГМИ. [20,24,32,36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Используемые на практике тест-системы для РАЛ в диагностике бактериальных нейроинфекций позволяют выявлять антигены менингококков А, B,C,Y/W135, пневмококков, гемофильной палочки. Обнаружение АГ бактериальных возбудителей в ЦСЖ при наличии клинической картины ГМИ либо БГМ позволяет с большой долей вероятности верифицировать этиологию заболевания. Возможны ложно-положительные и ложно-отрицательные результаты, поэтому, помимо РАЛ необходимо учитывать результаты культуральных и молекулярных методов. В случаях расхождения данных РАЛ с результатами ПЦР либо посевов, для верификации этиологического диагноза предпочтение отдается последним.

Рекомендуется м икроскопическое исследование спинномозговой жидкости на менингококк ( Neisseria meningitidis ) - исследование нативного мазка ЦСЖ, окрашенного по Граму, в качестве вспомогательного ориентировочного метода этиологической диагностики [20,24,32,36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Обнаружение характерных Грам-отрицательных диплококков в мазке служит ориентировочной оценкой и может быть основанием для начала специфической терапии, однако без дополнительных бактериологических исследований, только на основании микроскопии верификация МИ не проводится.

Рекомендуется считать достоверным диагнозом МИ случаи типичных клинических проявлений локализованной, либо генерализованной формы МИ в сочетании с выделением культуры менингококка при микробиологическом культуральном исследовании (бактериологическом посеве) стерильных жидкостей (крови, ликвора, синовиальной жидкости), либо при обнаружении ДНК (ПЦР) или антигена (РАЛ) менингококка в крови или ЦСЖ. [20,32,36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Высев менингококка в микробиологическом (культуральном) исследовании слизи с задней стенки глотки на менингококк (Neisseria meningitidis) учитывается для диагностики локализованных форм МИ (носительство, назофарингит), но не является основанием для этиологического подтверждения диагноза ГМИ при отрицательных результатах посевов, РАЛ , ПЦР ЦСЖ и крови.

Рекомендуется считать вероятным диагнозом ГМИ случаи заболевания с характерными для ГМИ клинико-лабораторными проявлениями при отрицательных результатах бактериологического обследования. [20,32,36,37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: При отрицательных результатах этиологического обследования, диагноз менингококкемии или смешанной формы ГМИ может быть установлен клинически при наличии характерных клинико-лабораторных проявлений (острое/острейшее начало, проявления ССВР, геморрагическая сыпь, воспалительные изменения в гемограммах, повышение уровня СРБ и ПКТ> 2 нг/мл) [1,4,21,23,32,36].

Рекомендуется учитывать, что диагноз менингококкового менингита может быть установлен только по результатам исследования ЦСЖ [43] .

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: Достоверный диагноз менингококкового менингита правомочен только в случаях выявления плеоцитоза (нейтрофильного или смешанного, в зависимости от сроков проведения исследования) в сочетании с выделением культуры и/или ДНК или антигена менингококка в ЦСЖ или крови.

Невысокий плеоцитоз при наличии в ЦСЖ бактерий (высев, ПЦР), встречается у недоношенных детей и у пациентов с иммунодефицитными состояниями.

Методы инструментальной диагностики позволяют объективизировать тяжесть состояния больного с ГМИ, выявлять специфические и неспецифические осложнения.

Рекомендуется регистрация электрокардиограммы, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных (ЭКГ) и эхокардиографии (Эхо-КГ) всем пациентам с ГМИ для выявления поражений сердца [1,4,11,26].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Оценка параметров ЭКГ и ЭхоКГ позволяет выявить признаки поражения сердца (миокарда, проводящей системы), характерные для ГМИ. Кроме того, показатели сократительной способности миокарда и сердечного выброса учитываются при оценке степени выраженности СШ и используются для коррекции проводимой терапии.

Рекомендуется проведение рентгенограммы органов грудной клетки всем пациентам с ГМИ, с подозрением на пневмонию, пациентам ОРИТ, требующим обеспечения центрального сосудистого доступа, для контроля стояния центрального сосудистого катетера. [26,28,31,36,44, 54]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Используется при проведении дифференциальной диагностики с воспалительными заболеваниями легких (пневмония), а также для контроля постановки центрального сосудистого катетера.

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования головного мозга всем детям с подозрением на БГМ [45-46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Используется для оценки состояния церебральных структур, степени выраженности отека головного мозга (сужение ликворных пространств), признаков смещения срединных структур головного мозга, наличие косвенных признаков бактериального менингита, выявление интракраниальных осложнений бактериального менингита; наиболее информативно проведение у детей до 1 года при открытом большом родничке.

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости, почек и надпочечников у пациентов с ГМИ [30,31, 47].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Используется для оценки состояния внутренних органов, наличия жидкости в брюшной полости, выявления кровоизлияний в надпочечники.

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования головного мозга, ультразвуковой допплерографии транскраниальной артерий методом мониторирования пациентам со смешанными формами МИ и ММ, ультразвуковой допплерографии сосудов (артерий и вен) нижних конечностей при клинических признаках нарушений кровотока [30, 46,49,50] ,

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Позволяет оценить нарушения церебрального кровотока на фоне отека головного мозга, оценить нарушения кровотока по периферическим сосудам вследствие падения АД при CШ и ДВС-синдроме.

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования глазного яблока для оценки ширины зрительного нерва пациентам с ГМИ при подозрении на менингит [4, 45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Утолщение зрительного нерва с оболочками наблюдается при ВЧГ; при прогрессировании которой визуализируется нарастание толщины нерва и стушеванность его очертаний, что совпадает с офтальмологическими признаками ОГМ. Мониторинг толщины зрительного нерва в динамике заболевания позволяет оценивать эффективность терапии, направленной на нормализацию внутричерепного давления и купирование ОГМ.

Рекомендуется проведение офтальмоскопии при подозрении на БГМ перед проведением спинномозговой пункции. [51,52]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Визуально-инструментальное исследование глазного дна при офтальмоскопии позволяет выявить косвенные признаки ВЧГ и ОГМ. Данные офтальмоскопии должны учитываться при определении показаний/ противопоказаний к проведению спинномозговой пункции. Отсутствие изменений на глазном дне не исключает наличия ОГМ: при стремительном его развитии клинические проявления опережают появление характерной офтальмоскопической картины отека.

Рекомендуется проведение электроэнцефалографии у пациентов с ГМИ, в случаях, сопровождающихся развитием ОГМ, судорог, энцефалопатии [4,36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: По оценке выраженности нарушений биоэлектрической активности головного мозга можно косвенно оценить признаки отека головного мозга; локальные изменения биоэлектрической активности указывают на очаговые нарушения в головном мозге, что может быть связано с локальными интракраниальными осложнениями ГМИ (энцефалитом, инсультом); выявление паттернов эпилептиформной активности позволяет назначать/корректировать противосудорожную терапию.

Рекомендуется проведение исследования акустических стволовых вызванных потенциалов (АСВП) у пациентов с ММ для раннего выявления повреждения слуховых анализаторов [4,36].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Исследование проводимости по структурам слухового анализатора позволяет выявить на ранних сроках повреждение слухового анализатора, которое может развиться на фоне ГМИ и ММ, а также оценить состояние стволовых структур головного мозга.

Рекомендуется проведение электронейромиограммы пациентам с ГМИ, длительно (более 5 суток) находившимся на ИВЛ для выявления признаков полинейропатии критических состояний, при отсутствии у них самостоятельного эффективного дыхания после стабилизации состояния по основному заболеванию, либо при наличии двигательных нарушений после отлучения от аппарата ИВЛ [53].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Риск развития полинейропатии критических состояний (ПНПКС) существует у всех больных с сепсисом/ длительно сохраняющимися проявлениями ССВР, находящимися на ИВЛ более 5-7 суток. Нарушения со стороны периферической нервной системы при ПНПКС могут быть причиной затруднений отлучения больного от аппарата ИВЛ .

Рекомендуется проведение компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии головного мозга больным с ГМИ при выявлении очаговой неврологической симптоматики, не наблюдавшейся до начала заболевания, в случаях затяжного течения менингита с отсутствием санации ЦСЖ на фоне эффективной in vitro антибактериальной терапии [4,45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: КТ и МРТ относятся к экспертным методам визуализации, однако следует учитывать, что проведение данных исследований возможно только больным со стабильной гемодинамикой. При наличии очаговой неврологической симптоматики данные методы позволяют оценить состояние различных интракраниальных структур, выявить зоны поражения вещества мозга, оценить их размер и расположение, диагностировать наличие конкретного осложнения. Для исключения вторичной природы БГМ (посттравматической, при заболеваниях ЛОР-органов) методом выбора является КТ. Относительным преимуществом КТ является быстрота исследования, возможность проведения больным, находящимся на ИВЛ, без применения специальной немагнитной аппаратуры. МРТ позволяет проводить более детальную оценку состояния ткани мозга и церебральных сосудов, однако требует использования специальной аппаратуры и значительно продолжительнее по времени.

Дифференциальная диагностика.

Рекомендуется при наличии экзантемы проводить дифференциальную диагностику ГМИ с заболеваниями, для которых характерно наличие геморрагической и пятнисто-папулезной сыпи (Приложение А3.11) [1,4,24,26].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Проводится дифференциальный диагноз с инфекционными и неинфекционными заболеваниями, для которых характерно наличие геморрагической сыпи.

Рекомендуется при наличии плеоцитоза в ЦСЖ проводить дифференциальный диагноз с менингитами иной этиологии и неинфекционными заболеваниями, протекающими с изменением ЦСЖ [1,4,24,26] .

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Проводится дифференциальный диагноз менингитами различной этиологии, неинфекционными заболеваниями, сопровождающимися наличием плеоцитоза.

Средства этиотропной терапии при лечении локализованных форм МИ (назофарингит, носительство менингококка).

Рекомендуется в качестве этиотропных препаратов при лечении локализованных форм МИ использование антибактериальных препаратов системного действия (J01) [4, 54, 55].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при лечении локализованных форм МИ используют средне-терапевтические дозы антибиотиков, активных в отношении N.meningitidis, наиболее часто: антибиотики - пенициллины широкого спектра действия – ампициллин**, амоксициллин** (J01СА); комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами беталактамаз (J01СR) в формах для приема внутрь. В большинстве случаев применяется ампициллин** (детям с массой тела до 20 кг - 12.5-25 мг/кг/сутки; более 20 кг – 250-500 мг каждые 6 часов.

Этиотропная терапия при лечении генерализованных форм МИ.

Рекомендуется при проведении этиотропной терапии ГМИ использовать только парентеральный путь введения препаратов [1,4,26,30,36,54].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При ГМИ, протекающий без СШ, допустимо внутримышечное введение

препаратов; при развитии СШ – только внутривенное (внутрикостное) введение, т.к. в условиях тканевой гипоперфузии внутримышечное введение препаратов не позволяет достичь системных эффектов проводимой терапии.

Рекомендуется использовать максимальные (для возраста) дозы антибактериальных препаратов системного действия для лечения детей и подростков с ГМИ при подозрении/подтверждении у них гнойного менингита с учетом проницаемости препарата через гематоэнцефалический барьер [1,4,26,30,60].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Системное назначение высоких доз антибиотиков необходимо для обеспечения их терапевтических концентраций в интратекальном пространстве.

Рекомендуется введение антибактериальных препаратов системного действия на догоспитальном этапе только в случаях, веских подозрений на менингококковую инфекцию (наличие соответствующей клиники в сочетании с геморрагической сыпью), при обеспечении сосудистого доступа [4, 61].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий : АБП должны вводиться только при наличии сосудистого доступа и налаженной инфузионной терапии, учитывая высокий риск развития гемодинамических нарушений (вплоть до СШ) в ответ на резкое повышение уровня эндотоксина при распаде менингококков под воздействием антибиотиков (антибактериальных препаратов системного действия), обладающих бактерицидным эффектом.

При отсутствии геморрагической сыпи, в случаях, предполагаемого БГМ, введение антибактериальных препаратов рекомендуется только при невозможности быстрой (до 90 мин) госпитализации пациента. При возможности быстрой транспортировки пациента в стационар, до начала эмпирической терапии, целесообразно провести забор материала для бактериологического исследования (кровь, ЦСЖ, мазки со слизистых носоглотки).

Рекомендуется в качестве этиотропных препаратов при лечении ГМИ использовать цефалоспорины III поколения (J01DD), карбапенемы (J01DH) (меропенем**) пенициллины, чувствительные к беталактамазам, комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами беталактамаз [1,4,24,30,55].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Менингококк сохраняет высокую чувствительность к пенициллинам ( Бета-лактамным антибактериальным препаратам: пенициллинам), однако существуют данные о наличии штаммов с промежуточной устойчивостью к данной группе препаратов. На практике, в настоящее время «Бета-лактамные антибактериальные препараты: пенициллины» редко используются в качестве средств эмпирической терапии ГМИ, учитывая, что схожая клиника может наблюдаться и при тяжелых бактериальных инфекциях иной этиологии (гемофильной, пневмококковой и пр.).

В настоящее время цефалоспорины 3-го поколения являются препаратами первого выбора и стартовой эмпирической терапии и для ГМИ, и для бактериальных гнойных менингитов у взрослых и детей старше 1 мес. При назначении цефтриаксона** необходимо учитывать недопустимость его применения с растворами, содержащими кальций [53].

Меропенем** не является препаратом первой линии при ГМИ, назначается в случаях развития вторичных бактериальных осложнений у пациентов ОРИТ (с учетом чувствительности, выделенных возбудителей; препарат выбора для эмпирического назначения при выраженной нейтропении). Следует учитывать, что меропенем** снижает концентрацию вальпроатов в крови, что может приводить к рецидиву судорог у пациентов, получающих базовую терапию препаратами вальпроевой кислоты** [53] .

Рекомендуется в качестве этиотропного препарата при лечении ГМИ у детей старше 3-х лет жизни использование хлорамфеникола [1,4,24,30, 60].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Препарат назначается только в случаях документированных тяжелых аллергических реакций на препараты группы «бета-лактамные антибактериальные препараты: пенициллины)». Противопоказан у детей раннего возраста (до 3-х лет), при лейкопении. Обладает выраженной гематотоксичностью. У недоношенных и детей первого месяца жизни может развиваться кардиоваскулярный синдром «серый синдром» (голубовато-серый цвет кожи, пониженная температура тела, неритмичное дыхание, отсутствие реакций, сердечно-сосудистая недостаточность - летальность достигает 40%) [48].

Средства патогенетической терапии.

Рекомендуется в качестве патогенетической терапии применение препарата – «иммуноглобулин человека нормальный [IgG + IgM + IgA]** для внутривенного введения (АТХ J06BA02) [4,24,30,31,36, 99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Назначается с целью иммунокоррекции , учитывая значение в патогенезе развития вторичного иммунодефицита. Особенно показан при наличии в дебюте заболевания лейкопении. Применение иммуноглобулина человека нормального [IgG + IgM + IgA]** для внутривенного введения у детей с сепсисом и СШ, в первые трое суток от начала заболевания уменьшает число осложнений.

Не рекомендуется применение глюкокортикоидов у детей с установленной менингококковой этиологией менингита [62-68].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Применение глюкокортикоидов (дексаметазона**) при бактериальных гнойных менингитах у детей не влияет на уровень летальности, однако снижает частоту развития сенсоневральной тугоухости при менингитах, вызванных гемофильной палочкой, при условии их введения до начала антибактериальной терапии. Положительных эффектов от назначения глюкокортикоидов при ММ не выявлено.

Рекомендуется использование глюкокортикоидов (гидрокортизона**) в качестве заместительной терапии у детей с ГМИ, осложненной развитием септического шока, резистентного к терапии адренергическими и дофаминергическими средствами [4,67,68].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : При развитии шока, резистентного к терапии адренергическими и дофаминергическими средствами (при развитии острой надпочечниковой недостаточности), применяется глюкокортикоид - гидрокортизон**: детям младше 6 лет - 1-2 мг/кг ∙ сут внутривенно болюсно или в виде постоянной инфузии. При развитии синдрома Уотерхауза-Фридериксена доза препаратов подбирается индивидуально.

Применение глюкокортикоидов с профилактической целью у детей с ГМИ без признаков СШ не показано.

Рекомендуется детям и подросткам с ГМИ проведение инфузионной терапии с использованием растворов для внутривенного введения (растворы, влияющие на водно-электролитный баланс- В05ВВ), препаратов плазмы крови и плазмозамещающих препаратов для поддержания/восполнения адекватного объема циркулирующей крови, КЩР, коррекции метаболических нарушений [4,24,25,30,31,69].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Инфузионная терапия проводится больным с ГМИ. Объем и состав инфузионной терапии определяется ведущим клиническим синдромом, с учетом показателей лабораторного (КОС, уровень глюкозы) и функционального обследования (ЭКГ, ЭХО-КГ, ЦВД) мониторирования. В составе инфузионной терапии используют 0,9% раствор натрия хлорида**, раствор декстрозы**, растворы, влияющие на водно-электролитный баланс (В05ВВ): Калия хлорид + Натрия ацетат + Натрия хлорид**, натрия хлорида раствор сложный (Калия хлорид + Кальция хлорид +Натрия хлорид)**; кровезаменители и препараты плазмы крови (В05АА) [54,57, 60, 69].

Рекомендуется при развитии ОГМ использование растворов с осмодиуретическим действием [4,24,25,30,31,77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий : При отсутствии гипернатриемии, ОПН применяют маннитол**(В05ВС) под контролем ЦВД.

Рекомендуется при развитии СШ, рефрактерного к жидкостной нагрузке, использование препаратов группы кардиотонических средств, кроме сердечных гликозидов [4,24,25,30,31, 32, 70-76].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: септический шок – критическое состояние; в зависимости от клинической ситуации применяются адренергические и дофаминергические средства (C01CA) в различных сочетаниях, дозы подбираются индивидуально.

Рекомендуется в состав патогенетической терапии детям с ГМИ включать препараты, обладающие комплексным действием, в том числе антиоксидантным, антигипоксическим, метаболическим, нейропротективным, ноотропным [4,24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий : Применяются препараты, разрешенные в педиатрической практике, с учетом периода заболевания.

Средства симптоматической терапии.

Рекомендуется применение нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов (НПВП) при лихорадке выше 38,5оС, при наличии болевого синдрома [4,24,25,31,54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: В педиатрической практике допустимо применение производного пропионовой кислоты (ибупрофена**) и препарата группы анилидов (парацетамол**) в возрастных дозировках [57,58].

Рекомендуется при наличии судорожного синдрома применение противоэпилептических препаратов [78,79].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Стартовая терапия с догоспитального этапа проводится с использованием производных бензадиазепинов N05BA (диазепам**), на госпитальном этапе в зависимости от длительности и характера приступов используют различные противоэпилептические препараты (N03A), наиболее часто используются препараты вальпроевой кислоты** ( N03AG01), барбитураты и их производные -N03AA) [57,58].

Рекомендуется применение методов экстракорпоральной гемокоррекции при ГМИ, сопровождающейся СШ, развитием синдрома Уотерхаузе-Фридериксена [4, 80, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Применяются различные методы продленной почечно-заместительной терапии; методом выбора при СШ у детей является продленная вено-венозная гемодиафильтрация. Включение метода полимиксиновой адсорбции в схему экстракорпоральной терапии способствует адсорбции на колонке липополисахарида, являющегося триггером в патогенезе ГМИ.

Рекомендуется проведение хирургической обработки у пациентов с массивным поражением кожи и мягких тканей. [4,82].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Хирургические методы применяются при необходимости некрэктомии, дренирования гнойных очагов (в случаях вторичного инфицирования мягких тканей); при развитии глубоких некрозов, мумификации дистальных отделов конечностей.

Рекомендуется госпитализация пациента в отделение реанимации и интенсивной терапии, перевод на ИВЛ при наличии рефрактерного СШ и/или церебральной недостаточности (менее 9 баллов по шкале ком Глазго), некупируемом судорожном статусе [30,78, 79].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии : При необходимости проведения агрессивной жидкостной терапии перевод на ИВЛ обусловлен угрозой развития отека легких, при признаках церебральных нарушений в целях церебропротекции. как метод, способствующий купированию ВЧГ.

Рекомендуется проведение ультрафиолетового облучение кожи при наличии обширных некрозов [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Профилактика бактериальных осложнений, стимуляция репаративных процессов.

Рекомендуется детям с локализованными формами МИ проведение КУФ зева и носа, лазеротерапия [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Для ускорения элиминации возбудителя.

Основные принципы реабилитации:

Реабилитационные мероприятия при ГМИ должны начинаться с острого периода заболевания и продолжаться в периоде реконвалесценции; необходимо соблюдать последовательность и преемственность проводимых мероприятий, обеспечивающих непрерывность на различных этапах реабилитации и диспансеризации.

Медицинская реабилитация осуществляется в медицинских организациях государственной системы здравоохранения или их соответствующих структурных подразделениях медицинских организаций, включая центры восстановительной медицины и реабилитации, а также санаторно-курортное лечение по профилю.

1. Покровский В.И., Фаворова Л.А., Костюкова Н.Н . Менингококковая инфекция. – М., 1996.
2. Brandtzaeg P., van Deuren M. Classification and pathogenesis of meningococcal infections. Methods Mol Biol. 2012; 799:21-35.
3. Королева И.С.. Белошицкий Г.В., Королева М.А. Менингококковая инфекция и бактериальные гнойные менингиты в Российской Федерации: десятилетнее эпидемиологическое наблюдение// Эпидем и ифекц.болезни.Актуальн.вопросы.-2013.-№2.-с.15-20.
4. Скрипченко Н.В., Вильниц А.А. Менингококковая инфекция у детей/Руководство для врачей./ СПб.-ТактикСтудио.-2015.-840с.
5. Miller F., Lécuyer H., Join-Lambert O. et al. Neisseria meningitidis colonization of the brain endothelium and cerebrospinal fluid invasion, Cellular Microbiology 15(4), 2013; 512–519.
6. Pathan N., Faust S.N., Levin M. Pathophysiology of meningococcal meningitis and septicaemia. Arch Dis Child. 2003; 88(7):601-7.
7. Brouwer MC, Read RC, van de Beek D. Host genetics and outcome in meningococcal disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2010;10:262–274.in variants. PLoS One. 2012;7:e49295.
8. Hodeib S, Herberg JA, Levin M, Sancho-Shimizu V. Human genetics of meningococcal infections. //Hum Genet. 2020 Jun;139(6-7):961-980. doi: 10.1007/s00439-020-02128-4.
9. Rodenburg GD, Fransen F, Bogaert D, et al. Prevalence and clinical course in invasive infections with meningococcal endotoxin variants. PLoS One . 2012;7(11):e49295.
10. Hellerud BC, Olstad OK, Nielsen EW, et al. Massive Organ Inflammation in Experimental and in Clinical Meningococcal Septic Shock. Shock . 2015;44(5):458-469.
11. Antonucci E, Fiaccadori E, Donadello K, Taccone FS, Franchi F, Scolletta S. Myocardial depression in sepsis: from pathogenesis to clinical manifestations and treatment. J Crit Care. 2014;29:500–511.
12. Hellum M, Ovstebo R, Brusletto BS, Berg JP, Brandtzaeg P, Henriksson CE. Microparticle associated tissue factor activity correlates with plasma levels of bacterial lipopolysaccharides in meningococcal septic shock. Thromb Res. 2014;133:507–514.
13. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2021 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2022. 340 с
14. Лобзин Ю.В., Скрипченко Н.В., Вильниц А.А. и др. Гнойные менингиты у детей в мегаполисе: клинико-эпидемиологические аспекты за период 1990-2017 гг. //Инфекционные болезни, 2019.-N 1.-С.12-19.
15. Нагибина М.В., Венгеров Ю.Я., Матосова С.В. и др. Генерализованная форма форма менингококковой инфекции, вызванная N. meningitidis серогруппы W, на территории г. Москвы в 2011-2016 гг. // Инфекционные болезни. Новости. Лечение. Обучение, 2018.-N 1.-С.100-105
16. Лобзин Ю.В., Иванова М.В., Скрипченко Н.В. и др. Современные клинико-эпидемиологические особенности течения генерализованной менингококковой инфекции и новые возможности терапии // Инфекционные болезни. Новости. Лечение. Обучение., 2018.-N 1.-С.69-77.
17. Лобзин Ю.В. , Скрипченко Н.В. , Маркова и др. Семейные случаи менингококковой инфекции, вызванной Neisseria meningitidis серогруппы W //Педиатрия .- 2019.-N 1.-С.242-245
18. van Kessel F., van den Ende C., Oordt-Speets A.M. et al. Outbreaks of meningococcal/ meningitis in non-African countries over the last 50 years: a systematic review //J Glob Health. 2019 Jun; 9(1): 010411. doi: 10.7189/jogh.09.010411.
19. Krone M, Gray S, Abad R. et al. Increase of invasive meningococcal serogroup W disease in Europe, 2013 to 2017.// Euro Surveill. 2019 24(14):1800245.
20. Christensen H., May M., Bowen L., Hickman M., Trotter C.L. Meningococcal carriage by age: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. Dec 2010; 10(12):853-61.
21. Вильниц А.А., Скрипченко Н.В., Карев В.Е. и др. Особенности течения бактериальных гнойных менингитов с летальным исходом ретроспективный анализ 125 случаев заболевания у детей // Инфекционные болезни, 2017.-2017.-С19-24
22. B. Wang et al. Case fatality rates of invasive meningococcal disease by serogroup and age: A systematic review and meta-analysis/ Vaccine 37 (2019) 2768–2782
23. M. Troendle, D. Willis / Fulminant bacterial meningitis due to Neisseria meningitidis with no pleocytosis on lumbar puncture American Journal of Emergency Medicine 35 (2017) 198.e1–198.e2
24. Bacterial meningitis and meningococcal septicaemia. Management of bacterial meningitis and meningococcal septicaemia in children and young people younger then 16 years in primary and secondary care. NICE.-Clinical guideline no102.-2010/-45p.
25. Guidelines for the Early Clinical and Public Health Management of Bacterial Meningitis (including Meningococcal Disease) Report of the Scientific Advisory Committee of HPSC, 2012
26. Pelton S, Sadarangani M, Glennie L, Levin M. Clinical aspects of meningococcal disease. In: Feavers IPA, Sadarangani M, editors. Handbook of meningococcal disease management. New York: Springer; 2016
27. Stein-Zamir C, Shoob H, Sokolov I, Kunbar A, Abramson N, et al. The clinical features and longterm sequelae of invasive meningococcal disease in children. Pediatr Infect Dis J. 2014;33(7):777–9
28. Feldman C, Anderson R. Meningococcal pneumonia: a review. //Pneumonia (Nathan). 2019 25;11:3.
29. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.3542-18 «Профилактика менингококковой инфекции» 19.01.2019
30. Dellinger R.P., Levy M.M., Rhodes A., et al Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012 // Crit. Care Med. 2013. Vol. 41(2). P. 580– 637.
31. Kneyber MCJ. Hematologic Emergencies in the PICU. Pediatric Critical Care Medicine. 2014 May 28:287–96. doi: 10.1007/978-1-4471-6416-6_20. PMCID: PMC7122033.
32. Александрович Ю.С., Пшениснов К.В. Современные принципы диагностики и интенсивной терапии септического шока у детей// Росс.вестник детской хирургии, анестезиологии и реанимации, 2011.-№3.-С.31-35.
33. Лабораторная диагностика менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов: Методические указания. –МУК 4.2.1887-04.

Annals of Intensive Care 2013, 3:12 doi:10.1186/2110-5820-3-12.

35. De Jong A. van Oers, J.A. et al. Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised, controlled, open-label trial// The Lancet Infectious Diseases. - 2016. - №7. – P. 1-9

36. Charles P.E, Ladoire S., Aho S.Serum procalcitonin elevation in critically ill patients at the onset 128 of bacteremia caused by either Gram negative or Gram positive bacteria.//BMC Infect Dis. 2008; 8:38.

37. Tansarli GS, Chapin KC. Diagnostic test accuracy of the BioFire FilmArray®meningitis/encephalitis panel: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect 2020;26:281-90. doi: 10.1016/j.cmi.2019.11.016

38. Trujillo-Gómez J, Tsokani S, Arango-Ferreira C et al. Biofire FilmArray Meningitis/Encephalitis panel for the aetiological diagnosis of central nervous system infections: A systematic review and diagnostic test accuracy meta-analysis. EClinicalMedicine. 2022 Feb 14;44:101275. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101275. PMID: 35198914; PMCID: PMC8851290.

39. Posnakoglou L et al. Impact of cerebrospinal fluid syndromic testing in the management of children with suspected central nervous system infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020 Dec;39(12):2379-2386. doi: 10.1007/s10096-020-03986-6.

40. Cailleaux M, Pilmis B, Mizrahi A et al. Impact of a multiplex PCR assay (FilmArray®) on the management of patients with suspected central nervous system infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020 Feb;39(2):293-297. doi: 10.1007/s10096-019-03724-7.

41. van de Beek D, Cabellos C, Dzupova O, et al. ESCMID guideline: diagnosis and treatment of acute bacterial meningitis.// Clin Microbiol Infect. 2016; 22 Suppl 3:S37-S62. doi:10.1016/j.cmi.2016.01.007

42. Guiducci S, Moriondo M, Nieddu F, Ricci S, De Vitis E, Casini A, et al. (2019) Culture and Real-time Polymerase Chain reaction sensitivity in the diagnosis of invasive meningococcal disease: Does culture miss less severe cases? /PLoS ONE,-2019.-14(3): e0212922.

43. Malley R. et al. Cerebrospinal fluid pleocytosis and prognosis in invasive meningococcal disease in children, The Pediatric Infectious Disease Journal: October 1998 - Volume 17 - Issue 10 - p 855-859

45. Остапенко Б.В., Войтенков В.Б., Марченко Н.В. и др. Современные методики мониторинга внутричерепного давления// Медицина экстремальных ситуаций.-2019.-21:4.-С.472-785

46. Васильева Ю.П., Скрипченко Н.В., Вильниц А.А. Ультразвуковое исследование в диагностике и мониторинге поражения оболочек мозга при нейроинфекциях у детей (менингит, менингоэнцефалит) // Медицина экстремальных ситуаций. 2017. №1 (59).

47. Sarnaik, A.P., Sanfilippo, D.J. & Slovis, T.L. Ultrasound diagnosis of adrenal hemorrhage in meningococcemia. Pediatr Radiol 18, 427–428 (1988).

48. Littwin B, Pomiećko A, Stępień-Roman M, Spârchez Z, Kosiak W. Bacterial meningitis in neonates and infants - the sonographic picture. J Ultrason . 2018;18(72):63-70.

49. Singh J, Himanshu D, Nim RK, Dinkar A, Gupta KK. Meningitis with Digital Gangrene in Meningococcal Infection: An Atypical Presentation. J Clin Diagn Res . 2016;10(12):OD03-OD04. doi:10.7860/JCDR/2016/22206.9017

50. Fonseca Y, Tshimanga T, Ray S, et al. Transcranial Doppler Ultrasonographic Evaluation of Cerebrovascular Abnormalities in Children With Acute Bacterial Meningitis. Front Neurol . 2021;11:558857.

51. Joffe AR. Lumbar puncture and brain herniation in acute bacterial meningitis: a review. J Int Care Med 2007;22:194-207.

52. Engelborghs S, Niemantsverdriet E, Struyfs H, et al. Consensus guidelines for lumbar puncture in patients with neurological diseases. Alzheimers Dement (Amst) . 2017;8:111-126.

53. Войтенков В.Б., Вильниц А.А., Климкин А.В., Скрипченко Н.В., Конев А.И., Иванова Г.П. Клинические и нейрофизиологические особенности полиневропатии критических состояний у детей с инфекционными заболеваниями // Медицина экстремальных ситуаций. 2015. №2 (52)33-37

54. Nadel S. Treatment of Meningococcal Disease // Journal of Adolescent Health.-2016.- 59 S21-28.

55. Abdelhamid A.S., Loke Y.K., Abubakar I., Song F. Antibiotics for eradicating meningococcal carriages: Network meta-analysis and investigation of evidence inconsistency//World J Meta-Anal. Aug 26, 2016; 4(4): 77-87

56. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 135398735, Rifampicin. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Rifampicin . Accessed Dec. 2, 2021.

57. Государственный реестр лекарственных средств. [Internet]. http://grls.rosminzdrav.ru .

58. Регистр лекарственных средств России [Internet]. https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_216.htm

59. Zalmanovici T., Fraser A, Gafter-Gvili A. et al. Antibiotics for preventing meningococcal infections. //Cochrane Database of Systematic Reviews, 2013, Issue 10.- Art. No.: CD004785.

60. Prasad K.Karlupia N, Kumar A. Treatment of bacterial meningitis: An overview of Cochrane systematic reviews //Respiratory Medicine .-2009.-V.-103.-P.945-950.

61. Sudarsanam TD, Rupali P, Tharyan P. et al. Pre-admission antibiotics for suspected cases of meningococcal disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jun 14;6(6):CD005437. doi: 10.1002/14651858.CD005437.pub4.

62. Brouwer MC, McIntyre P, Prasad K, van de Beek D. Corticosteroids for acute bacterial meningitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 9. Art. No.: CD004405.

63. BernardoWM, AiresFT, Sá FP. Effectiveness of the association of dexamethasone with antibiotic therapy in pediatric patients with bacterial meningitis. Rev Assoc Med Bras. 2012;30:586-593.(http://www.wfpiccs.org/education/doctors-nurses/documents/#_blank)

64. Brouwer M., Mcintyre P.et al. Corticosteroids for acute bacterial meningitis. Cochrane Database Syst Rev.-2010.CD004405[4]

65. Mathur NB, Gard A, Mishra TK.Role of dexamethasone in neonatal meningitis: a randomized controlled trial. (http://www.wfpiccs.org/education/doctors-nurses/documents/#_blank)The Indian Journal of Pediatrics 2013; 80(2): 102–107.

66. Prats JA, GasparAJ, Ribeiro AB e al. Systematic review of dexamethasone as an adjuvant therapy for bacterial meningitis in children. Revista Paulista de Pediatria 2012; 30(4): 586-593.

67. Annane D, Bellissant E, Bollaert P, Briegel J, Keh D, Kupfer Y. Corticosteroids for treating sepsis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 12. Art. No.: CD002243.

68. Menon K, McNallyD, Choong K et al. A systematic review and meta-analysis on the effect of steroids in pediatric shock. Pediatric Critical Care Medicine 2013;14:474-480.

69. Maconochie IK, Bhaumik S. Fluid therapy for acute bacterial meningitis. // Cochrane Database Syst Rev. 2016;11(11):CD004786.

70. Lampin ME, Rousseaux J, Botte A, et al: Noradrenaline use for septic shock in children: Doses, routes of administration and complications. Acta Paediatr 2012; 101:e426–e430

71. Tourneux P, Rakza T, Abazine A, et al: Noradrenaline for management of septic shock refractory to fluid loading and dopamine or dobutamine in full-term newborn infants. Acta Paediatr 2008; 97:177–180108.

72. Ranjit S., Natraj R., Kandath S.K., et al. Early norepinephrine decreases fluid and ventilatory requirements in pediatric vasodilatory septic shock // Indian J Crit Care Med. 2016. Vol. 20. No. 10. P. 561– 569. DOI: 10.4103/0972-5229.192036

73. Permpikul C., Tongyoo S., Viarasilpa T., et al. Early Use of Norepinephrine in Septic Shock Resuscitation (CENSER). A Randomized Trial // Am J Respir Crit Care Med. 2019. Vol. 199. No. 9. P. 1097–1105. DOI: 10.1164/rccm.201806-1034OC

74. Elbouhy M.A., Soliman M., Gaber A., et al. Early Use of Norepinephrine Improves Survival in Septic Shock: Earlier than Early // Arch Med Res. 2019. Vol. 50. No. 6. P. 325–332. DOI: 10.1016/j.arcmed.2019.10.003

75. Wen L., Xu L. The efficacy of dopamine versus epinephrine for pediatric or neonatal septic shock: A meta-analysis of randomized controlled studies // Ital J Pediatr. 2020. Vol. 46. No. 1. P. 1–7. DOI: 10.1186/s13052-019-0768-x

76. Russell J.A. Vasopressor therapy in critically ill patients with shock // Int Care Med. 2019. Vol. 45. No. 11. P. 1503–1517. DOI: 10.1007/s00134-019-05801-z

77. Wall EC, Ajdukiewicz KM, Heyderman RS et al. Osmotic therapies added to antibiotics for acute bacterial meningitis. Cochrane Database Syst Rev. 2013; CD008806

78. Santillanes G, Luq Q. Emergency Department Management of Seizures in Pediatric Patients. //EB Medicine. 2015;12(3):1-28.

79. Баранов А.А., Шайтор В.М., Глоба О.В. Клинические рекомендации (протокол) по оказанию скорой медицинской помощи при судорогах у детей /Клинические рекомендации.Скорая медицинская помощь под ред.С.Ф.Багненко.-2020.-ГОЭТАР-Медия.-С.766-772

80. Serednyakov K., Lobzin Y. Extracorporeal hemocorrection in treatment of meningococcal septic shock in children. Russian Journal of Pediatric Surgery, Anesthesia and Intensive Care.-2019.-V9. -P.35-40.

81. Forni LG, Ricci Z, Ronco C. Extracorporeal renal replacement therapies in the treatment of sepsis: where are we?// Semin Nephrol. -2015.-V.35.-P.55–63.

82. Foead AI, Mathialagan A, Varadarajan R, Larvin M. Management of symmetrical peripheral gangrene. Indian J Crit Care Med 2018;22:870-4

83. McNamara LA, MacNeil JR, Cohn AC, Stephens DS. Mass chemoprophylaxis for control of outbreaks of meningococcal disease. // Lancet Infect Dis. 2018.- 18(9):e272-e281.

84. Telisinghe, L.D., Waite, T.D., Gobin, M. Et al., Chemoprophylaxis and vaccination in preventing subsequent cases of meningococcal disease in household contacts of a case of meningococcal disease: a systematic review.// Epidemiology and Infection, 2015.-V.143.-P. , 2259 - 2268.

85. Zalmanovici T.A, Fraser A, Gafter-Gvili A, Paul M, Leibovici L. Antibiotics for preventing meningococcal infections. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Oct 25;2013(10):CD004785. doi: 10.1002/14651858.CD004785.pub5. PMID: 24163051; PMCID: PMC6698485.

86. Schwartz B. Chemoprophylaxis for bacterial infections: principles of and application to meningococcal infections //Reviews of Infectious diseases. – 1991. – Т. 13. – №. Supplement_2. – С. S170-S173.

87. Gardner P. Clinical practice. Prevention of meningococcal disease. N Engl J Med. 2006 Oct 5;355

88. Strifler L, Morris SK, Dang V, Tu HA, Minhas RS, et al. The health burden of invasive meningococcal disease: a systematic review. J Pediatric Infect Dis Soc. 2016;5(4):417–30.

89. Cohn AC, MacNeil JR, Clark TA, et al. Prevention and control of meningococcal disease: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) . MMWR Recomm Rep . 2013;62(2):1–28.

90. Позиция ВОЗ по менингококковым вакцинам. / Еженедельный эпидемиологический отчет. Т.86 (№47). ― М., 2011. ― С. 521–540.

91. СанПиН 3.3686-21 "Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней"

92. Методические рекомендации по иммунопрофилактике менингококковой инфекции у детей . СОЮЗ ПЕДИАТРОВ РОССИИ Методические рекомендации 2-е издание, переработанное и дополненное. Москва 2019;

93. Обеспечение безопасности иммунизаци . СП 3.3.2342-08

94. Vuocolo S, Balmer P, Gruber WC. Et al. Vaccination strategies for the prevention of meningococcal disease. //Hum Vaccin Immunother. 2018.- 4;14(5):1203-1215.

95. Dretler AW, Rouphael NG, Stephens DS. Progress toward the global control of Neisseria meningitidis: 21st century vaccines, current guidelines, and challenges for future vaccine development.// Hum Vaccin Immunother. 2018 4;14(5):1146-1160.

96. Pace, D., Gauci, C. & Barbara, C. The epidemiology of invasive meningococcal disease and the utility of vaccination in Malta. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 39, 1885–1897 (2020)

97. Teasdale G, Jennett B. Assessment of coma and impaired consciousness. A practical scale. Lancet. 1974 Jul 13;2(7872):81-4.

98. Morray JP, Tyler DC, Jones TK, Stuntz JT, Lemire RJ. Coma scale for use in brain-injured children. Crit Care Med. 1984 12(12):1018-20.

99. Menichetti F. et al. Invasive meningococcal disease due to group C N. meningitidis ST11 (cc11): the tuscany cluster 2015–2016 //Vaccine. – 2018. – Т. 36. – №. 40. – С. 5962-5966