Лимфангиолейомиоматоз

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «26» ноября 2024 год

Протокол №219

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

ЛИМФАНГИОЛЕЙОМИОМАТОЗ

Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) - редкое заболевание легких, характеризующееся патологическим разрастанием атипичных гладкомышечных клеток по ходу кровеносных и лимфатических сосудов с разрастанием кистозных образований в легких, ангиолипом почек, лимфангиолейомиом и лимфаденопатии, поражающее в основном женщин детородного возраста.

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

Дата разработки протокола: 2023 год.

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, пульмонологи, аллергологи, врачи лучевой диагностики, врачи функциональной диагностики, патоморфологи, торакальные хирурги, эндоскописты.

Категория пациентов: взрослые.

Сокращения, используемые в протоколе:
АМЛ – ангиомиолипома
АСТ – аспартатаминотрасфераза
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
АФП – альфа-фетопротеин
БАЛ – бронхо-альвеолярный лаваж
ВАТС – видео ассистированная торакоскопия
ДКТ – длительная кислородотерапия
ЖЕЛ – жизненная емкость легких
КТВР – компьютерная томография высокого разрешения
ЛАМ – лимфангиолейомиоматоз
ЛИП – лимфоидная интерстициальная пневмония
ЛПВП – липопротеиды высокой плотности
ЛПНП – липопротеиды низкой плотности
МДО – мультидисциплинарное обсуждение
МРТ – магнитно-резонансная томография
НЯ – нежелательные явления
ОАК – общий анализ крови
ОБП – органы брюшной полости
ОГК – органы грудной клетки
ОАМ – общий анализ мочи
ОЕЛ – общая емкость легких
ООЛ – общий объем легких
ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1 секунду
ОФВ1/ФЖЕЛ – объем форсированного выдоха за 1 секунду/форсированная жизненная емкость легких
ПТИ – протромбиновый индекс
РО – резервный объем
РКИ – рандомизированные клинические исследования
РсрДЛА – среднее давление в легочной артерии
PaO2 – парциальное давление кислорода
РЭА – раково-эмбриональный антиген
ТББЛ – трансбронхиальная биопсия легкого
ТС – туберозный склероз
ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии
УЗИ – ультразвуковое исследование
ФВД – функция внешнего дыхания
ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких
ХБЛ – хирургическая биопсия легких
CA – cancer antigen

COVID 19 – CoronaVirusDisease 19

CPAP - Continious Positive Airway Pressure

DLco – диффузионная способность легких по монооксиду углерода

FLCN - folliculin

HMB 45 - Human Melanoma Black 45

NYHA - New York Heart Association

mTOR - mammalian target of rapamycin

SpO2 – сатурация крови по пульсоксиметру

TSC2 - TSC complex subunit 2, tuberin

VEGF-D - Vascular Endothelial Growth Factor-D

6MWT – 6 Minute Walk Test

Шкала уровня доказательности:

Классификация [1-4]:

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1-10]

Диагностические критерии:

Критерии установления диагноза/состояния:

Критерии диагноза ЛАМ [1-4]

Жалобы:
прогрессирующая одышка при нагрузке
кашель, непродуктивный, на поздних стадиях болезни присоединение выделения мокроты
боль в грудной клетке
кровохарканье

Анамнез:
женщины фертильного возраста
рецидивирующие пневмотораксы
рецидивирующие хилотораксы
повторные респираторные инфекции

Физикальное обследование:
ослабление дыхания при развитии пневмоторакса, хилоторакса
неспецифические симптомы:
наличие пальпируемых образований в брюшной полости и малом тазу
парестезии
синдромы сдавливания внутренних органов
признаки дыхательной недостаточности
признаки легочной гипертензии при прогрессировании заболевания:
диффузный серо-пепельный цианоз
усиление II тона над легочной артерией
тахикардия
периферические отеки

Лабораторные исследования:

Основные лабораторные исследования:
общий анализ крови (эритроцитоз, может быть лимфопения).
биохимические анализы – билирубин общий, билирубин прямой, общий белок, АЛТ, АСТ, креатинин, мочевина (гипопротеинемия).
липидограмма (гиперхолестеринемия).
коагулограмма – фибриноген, АЧТВ, ПТИ, тромбиновое время.
Д-димер.
общий анализ мочи (может быть, гематурия при крупных ангиолипомах).

Дополнительные лабораторные исследования:
Сывороточный VEGF-D ≥800 пг/мл.

Тестирование необходимо для установления диагноза ЛАМ до рассмотрения вопроса о диагностической биопсии легких.

Исследование газов артериальной крови (гипоксемия, нормогиперкапния).
Цитология биологических сред (плевральная жидкость, БАЛ, асцитическая жидкость, лимфатический узел, лимфангиолейомиома) (высокое содержание лимфоцитов, триглицеридов, общего количества клеточных элементов).

Инструментальные исследования

Основные инструментальные исследования:

Компьютераная томография высокого разрешения (КТВР) является обязательным методом обследования для всех пациентов с предполагаемым ЛАМ [20].

Характерные особенности ЛАМ на КТВР (рис.2-7)

1. Кисты являются отличительным признаком ЛАМ и присутствуют у всех пациентов (рис. 2). Их внешний вид, размер и контур значительно различаются, обычно от 2–5 мм в диаметре, но иногда и до 25-30 мм [13], обычно округлые, чаще с верхним и центральным преобладанием [11]. Толщина стенки кисты колеблется от едва заметной до 2 мм в большинстве серий, есть наблюдаения – до 4 мм [13], [16].

Рисунок 2. Множественные кисты при ЛАМ. А - коронарная реконструкция, В - сагиттальная реконструкция [11].

Характерное количество кист 10 и более [11], но КТВР совместима с легочным ЛАМ, когда имеется даже небольшое количество (>2 и <10) [13]. Окружающая кисты легочная паренхима содержит мелкие эмфизематозные изменения, не связанные с курением.

Рисунок 3. Приближенная к кистам паренхима имеет мелкие эмфизематозные изменения, отмеченные звездочками [11-12].

Рисунок 4. Обычные кистозные проявления в отдельности или с сосуществованием крупных кист [15]:

многочисленные легочные кисты (А)
кисты от умеренной до тяжелой степени (B)
не выраженные кисты (C, D)
немногочисленные кисты (E)
большие кисты с типичными характеристиками (F)
несколько крупных кист(G)
большие кисты преобладают правом легком (H)

Рисунок 5. Кисты с толстыми стенками.

Некоторые из кист с неравномерно утолщенными стенками, имеющие «точечный вид» (A,B).

Плотность паренхимы легких вокруг кист с неравномерно утолщенными стенками в левом легком увеличилась по сравнению с правым легким, что указывает на застой лимфы в левом легком (C).

Рисунок 6. Симптом матового стекла.

Матовость в правой верхней доле (нарушение лимфооттока) (А).
Уменьшение матовости в динамике (В).
Матовость с утолщением междолькового интерстиция (нарушение лимфооттока) (С).
Нарастание матовости в динамике (D).

2. Паренхиматозные узелки.

Чаще наблюдаются у пациентов с ЛАМ, асоциированным с туберозным склерозом, реже при спорадической форме. Размер узелков варьирует от 1 до 10 мм, обычно преобладает в верхних долях и по периферии.

3. Плевральные изменения.

Пневмоторакс встречается примерно в 40–70% случаев. У трети пациентов может возникнуть односторонний или двусторонний хилоторакс.

4. Грудная лимфаденопатия.

Расширение грудного протока и увеличение размеров медиастинальных лимфоузлов (1 см и более по короткой оси и 1,5 см и более по длинной оси) являются типичными проявлениями ЛАМ. Ретрокруральная лимфаденопатия встречается у 26% больных.

5. Хилезный выпот, пневмоторакс.

6. Уплотнение по типу матового стекла не часто, указывает на застой лимфы [15].

7. Диффузные очаги (не часто) [15].

Рисунок 7. Диффузные узелки отмечены черными стрелками. Единичные кисты белыми стрелками.

Спирометрия

Функциональные тесты легких следует повторять каждые 3–6 месяцев у пациентов с прогрессирующим заболеванием и каждые 6–12 месяцев у пациентов со стабильным течением болезни.

Обструктивные вентиляционные нарушения:

 ОФВ1/ФЖЕЛ <70%

 ОФВ1 <80%

Пульсоксиметрия:
прогрессирующая десатурация крови < 95%.

Тест с 6-минутной ходьбой (6MWT) для оценки:
степени утраты физической активности и трудоспособности
прогрессирования заболевания
ответа на лечение

УЗИ брюшной полости и органов малого таза:
выявление ангиомиолипом/лимфангиолейомиом или лимфаденопатии

Дополнительные инструментальные исследования:

Обзорная рентгенография грудной клетки - с подозрением на ЛАМ для верификации диагноза не рекомендуется в связи с ее низкой информативностью. В 50% информативна при выявлении спонтанного пневмоторакса.

Исследование диффузионной способности легких по моноооксиду углерода (Dlco):
DLсо <60% от д.в - более чувствительный, чем спирометрия, индикатор ранней стадии заболевания

Бодиплетизмография

снижение ОЕЛ<81-85%, ЖЕЛ<81-85% и /или ОЕЛ<81-85%
снижение ООЛ <85%
снижение РО выдоха <80% должной величины

ЭхоКГ с определением РсрЛА

Показания:
тяжелое течение заболевания
на фоне длительной кислородной терапии
при планировании трансплантации легких

КТ брюшной полости и малого таза

Показания:
выявление ангиомиолипом/лимфангиолейомиом или лимфаденопатии
уточнение локализации ангиолипом
оценка динамики размеров ангиолипом

Более чувствительный и специфичный метод, чем ультразвуковое исследование, и может обнаруживать опухоли <1 см в диаметре.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) брюшной полости и малого таза:
диагностика жиросодержащих опухолей, при противопоказании применения йодсодержащего контраста. МРТ головного мозга:
выявление менингиом при наличии симптомов
в случаях терапии прогестероном.

Биопсии:

Показания:

На КТВР - кистозные аномалии в легких, характерные для ЛАМ при отсутствии подтверждающих клинических или внелегочных рентгенологических признаков (комплекс туберозного склероза, ангиомиолипомы, хилезный плевральный выпот или асцит, кистозные лимфангиолейомиомы) и/или недоступности проведения исследования VEGF-D.

Трансбронхиальная биопсия легких

Малоинвазивный, безопасный и эффективный метод установления диагноза ЛАМ, исключающий необходимость хирургической биопсии легких более чем у 50% пациентов.

Осложнения (риск 2 - 14%):

 кровотечения

 пневмоторакс

Видеоторакоскопическая биопсия легких

Осложнения (риск 10-19%):
кровотечения
пневмоторакс

Смертность от осложнений 1,5-4,5%.

Морфологическое исследование ткани легкого:
Макроскопически: легочная ткань плотная, множественные мелкие кисты с субплевральным расположением от 0,5-1,5 см в диаметре, белесоватые, заполненные жидкостью.
Микроскопическая картина: одновременное присутствие множественных

мелких воздушных кист и наличие мультифокальной узловой пролиферации 2 основных видов ЛАМ-клеток - незрелых гладкомышечных и периваскулярных эпителиоидных клеток.

При неспецифической морфологической картине, особенно на ранних стадиях заболевания, целесообразно проведение иммуногистохимического исследования для выявления экспрессии α-гладкомышечного актина и НМВ-45. (рис.8)

Рисунок 8. Морфологическая картина ЛАМ - хаотическое расположение пучков гладкомышечных клеток в стенке альвеол и строме.

Остеоденситометрия

Показания:

 Всем пациенткам с ЛАМ, особенно в постменопаузе. Выявляется снижение минеральной плотности костной ткани.

Показания для консультации специалистов:
эндоскопист - для решения вопроса о возможности проведения ТББЛ
торакальный хирург – для решения вопроса о возможности проведения хирургической биопсии легких
мультидисциплинарное обсуждение (МДО) - врач-пульмонолог, врач-рентгенолог, эндоскопист и врач-патоморфолог с опытом диагностики ЛАМ с целью постановки диагноза, определения лечебно-диагностической тактики.

Диагностический алгоритм:

Рисунок 9. Диагностический алгоритм при ЛАМ

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований [2,4,14,17-18,19,21]:

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

1. Немедикаментозное лечение [1,38,40]:
   1.  Длительная кислородотерапия (ДКТ) пациентам с ЛАМ с клинически значимой гипоксемией в покое (SрO2 <88% при дыхании комнатным воздухом).
   2.  Легочная реабилитация (включающие аэробные и силовые тренировки).
   3.  Вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции, COVID-19.
2. Медикаментозное лечение [1,2,17-18,38-41]:
   1. Сиролимус* – иммунодепрессант, ингибитор mTOR и киназ.

До начало терапии сиролимусом* определить:

 ОАК

 липидный профиль (холестерин, триглицериды, холестерин-ЛПВП, холестерин-ЛПНП)

 ОАМ

Показания к назначению сиролимуса*:

 ОФВ1<70% от должного значения;

 При ОФВ1>70% от должного значения:
повышенный остаточный объем (>120% от должного);
уменьшение диффузионной способности (DLco<80% от должного);
десатурация, индуцированная физической нагрузкой (SaO2<90% от должного при 6MWT);
гипоксемия покоя (РаО2 < 70 мм рт. ст.);
прогрессирование заболевания (годовая потеря ОФВ1>90 мл/год).

 рефрактерные хилезные выпоты, ангиомиолипомы ≥4 см

Перечень основных лекарственных средств [1,17,18,29,30,31,39].

В соответствии с правилами применения ЛС незарегистрированных на территории РК.

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятность назначения) [27-32,35].

При развитии осложнений ЛАМ требуется дополнительная терапия, в соответствии с КП развившихся патологических состояний – тяжелая ДН, пневмоторакс, присоединение вторичных инфекций, бронхообструктивный синдром [20-29].

Статины (симвастатин) назначается при ЛАМ пациентам с хилотораксом, гиперлипидемией. Комбинация сиролимуса* и симвастатина обладают синергическим эффектом: ингибирует рост опухоли ксенотрансплантата, повышают регуляцию VEGF-D в условиях нормоксии (высокие уровни VEGF-D усиливает лимфангиогенез в узлах ЛАМ, выравнивают кисты легких, влияя на DLCO), предотвращает развитие кистозных поражений легких, блокирует активацию матриксной металлопротеиназы и предотвращает разрушение альвеол [30-32,35].

Бронхолитическая терапия небулизированной комбинацией М-холинолитика с β2 –агонистом - фенотерола гидробромид 500 мкг / ипратропия бромида моногидрат 261 мкг - показана пациентам с ЛАМ в случае развития бронхиальной обструкции на фоне прогрессирования [27-29].

Антибактериальная терапия показана пациентам с ЛАМ в случаях присоединения вторичной бактериальной пневмонии в соответствии с КП МЗ РК «Внебольничная пневмония». При развитии госпитальной инфекции у пациентов с ЛАМ антибактериальная терапия проводится в соответствии с международными клиническими рекомендациями [33,34].

3. Хирургическое вмешательство: нет.

4. Дальнейшее ведение [1,40,41]:

1. 1 раз в месяц в течение первых 3 месяцев, затем через каждые 3 месяца контроль:

 уровня сиролимуса* в крови

 общий анализ крови

 липидный профиль (холестерин, триглицериды, холестерин-ЛПВП, холестерин-ЛПНП)

 общий анализ мочи

2. Спирометрия каждые три месяца для пациентов с прогрессированием заболевания, 1 раз в год для стабильных пациентов

3. Контроль веса, отказ от курения

4. Легочная реабилитация,

5. Вакцинация от гриппа и пневмококковой инфекции, избегать применения живых вакцин во время приема сиролимуса*.

6. Отказ от приема комбинированных пероральных контрацептивов (содержащих эстроген, прогестерон), планирование беременности после консультации со специалистом, запрещение приема заместительной гормональной терапии в период постменопаузы.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности: см. Стационарный уровень.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1,29-32]

1. Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента (рисунок 10):

Рисунок 10. Карта наблюдения пациента с ЛАМ

2. Немедикаментозное лечение:

 Длительная кислородотерапия (ДКТ) пациентам с ЛАМ с клинически значимой гипоксемией в покое (при SрO2 менее 88% при дыхании комнатным воздухом).

 Легочная реабилитация (включающие аэробные и силовые тренировки).

3. Медикаментозное лечение

При госпитализации, независимо от ее причин, показано назначение или продолжение терапии сиролимусом*, при отсутствии клинически значимых побочных эффектов.

Перечень основных лекарственных средств [1,17,18,39-41].

В соответствии с правилами применения ЛС незарегистрированных на территории РК.

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятность назначения) [27-32,35].

При развитии осложнений ЛАМ требуется дополнительная терапия, в соответствии с КП МЗ РК развившихся патологических состояний – тяжелая ДН, ТЭЛА, пневмоторакс, присоединение вторичных инфекций, бронхообструктивный синдром, гиперлипидемии [20-29].

Симвастатин назначается при ЛАМ пациентам с хилотораксом, гиперлипидемией. Комбинация сиролимуса* и симвастатина обладают синергическим эффектом: ингибирует рост опухоли ксенотрансплантата, повышают регуляцию VEGF-D в условиях нормоксии (высокие уровни VEGF-D усиливает лимфангиогенез в узлах ЛАМ, выравнивают кисты легких, влияя на DLCO), предотвращает развитие кистозных поражений легких, блокирует активацию матриксной металлопротеиназы и предотвращает разрушение альвеол [30-32,35].

Антикоагулянты рекомендуется использовать у пациентов при развитии тромбоэмболических осложнений в соответствии с КП МЗ РК «Тромбоэмболия легочной артерии» [23-26].

Бронхолитическая терапия небулизированной комбинацией М-холинолитика с β2–агонистом - фенотерола гидробромид 500 мкг/ипратропия бромида моногидрат 261 мкг - показана пациентам с ЛАМ в случае развития бронхиальной обструкции на фоне прогрессирования ЛАМ [27-29].

Антибактериальная терапия показана пациентам с ЛАМ в случаях присоединения вторичной бактериальной пневмонии в соответствии с КП МЗ РК «Внебольничная пневмония». При развитии госпитальной инфекции у пациентов с ЛАМ антибактериальная пневмония проводится в соответствии с международными клиническими рекомендациями [33,34].

4. Хирургическое вмешательство [19,36,37]:

Трансплантация легких

Показания к трансплантации легких:

1. Функциональный класс III или IV по NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация)
2. Тяжелые нарушения функции легких:

 ОФВ1 ≤ 25% от должного значения

 DLсо ≤ 27% от должного значения

 гипоксемия в покое

Выживаемость после трансплантации 76, 56 и 51% через 1, 3 и 5 лет соответственно.

5. Дальнейшее ведение [1,40,41]:

1. 1 раз в месяц в течение первых 3 месяцев, затем через каждые 3 месяца контроль:

 уровня сиролимуса* в крови

 общий анализ крови

 липидный профиль (холестерин, триглицериды, холестерин-ЛПВП, холестерин-ЛПНП)

 общий анализ мочи

3. Спирометрия каждые 3 месяца для пациентов с прогрессированием заболевания, 1 раз в год - для стабильных пациентов

4. Контроль веса, отказ от курения

5. Легочная реабилитация,

6. Вакцинация от гриппа и пневмококковой инфекции, избегать применения живых вакцин во время приема сиролимуса*.

7. Отказ от приема комбинированных пероральных контрацептивов (содержащих эстроген, прогестерон), планирование беременности после консультации со специалистом, запрещение приема заместительной гормональной терапии в период постменопаузы.

6. Индикаторы эффективности лечения [40-41]:

Клиническое улучшение: наличие не менее двух следующих критериев в течение двух последовательных визитов в период от 3 до 6 месяцев лечения:

1. Уменьшение степени одышки.
2. Снижение уровня VEGF-D в сыворотке.
3. Уменьшение объема ангиомиолипом, лимфангиолейомиом и хилезных скоплений.
4. Функциональное улучшение (наличие не менее 2-х критериев):

 увеличение ФЖЕЛ ≥ 10 % (минимум 200 мл)

 увеличение DLco ≥ 15% (минимум 3 мл/мин/мм Hg)

 повышение SaO2 или PaO2 при проведении 6MWT (≥ 4% единиц, ≥ 4 мм Hg)