Лимфома Ходжкина

Документ
Клинические протоколы МЗ РК - 2022 (Казахстан)

Утверждение
Одобрен Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан от 09 ноября 2022 года Протокол №173

Пересмотр
Дата пересмотра: 2022
2016 г. (пересмотр 2022 г).

Источники и литература
Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2022
1) Алгоритм диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови, том 2, Под ред. В.Г. Савченко.-М.: Практика, 2016, стр 41.
2) Lymph node pathology for clinicians / Michel R Nasr, Anamarija M. Perry, Pamela Skrabek Springer Nature Switzerland 2019., стр 159-167.
3) Лимфома Ходжкина. Клинические рекомендации. Е.А. Демина, Г.С. Тумян, Т.Н. Моисеева., Современная онкология. 2020; 22 (2): 6–33.
4) Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014.
5) Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up† D. A. Eichenauer1, B. M. P. Aleman2, M. Andreґ 3,4, M. Federico5, M. Hutchings6, T. Illidge7,8, A. Engert1 & M. Ladetto9, on behalf of the ESMO Guidelines Committee* Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv19–iv29, 2018 doi:10.1093/annonc/mdy080 Published online 23 May 2018.
6) Richard T. Hoppe., et al. Hodgkin lymphoma. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Version 3.2021.
7) Общие принципы диагностики лимфом. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Демина Е.А. и др. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. 2018; с. 9–27.
8) Allen PB, Gordon LI. Frontline Therapy for Classical Hodgkin Lymphoma by Stage and Prognostic Factors. Clinical Medicine Insights: Oncology. SAGE Publications Ltd, 2017; 11.
9) Skoetz N et al. Comparison of first-line chemotherapy including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for people with early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017.
10) Barrington SF et al. PET-CT for staging and early response: Results from the Response-Adapted Therapy in Advanced Hodgkin Lymphoma study. Blood Am Soc Hematol 2016; 127 (12): 1531–8.
11) RATHL study: Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al. Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 2016;374(25):2419-2429.
12) Connors JM et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2018; 378 (4): 331–44.
13) ЕCHELON-1: Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage IIl or IV Hodgkin's lymphoma [published correction appears in N Engl J Med 2018 Mar 13378(9):878] N Engl J Med 2018;378(4):331-344.
14) Алгоритм диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови, том 2, Под ред. В.Г. Савченко.-М.: Практика, 2016, стр 52.
15) Fedele R et al. Clinical Options in Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma: An Updated Review. J Immunol Res 2015; 2015: 968212.
16) Nikolaenko L, Chen R, Herrera AF. Current strategies for salvage treatment for relapsed classical Hodgkin lymphoma. Ther Adv Hematol 2017; 8 (10): 293–302.
17) Moskowitz CH et al. Five-year PFS from the AETHERA trial of brentuximab vedotin for Hodgkin lymphoma at high risk of progression or relapse. Blood 2018; 132 (25): 2639–42.
18) Chen R et al. Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2016; 128 (12): 1562–6.
19) Younes A et al. Nivolumab for classical Hodgkin’s lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, singlearm phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17 (9): 1283–94.
20) Chen R et al. Pembrolizumab in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: 2-year follow-up of KEYNOTE-087. Blood. Am Soc Hematol 2019; 134 (14): 1144–53.
21) Bachanova V, Connors JM. Hodgkin lymphoma in pregnancy. Curr Hematol Malig Rep 2013; 8 (3): 211–7.
22) Алгоритм диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови, том 2, Под ред. В.Г. Савченко.-М.: Практика, 2016, стр 71-74.
23) Pinnex C, Andraos TY, Milgrom S et al. the management of Lymphoma in the setting of pregnancy. Curr hematol malig rep 2017; 12:251.
24) Jagadeesh D, Diefenbach C, Evens AM. XII. Hodgkin lymphoma in older patients: challenges and opportunities to improvе outcomes. Hematol Oncol 2013,31 Suppl 1:69-75.
25) Evens AM, Sweetenham JV, Homing SJ. Hodgkin lymphoma in older patients: an uncommon disease in need of study. Oncology (Wiliston Park) 2008;22:1369-1379.
26) Halbsguth TV, Nogova L, Mueller H, et al. Phase 2 study of BACOPP (bleomуcin, adriamyсin, суclophosphamide, vincristine, procarbazine, and prednisone) in older patients with Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood 2010;116:2026-2032.
27) Boll B, Gorgen H, Fuchs M, et al. ABVD in older patients with early-stage Hodgkin lymphoma treated within the German Hodgkin Study Group HD10 and HD11 trials. J Cin Oncol 2013;31:1522-1529.
28) Boll B, Goergen H, Behringer K et al. Bleomycin in older early-stage favorable Hodgkin lymphoma patients: analysis of the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD10 and HD13 trials. Blood 2016; 127: 2189–2192.
29) Stamatoullas A, Brice P, Bouabdallah R, et al. Outcome of patients older than 60 years with classical Hodgkin lymphoma treated with front line ABVD chemotherару: frequent pulmonary events suggest limiting the use of bleomycin in the elderly. Br J Hаematol 2015;170:179-184.
30) Behringer K, Goergen H, Hitz F, et al. Omission of dacarbazine or bleomycin, or both, from the ABVD regimen in treatment of early-stage favourable Hodgkin's lymphoma (GHSG HD13): an open-label, randomised, non-inferiority trial. Lancet 2015;385:1418-1427.
31) Koistad A, Nome O, Delabie J, et al. Standard CHOP-21 as first line theraрy for elderty patients with Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma 2007;48:570-576.
32) Relapsed hodgkin lymphoma in older patients: a comprehensive analysis from the German hodgkin study group. J Clin Oncol 2013;31:4431-4437.
33) Nogova L et al. Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2005; 16 (10): 1683–7.
34) Eichenauer DA et al. Phase 2 study of rituximab in newly diagnosed stage IA nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: A report from the German Hodgkin Study Group. Blood 2011; 118 (16): 4363–5.
35) Cencini E, Fabbri A, Bocchia M. Rituximab plus ABVD in newly diagnosed nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 2017; 176 (5): 831–3.
36) Fanale MA et al. Encouraging activity for R-CHOP in advanced stage nodular lymphocytepredominant Hodgkin lymphoma. Blood 2017; 130: 472–7.
37) Eichenauer DA et al. Relapsed and refractory nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: An analysis from the German Hodgkin Study Group. Blood 2018; 132 (14): 1519–25.
38) Eichenauer DA, Engert A. Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: A unique disease deserving unique management. Hematology 2017; 2017 (1): 324–8.
39) Enric C., Carlo D., et al The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. Springer open access., 2019.
40) Meyer RM et al. ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2012; 366 (5): 399–408.
41) Allen PB, Gordon LI. Frontline Therapy for Classical Hodgkin Lymphoma by Stage and Prognostic Factors. Clinical Medicine Insights: Oncology. SAGE Publications Ltd, 2017; 11.
42) Skoetz N et al. Comparison of first-line chemotherapy including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for people with early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017.
43) Von Tresckow B et al. Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: Final analysis of the German Hodgkin study group HD14 trial. J Clin Oncol 2012; 30 (9): 907–13.
44) Josting A, Rudolph C, Reiser M, et al. Time-intensified dexamethasone/cisplatin/ cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin's disease. Ann Oncol 2002;13(10):1628-1635.
45) Abali H, Urin Y, Oksizoglu в, Budakoglu B, et al. Comparison of ICE (ifosfamide-carboplatin-etoposide) versus DHAР (сytosine arabinoside-cisplatin- dexamethasone) as salvage chemotherapy in patients with relapsed or refractory lymphoma. Cancer Invest 2008;26(4):401-406.
46) Jeon SY et al. The effect of the dexamethasone, cytarabine, and cisplatin (Dhap) regimen stem cell mobilization and transplant outcomes of patients with non-hodgkin’s lymphoma who are candidates for up-front autologous stem cell transplantation. Korean J Intern Med 2018; 33 (6): 1169–81.
47) Мoskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD, et al. A 2-step comprehensive high- dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Нodjkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood 2001;97(3):616-623.
48) Ramzi M, Rezvani A, Dehghani M. GDP versus ESHAP Regimen in Relapsed and/or Refractory Hodgkin lymphoma: A Comparison Study. Int J Hematol Stem Cell Res 2015; 9 (1): 10–4.
49) Younes A, Goрal АK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II stucy of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphorna. J Clin Oncol 2012;30:2183-2189.
50) О’Connor ОА, Lue JK, Sawas A. et al, Brentuximab vedotin plus bendamustine in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma: an international, multicentre, single-arm, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 2018;19: 257-266.
51) Long GV et al. Assessment of nivolumab exposure and clinical safety of 480 mg every 4 weeks flat-dosing schedule in patients with cancer. Ann Oncol 2018; 29 (11): 2208–13.
52) Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 2015;372:311-319.
53) Timmerman J, Armand P, Lesokhin AM, et al. Nivolumab in patients with relapsed or refractory lymphoid malignancies and classical Hodgkin lymphoma: Updated results of a phase 1 study (CA 209-039) Hematol Oncol 2015;33.
54) Chen R, Zinzani PL, Fanale MA, et al. Phase II study of the efficacy and safety of pembrolizumab for relapsed/refractory classic Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2017;35(19):2125-2132.
55) Kuruvilla J, Ramchandren R, Santoro A, et al. KEYNOTE-204: Randomized, open-label, phase III study of pembrolizumab (pembro) versus brentuximab vedotin (BV) in relapsed or refractory classic Hodgkin lymphoma (R/R cHL). Journal of Clinical Oncology 2020; 38:8005-8005.

Сокращения, используемые в протоколе:

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА.

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:
Кемайкин Вадим Матвеевич - кандидат медицинских наук, врач-гематолог высшей квалификационной категории, руководитель центра онкогематологии и ТКМ, ТОО «Национальный научный онкологический центр».
Жүніс Гүлжанат Қуанышқызы - врач-гематолог центра онкогематологии и ТКМ, ТОО «Национальный научный онкологический центр».
Сарина Сабила Тұрғанбайқызы - врач-гематолог центра онкогематологии и ТКМ, ТОО «Национальный научный онкологический центр».
Габбасова Сауле Телембаевна - врач гематолог высшей категории, магистр общественного здравоохранения, член общества онкогематологов РК, член Ассоциации онкологов РК, руководитель центра гематологии с трансплантацией костного мозга КазНИИиОР.
Худайбергенова Махира Сейдуалиевна - клинический фармаколог, ТОО «Национальный научный онкологический центр».
Рапильбекова Гульмира Курбановна - доктор медицинских наук, профессор КФ UMC «Национальный научный центр материнства и детства», старший ординатор акушерского отделения №1, врач акушер-гинеколог.

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты: Рамазанова Райгуль Мухамедовна – доктор медицинских наук, врач-гематолог высшей квалификационной категории, профессор кафедры внутренних болезней НАО «Казахский Национальный Медицинский университет имени С.Д Асфендиярова».

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от 09 ноября 2022 года

Протокол №173

Лимфома Ходжкина – опухоль лимфатической системы, определяющим морфологическим субстратом которой являются гигантские многоядерные клетки Рид-Штернберга (производные В-клеток герминальных центров лимфоидного фолликула) и одноядерные клетки Ходжкина, обычно располагающиеся в своеобразном клеточном скоплении – «гранулеме», образованной смесью опухолевых и неопухолевых реактивных клеток: лимфоцитов, нейтрофилов, плазмоцитов, иногда окруженных волокнами коллагена [1].

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

ЛИМФОМА ХОДЖКИНА

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-9.10.11:

NB! *Использование после разрешения к применению в РК.

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 г. (пересмотр 2022 г).

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, онкологи, гематологи, акушер-гинеколог.

Категория пациентов: взрослые, беременные.

Шкала уровня доказательности:

Морфологическая классификация [2]:

Система стадирования Ann-Arbor в модификации Cotswold[3]:

Критерии вовлеченности (по D.Cheson соавт. в модификации) [4]:

Стратификация группы риска Лимфомы Ходжкина.

Для ранних/промежуточных стадий рекомендуется использовать шкалу GHSG [5]:

Факторы риска включают:
Наличие объемного образования средостения; масса средостения считается большой, если она составляет не менее одной трети поперечного диаметра грудной клетки.
Экстранодальное образование, то есть любое распространение опухоли с вовлечением других тканей, кроме лимфатических узлов, селезенки, тимуса, миндалин Вальдейера, аппендикса и пейеровских бляшек.
Высокая скорость оседания эритроцитов 50 мм/ч при наличии А-симптомов и 30 мм/ч при наличии В-симптомов.
Поражение трех и более участков лимфатических узлов. Области лимфатических узлов не соответствуют областям лимфатических узлов согласно системе классификации Ann-Arbor (область лимфатических узлов может включать несколько областей лимфатических узлов).

Для продвинутых стадий рекомендуется использовать шкалу IPS [6]:

Факторы риска включают:
Мужской пол.
Возраст ≥45 лет.
Стадия IV.
Лейкоцитоз ≥15*109/л.
Лимфопения < 0,6*109/л.
1 фактор=1 балл.

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии:
Решающее значение для верификации диагноза лимфомы являются гистологическое и иммуногистохимическое исследования. Дополнительные методы необходимы для определения распространенности опухолевого процесса и стратификации пациентов по группам риска [5,7].
Жалобы, анамнез, данные физического исследования играют важную роль в диагностике и дифференциальной диагностике лимфопролиферативных заболеваний, но неспецифичны в связи с чем не относятся к диагностическим критериям. [5,7].
Диагноз ЛХ устанавливается на основе морфологического и иммуногистохимического исследования биопсийного материала и формулируется в соответствии с пересмотренной классификацией опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2017 г. [5,7].

Жалобы и анамнез:
увеличение лимфоузлов (чаще безболезненное);
кашель без выделения мокроты – возникает за счет сдавления дыхательных путей увеличенными лимфоузлами средостения;
отеки лица, шеи, рук – возникают за счет сдавления верхней полой вены;

тяжесть в левом подреберье – за счет увеличения селезенки;

кожный зуд, преимущественно в области увеличенных лимфоузлов, реже – по всему телу;
повышение температуры тела, преимущественно в вечернее и ночное время;
снижение массы тела (более 10-15 кг в течение 2-3 месяцев);
общая слабость, повышенная утомляемость;
усиленное потоотделение, особенно в ночное время.

Физикальное обследование

определяется цвет кожных покровов (возможна бледность);
при кожном зуде на коже могут быть следы расчесов;
при пальпации определяется увеличение лимфоузлов;
при перкуссии – возможно увеличение селезенки;
пульс может быть учащенным, а артериальное давление – сниженным.

Лабораторные исследования:
общий анализ крови – подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке: ОАК может быть в пределах нормы, однако может быть умеренный лейкоцитоз. Часто отмечается ускорение СОЭ до значительных цифр. Анемия наблюдается редко и является независимым неблагоприятным прогностическим признаком;
Биохимический анализ крови – лактатдегидрогеназа, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, электролиты, мочевая кислота, для выявления синдрома лизиса опухоли, а также сопутствующего поражения органов;
Гистологическое исследование биоптата лимфоузла (образования) – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
Иммуногистохимическое исследование биоптата лимфоузла (образования) – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ.
Гистологическое исследование гребня подвздошной кости - обязательным компонентом определения распространенности опухолевого процесса (стадии) является гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга. В процессе первичного обследования рекомендуется выполнять биопсию билатерально. Морфологическое исследование пунктата костного мозга не заменяет гистологическое исследование трепанобиоптата [7].

В случае изначального поражения костного мозга гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия) проводиться при рестадировании.

Инструментальные исследования:
ПЭТ/КТ – для более точного стадирования процесса в дебюте заболевания, а также адекватной оценки ответа на лечение, в том числе при подозрении на рецидив заболевания является необходимым проведение позитронно эмиссионной томографии, совмещенную с компьютерной томографией с туморотропными радиофармпрепаратами [10].
КТ с контрастированием (органов брюшной полости, малого таза) – при невозможности проведения ПЭТ/КТ рекомендуется выполнить КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов [7].
УЗИ периферических и внутрибрюшных лимфоузлов – увеличение размеров и изменение структуры лимфоузлов.

Перечень обязательных исследований на стационарном уровне для исключения абсолютных противопоказаний к началу лечения:

ОАК с лейкоформулой, подсчетом количества тромбоцитов;
Биохимический анализ крови (натрий, калий, кальций, глюкоза, мочевина, креатинин, мочевая кислота, общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой, билирубин, ЛДГ, АСТ, АЛТ, СРБ, щелочная фосфотаза);
Определение группы крови по системам АВО;
Определение резус-фактора;
Общий анализ мочи;
Коагулограмма (АЧТВ, ПВ, МНО, ПТИ, фибриноген, Д-димер, Антитромбин-3);
Определение СКФ;
Определение маркеров вирусного гепатита В и С методом ИФА или ИХЛ;
ВИЧ-инфекции (HIVAg/anti-HIV) методом ИФА;
ПЦР на вирусные гепатиты В и С (качественно);
Комплекс серологических реакций на сифилис;
ЭКГ;
ЭхоКГ;
УЗИ ОБП+почек.

Перечень дополнительных исследований на стационарном уровне для исключения абсолютных противопоказаний к началу лечения:

Вирус Эбштейна-Барр, герпес 1-2 типа, цитомегаловирус, токсоплазмоз методом ПЦР;
ПЦР на вирусные гепатиты В, С (количественно);
ПЦР на СOVID-19;
Определение КЩС и газов крови;
Исследование спинномозговой жидкости: общий анализ ликвора+/- вирусологическое, бактериологическое исследование;
Прямая и непрямая пробы Кумбса;
Стандартное цитогенетическое исследование;
Исследование методом FISH и молекулярно-генетическое исследование;
Определение ферритина, фолаты, сывороточное железо, Витамин В12;
ProBNP;
Прокальцитонин;
Антитромбин III, Д-димер;
Для женщин фертильного возраста- тест на беременность, определение ХГЧ;
Миелограмма;
ИФТ периферической крови;
Антитела к Т-лимфотропному вирусу человека I/II-IgG;
Стандартное –цитогенетическое исследование;
Молекулярно-генетические исследования методом FISH, ПЦР;
HLA-типирование;
Рентгенография придаточных пазух носа;
Ортопантомограмма;
Компьютерная томография грудного сегмента;
КТ головы, шеи, ОБП с контрастированием;
ФГДС;
Бронхоскопия;
Колоноскопия;
УЗДГ сосудов (вен и/или артерий);
Спирография;
МРТ-головного мозга;
УЗИ плевральной полости, периферических лимфоузлов, ОМТ, мочевого пузыря;
Холтеровское – мониторирование ЭКГ.

Показания для консультации специалистов:
Консультация гинеколога – беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов; для диагностики и лечения заболеваний репродуктивной системы;
Консультация кардиолога – для коррекции/подбора базисной терапии при АГ, хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердечной деятельности; для диагностики и лечения заболеваний ССС;
Консультация нефролога (эфферентолог) – для диагностики и лечения заболеваний почек;
Консультация оториноларинголога – для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
Консультация офтальмолога – нарушения зрения, воспалительные заболевания глаз и придатков;
Консультация хирурга – для решение вопроса о биопсии лимфатического узла/ образования, при развитии хирургических осложнений на курсах химиотерапии, определение показаний для хирургических вмешательств;
Консультация торакального хирурга – для определения показаний к биопсии легкого/образования средостения;
Консультация реаниматолога – нарушение витальных функций;
Консультация фтизиатра – диагностика туберкулеза;
Консультация челюстно-лицевого хирурга - инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.

NB! Консультации узких специалистов – по показаниям.

Диагностический алгоритм:

Диагностический алгоритм включат в себя выявление образования или увеличенных лимфоузлов с помощью методов лучевой диагностики, проведение биопсии и/или удаление выявленного образования с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. В зависимости от клинической ситуации перечень диагностических мероприятий может быть расширен.

Схема 1. Алгоритм диагностики лимфопролиферативных заболеваний

Таблица 1. Дифференциально-диагностические критерии ЛХ в зависимости от морфологической классификации и иммунофенотипа [2]

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований.

Таблица 2. Дифференциальная диагностика ЛХ.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Первая линия терапии кЛХ, у пациентов 18–60 лет:
Первичным пациентам с верифицированной кЛХ в ранних стадиях, подтвержденной ПЭТ/КТ, с благоприятным прогнозом проводится 2–4 курса полихимиотерапии по схеме ABVD [8].
Пациентам с верифицированной кЛХ ранней стадии, ПЭТ/КТ-позитивных (4–5 баллов по шкале Deauville) после 2 курсов ABVD, рекомендуется усиление терапии – проведение дополнительно 2–4 циклов ХТ по схеме BEACOPP-эскалированный [9].
Первичным пациентам с распространенными стадиями кЛХ без симптомов интоксикации с МПИ 0–2 при отсутствии абсолютной лимфоцитопении менее 0,6×109/л рекомендуется ПХТ по схеме ABVD [9]

Количество циклов ABVD зависит от ответа на лечение (оценка после 2–4 циклов). Рекомендуется суммарно 6 циклов при достижении полного ответа (ПО) после 2 и/или 4 циклов [9].

У пациентов с распространенными стадиями кЛХ, выполнивших ПЭТ/КТ до начала лечения, ПЭТ/КТ-позитивных (4–5 баллов по шкале Deauville) после 2 циклов ABVD, рекомендовано усиление терапии - BEACOPP-эскалированный (4–6 циклов) или BEACOPP-14 – 6 циклов [10,11]
Пациентам, получающим терапию режимами BEACOPP-эскалированный, BEACOPP-14 необходимо назначение Г-КСФ для обеспечения возможности проведения последующего курса терапии в требуемые сроки [10]

Введение Г-КСФ начинается на 9-е сутки (через 1 сут после введения винкристина) независимо от количества лейкоцитов и продолжается до восстановления уровня нейтрофилов более 1×109/л и тромбоцитов более 100×109/л, но только в том случае, если пик падения уже пройден.

Пациентам с кЛХ, подтвержденной иммуногистохимически (CD30+), которым показано, но невозможно проведение или продолжение интенсивных программ ХТ 1-й линии, или имеющим высокий риск развития пульмонита при применении блеомицина, в качестве варианта терапии 1-й линии может быть рекомендована комбинация Брентуксимаб ведотина с ХТ по схеме AVD – режим BV-AVD [11].
Пациентам с кЛХ, получающим в качестве 1-й линии терапии режим BV-AVD, рекомендована первичная профилактика нейтропении Г-КСФ, начиная с 1-го цикла ХТ [12,13].

Профилактику нейтропении следует начинать не позднее 5-го дня после каждого введения химиопрепаратов по схеме BV+AVD, начиная с 1-го введения независимо от числа лейкоцитов в день введения

Алгоритм терапии классической Лимфомы Ходжкина впервые выявленной. Рисунок 1.

Тактика лечения при прогрессии и рецидивах лимфомы Ходжкина:
Пациентам до 60 лет в хорошем соматическом статусе (отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний) с рефрактерным течением заболевания (не достигнут ЧО после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), в первом позднем рецидиве или во втором позднем рецидиве, не получавшим в первом рецидиве высокодозной ХТ (ВДХТ) с аутоТГСК, рекомендуется проведение ХТ по любой из схем терапии 2-й линии c перспективой высокодозной терапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) [14-16].
Пациентам c иммуногистохимически доказанной кЛХ, которым выполнена аутоТГСК, имеющим высокий риск рецидива или прогрессирования заболевания, восстановленных после ауто-ТГСК рекомендуется проведение консолидирующей терапии Брентуксимабом ведотином с целью воздействия на минимальную остаточную болезнь [17].

Консолидирующую терапию рекомендовано проводить в объеме 16 циклов (введений), с контрольным обследованием после каждых 4-й введений.

Критерии высокого риска рецидива/прогрессии после аутоТГСК:
резистентность к 1-й линии терапии;
рецидив или прогрессирование лимфомы в течение 12 месяцев после окончания 1-й линии терапии;
наличие экстранодального поражения при рецидиве до аутоТГСК.

Пациентам c кЛХ с рецидивом или рефрактерностью после аутоТГСК, а также не-кандидатам на аутоТГСК, рецидивировавшим после 2 или более линий предшествующей терапии, рекомендуется проведение терапии Брентуксимабом ведотином в монорежиме [18].

NB! При подтверждении чувствительности опухоли проводится как минимум 8, но не более 16 циклов (введений) терапии с осуществлением контроля в процессе лечения каждые 4 цикла. После окончания лечения контроль осуществляется в стандартном режиме.

Пациентам c кЛХ с рецидивом или рефрактерностью после аутоТГСК и брентуксимаба ведотина в качестве одной из возможных опций рекомендуется проведение терапии ниволумабом [19].

NB! Лечение препаратом проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности. Показания для отмены препарата обсуждаются отдельно в каждой клинической ситуации по результатам обследования каждые 6 мес.

Пациентам c кЛХ с рецидивом или рефрактерностью после 3 и более линий системной терапии в качестве одной из возможных опций рекомендуется проведение терапии пембролизумабом [20].

NB! Лечение препаратом проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности. Показания для отмены препарата обсуждаются отдельно в каждой клинической ситуации по результатам обследования каждые 6 мес.

Алгоритм терапии рефрактерной/рецидивирующей классической Лимфомы Ходжкина Рисунок 2.

ЛХ и беременность:
Клинический диагноз устанавливается на основании стандартных гистологических и иммуногистохимических критериев диагностики ЛХ [2]. Стадию заболевания определяют в соответствии с общепринятой классификацией Ann Arbor [3].
Особенностью стадирования в период беременности является применение нерентгенологических методов визуализации - УЗИ периферических лимфатических узлов, брюшной полости и малого таза, средостения. При наличии показаний (синдром сдавления верхней полой вены, признаки компрессии воздухоносных путей, пищевода) выполняется МРТ [21]. В послеродовом периоде стадирование заболевания осуществляется в полном объеме по стандартному протоколу обследования при лимфомах с использованием КТ грудной клетки и брюшной полости, билатеральной трепанобиопсии.
Ведение ЛХ во время беременности определяется сроком беременности, стадией и течением заболевания [22].
Сочетание беременности с ЛХ в ремиссии не служит показанием к прерыванию беременности [3]

I триместр беременности:
У пациенток с ранней стадией ЛХ с небольшой опухолевой массой, отсутствием В-симптомов, желающих сохранить беременность, возможно наблюдение при контроле с интервалом в 2 - 4 недели.
У пациенток с продвинутыми стадиями заболевания, выраженными В-симптомами, наличием осложнений от сдавления или прорастания опухолью органов и тканей, т. е. при жизненно необходимом незамедлительном начале ПХТ, рекомендуется прерывание беременности [22].

II, IlI триместры беременности:
Решение принимается на основании первичного обследования и динамического контроля 1 раз в 3 недели.
При благоприятной клинической ситуации в процессе наблюдения за пациенткой возможна отсрочка начала лечения до послеродового периода. При наличии или возникновении экстренных показаний к началу терапии возможно проведение ПХТ по программам АВVD без существенных нежелательных эффектов для плода [23].
Показаниями к срочному началу лечения являются быстрый рост опухоли, выраженные В-симптомы, наличие или появление таких тяжелых осложнений, как синдром сдавления верхней полой вены, плеврит, перикардит.
Программа терапии и число курсов определяются индивидуально в каждой ситуации, с учетом срока беременности и срока до предстоящих родов, объема опухолевого поражения, наличия симптомов интоксикации и осложнений, а также соматического статуса пациентки. Применение Г-КСФ во время лечения не рекомендуется [22].
ПХТ необходимо завершить за 3 недели до планируемых родов, чтобы роды не совпали с периодом миелотоксической цитопении у матери и плода. С учетом последующего лечения необходим отказ от лактации [3,22].

Тактика лечения в послеродовом периоде:
В послеродовой период возобновление или начало ПХТ рекомендуется через 3 - 4 недели после выполнения полноценного стадирования заболевания с применением лучевых методов диагностики. Программа терапии и число курсов определяются в соответствии с протоколом терапии классической лимфомы Ходжкина в зависимости от стадии заболевания, объема опухолевого поражения Консолидирующая лучевая терапия также проводится в соответствии с протоколом лечения классической ЛХ[22].

Особенности ведения пациентов старше 60 лет с кЛХ:
кЛХ у пожилых пациентов ассоциируется с худшими исходами заболевания [24]. В этой популяции чаще встречаются B-симптомы, низкая работоспособность, смешано-клеточный гистологический подтип, EBV + подтип опухоли и сопутствующие соматические заболевания [25].
Стандартные режимы химиотерапии ассоциированы со снижением доз, токсичностью лечения, и смертностью связанной с лечением у пожилых пациентов [26,27]. Проспективные данные, оценивающие альтернативы стандартным методам лечения у пожилых пациентов ограничены. Выбор стандартной или альтернативной терапии первой линии для пожилых пациентов должен основываться на клинической оценке, с целью минимизации токсичности при максимальной эффективности.
ХТ на основе ABVD в первой линии является стандартом терапии пожилых пациентов с кЛХ, которые достаточно сохранны для ПХТ. Однако из-за соответствующей токсичности, вызванной блеомицином, наблюдаемой у пожилых людей, получающих более 2-х циклов ABVD, блеомицин следует отменить после 2-го цикла ХТ у этой группы пациентов [27-30]. CHOP-21 является хорошо переносимым и эффективным средством для лечения пожилых пациентов с лимфомой Ходжкина [31].
Проведение только ЛТ является опцией в лечении, когда системная химиотерапия не считается осуществимой или безопасной.
Перечисленные ниже схемы следует рассматривать у пожилых пациентов, чтобы уменьшить/минимизировать токсичность.

Рекомендуемые курсы ХТ в первой линия для пациентов старше 60лет с кЛХ:

ABVD 2 курса +/- AVD 2-4 курса +/- ЛТ;
CHOP до 6 курсов +/-ЛТ.

Рефрактерные/рецидивирующие формы кЛХ у пациентов старше 60лет:
Результаты лечения одинаково неудовлетворительны у пожилых пациентов с рецидивом или рефрактерным течением заболевания [32].
Нет единого мнения относительно оптимальной схемы химиотерапии для данной группы пациентов. Рекомендуется индивидуальный выбор программы лечения в зависимости от сопутствующих заболеваний пациента [32].
Варианты паллиативной терапии включают:
Бендамустин;
Брентуксимаб-ведотин;
ЛТ;
Ниволумаб;
Пембролизумаб.

Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием – это самостоятельная редкая лимфома с иным, чем у кЛХ, патогенезом и иммунофенотипом.

НЛХЛП отличается от кЛХ и клеточным составом (лимфоцитарно-гистиоцитарные клетки), и иммунофенотипом, и клиническим поведением, и, соответственно, подходом к терапии.
Заболевание чаще диагностируется у мужчин в возрасте 20–40 лет и неплохо поддается лечению.
Прогноз нодулярной лимфомы благоприятный, однако у 3–5% пациентов отмечается ее трансформация в крупноклеточную В-клеточную лимфому, богатую Т-лимфоцитами. В случае рецидива крайне необходима повторная биопсия, так как есть вероятность трансформации.
Ранее не получавшим лечение пациентам с НЛХЛП I–IIA стадии без массивного опухолевого поражения рекомендовано проведение ЛТ СОД 30 Гр и/или монотерапии ритуксимабом в режиме для ранних стадий В-клеточных неходжкинских лимфом [33,34].
Ранее не получавшим лечение пациентам с НЛПЛХ I–II стадии с массивным опухолевым поражением и/или с симптомами интоксикации (В-симптомами) рекомендовано проведение ХТ по схеме ABVD в комбинации с ритуксимабом и ЛТ СОД 30 Гр [35].
Ранее не получавшим лечение пациентам с распространенными (III–IV) стадиями НЛПЛХ рекомендовано применение режима R-CHOP [36].
Пациентам с рецидивами или рефрактерным течением НЛПЛХ без признаков трансформации в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому рекомендована терапия рецидивов по схемам ХТ, аналогичным схемам для лечения рецидивов кЛХ, с добавлением Ритуксимаба и дальнейшем решением вопроса о возможности аутоТГСК [37,38].

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (Алло-ТГСК).

Пациенты, рецидивирующие после ауто-ТГСК, имеют плохой прогноз с 5-летней OВ менее 30%. Ранний рецидив, IV стадия заболевания, bulky disease, возраст ≥50 лет при неэффективности ауто-ТГСК являются предикторами плохого исхода [39].
Алло-ТГСК по-прежнему считается потенциально излечивающим вариантом терапии для пациентов с кЛХ, рецидивирующих или прогрессирующих после ауто-ТГСК. Согласно рекомендациям EBMT аллогенная (полностью совместимая) трансплантация ГСК является стандартом терапии при рецидиве ЛХ после аутоТГСК [39].

Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:

Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный.
Диета: №15.

Лучевая терапия:
ЛТ во всех программах лечения ЛХ должна быть начата в сроки от 2 до 4 недель после окончания ХТ, но не позднее 6-й недели.

Дозы лучевая терапия при ЛХ у взрослых [6].

• В рамках комбинированной терапии:
не объемное заболевание (non-bulky disease) (I-II стадия): 20-30 Гр (при лечении ABVD); 1,5-2,0 Гр на фракцию;
не объемное заболевание (non-bulky disease) (IВ-IIВ стадия): 30 Гр; 1,5-2,0 Гр на фракцию;
объемное заболевание (bulky disease) (вне стадии): 30-36 Гр; 1,5-2,0 Гр на фракцию;
частичный ответ после лечения химиотерапией: 36-45 Гр.
ЛТ в монорежиме – обычно не применяется, только при ЛХ с лимфоидным преобладанием:
вовлеченные участки: 30-36 Гр (30 Гр в основном используется при ЛХ с лимфоидным преобладанием); 1,5-2,0 Гр на фракцию;
Не вовлечённые участки: 25-30 Гр; 1,5-2,0 Гр на фракцию. ЛТ для ЛХ с лимфоидным преобладанием в том числе клинически значимых изначально непораженных узлов.
Паллиативная ЛТ: 4-30 Гр.

Медикаментозное лечение

Основные схемы химиотерапии

ABVD [40-42]

при НЛХЛП Ритуксимаб 375мг/м2 при в День 0 или 1

Escalated BEACOPP [41,43]

BEACOPP-14 [41,43]

BV-AVD [12]

DHAP [44-46]

ICE [47]

GDP [48]

Монотерапия Брентуксимаб-ведотином [18, 49 ]

Брентуксимаб-ведотин+Бендамустин [50]

Монотерапия Ниволумабом [19, 51-53]

Монотерапия Пембролизумабом [20, 54-55]

R-CHOP [36]

Трансфузионная поддержка:
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходимости профилактических трансфузий концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии – принимаются во внимание, прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.

Эритроцитарная масса/взвесь:
Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях – симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, de novo депрессией или элевацией ST);
Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:

Концентрат тромбоцитов:
При снижении уровня тромбоцитов менее 10 х109/л или появлении геморрагических высыпаний на коже (петехии, синячки) проводится профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов;
Профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов у пациентов с лихорадкой, пациентам, которым планируется инвазивное вмешательство может проводится при более высоком уровне – 20 х109/л;
При наличии геморрагического синдрома петехиально-пятнистого типа (носовые, десневые кровотечения, мено-, метроррагии, кровотечения других локализаций) трансфузия концентрата тромбоцитов проводится с лечебной целью.

Свежезамороженная плазма:
Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;
Пациенты с МНО ≥2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ≥1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур. При плановых вмешательствах возможно назначение не менее, чем за 3 дня до вмешательства фитоменадиона не менее 30 мг/сут внутривенно или внутрь.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения).

В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС.

NB! Дополнительное медикаментозное лечение проводится соответственно протоколам лечения развившихся осложнений.

Хирургическое вмешательство:
Резекционная биопсия лимфоузла или образования - для гистологического и иммуногистохимического исследования с целью верификации диагноза (и/или подтверждения рецидива заболевания).
Полная спленэктомия - для гистологического и иммуногистохимического исследования с целью верификации диагноза (и/или подтверждения рецидива заболевания) при отсутствии других локализаций лимфомного поражения.
Иссечение анальной трещины (острой/хронической) - по показаниям в рамках профилактики / лечения септических состояний у пациентов с гемобластозами.
Удаление геморроидальных узлов (геморроидэктомия) - по показаниям в рамках профилактики / лечения септических состояний у пациентов с гемобластозами.
Вскрытие парапроктита/инфильтрата - по показаниям в рамках профилактики/лечения септических состояний у пациентов с гемобластозами.
Выведение стомы кишечника - по показаниям (при острой и хронической анальной трещины) в рамках профилактики/лечения септических состояний у пациентов с гемобластозами.
Плевральная пункция - по показаниям при гидротораксе плеврите.
Лапароцентез - по показаниям при асците.

Основным противопоказанием к хирургическим вмешательствам является не купируемый геморрагический синдром

NB! Хирургическое лечение прочих сопутствующих хирургических патологии в рамках лечения соответствующего протокола.

Дальнейшее ведение.

Полный ответ должен быть подтвержден по ПЭТКТ через 3 месяца от завершения инициальной терапии [6].

Взрослым пациентам, завершившим лечение по поводу ЛХ с достижением ПО, рекомендуется динамическое наблюдение у врача-онколога или врача-гематолога в течение 1-го года после завершения терапии каждые 3 месяца, 2-го года – каждые 6 месяцев, в дальнейшем – ежегодно [3].
ОАК, Биохимический анализ крови необходимо проводить каждые 3 месяца в течение 1-го года жизни, затем каждые 6 месяцев в течении 2-го года и в дальнейшем – один раз в год.
В случае применения лучевой терапии на область шеи, рекомендован контроль ТТГ как минимум ежегодно [6].
КТ шеи, ОГК, ОБП, таза с контрастированием каждые 6-месяцев в первые 2 года от завершения терапии, либо по клиническим показаниям. ПЭТКТ проводиться в случае если последний ПЭТКТ был 4-5б Deauville для подтверждения полного ответа/в случае подозрения на прогрессию/рецидив заболевания [6].

Индикаторы эффективности лечения.

NB! Всем пациентам с ЛХ, после 2 и 4 циклов ХТ, после окончания химиотерапевтического этапа и после завершения всей программы лечения, рекомендуется оценка ответа на терапию в соответствии с критериями ответа по Lugano для определения дальнейшей тактики ведения пациента [3,4].

Для группы пациентов, которым в дебюте заболевания и для рестадирования проводится ПЭТ/КТ, эффективность лечения оценивается по шкале Deauville (см. приложение 5).

Приложение 1

Индекс Карновского/Шкала ECOG-ВОЗ

Общее состояние онкологического больного рекомендовано оценивать по индексу Карновского (0-100%) или Шкале ECOG-ВОЗ (0-4 балла).

Приложение 2

Классификация лимфом. ВОЗ 2016 год.

В- клеточные опухоли:
Хронический лимфолейкоз/ лимфома из малых лимфоцитов;
Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз;
В-пролимфоцитарный лейкоз;
Лимфома селезенки из клеток маргинальной зоны;
Волосатоклеточный лейкоз;
Лимфома/ лейкоз селезенки, неклассифицируемый:
Диффузная мелкоклеточная В- клеточная лимфома красной пульпы селезенки;
Волосатоклеточный лейкоз- подобный вариан.
Лимфоплазмоцитарная лимфома
Макроглобулинемия Вальденстрема
Моноклональные гаммапатии неясного генеза (MGUS), IgM:
Болезнь α- тяжелых цепей;
Болезнь γ- тяжелых цепей;
Болезнь μ- тяжелых цепей.
Моноклональные гаммапатии неясного генеза (MGUS), IgG/A:
Плазмоклеточная миелома;
Солитарная плазмоцитома кости;
Экстрамедуллярная миелома;
Болезнь накопления моноклональных иммуноглобулинов.
Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT- лимфом);
Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны;
Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны, педиатрический вариант;
Фолликулярная лимфома:
In situ фолликулярная неоплазия;
Фолликулярная лимфома дуоденального типа.
Фолликулярная лимфома, педиатрический вариант;
Крупноклеточная В- клеточная лимфома с IRF4;
Первичная кожная центрофолликулярная лимфома;
Лимфома из клеток мантии:
In situ неоплазия из клеток мантии;
Диффузная крупноклеточная В- клеточная лимфома, NOS:
GCB-тип (англ. germinal center B-cell-like);
ABC-тип (англ. activated B-cell-like).
В-клеточная лимфома, богатая T-клетками/гистиоцитами;
Первичная ДВККЛ центральной нервной сиситемы (ЦНС);
Первичная кожная диффузная крупноклеточная В- клеточная лимфома с поражением нижних конечностей;
EBV1+ DLBCL, NOS;
EBV1+, кожно-слизистая язва;
ДВККЛ, связанная с хроническим воспаленнием;
Лимфоматоидный гранулематоз;
Первичная медиастинальная (тимическая) крупноклеточная В- клеточная лимфома;
Внутрисосудистая крупноклеточная В- клеточная лимфома;
ALK + крупноклеточная В- клеточная лимфома;
Плазмобластная лимфома;
Первичная экссудативная лимфома;
HHV81 DLBCL, NOS*;
Лимфома Беркитта;
Беркитоподобная лимфома с абберацией 11q;
В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, с мутациями MYC и BCL2 и /или BCL6;
В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, NOS;
В- клеточная лимфома, неклассифицируемая, с признаками, промежуточными между диффузной крупноклеточной В- клеточной лимфомой и лимфомой Ходжкина;

Т/ NK- клеточные опухоли:
Т- клеточный пролимфоцитарный лейкоз;
Т- клеточный гранулярный лимфоцитарный лейкоз;
Хроническое лимфопролиферативное NK- клеточное заболевание;
Агрессивный NK- клеточный лейкоз;
Системная EBV Т-клеточная лимфома у детей;
Гидроаоспенновидно- подобнаялимфома;
Т- клеточная лимфома/ лейкоз взрослых;
Экстранодальная NK/ T- клеточная лимфома, назальный тип;
Ассоциированная с энтеропатией Т- клеточная лимфома;
Мономорфная эпителиотропная кишечная Т-лимфома;
Индолетние Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания ЖКТ;
Гепатоспленическая Т- клеточная лимфома;
Подкожная панникулит- подобная Т- клеточная лимфома;
Грибовидный микоз;
Синдром Сезари;
Первичные кожные CD30- позитивные Т- клеточные лимфомы;
Лимфоматоидный папуллез;
Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома;
Первичная кожная γδ Т- клеточная лимфома;
Первичная кожная CD8+ агрессивная эпидермотропная цитотоксическая Т- клеточная лимфома;
Первичная кожная CD8+ Т- клеточная лимфома
Первичная кожная периферическая CD8+ Т- клеточная лимфома
Первичная кожная CD4+ мелко/ среднеклеточная Т- клеточная лимфома;
Периферическая Т- клеточная лимфома, неуточненная;
Ангиоиммунобластная Т- клеточная лимфома;
Фолликулярная Т-клеточная лимфома;
Нодальная периферическая Т-клеточная лимфома с фенотипом TFH;
Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK- позитивная;
Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK- негативная;
Грудной имплантат-ассоциированной анапластическая крупно-клеточная лимфома;

Лимфома Ходжкина:
Нодулярная с лимфоидным преобладанием лимфома Ходжкина;
Классическая лимфома Ходжкина;
Лимфома Ходжкина, вариант нодулярный склероз;
Лимфома Ходжкина, вариант, богатый лимфоцитами;
Лимфома Ходжкина, смешанноклеточный вариант;
Лимфома Ходжкина, вариант с лимфоидным истощением.

Пострансплантационные лимфопролиферативные заболевания (PTLD):
Плазматическая гиперплазия (PTLD);
Инфекционный мононуклеоз (PTLD);
Багровая фолликулярная гиперплазия;
Полиморфная PTLD;
Мономорфная PTLD (B- и T-/NK-клеточные типы)
Классическая лимфома Ходжкина (PTLD).

Новообразования гистиоцитарных и дендритных клеток:
Гистиоцитарная саркома;
Гистиоцитоз из клеток Лангергаса;
Саркома из клеток Лангергаса;
Неопределенный опухоль дендритных клеток;
Саркома из дендритных клеток;
Саркома фолликулярных дендритных клеток;
Опухоль из ретикулярных фибробластических клеток;
Рассеянная юношеская ксантогранулома
Болезнь Эрдгейма-Честер

Приложение 3

Классификация лимфом Ann Arbor, модификация Cotswold

* К лимфатическим структурам относят лимфатические узлы, селезенку, вилочковую железу, кольцо Вальдейера, червеобразный отросток, пейеровы бляшки.
** При лимфоме Ходжкина для второй стадии необходимо дополнительно арабской цифрой указывать количество пораженных лимфатических зон (например, стадия II4).
*** Рекомендуется различать стадию III1, с поражением верхних абдоминальных лимфатических узлов (ворота печени, селезенки, чревные л/у), и стадию III2, с поражением забрюшинных лимфузлов.
**** Кожный зуд исключен из симптомов интоксикации.
***** Медиастинально-торакальный индекс – отношение ширины срединной тени в самом широком месте к диаметру грудной клетки в самом широком ее месте – на уровне Th5-6на стандартных прямых рентгенограммах.

Приложение 4

Критерии LUGANO для оценки ответа при НХЛ

ПЭТ должно быть проведено с контрастным усилением и КТ (можно провести одновременно или по отдельности).

a3 балла по шкале Deauville у многих пациентов указывает на хороший прогноз при стандартной терапии, особенно при промежуточном рестадировании. Однако, в испытаниях с участием ПЭТ, где исследовались деэскалация доз химиопрепаратов, ответ 3 балла по шкале Deauville расценивался как неадекватный ответ (чтобы избежать недостаточного лечения).

Критерии LUGANO для оценки ответа при НХЛ

ПЭТ должно быть проведено с контрастным усилением и КТ (можно провести одновременно или по отдельности).

SPD - сумма произведения перпендикулярных диаметров для множественных повреждений

LDi - самый длинный поперечный диаметр поражения

SDi - короткая ось перпендикулярна к LDI

PPD - крест произведение LDI и перпендикулярного диаметра

Приложение 5

Оценка эффективности проведенной терапии по шкале Deauville

Приложение 6

Клинические и технические требования к лучевой терапии

Клинические требования

Оптимальный интервал между окончанием ХТ и началом лучевой терапии – 2-4 недели (но не более 6 недель).

Очень важным для планирования лучевой терапии является качество стадирования заболевания до начала химиотерапии. Описание очагов поражения по данным клинического осмотра, КТ, МРТ должно включать анатомически точную их локализацию, количество, максимальные размеры в сантиметрах, особенно зон массивного поражения, указание 3-х размеров зоны поражения, включая протяжённость. При описании поражения средостения обязательно определение медиастинально-торакального индекса (МТИ) по прямому рентгеновскому снимку. Для атипично расположенных пораженных лимфатических узлов, помимо описания их, необходимо указывать их координаты (расстояние в см по горизонтали и вертикали от легко определяемых анатомических ориентиров). Всю указанную выше информацию рекомендуется изображать графически на анатомической схеме человеческого тела во фронтальной проекции.

До начала ХТ при наличии полной информации об объеме исходного поражения рекомендуется совместная консультация гематологов-онкологов и радиологов. Особо должны быть выделены зоны сомнительного или вероятного поражения, лечебная тактика в отношении которых должна быть предварительно согласована и повторно обсуждена после окончания ХТ.

При всех поддиафрагмальных поражениях в случае планирования облучения селезёнки рекомендуется радиоизотопное исследование функции почек. При наличии единственной левой почки либо при значительном нарушении функции правой почки следует обсудить целесообразность спленэктомии, как альтернативы ее облучению.

Технические требования

Для проведения лучевой терапии можно использовать гамма-излучение Со60, фотонное излучение энергией 6 МЭВ и 18 МЭВ (18 МЭВ используется в случае глубокого расположения мишени, при больших значениях передне-задних размеров). Электронное излучение различных энергий может использоваться для лечения поверхностно расположенных лимфатических узлов.

Расчёт дозы ЛТ должен проводиться в соответствии с МКРЕ-50-62, где указаны относительные точки и суммарные дозы. Разовая очаговая доза не должна превышать 1,8-2,0 Гр, лечение проводится ежедневно 5 раз в неделю. Следует избегать начала ЛТ в пятницу и окончания курса ЛТ в понедельник.

В зависимости от технической оснащенности радиологического отделения могут использоваться различные методики лучевой терапии: от лечения несколькими фигурными полями (требующего четкой стыковки смежных полей облучения во избежание пере-или недооблучения) до новейших методик конформной лучевой терапии (IMRT, RAPIDARC), сводящих к минимуму лучевое воздействие на нормальные ткани.

Для точного воспроизведения положения пациента во время лечения необходимо использовать фиксирующие приспособления – подголовники, индивидуальные пластиковые маски, подставки для нижних конечностей. При облучении всех пораженных зон, кроме паховых и бедренных лимфатических узлов, используются встречные передне-задние фигурные поля (они формируются с помощью защитных блоков или многолепестковых коллиматоров диафрагмы ускорителя).

При дополнительном облучении отдельных групп лимфатических узлов возможно любое расположение полей, минимизирующее лучевое повреждение здоровых тканей. При ЛТ остаточных объёмных опухолей рекомендуется объёмное планирование облучения, применение методики облучения тангенциальными полями, использование компенсаторных клиньев, методик конформной лучевой терапии (3D CRT).

При поражении лимфоидной ткани кольца Вальдейера облучение проводится с двух боковых встречных полей (необходима предварительная санация полости рта, использование защитных кап).

Каждое лечебное поле должно подтверждаться рентгеновскими снимками с помощью симулятора или системой контроля изображения на ускорителе.

Объёмы облучения

Для выбора адекватного объёма облучения необходимо помнить об определении областей и зон поражения. На V международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в 2001г. было уточнено, что термином «зона» обозначаются анатомические зоны, по которым устанавливается стадия заболевания в соответствии с классификацией Ann Arbor. Термин «область» – более широкое понятие, область может включать в себя одну или более зон. Так в одну область были включены шейные, над- и подключичные лимфатические узлы с одной стороны. Также в одну область объединены медиастинальные лимфатические узлы и лимфатические узлы корней легких, одной областью считаются лимфатические узлы «верхнего этажа» брюшной полости (ворота печени, ворота селезенки и корень брыжейки) и одной областью – лимфатические узлы “нижнего этажа” брюшной полости - парааортальные и мезентериальные (рисунок 1).

Рисунок 1. Области и зоны поражения при лимфомах

Приложение 7

Факторы риска и профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений

Факторы риска и профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений у пациентов, которые получают талидомид или леналидомид

Прогностическая модель ассоциированных с химиотерапией тромбоэмболических осложнений KhoranaА.А. и соавт.

Рекомендации American Society of Clinical Oncology по профилактике и лечению тромбозов вен и тромбоэмболий у онкологических больных*

Приложение 8

Синдром лизиса опухоли

При разрушении опухолевых клеток образуется пять основных субстанций, которые выводятся исключительно почками: продукты распада пурина ® ксантин, гипоксантин и мочевая кислота; калий; фосфат.

Аллопуринол тормозит распад ксантина и гипоксантина до мочевой кислоты путем ингибирования ксантиноксидазы, снижая образование уратов в сыворотке крови.

При превышении порога растворимости ксантин, гипоксантин и мочевая кислота могут кристаллизоваться в почечных канальцах и собирательных трубочках. Фосфат, соединяясь с кальцием, образует фосфат кальция и выпадает как в почечных канальцах, так и в концевых капиллярах тканей, следствием чего являются гипокальциемия, олиго/анурия и тканевые некрозы. Растворимость ксантина и мочевой кислоты в щелочной среде намного выше, чем в кислой, но щелочная среда напротив благоприятствует выпадению в осадок фосфата кальция. Кроме того при рh>7,5 может кристаллизоваться гипоксантин. Следовательно перезащелачивание мочи тоже может благоприятствовать выпадению продуктов клеточного распада.

Если перед началом циторедуктивной терапии наблюдается повышение уровня мочевой кислоты и/или калия, и/или фосфатов и/или креатинина, то мероприятия по нормализации этих показателей должны быть проведены до начала циторедуктивной терапии. Однако начало этой терапии не должно откладываться более чем на 24 часа.

Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого диуреза - 100-250 мл/м2/ час. Если этого удается добиться, то метаболические нарушения бывают редко.

Если адекватного диуреза несмотря на достаточный объём инфузии, применение различных мочегонных средств добиться не удается, должны быть своевременно сделаны все необходимые приготовления к гемодиализу. Причиной олиго/анурии в этом случае является распространённое опухолевое поражение почек и/или обструкция опухолью (лимфомой) нисходящих мочевых путей, либо развитие тяжёлой уратной или кальциево-фосфатной нефропатии, либо комбинация этих патологических состояний.

Гиперкалиемия является наиболее опасным осложнением синдрома острого лизиса опухоли. Если после проведения профилактических/терапевтических мероприятий уровень калия повышается или при предшествующей гиперкалиемии не происходит его быстрого снижения, то угрожающее состояние может развиться в течение нескольких ближайших часов.

Тяжелый синдром острого лизиса опухоли часто осложняется развитием гипокоагуляционной фазы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, требующего массивной заместительной терапии свежезамороженной плазмой (не мене 1000 мл 2 раза в день), концентратами тромбоцитов и нередко – проведения плазмафереза.

Профилактика синдрома лизиса опухоли

Аллопуринол - 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (max – 600 мг/сутки) в течение 3 - 8 дней.
Инфузионная терапия:
Объем = 3000-5000 мл/м2/сутки.
5% раствор декстроза « 0,9% раствор NaCl = 1 : 1.
Удельная плотность мочи < 1010.
Контроль баланса жидкостей. Баланс: количество выделенной мочи = количество введенной жидкости - потери жидкости с дыханием.
Контрольное взвешивание 1-2 раза в сутки.
Интенсивность контроля за диурезом должна соответствовать ситуации и возрасту пациента.
при недостаточном мочевыведении – фуросемид 1-10 мг/кг в сутки внутривенно или инфузией, при сопутствующей гипопротеинемии даже умеренной - альбумин, при необходимости - допамин 3-5 мкг/кг/мин.
Инициальная инфузия - без калия. Умеренная гипокалиемия - желательна.
Защелачивание мочи: - NaHCO340 - 80 ммоль/л добавить к постоянной инфузии (или 100-200 ммоль/м2/сутки параллельной инфузией).
Регулирование необходимого объёма NaHCO3 соответственно pH мочи.
значение pH мочи=7,0 является идеальным! - сохраняется достаточная растворимость для мочевой кислоты и ксантина и отсутствует опасность образования фосфорнокальциевых конкрементов.

Лабораторный контроль каждые 12-24 часа: биохимический анализ крови - Na+, K+, Cl-, Ca++, фосфаты, мочевая кислота, креатинин, мочевина, белок, альбумин.

Приложение 9

Коррекция водно-электролитных нарушений