Мантийноклеточная лимфома у взрослых
Страна
Казахстан
Год
2022
Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2022 (Казахстан)
Утверждение
Одобрен Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от «30» января 2023 года Протокол №178
Пересмотр
Дата пересмотра: 2022
2016 год (пересмотр 2022 г).
Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2022
1) Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Исследовательский протокол лечения лимфомы из клеток мантийной зоны у больных в возрасте до 65 лет. Д.А. Королева, Е.Е.Звонков и др. под ред. В.Г. Савченко2018; с. 533-553.
2) Gill S. et al.Fluorodeoxyglucose positron emission tomography scanning for staging, response assessment, and disease surveillance in patients with mantle cell lymphoma // Clin. Lymphoma Myeloma. Cancer Information Group, LP, 2018. Vol. 8, № 3. P. 159–165.
3) Общие принципы диагностики лимфом. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Демина Е.А. и др. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018; с. 9–27.
4) Inambar AA, Goy A, Ayoub NM et al. Mantle cell lymphoma in the area of precision medicine-diagnosis, biomarkers and therapeutic agents. Oncotarget 2016; 7(30): 48692-48731.
5) Haige Ye, Aakash Desai, Dongfeng Zeng et al. Smoldering mantle cell lymphoma. J Exp Clin Cancer Res 2017; 36:185.
6) Michel R Nasr, Anamarija M. Perry et al Lymph Node Pathology for Clinicians. Springer Nature Switzerland AG, 2019.
7) Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;
8) Hoster E. et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell 44 lymphoma. // Blood. 2008. Vol. 111, № 2. P. 558–565.
9) Davids, M, von Keudell G, Portell G, et al. Revised dose ramp-up to mitigate the risk of tumor lysis syndrome when initiating venetoclax in patients with mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2018;36:3525-3527.
10) Воробьев В.И., Тумян Г.С. Лимфома из клеток мантии // Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний; под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко, Каприн А.Д. 2020. P. 17-20.
11) Andrew D. Zelentz, Leo I. Gordon, et al. Mantle Cell Lymphoma. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Version 5.2021.
12) Barrington SF et al. PET-CT for staging and early response: Results from the Response-Adapted Therapy in Advanced Non-odgkin Lymphoma study. Blood Am Soc Hematol 2016; 127 (12): 1531–8.
13) Dreyling M. et al. Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. 2017. Vol. 28, № Supplement 4. P. iv62–iv71.
14) Hermine O. et al. Addition of high-dose cytarabine to immunochemotherapy before autologous stem-cell transplantation in patients aged 65 years or younger with mantle cell lymphoma (MCL Younger): a randomised, open-label, phase 3 trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network // Lancet. Lancet Publishing Group, 2016. Vol. 388, № 10044. P. 565–575
15) Eskelund C.W. et al. 15-year follow-up of the Second Nordic Mantle Cell Lymphoma trial (MCL2): prolonged remissions without survival plateau. // Br. J. Haematol. 2016. Vol. 175, № 3. P. 410–418.
16) Pott C. et al. R-CHOP/R-DHAP Compared to R-CHOP Induction Followed by High Dose Therapy with Autologous Stem Cell Transplantation Induces Higher Rates of Molecular Remission In MCL: Results of the MCL Younger Intergroup Trial of the European MCL Network // Blood. 2010. Vol. 116, № 21
17) Kluin-Nelemans H.C. et al. Treatment of Older Patients With Mantle Cell Lymphoma 43 (MCL): Long-Term Follow-Up of the Randomized European MCL Elderly Trial // J. Clin. Oncol. NLM (Medline), 2020. Vol. 38, № 3. P. 248–256
18) Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al. R-DHA-Oxaliplatin before autologous stem cell transplantation prolongs PFS and OS as compared to R-DHA-carboplatin and R-DHA- cisplatin in patients with mantle cell lymphoma, a subgroup analysis of the LyMa trial [abstract]. Blood 2017;130 (Suppl 1):Abstract 1496.
19) Graf S, Stevenson P, Holmberg LA, et al. Maintenance rituximab after autologous stem cell transplantation in patients with mantle cell lymphoma. Ann Oncol 2015;26:2323-2328
20) Flinn I.W. et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in firstline treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study // Blood. American Society ofHematology, 2014. Vol. 123, № 19. P. 2944–2952.
21) Spurgeon S.E. et al. Cladribine plus rituximab is an effective therapy for newly diagnosed mantle cell lymphoma. // Leuk. Lymphoma. 2011. Vol. 52, № 8. P. 1488–1494.
22) Weigert O. et al. High Dose Cytarabine Salvage Regimen Combined with Bortezomib Is Feasible and Highly Effective in Relapsed Mantle Cell Lymphoma. // Blood. 2006. Vol. 108, № 11. P. 2449–2449.
23) Gironella M. et al. Rituximab Plus Gemcitabine and Oxaliplatin As Salvage Therapy in Patients with Relapsed/Refractory Mantle-Cell Lymphoma // Blood. 2012. Vol. 120, № 21.
24) Visco C. et al. Combination of rituximab, bendamustine, and cytarabine for patients with mantle-cell non-Hodgkin lymphoma ineligible for intensive regimens or autologous transplantation // J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31, № 11. P. 1442–1449.
25) Trněný M. et al. Lenalidomide versus investigator’s choice in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL-002; SPRINT): a phase 2, randomised, multicentre trial. // Lancet. Oncol. 2016. Vol. 17, № 3. P. 319–331.
26) Dreyling M. et al. Treatment for patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma: European-based recommendations // Leuk. Lymphoma. Taylor and Francis Ltd, 2018. Vol. 59, № 8. P. 1814–1828.
27) Ruan J, Martin P, Shah B, et al. Lenalidomide plus rituximab as initial treatment for mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2015;373:1835-1844.
28) Wang M, Rule S, Zinzani PL, et al. Acalabrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (ACE-LY-004): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2018;391:659-667.
29) Ruan J, Martin P, Christos P, et al. Five-year follow-up of lenalidomide plus rituximab as initial treatment for mantle cell lymphoma, Blood 2018;132:2016-2025.
30) Coleman M. et al. Prednisone, etoposide, procarbazine, and cyclophosphamide (PEP-C) oral combination chemotherapy regimen for recurring/refractory lymphoma: low-dose metronomic, multidrug therapy. // Cancer. 2008. Vol. 112, № 10. P. 2228–2232.
31) Eskelund CW, Dahl C, Hansen JW et al. TP53 mutations identify younger le cell lymphoma patients who do not benefit from intensive chemoimmunothe- rapy. Blood 2017; 130(17):1903-1910.
32) Hermine O, Hoster E, Walewski J, et al. Addition of high-dose cytarabine to immunochemotherapy before autologous stem-cell transplantation in patients aged 65 years or younger with mantle cell lymphoma (MCL Younger): a randomised, open-label, phase 3 trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network. Lancet 2016;388:565-575. stem cell transplantation (ASCT) in mantle cell lymphoma (MCL): a phase Il study from the GELA, Blood 2013;121:48-53.
33) Delarue R, Haioun C, Ribrag V, et al. CHOP and DHAP plus rituximab followed by autologous Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, et al. Rituximab after autologous stem-celI transplantation in mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2017;377:1250-1260.
34) Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma following intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: A non-randomized phase-Il multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 2008;112:2687-2693.
35) Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, et al. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive lymphoma rituximab plus hyper- CVAD alternating with rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 2005;23:7013-7023.
36) Merli F, Luminari S, llariucci F, et al. Rituximab HyperCVAD alternating with high dose cytarabine and methotrexate for the initial treatment of patients with mantle cell lymphoma, multicentre trial from Gruppo Italiano Studio Linfomi. Br J Haematol 2012;156:346-353.
37) Merryman R, Edwin N, Redd R, et al. Rituximab/bendamustine and rituximab/cytarabine induction therapy for transplant-eligible mantle cell lymphoma. Blood Adv 2020;45:858-867.
38) Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G et al., Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1203-10.
39) Rummel MJ, Knauf W, Goerner M, et al. Two years rituximab maintenance vs. observation after first-line treatment with bendamustine plus rituximab (B-R) in patients with mantle cell lymphoma: First results of a prospective, randomized, multicenter phase II study (a subgroup study of the StiL NHL7-2008 MAINTAIN trial) [abstract). J Clin Oncol 2016;34:Abstract 7503.
40) Robak T, Jin J, Pylypenko H, et al. Frontline bortezomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (VR-CAP) versus rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) in transplantation-ineligible patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma: final overall survival results of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Óncol 2018;19:1449-1458.
41) Lenz G, Dreyling M, Hoster E, et al. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Študy Group (GLSG). J Clin Oncol 2005;23:1984-1992.
42) Kahl BS, Long WL, Eickhoff JC, et al. Maintenance rituximab following induction chemoimmunotherapy may prolong progression-free survival in mantle cell lymphoma: study from the Wisconsin Oncology Network. Ann Oncol 2006;17:1418-1423.
43) Visco C, Chiappella A, Nassi L, et al. Rituximab, bendamustine, and low-dose cytarabine as induction therapy in elderly patients with mantle cell lymphoma: a multicentre, phase 2 trial from Fondazione Italiana Linfomi. Lancet Haematol 2017;4:e15-e23.
44) Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2016;387:770-778.
45) Rule S, Jurczak W, Jerkeman temsirolimus: 3-year follow-up of patients with previously treated mantle cell lymphoma from the phase 3, international, randomized, open-label RAY study. Leukemia 2018;32:1799-1803.
46) Jerkeman M, Eskelund C, Hutchings M, et al. Ibrutinib, lenalidomide, and rituximab in relapsed refractory mantle cell lymphoma (PHILEMON): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol 2018(3):e109-e116.
47) Tam C, Anderson M, Pott C, et al. Ibrutinib plus venetoclax for the treatment of mantle-cell lymphoma. N Engl Med 2018;378:1211-1223.
48) Davids M, Roberts A, Seymour J, et al, Phase I first-in-human study of venetoclax in patients with relapsed refractory non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2017s;35:826-833.
Сокращения, используемые в протоколе:
ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА
Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:
- Кемайкин Вадим Матвеевич - кандидат медицинских наук, врач-гематолог высшей квалификационной категории, руководитель центра онкогематологии и ТКМ, ТОО «Национальный научный онкологический центр».
- Жүніс Гүлжанат Қуанышқызы - врач-гематолог центра онкогематологии и ТКМ, ТОО «Национальный научный онкологический центр».
- Сарина Сабила Тұрғанбайқызы - врач-гематолог центра онкогематологии и ТКМ, ТОО «Национальный научный онкологический центр».
- Клодзинский Антон Анатольевич – кандидат медицинских наук, врач гематолог, «Центр гематологии».
- Рамазанова Райгуль Мухамедовна – доктор медицинских наук, врач-гематолог высшей квалификационной категории, профессор кафедры внутренних болезней НАО «Казахский Национальный Медицинский университет имени С.Д Асфендиярова».
- Габбасова Сауле Телембаевна - врач гематолог высшей категории, магистр общественного здравоохранения, член общества онкогематологов РК, член Ассоциации онкологов РК, руководитель центра гематологии с трансплантацией костного мозга КазНИИиОР.
- Худайбергенова Махира Сейдуалиевна - клинический фармаколог, ТОО «Национальный научный онкологический центр».
- Рапильбекова Гульмира Курбановна - доктор медицинских наук, профессор КФ UMC «Национальный научный центр материнства и детства», старший ординатор акушерского отделения №1, врач акушер-гинеколог.
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
Рецензенты: Тургунова Людмила Геннадьевна – доктор медицинских наук, врач-гематолог высшей квалификационной категории, профессор кафедры внутренних болезней НАО «Медицинский Университете г.Караганда».
Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.
Краткое описание
Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «30» января 2023 года
Протокол №178
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
МАНТИЙНОКЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА
Мантийноклеточная лимфома или лимфома из клеток мантийной зоны — В-клеточная опухоль, цитогенетически характеризующаяся транслокацией t(11;14)(q13;q32) или ее редкими вариантами t(2;11)(p11;q13) и t(11;22)(q13;q11), приводящими к перестройке протоонкогена ССND1 (BCL1, PRAD1) в локусы генов легких цепей иммуноглобулинов (менее 1% случаев) [1].
NB! МКЛ составляет около 3–10 % всех вновь диагностированных случаев неходжкинских лимфом. В Западной Европе, Скандинавии и США ее частота варьирует от 0,5 до 0,7 на 100 000 населения. Болеют преимущественно мужчины старше 60 лет (медиана возраста 65–75 лет, М: Ж/ 2:1). [2]. Экстранодальные локализации при МКЛ: желудочно-кишечный тракт (лимфоматозные полипы ЖКТ), мочеполовая система, легкие, мягкие ткани головы и шеи, периорбитальные ткани глаза и поражение центральной нервной системы.
ВВОДНАЯ ЧАСТЬ
Код(ы) МКБ-9.10.11:
NB! *Использование после разрешения к применению в РК.
Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год (пересмотр 2022 г).
Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, онкологи, гематологи, акушер-гинеколог.
Категория пациентов: взрослые.
Шкала уровня доказательности:
C83.0 – Неходжкинская лимфома: Мелкоклеточная (диффузная)
Клинические формы МКЛ1: [3]
Индолентная МКЛ2;
Классическая (симптомная)3.
Морфологические варианты МКЛ: [6]
Классический;
Бластоидный;
Плеоморфный.
Для стадирования МКЛ используется классификация Ann-Arbor [7], как при лимфоме Ходжкина и большинстве других лимфопролиферативных заболеваний. Однако, из-за высокой частоты вовлечения периферической крови и костного мозга стадирование по Ann-Arbor не имеет прогностического значения. Кроме определения стадии заболевания согласно классификации Ann Arbor, необходимо определение группы риска согласно международному прогностическому индексу.
Система стадирования Ann-Arbor в модификации Cotswold [3]:
Критерии вовлеченности (по D.Cheson соавт. в модификации) [4]:
Выявляется патогенетическая транслокация t(11;14)(q13;q32), ведущая к нарушению регуляции клеточного цикла и гиперэкспресии ядерного белка циклинаD1. Следовательно термин «мантийноклеточная лимфома» является собирательным понятием, объединяющая группу В-клеточных опухолей, с транслокацией или амплификацией локуса 11q13. [3].
Редкая индолентная форма с характерным длительным течением, отсутствием В-симптомов. При исследовании концентрация сывороточной ЛДГ и В2 микроглобулина — в пределах нормы. Лимфаденопатия не более 3 см, размер селезенки не более 20 см. Максимальное значение стандартизированного уровня накопления радиофармпрепаpата (SUV) по данным ПЭТ<6. Эта форма ЛКМ сопровождается отсутствием комплексного кариотипа, экспрессии SОX11, низкой пролиферативной активностью (Ki-67 ≤30%), перестройкой гена с-МҮС, отсутствием мутации ТР53 и NOТСН 1/2. Индолентная форма, как правило, трансформируется в агрессивные варианты, с мутацией гена ТР53. [4] Частота верификации локальной стадии (I-II) ЛКМ составляет 1-3%.
Для классической формы характерно агрессивное течение, наличием В-симптомов и распространенной стадией уже при диагностике (III—IV по Ann-Arbor). Выявляются поражение костного мозга с лейкемизацией у 50% больных. Чаще всего определяются бластоидный и плеоморфный варианты морфологической картины, а также диффузный тип роста. При исследовании определяется высокая активность ЛДГ, концентрация В-микроглобулина выше нормальных показателей, высокой ядерной экспрессией SОX11. Индекс пролиферативной активности, ≥ 30%, в ряде случаев выявляется мутации ТР53 и NOTCH1/2 и перестройки гена с-МҮС. [5]
Стратификация группы риска
Международный прогностический индекс лимфомы из клеток мантии применяется для оценки прогноза по клиническим показателям. Существуют модификации MIPI - упрощенный индекс sMIPI или комбинированный индекс, учитывающий дополнительно, экспрессию Ki-67 – MIPIc. [8]
Упрощенный вариант международного прогностического индекса для лимфомы из клеток мантии sMIPI.
Комбинированный биологический индекс для лимфомы из клеток мантии MIPIс 1[10]
1MIPIс позволяет исключить включение молодых пациентов с бластоидным вариантом МКЛ в группу низкого риска.
Другими независимыми факторами неблагоприятного прогноза являются бластоидный вариант заболевания, высокий (Ki-67 >30 %) пролиферативный индекс, делеции и мутации TP53, а также высокий уровень β-2 микроглобулина. [9]
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ
Диагностические критерии:
Диагноз должен быть установлен на основании исследования хирургически удаленного (резекция) лимфоузла или участка экстранодального поражения, при этом количество материала должно быть достаточным для фиксации в формалине и приготовления парафиновых блоков. Обязательно выполнение иммуногистохимического исследования.
Решающее значение для верификации диагноза лимфомы являются гистологическое и иммуногистохимическое исследования. Дополнительные методы необходимы для определения распространенности опухолевого процесса и стратификации пациентов по группам риска. [3] Для адекватной диагностики панель ИГХ для МКЛ должна включать: CD3 +, CD20+, CD5+, CyclinD1, CD10+/-, CD21+, CD43+, CD23+/-, BCL2, BCL6, TP53, SOX11, Ki67, MYC с или без анализа маркеров клеточной поверхности методом проточной цитометрии: kappa/ lambda, CD23, CD5, CD19, CD10, CD20. [9]
Жалобы и анамнез:
увеличение лимфоузлов (чаще безболезненное);
кашель без выделения мокроты – возникает за счет сдавления дыхательных путей увеличенными лимфоузлами средостения;
отеки лица, шеи, рук – возникают за счет сдавления верхней полой вены; тяжесть в левом подреберье – за счет увеличения селезенки;
кожный зуд, преимущественно в области увеличенных лимфоузлов, реже – по всему телу;
повышение температуры тела, преимущественно в вечернее и ночное время;
снижение массы тела (более 10-15 кг в течение 2-3 месяцев);
общая слабость, повышенная утомляемость;
усиленное потоотделение, особенно в ночное время.
Физикальное обследование
определяется цвет кожных покровов (возможна бледность);
при кожном зуде на коже могут быть следы расчесов;
при пальпации определяется увеличение лимфоузлов;
при перкуссии – возможно увеличение селезенки;
пульс может быть учащенным, а артериальное давление – сниженным.
Лабораторные исследования:
Общий анализ крови – подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке: ОАК может быть в пределах нормы, однако может быть умеренный лейкоцитоз. Часто отмечается ускорение СОЭ до значительных цифр. Анемия наблюдается редко и является независимым неблагоприятным прогностическим признаком.
Биохимический анализ крови – лактатдегидрогеназа, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, электролиты, мочевая кислота, для выявления синдрома лизиса опухоли, а также сопутствующего поражения органов.
Гистологическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
Иммуногистохимическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ.
Гистологическое исследование гребня подвздошной кости - обязательным компонентом определения распространенности опухолевого процесса (стадии) является гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга. В случае первичного поражения костного мозга, трепанобиопсия должна выполняться в рестадировании и при завершении терапии. Морфологическое исследование пунктата костного мозга не заменяет гистологическое исследование трепанобиоптата. В случае изначального поражения костного мозга гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия) проводиться при рестадировании.
Молекулярно-цитогенетическое исследование - использование метода FISH, при отсутствии гистологических признаков для определения вовлечения костного мозга, проточной цитофлюориметрии или определение В-клеточной клональности методом ПЦР на основании анализа реарранжировок генов тяжелых цепей иммуноглобулинов.
Анализ СМЖ - при наличии показаний (бластоидный вариант + гиперлейкоцитоз и/или наличие неврологической симптоматики) обязательно выполнение люмбальной пункции с цитологическим исследованием ликвора для исключения нейролейкемии.
Иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи с определением концентрации В2-микроглобулинаи. [3]
Инструментальные исследования:
ПЭТ/КТ – для более точного стадирования процесса в дебюте заболевания, а также адекватной оценки ответа на лечение, в том числе при подозрении на рецидив заболевания является необходимым проведение позитронно эмиссионной томографии, совмещенную с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) с туморотропными радиофармпрепаратами (РФП). [12]
КТ с контрастированием (органов брюшной полости, малого таза) – при невозможности проведения ПЭТ/КТ рекомендуется выполнить КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов. [3]
УЗИ периферических и внутрибрюшных лимфоузлов – увеличение размеров и изменение структуры лимфоузлов;
Эндоскопическое исследование является обязательным для больных с локальными стадиями. Эзофагогастродуоденоскопия и фиброколоноскопия с обязательными биопсиями слизистых желудка, двенадцатиперстной кишки, сигмовидной кишки, поперечной ободочной и слепой кишки, даже при отсутствии визуальных признаков вовлечения органа («слепые» биопсии). [3] МРТ-головного мозга – при подозрении на поражение головного мозга
Для планирования терапевтической тактики и определения необходимости ее модификации, а также для определения потребности в сопутствующей и сопроводительной терапии рекомендовано выполнить следующие диагностические исследования:
ОАК с лейкоформулой, подсчетом количества тромбоцитов;
Биохимический анализ крови (натрий, калий, кальций, глюкоза, мочевина, креатинин, мочевая кислота, общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой, билирубин, ЛДГ, АСТ, АЛТ, СРБ, щелочная фосфатаза);
Определение группы крови по системам АВО;
Определение резус-фактора;
Общий анализ мочи;
Коагулограмма (АЧТВ, ПВ, МНО, ПТИ, фибриноген, АТ-3, Д-димер);
Определение СКФ;
Определение маркеров вирусного гепатита В и С методом ИФА или ИХЛ;
ВИЧ-инфекции (HIVAg/anti-HIV) методом ИФА;
ПЦР на вирусные гепатиты В и С (качественно);
ПЦР на вирусные гепатиты В, С (количественно);
Вирус Эбштейна-Барр, герпес 1-2 типа, цитомегаловирус, токсоплазмоз методом ПЦР;
Комплекс серологических реакций на сифилис;
ПЦР на СOVID-19;
Исследование спинномозговой жидкости: общий анализ ликвора+/- вирусологическое, бактериологическое исследование;
Определение ферритина, фолаты, сывороточное железо, Витамин В12;
ProBNP;
Прокальцитонин;
Для женщин фертильного возраста- тест на беременность, определение ХГЧ;
ЭКГ;
ЭхоКГ;
УЗИ ОБП+почек.
Рентгенография придаточных пазух носа;
Ортопантомограмма;
Компьютерная томография грудного сегмента;
ФГДС;
Бронхоскопия;
Колоноскопия;
УЗДГ сосудов (вен и/или артерий);
Спирография;
УЗИ плевральной полости, периферических лимфоузлов, ОМТ, мочевого пузыря;
Холтеровское – мониторирование ЭКГ;
NB! Объем исследований определяется лечащим врачом
Показания для консультации специалистов
Консультация гинеколога – беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов; для диагностики и лечения заболеваний репродуктивной системы;
Консультация кардиолога – для коррекции/подбора базисной терапии при АГ, хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердечной деятельности; для диагностики и лечения заболеваний ССС;
Консультация нефролога (эфферентолог) – для диагностики и лечения заболеваний почек;
Консультация оториноларинголога – для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
Консультация офтальмолога – нарушения зрения, воспалительные заболевания глаз и придатков;
Консультация хирурга – для решение вопроса о биопсии лимфатического узла/ образования, при развитии хирургических осложнений на курсах химиотерапии, определение показаний для хирургических вмешательств;
Консультация торакального хирурга – для определения показаний к биопсии легкого/образования средостения;
Консультация реаниматолога – нарушение витальных функций;
Консультация фтизиатра – диагностика туберкулеза;
Консультация челюстно-лицевого хирурга - инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.
NB! Консультации узких специалистов – по показаниям.
Диагностический алгоритм:
Диагностический алгоритм включат в себя выявление образования или увеличенных лимфоузлов с помощью методов лучевой диагностики, проведение биопсии и\или удаление выявленного образования с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. В зависимости от клинической ситуации перечень диагностических мероприятий может быть расширен.
Схема 1. Алгоритм диагностики лимфопролиферативных заболеваний
Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований
Таблица 1. Дифференциально-диагностические критерии МКЛ в зависимости от морфологической классификации и иммунофенотипа [6]
1при пролиферативной активности Ki67 менее 30% в лимфатических узлах свидетельствует о более благоприятном прогнозе.
Таблица 2. Дифференциальная диагностика МКЛ. [6]
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ:
На амбулаторном этапе рассматривается прием химиопрепаратов/таргетных препаратов у пациентов с рефрактерно-рецидивирующей формой МКЛ, а также в качестве терапии у пациентов старше 60 лет, и с тяжелым соматическим статусом, не являющихся кандидатом на АутоТКМ.
Немедикаментозное лечение (режим, диета и пр. лучевое):
Режим: общеохранительный
Диета: стол №15 (общая)
Медикаментозное лечение
На амбулаторном этапе рассматривается прием химиопрепаратов/таргетных препаратов у пациентов с рефрактерно-рецидивирующей формой МКЛ, а также в качестве терапии у пациентов старше 60 лет, и с тяжелым соматическим статусом, не являющихся кандидатом на АутоТКМ.
Симптоматическая терапия по показания. Список дополнительных лекарственных средств смотреть приложение 10.
Основные схемы терапии:
Перечень основных лекарственных средств имеющий 100% вероятность применения на амбулаторном уровне
NB! Дополнительное медикаментозное лечение проводится соответственно протоколам лечения развившихся осложнений.
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ:
Индолентные МКЛ.
Пациентам с индолентным течением заболевания рекомендована тактика «watch and wait» («наблюдай и жди») [11, 13].
Схема 2. Алгоритм лечения индолентных форм МКЛ.
*Описание представляет собой наиболее обобщенное представление; однако есть некоторые пациенты с поражением только крови / костного мозга или ЖКТ, которые могут экспрессировать SOX11 и имеют вялотекущее течение.
**мутация ТР53 ассоциируется с плохим прогнозом у пациентов получавших стандартную химиотерапию даже включающую ВДХТ + АутоТКМ [11].
Первая линия терапии симптомной МКЛ
Пациентам I-II стадии без массивного вовлечения лимфоузлов (non-bulky) и факторов риска в качестве терапии 1-й линии рекомендовано проведение 4-х неинтенсивных курсов химиотерапии с последующим рестадированием, при достижении ЧО/ПО завершение лечение до 6-ти курсов +/- Лучевая терапия1
При стабилизации/прогрессии заболевания рекомендована смена терапии на интенсивные (агрессивные) курсы ХТ. В случае достижение ЧО или лучше рассмотрение вопроса об ВДХТ+АутоТГСК.
1При ПО – СОД 30 Гр и при ЧО – СОД 36-40 Гр.
Схема 3. Алгоритм лечения I-II стадии нераспространённых МКЛ (non-bulky).
Пациентам с II стадией и при наличии массивного вовлечения лимфоузлов («bulky disease») и/или при наличии факторов неблагоприятного прогноза рекомендовано терапия по принципам лечения распространенных стадий [11].
Пациенты с распространенными стадиями (II c «bulky disease», III-IV), моложе 60 лет без значимой коморбидности, являются кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с поддержкой аутологичными стволовыми клетками [14].
Предпочтение в терапии отдается более интенсивным (агрессивным) схемам с использованием высоких доз цитарабина.
При бластоидном варианте МКЛ, гиперлейкоцитозе и/или при наличии симптомов вовлечения ЦНС необходима профилактика нейролейкемии – спинномозговые пункции с введением триплета в спинномозговой канал в соответствии с рекомендациями для агрессивных В-клеточных лимфом с высоким риском поражения ЦНС [10].
NB! С целью предотвращения рисков синдрома лизиса опухоли, особенно при гиперлейкоцитозе более 50,0 х 109/л, возможно рассмотреть исключение из первого курса терапии Ритуксимаба или проведение предфазы циклофосфамидом и дексаметазоном.
Проведение 4–6 курсов, высокодозных режимов альтернируются с CHOP-подобными схемами [16]. Обязательно проведение промежуточного рестадирование после 4 –х курсов. При достижении ЧО/ПО, рекомендована консолидация ВДХТ аутоТКМ [15]. При стабилизации или прогрессии заболевания рекомендована проведение 2-4х курсов 2-й линии терапии с последующей оценкой ответа и рассмотрением вопроса об ВДХТ+аутоТКМ.
После ВДХТ + аутоТКМ рекомендована поддерживающая терапия ритуксимабом в течении 3х лет после АутоТКМ либо до прогрессии [17-19].
В рандомизированных исследованиях групп пациентов, получавших поддерживающую терапию ритуксимабом от начала терапии, через 3 месяца после аутоТГСК, отмечено статистически достоверное улучшение БСВ и ОВ по сравнению с пациентами без поддерживающей терапии [18].
Ауто-ТГСК пациентам с рефрактерным заболеванием, не отвечающим на терапию спасения не показана.
Схема 4. Алгоритм лечения распространённых стадий МКЛ.
Пациентам с распроcпространенной стадией не являющихся кандидатами для ВДХТ аутоТКМ рекомендовано проведение 4-6 курсов химиотерапии по неинтенсивным схемам с промежуточным рестадированием после 4-го курса [21].
При достижении ПО после 6-ти курсов рекомендована поддерживающая терапия ритуксимабом в течении 3-х лет[17].
При достижении ЧО или прогрессии заболевания рекомендована 2-я линия терапии.
Лечение рецидивов у пациентов до 60 лет.
Противорецидивная терапия определяется схемой индукционной терапии и продолжительностью ремиссии. Предлагаемые режимы:
R-HAD-B у пациентов, получавших в качестве 1-й линии терапии только CHOP-подобные схемы [22].
R-GemOx у пациентов с рецидивами после высокодозного цитарабина и аутоТКМ [23].
Комбинации BR и/или цитарабином, RBAC или бортезомибом у пациентов с рецидивами после высокодозного цитарабина и аутоТКМ [24].
Ибрутиниб в монорежиме или в комбинации с ритуксимабом [25,26].
Леналидомид в монорежиме или в комбинации с ритуксимабом [27].
Акалаибрутиниб 1[28].
Венетоклакс [29].
При рецидиве после длительной ремиссии (более 3 лет), ранее не получавшим высокодозную химиотерапию с аутоТГСК, в случае ответа на терапию 2-й линии рекомендуется консолидация высокодозной химиотерапией с аутоТГСК [30].
1 Пациентам с тяжелой непереносимостью препарата Ибрутиниб возможно применение Акалабрутиниба.
Терапия рецидивов, у пациентов старше 60 лет.
R-GemOx у пациентов с рецидивами после высокодозного цитарабина и аутоТКМ [23].
Ибрутиниб в монорежиме или в комбинации с ритуксимабом [25,26].
Кладрибин + ритуксимаб (если не применялся в 1-й линии) [21,31].
PEPC.
Леналидомид в монорежиме или в комбинации с ритуксимабом [29].
Аллогенная трансплантация костного мозга.
АллоТГСК является опцией в лечении МКЛ, для пациентов с рецидивом и/или рефрактерным течением заболевания с достижением ЧО/ПО после второй или последующих линий терапий. При наличии мутации генов ТР53, перестройки гена c-MYC в качестве терапии возможно рассмотрение АллоТКМ, после достижения ПО [31].
Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:
Немедикаментозное лечение
Режим: общеохранительный.
Диета: стол №15 (общая).
Медикаментозное лечение
Основные схемы химиотерапии.
Трансфузионная поддержка.
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходимости профилактических трансфузий концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии – принимаются во внимание, прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.
Эритроцитарная масса/взвесь:
Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях – симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, de novo депрессией или элевацией ST);
Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:
Концентрат тромбоцитов:
При снижении уровня тромбоцитов менее 10 х109/л или появлении геморрагических высыпаний на коже (петехии, синячки) проводится профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов;
Профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов у пациентов с лихорадкой, пациентам, которым планируется инвазивное вмешательство может проводится при более высоком уровне – 20 х109/л;
При наличии геморрагического синдрома петехиально-пятнистого типа (носовые, десневые кровотечения, мено-, метроррагии, кровотечения других локализаций) трансфузия концентрата тромбоцитов проводится с лечебной целью.
Свежезамороженная плазма:
Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств
Пациенты с МНО ≥2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ≥1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур. При плановых вмешательствах возможно назначение не менее, чем за 3 дня до вмешательства фитоменадиона не менее 30 мг/сут внутривенно или внутрь.
Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения).
NB! Дополнительное медикаментозное лечение проводится соответственно протоколам лечения развившихся осложнений.
Хирургическое вмешательство:
Резекционная биопсия лимфоузла или образования - для гистологического и иммуногистохимического исследования с целью верификации диагноза (и/или подтверждения рецидива заболевания).
Полная спленэктомия - для гистологического и иммуногистохимического исследования с целью верификации диагноза (и/или подтверждения рецидива заболевания) при отсутствии других локализаций лимфомного поражения.
Иссечение анальной трещины (острой/хронической) - по показаниям в рамках профилактики / лечения септических состояний у пациентов с гемобластозами.
Удаление геморроидальных узлов (геморроидэктомия) - по показаниям в рамках профилактики / лечения септических состояний у пациентов с гемобластозами.
Вскрытие парапроктита/инфильтрата - по показаниям в рамках профилактики/лечения септических состояний у пациентов с гемобластозами.
Выведение стомы кишечника - по показаниям (при острой и хронической анальной трещины) в рамках профилактики/лечения септических состояний у пациентов с гемобластозами.
Плевральная пункция - по показаниям при гидротораксе плеврите.
Лапароцентез - по показаниям при асците.
Основным противопоказанием к хирургическим вмешательствам является не купируемый геморрагический синдром.
NB! Хирургическое лечение прочих сопутствующих хирургических патологии в рамках лечения соответствующего протокола.
Дальнейшее ведение
Ответ на лечение должен быть подтвержден по ПЭТКТ через 3 месяца от завершения инициальной терапии.
Пациентам, завершившим лечение по поводу МКЛ с достижением ПО или ЧО, рекомендуется диспансерное наблюдение у врача-онколога или врача-гематолога в течение 1-го года после завершения терапии каждые 3 месяца, 2-го года – каждые 6 месяцев, в дальнейшем – ежегодно [10]. Диспансерное наблюдение должно включать тщательный сбор жалоб, клинический осмотр пациента, ОАК, Биохимический анализ крови необходимо проводить каждые 3 месяца в течение 1-го года жизни, затем каждые 6 месяцев в течении 2-го года и в дальнейшем – один раз в год.
Для пациентов, получавших антрациклины в сочетании с облучением средостения – исследование функции сердца (ЭКТ и ЭхоКГ) и легких (спирография).
В случае применения лучевой терапии (ЛТ) на область шеи, рекомендован контроль ТТГ как минимум ежегодно.
КТ шеи, ОГК, ОБП, таза с контрастированием каждые 6-месяцев в первые 2 года от завершения терапии, либо по клиническим показаниям. ПЭТКТ проводиться в случае если последний ПЭТКТ соответствовал 4-5баллов Deauville для подтверждения полного ответа/в случае подозрения на прогрессию/рецидив заболевания [10].
Также рекомендуется рассмотрение вопроса об использовании антипневмококковой вакцины, пациентам длительно находящимся на поддерживающей терапии ритуксимабом [3].
При проведении АллоТКМ наблюдение проводиться согласно протоколу аллогенной родственной/неродственной трансплантации костного мозга в течении 5-ти лет с мониторингом минимальной остаточной болезни (методом ПЦР, FISH, NGS) и донорского химеризма.
Индикаторы эффективности лечения
Всем пациентам с МКЛ, после 3-4 курсов химиотерапии и после завершения всей программы лечения, необходима оценка ответа на терапию в соответствии со стандартными критериями ответа на лечение лимфом [10] Оценку эффективности проведенной терапии необходимо проводить согласно критериям Lugano. (см. приложение 4)
Для группы пациентов, которым в дебюте заболевания и для рестадирования проводится ПЭТ/КТ, эффективность лечения оценивается по шкале Deauville (см. приложение 5).
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
Показания для плановой госпитализации:
Проведение курсов химиотерапии, таргетной терапии;
Проведение биопсии лимфатического узла/экстранодального образования или трепанобиопсии;
Проведения мобилизации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток;
Проведение аутологичной/аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
Контрольное обследование перед/после Ауто/Алло-ТКМ.
Показания для экстренной госпитализации:
Соматически тяжелый пациент (ECOG≥3 баллов):
опухолевая интоксикация, синдром сдавление;
тяжелой анемический/геморрагический синдром, требующий заместительной терапии;
полиорганная недостаточность в следствии основного заболевания.
Фебрильная нейтропения.
Приложение 1
Индекс Карновского/Шкала ECOG-ВОЗ.
Общее состояние онкологического больного рекомендовано оценивать по индексу Карновского (0-100%) или Шкале ECOG-ВОЗ (0-4 балла).
Приложение 2
Классификация лимфом. ВОЗ 2016 год.
В- клеточные опухоли:
Хронический лимфолейкоз/ лимфома из малых лимфоцитов;
Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз;
В-пролимфоцитарный лейкоз;
Лимфома селезенки из клеток маргинальной зоны;
Волосатоклеточный лейкоз;
Лимфома/ лейкоз селезенки, неклассифицируемый:
Диффузная мелкоклеточная В- клеточная лимфома красной пульпы
селезенки;
Волосатоклеточный лейкоз- подобный вариан.
Лимфоплазмоцитарная лимфома
Макроглобулинемия Вальденстрема
Моноклональные гаммапатии неясного генеза (MGUS), IgM:
Болезнь α- тяжелых цепей;
Болезнь γ- тяжелых цепей;
Болезнь μ- тяжелых цепей.
Моноклональные гаммапатии неясного генеза (MGUS), IgG/A:
Плазмоклеточная миелома;
Солитарная плазмоцитома кости;
Экстрамедуллярная миелома;
Болезнь накопления моноклональных иммуноглобулинов.
Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT- лимфом);
Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны;
Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны, педиатрический вариант;
Фолликулярная лимфома:
In situ фолликулярная неоплазия;
Фолликулярная лимфома дуоденального типа.
Фолликулярная лимфома, педиатрический вариант;
Крупноклеточная В- клеточная лимфома с IRF4;
Первичная кожная центрофолликулярная лимфома;
Лимфома из клеток мантии:
In situ неоплазия из клеток мантии;
Диффузная крупноклеточная В- клеточная лимфома, NOS:
GCB-тип (англ. germinal center B-cell-like);
ABC-тип (англ. activated B-cell-like).
В-клеточная лимфома, богатая T-клетками/гистиоцитами;
Первичная ДВККЛ центральной нервной сиситемы (ЦНС);
Первичная кожная диффузная крупноклеточная В- клеточная лимфома с поражением нижних конечностей;
EBV1+ DLBCL, NOS;
EBV1+, кожно-слизистая язва;
ДВККЛ, связанная с хроническим воспаленнием;
Лимфоматоидный гранулематоз;
Первичная медиастинальная (тимическая) крупноклеточная В- клеточная лимфома;
Внутрисосудистая крупноклеточная В- клеточная лимфома;
ALK + крупноклеточная В- клеточная лимфома;
Плазмобластная лимфома;
Первичная экссудативная лимфома;
HHV81 DLBCL, NOS*;
Лимфома Беркитта;
Беркитоподобная лимфома с абберацией 11q;
В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, с мутациями MYC и BCL2 и /или BCL6;
В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, NOS;
В- клеточная лимфома, неклассифицируемая, с признаками, промежуточными между диффузной крупноклеточной В- клеточной лимфомой и лимфомой Ходжкина;
Т/ NK- клеточные опухоли:
Т- клеточный пролимфоцитарный лейкоз;
Т- клеточный гранулярный лимфоцитарный лейкоз;
Хроническое лимфопролиферативное NK- клеточное заболевание;
Агрессивный NK- клеточный лейкоз;
Системная EBV Т-клеточная лимфома у детей;
Гидроаоспенновидно- подобнаялимфома;
Т- клеточная лимфома/ лейкоз взрослых;
Экстранодальная NK/ T- клеточная лимфома, назальный тип;
Ассоциированная с энтеропатией Т- клеточная лимфома;
Мономорфная эпителиотропная кишечная Т-лимфома;
Индолетние Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания ЖКТ;
Гепатоспленическая Т- клеточная лимфома;
Подкожная панникулит- подобная Т- клеточная лимфома;
Грибовидный микоз;
Синдром Сезари;
Первичные кожные CD30- позитивные Т- клеточные лимфомы;
Лимфоматоидный папуллез;
Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома;
Первичная кожная γδ Т- клеточная лимфома;
Первичная кожная CD8+ агрессивная эпидермотропная цитотоксическая Т- клеточная лимфома;
Первичная кожная CD8+ Т- клеточная лимфома
Первичная кожная периферическая CD8+ Т- клеточная лимфома
Первичная кожная CD4+ мелко/ среднеклеточная Т- клеточная лимфома;
Периферическая Т- клеточная лимфома, неуточненная;
Ангиоиммунобластная Т- клеточная лимфома;
Фолликулярная Т-клеточная лимфома;
Нодальная периферическая Т-клеточная лимфома с фенотипом TFH;
Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK- позитивная;
Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK- негативная;
Грудной имплантат-ассоциированной анапластическая крупно-клеточная лимфома;
Лимфома Ходжкина:
Нодулярная с лимфоидным преобладанием лимфома Ходжкина;
Классическая лимфома Ходжкина;
Лимфома Ходжкина, вариант нодулярный склероз;
Лимфома Ходжкина, вариант, богатый лимфоцитами;
Лимфома Ходжкина, смешанноклеточный вариант;
Лимфома Ходжкина, вариант с лимфоидным истощением.
Пострансплантационные лимфопролиферативные заболевания (PTLD):
Плазматическая гиперплазия (PTLD);
Инфекционный мононуклеоз (PTLD);
Багровая фолликулярная гиперплазия;
Полиморфная PTLD;
Мономорфная PTLD (B- и T-/NK-клеточные типы)
Классическая лимфома Ходжкина (PTLD).
Новообразования гистиоцитарных и дендритных клеток:
Гистиоцитарная саркома;
Гистиоцитоз из клеток Лангергаса;
Саркома из клеток Лангергаса;
Неопределенный опухоль дендритных клеток;
Саркома из дендритных клеток;
Саркома фолликулярных дендритных клеток;
Опухоль из ретикулярных фибробластических клеток;
Рассеянная юношеская ксантогранулома
Болезнь Эрдгейма-Честер
Приложение 3
Классификация лимфом Ann Arbor, модификация Cotswold
* К лимфатическим структурам относят лимфатические узлы, селезенку, вилочковую железу, кольцо Вальдейера, червеобразный отросток, пейеровы бляшки.
** При лимфоме Ходжкина для второй стадии необходимо дополнительно арабской цифрой указывать количество пораженных лимфатических зон (например, стадия II4).
*** Рекомендуется различать стадию III1, с поражением верхних абдоминальных лимфатических узлов (ворота печени, селезенки, чревные л/у), и стадию III2, с поражением забрюшинных лимфузлов.
**** Кожный зуд исключен из симптомов интоксикации.
***** Медиастинально-торакальный индекс – отношение ширины срединной тени в самом широком месте к диаметру грудной клетки в самом широком ее месте – на уровне Th5-6на стандартных прямых рентгенограммах.
Приложение 4
Критерии LUGANO для оценки ответа при НХЛ.
ПЭТ должно быть проведено с контрастным усилением и КТ (можно провести одновременно или по отдельности).
3 балла по шкале Deauville у многих пациентов указывает на хороший прогноз при стандартной терапии, особенно при промежуточном рестадировании. Однако, в испытаниях с участием ПЭТ, где исследовались деэскалация доз химиопрепаратов, ответ 3 балла по шкале Deauville расценивался как неадекватный ответ (чтобы избежать недостаточного лечения).
Приложение 5
Оценка эффективности проведенной терапии по шкале Deauville
Приложение 6
Клинические и технические требования к лучевой терапии.
Клинические требования.
Оптимальный интервал между окончанием ХТ и началом лучевой терапии – 2-4 недели (но не более 6 недель).
Очень важным для планирования лучевой терапии является качество стадирования заболевания до начала химиотерапии. Описание очагов поражения по данным клинического осмотра, КТ, МРТ должно включать анатомически точную их локализацию, количество, максимальные размеры в сантиметрах, особенно зон массивного поражения, указание 3-х размеров зоны поражения, включая протяжённость. При описании поражения средостения обязательно определение медиастинально-торакального индекса по прямому рентгеновскому снимку. Для атипично расположенных пораженных лимфатических узлов, помимо описания их, необходимо указывать их координаты (расстояние в см по горизонтали и вертикали от легко определяемых анатомических ориентиров). Всю указанную выше информацию рекомендуется изображать графически на анатомической схеме человеческого тела во фронтальной проекции.
До начала ХТ при наличии полной информации об объеме исходного поражения рекомендуется совместная консультация гематологов-онкологов и радиологов. Особо должны быть выделены зоны сомнительного или вероятного поражения, лечебная тактика в отношении которых должна быть предварительно согласована и повторно обсуждена после окончания ХТ.
При всех поддиафрагмальных поражениях в случае планирования облучения селезёнки рекомендуется радиоизотопное исследование функции почек. При наличии единственной левой почки либо при значительном нарушении функции правой почки следует обсудить целесообразность спленэктомии, как альтернативы ее облучению.
Технические требования
Для проведения лучевой терапии можно использовать гамма-излучение Со60, фотонное излучение энергией 6 МЭВ и 18 МЭВ (18 МЭВ используется в случае глубокого расположения мишени, при больших значениях передне-задних размеров). Электронное излучение различных энергий может использоваться для лечения поверхностно расположенных лимфатических узлов.
Расчёт дозы ЛТ должен проводиться в соответствии с МКРЕ-50-62, где указаны относительные точки и суммарные дозы. Разовая очаговая доза не должна превышать 1,8-2,0 Гр, лечение проводится ежедневно 5 раз в неделю. Следует избегать начала ЛТ в пятницу и окончания курса ЛТ в понедельник.
В зависимости от технической оснащенности радиологического отделения могут использоваться различные методики лучевой терапии: от лечения несколькими фигурными полями (требующего четкой стыковки смежных полей облучения во избежание пере-или недооблучения) до новейших методик конформной лучевой терапии (IMRT, RAPIDARC), сводящих к минимуму лучевое воздействие на нормальные ткани.
Для точного воспроизведения положения пациента во время лечения необходимо использовать фиксирующие приспособления – подголовники, индивидуальные пластиковые маски, подставки для нижних конечностей. При облучении всех пораженных зон, кроме паховых и бедренных лимфатических узлов, используются встречные передне-задние фигурные поля (они формируются с помощью защитных блоков или многолепестковых коллиматоров диафрагмы ускорителя).
При дополнительном облучении отдельных групп лимфатических узлов возможно любое расположение полей, минимизирующее лучевое повреждение здоровых тканей. При ЛТ остаточных объёмных опухолей рекомендуется объёмное планирование облучения, применение методики облучения тангенциальными полями, использование компенсаторных клиньев, методик конформной лучевой терапии (3D CRT).
При поражении лимфоидной ткани кольца Вальдейера облучение проводится с двух боковых встречных полей (необходима предварительная санация полости рта, использование защитных кап).
Каждое лечебное поле должно подтверждаться рентгеновскими снимками с помощью симулятора или системой контроля изображения на ускорителе.
Объёмы облучения
Для выбора адекватного объёма облучения необходимо помнить об определении областей и зон поражения. На V международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в 2001г. было уточнено, что термином «зона» обозначаются анатомические зоны, по которым устанавливается стадия заболевания в соответствии с классификацией Ann Arbor. Термин «область» – более широкое понятие, область может включать в себя одну или более зон. Так в одну область были включены шейные, над- и подключичные лимфатические узлы с одной стороны. Также в одну область объединены медиастинальные лимфатические узлы и лимфатические узлы корней легких, одной областью считаются лимфатические узлы «верхнего этажа» брюшной полости (ворота печени, ворота селезенки и корень брыжейки) и одной областью – лимфатические узлы “нижнего этажа” брюшной полости - парааортальные и мезентериальные (рисунок 1).
Рисунок 1. Области и зоны поражения при лимфомах.
Приложение 7
Факторы риска и профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений
Факторы риска и профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений у пациентов, которые получают талидомид или леналидомид
Прогностическая модель ассоциированных с химиотерапией тромбоэмболических осложнений KhoranaА.А. и соавт.
Рекомендации American Society of Clinical Oncology по профилактике и лечению тромбозов вен и тромбоэмболий у онкологических больных*.
Приложение 8
Синдром лизиса опухоли
При разрушении опухолевых клеток образуется пять основных субстанций, которые выводятся исключительно почками: продукты распада пурина ксантин, гипоксантин и мочевая кислота; калий; фосфат.
Аллопуринол тормозит распад ксантина и гипоксантина до мочевой кислоты путем ингибирования ксантиноксидазы, снижая образование уратов в сыворотке крови.
При превышении порога растворимости ксантин, гипоксантин и мочевая кислота могут кристаллизоваться в почечных канальцах и собирательных трубочках. Фосфат, соединяясь с кальцием, образует фосфат кальция и выпадает как в почечных канальцах, так и в концевых капиллярах тканей, следствием чего являются гипокальциемия, олиго/анурия и тканевые некрозы. Растворимость ксантина и мочевой кислоты в щелочной среде намного выше, чем в кислой, но щелочная среда напротив благоприятствует выпадению в осадок фосфата кальция. Кроме того при рh>7,5 может кристаллизоваться гипоксантин. Следовательно перезащелачивание мочи тоже может благоприятствовать выпадению продуктов клеточного распада.
Если перед началом циторедуктивной терапии наблюдается повышение уровня мочевой кислоты и/или калия, и/или фосфатов и/или креатинина, то мероприятия по нормализации этих показателей должны быть проведены до начала циторедуктивной терапии. Однако начало этой терапии не должно откладываться более чем на 24 часа.
Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого диуреза - 100-250 мл/м2/ час. Если этого удается добиться, то метаболические нарушения бывают редко.
Если адекватного диуреза несмотря на достаточный объём инфузии, применение различных мочегонных средств добиться не удается, должны быть своевременно сделаны все необходимые приготовления к гемодиализу. Причиной олиго/анурии в этом случае является распространённое опухолевое поражение почек и/или обструкция опухолью (лимфомой) нисходящих мочевых путей, либо развитие тяжёлой уратной или кальциево-фосфатной нефропатии, либо комбинация этих патологических состояний.
Гиперкалиемия является наиболее опасным осложнением синдрома острого лизиса опухоли. Если после проведения профилактических/терапевтических мероприятий уровень калия повышается или при предшествующей гиперкалиемии не происходит его быстрого снижения, то угрожающее состояние может развиться в течение нескольких ближайших часов.
Тяжелый синдром острого лизиса опухоли часто осложняется развитием гипокоагуляционной фазы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, требующего массивной заместительной терапии свежезамороженной плазмой (не мене 1000 мл 2 раза в день), концентратами тромбоцитов и нередко – проведения плазмафереза.
Профилактика синдрома лизиса опухоли
- Аллопуринол - 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (max – 600 мг/сутки) в течение 3 - 8 дней.
- Инфузионная терапия:
- Объем = 3000-5000 мл/м2/сутки.
- 5% раствор декстроза 0,9% раствор NaCl = 1 : 1.
- Удельная плотность мочи < 1010.
- Контроль баланса жидкостей. Баланс: количество выделенной мочи = количество введенной жидкости потери жидкости с дыханием.
- Контрольное взвешивание 1-2 раза в сутки.
- Интенсивность контроля за диурезом должна соответствовать ситуации и возрасту пациента.
- при недостаточном мочевыведении – фуросемид 1-10 мг/кг в сутки внутривенно или инфузией, при сопутствующей гипопротеинемии даже умеренной - альбумин, при необходимости - допамин 3-5 мкг/кг/мин.
- Инициальная инфузия - без калия. Умеренная гипокалиемия - желательна.
- Защелачивание мочи: - NaHCO340 - 80 ммоль/л добавить к постоянной инфузии (или 100-200 ммоль/м2/сутки параллельной инфузией).
- Регулирование необходимого объёма NaHCO3 соответственно pH мочи.
- значение pH мочи=7,0 является идеальным! - сохраняется достаточная растворимость для мочевой кислоты и ксантина и отсутствует опасность образования фосфорнокальциевых конкрементов.
- Лабораторный контроль каждые 12-24 часа: биохимический анализ крови - Na+, K+, Cl, Ca++, фосфаты, мочевая кислота, креатинин, мочевина, белок, альбумин.
Приложение 9
Коррекция водно-электролитных нарушений
Приложение 10
Перечень дополнительных лекарственных средств