Криз отторжения почечного трансплантата

Краткое описание

Одобрен

Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

от «17» июня 2026 года

Протокол №255

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

КРИЗ ОТТОРЖЕНИЯ ПОЧЕЧНОГО ТРАНСПЛАНТАТА

Криз (эпизод) острого отторжения почечного трансплантата – это иммунологически опосредованное повреждение трансплантированной почки, сопровождающееся снижением её функции, обусловленное активацией клеточного и/или гуморального звена иммунного ответа против донорского органа.

Banff – это стандартизированная система оценки повреждений в биоптате почечного трансплантата, разработанная для диагностики отторжения трансплантата [5], [37] [39].

Decoy-клетки – уротелиальные клетки с характерными вирус-индуцированными изменениями (увеличенное ядро, базофильные внутриклеточные включения), выявляемые в моче и ассоциированные с инфекцией полиомавирусом, чаще всего BK вирус.

Исходное АД – это ежедневные стабильные показатели артериального давления до начала его повышения.

Вводная часть

Код(ы) Международной классификации болезней 10-го пересмотра (далее – МКБ-10), Международной классификации болезней 11-го пересмотра (далее – МКБ-11):

Дата разработки и пересмотра клинического протокола: 2014 год (пересмотр 2023/2026 год.)

Пользователи клинического протокола: врачи-нефрологи, патоморфологи, трансплантологи, урологи, ангиохирурги, анестезиологи-реаниматологи, врачи лабораторной диагностики.

Категория пациентов: взрослые.

Сокращения, используемые в клиническом протоколе:

Шкала уровня доказательности:

Классификация заболевания или состояния: [44]

● Острое TCMR

● Острое ABMR

● Острое смешанное TCMR + ABMR

● Хроническое активное ABMR

● Хроническое активное TCMR

Морфологическая классификация заболевания Banff-Kidney: [45]

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ: [1]

1. Диагностические критерии:

● снижение диуреза олигурия;

● нарастание периферических отёков, плеврит, асцит, отёк в проекции трансплантата;

● повышение артериального давления;

● боль в проекции трансплантата - чувство тяжести, локальный отёк;

● признаки общей интоксикации - слабость, снижение аппетита, головные боли, субфебрилитет;

● повышение уровня креатинина крови - рост ≥ 25 % от исходного, снижение СКФ;

● изменения в моче - появление или усиление протеинурии, лейкоцитурии, эритроцитурии, цилиндрурии.

Жалобы и анамнез: [1]

Жалобы:

● уменьшение диуреза, изменение цвета мочи;

● слабость, снижение аппетита;

● появление или усиление ранее имеющихся отёков;

● повышение артериального давления от исходного;

● боли в подвздошной области (в проекции трансплантата), чувство инородного тела.

Анамнез заболевания: В анамнезе ранее присутствующие эпизоды острого или хронического отторжения. Наличие DSA до трансплантации. Нарушение режима приёма иммуносупрессии, изменение дозы иммуносупрессивных препаратов, вирусные инфекции (BK, ЦМВ), беременность и роды, переливания крови.

Физикальное обследование: [1-3]

● прибавка в весе;

● бледность кожных покровов;

● аммиачный или уринозный запах изо рта;

● температура тела умеренно повышена (до 37,5–38°C) либо в норме;

● повышение АД, от исходного значения;

● отеки, пастозность голеней, отёки лица, генерализованные отеки при тяжёлом течении.

Локальный осмотр: при пальпации болезненность трансплантата, чувство инородного тела, напряжение в проекции трансплантата.

Лабораторные исследования: [15]

Основные лабораторные исследования:

● Определение лейкоцитарных HLA-антител в крови с расчетом средней интенсивности флуоресценции (MFI): наличие донор-специфических антител (DSA) с высоким уровнем MFI ассоциировано с развитием гуморального или смешанного типа отторжения; УД-B.

● ОАК: анемия, лейкоцитоз, нейтрофильный сдвиг; УД-B.

● БАК: (креатинин, мочевина, альбумин, С реактивный белок, калий) - повышение уровня креатинина, мочевины повышение уровня СРБ и снижение уровня альбумина, повышение уровня калия; УД-A.

● Концентрация такролимуса либо циклоспорина: повышенный либо пониженный уровень концентрации. (для дифференциальной диагностики и коррекции лечения); УД-C.

● ОАМ: протеинурия, гематурия, лейкоцитурия, цилиндрурия бактериурия; УД-C.

Дополнительные лабораторные исследования:

● Гистологическое исследование биоптата трансплантированной почки (согласно Banff-критериям), - «золотой стандарт» диагностики отторжения. Показание: световая микроскопия, иммуногистохимическое и электронно-микроскопическое исследование; УД-A.

● ПЦР на ЦМВ качественный количественный положительный результат не исключает отторжения, но требует дифференциации с биопсией трансплантата, так как лечение ЦМВ и острое отторжение различается. Проводится при положительном результате ИФА IgM на ЦМВ при наличии клинической картины ЦМВ;УД-C.

● ПЦР мочи, крови на BK virus: положительный результат указывает на наличие ВК вируса, назначается при наличии клинической картины полиомавирусной инфекции, наличие decoy клеток в моче; УД-B.

● ИФА на ВПГ IgG, IgM: положительный результат указывает на наличие ВПГ вируса, назначается при наличии клинической картины герпес вирусной инфекции; УД-B.

● Микробиологическое исследование мочи, с определением чувствительности к антибактериальным препаратам: положительный результат указывает на наличие инфекции мочевыводящих путей трансплантированной почки. Назначается при подозрении на инфекцию мочевыводящих путей; УД-С.

● Микроскопия мочи на «decoy» клетки: появление decoy может указывать на наличие BK вируса; (для дифференциальной диагностики).УД-C.

Инструментальные исследования: [15]

Основные инструментальные исследования: [41]

● УЗИ трансплантированной почки - отек паренхимы трансплантированной почки, утолщение паренхимы, сглаживание кортико-медуллярной дифференцировки; УД-С.

● УЗДГ трансплантированной почки: повышение IR ≥ 0,8 либо снижение IR ≤ 0,45; УД-С.

Дополнительные инструментальные исследования:

● УЗИ органов брюшной полости. Показания: подозрение на жидкость, абсцесс, осложнения после операции; УД-С.

● КТ органов брюшной полости. Показания: подозрение на гематому в проекции трансплантированной почки вследствие разрыва капсулы пересаженной почки, мочевой затёк как признак несостоятельности пузырно-мочеточникового анастомоза; УД-С.

● КТ брюшной полости с контрастированием (ангиография). показания: подозрение на тромбоз сосудов трансплантата, стеноз почечной артерии, неясная причина дисфункции трансплантата; УД-С.

● Пункционная биопсия трансплантированной почки с морфологическим исследованием - «золотой стандарт» диагностики отторжения; УД-A.

Показания:
Подозрение на острое или хроническое отторжение трансплантата;
Дифференциальная диагностика дисфункции трансплантата (токсичность ингибиторов кальциневрина, инфекционные поражения, рецидив первичного заболевания, системные заболевания, включая тромботическую микроангиопатию);
Оценка эффективности терапии отторжения трансплантата.

Консультация профильного специалиста:

Инфекционист: Показания: подозрение на инфекционные осложнения (ЦМВ, BK-вирус), с целью подтверждения/исключения инфекции, проведении дифференциальной диагностики с отторжением, определении тактики обследования и коррекции терапии.

Кардиолог: подозрение на кардиологические осложнения после трансплантации (гипертония, аритмии, сердечная недостаточность), с целью оценки функции сердца, дифференциальной диагностики с медикаментозными эффектами иммуносупрессии, определения необходимости коррекции терапии и ведения пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском.

Эндокринолог: подозрение на эндокринные нарушения после трансплантации (сахарный диабет, дислипидемия, гипотиреоз), с целью подтверждения/исключения эндокринной патологии, оценки влияния иммуносупрессии на метаболизм, дифференциальной диагностики симптомов и определения тактики коррекции терапии.

Алгоритм диагностики:

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ В СТАЦИОНАРНЫХ УСЛОВИЯХ: [18,19]

1. Немедикаментозное лечение:

Режим: общий - пациенту разрешено свободное передвижение по отделению и в пределах больницы (палата, коридор, лестница, территория).

Диета: с ограничением поваренной соли и белка, направлена на щажение функции почек и уменьшение отёков.

Плазмаферез выполняется в объеме 3–6 сеансов через день. Сеансы плазмафереза, каскадного плазмафереза при гуморальном смешанном отторжении с целью снижения титра антител. [18,19]

Плазмаферез показан при подтверждённом или высоко вероятном антитело-опосредованном отторжении (ABMR), в частности:

● Наличием донор-специфических антител (DSA) в сыворотке;

● Морфологические признаки ABMR по биопсии (включая C4d-позитивность или признаки микроваскулярного повреждения);

● Рост креатинина / ухудшение функции трансплантата без иной очевидной причины;

● Рефрактерное или тяжёлое течение отторжения (в комбинации с другими методами).

Длительность и режим:

● количество сеансов: обычно 3–6, при тяжёлом течении - до 7-10;

● частота: через день;

● длительность одного сеанса: 2–4 часа (зависит от объёма циркулирующей плазмы и метода);

● объём замещения: 1–1,5 объёма плазмы за сеанс;

● курс лечения: 1–2 недели, с коррекцией по клинико-лабораторному ответу.

2. Медикаментозное лечение: [15]

При клинических признаках острого отторжения до верификации диагноза проводится пульс-терапия глюкокортикостероидами.

Лечение Т-клеточно-опосредованного отторжения (TCMR): Основой терапии является пульс-терапия глюкокортикостероидами с последующим переходом на поддерживающие дозы. При лёгких формах этого достаточно без усиления базисной иммуносупрессии. При тяжелых и/или стероид-резистентных формах дополнительно применяется антилимфоцитарная терапия.

Проводится оптимизация базисной иммуносупрессивной терапии (ингибиторы кальциневрина и микофенолаты) с коррекцией доз под целевые уровни, согласно клиническому протоколу «Трансплантация почки».

Лечение антитело-опосредованного отторжения (ABMR): Проводится комплексная терапия, включающая удаление циркулирующих антител и их подавление. Используются плазмаферез с последующим введением внутривенного иммуноглобулина, а также анти-B-клеточная терапия. Проводится оптимизация базисной иммуносупрессивной терапии (ингибиторы кальциневрина и микофенолаты) с коррекцией доз под целевые уровни, согласно клиническому протоколу «Трансплантация почки».

Смешанное отторжение TCMR + ABMR

Проводится комбинированная терапия с применением подходов, используемых при T-клеточно-опосредованном и антитело-опосредованном отторжении.

Лечение хронического активного TCMR либо ABMR проводится по аналогичной схеме в зависимости от типа отторжения, но в данном случае помимо активного воспаления уже присутствуют хронические структурные повреждения трансплантата (фиброз, атрофия канальцев и др.). Поэтому эффективность лечения ниже, а цель заключается не столько в полном восстановлении функции, сколько в замедлении дальнейшего ухудшения.

Лечение отторжения осуществляется на фоне продолжения базисной трехкомпонентной иммуносупрессивной терапии, требующей коррекции и включающей ингибитор кальциневрина, ММФ или МФК и глюкокортикостероиды.[12]

Поддерживающая терапия

При наличии либо развитии выраженной дисфункции трансплантированной почки, олигурии/анурии, рефрактерной гипергидратации, гиперкалиемии, метаболического ацидоза или уремических осложнений пациенту может потребоваться проведение заместительной почечной терапии (гемодиализа) согласно клиническому протоколу «Хроническая болезнь почек у взрослых» и «Острая почечная недостаточность (острое почечное повреждение)».

Дополнительные лекарственные средства:

● Лечение артериальной гипертензии проводится, согласно клиническому протоколу, «Артериальная гипертензия».

● Лечение почечной недостаточности проводится согласно клиническому протоколу «Хроническая болезнь почек у взрослых».

● Лечение и профилактика цитомегаловирусной инфекции проводится согласно клиническому протоколу «Цитомегаловирусная инфекция».

Коррекция профилактической дозы валганцикловира в зависимости от уровня клиренса креатинина (скорость клубочковой фильтрации – СКФ).

Основные лекарственные средства:

Дополнительные лекарственные средства:

Инфузия Ритуксимаб, проводится в условиях стационара. За 30-60 минут до начала введения необходимо выполнить премедикацию: парацетамол 500–1000 мг внутрь за 30–60 мин до инфузии + хлоропирамин 20 мг внутривенно или внутримышечно за 30–60 мин до инфузии + глюкокортикостероид Метилпреднизолон 100 мг в/в за 30 мин до инфузии.

Концентрация такролимуса первые 1–3 месяца после трансплантации почки для большинства пациентов составляет 8–15 нг/мл. Далее с 3 по 12 месяцев после трансплантации целевая концентрация снижается до 7–12 нг/мл. Постепенно доза препарата корректируется в зависимости от состояния пациента. В отдалённом периоде (более 12 месяцев после трансплантации) целевая концентрация находится на уровне 5–10 нг/мл.

Целевой уровень концентрации циклоспорина в крови 100–400 нг/мл в первые месяцы после операции, спустя 3 месяца доза может снижаться до 100–250 нг/мл.

Коррекция целевого диапазона ингибиторов кальциневрина в зависимости от состояния и индивидуальных особенностей пациента.

Алгоритм лечения:

3. Хирургическое лечение:

Нефрэктомии трансплантата

Показания:

● тромбоз трансплантированной почки;

● разрыв трансплантированной почки с кровотечением;

● хроническое отторжение трансплантата почки с необратимой утратой его функции и развитием связанных с ним осложнений;

● синдром непереносимости трансплантата (graft intolerance syndrome), проявляющийся лихорадкой, болью и болезненностью в области трансплантата, его увеличением, гематурией и признаками системного воспалительного ответа на фоне нефункционирующего трансплантата;

● инфекция или сепсис: тяжелая инфекция источником, который является трансплантированная почка [13]

Противопоказания:
Тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания
Тяжёлые дыхательные нарушения
Выраженные нарушения свертываемости крови

При наличии противопоказаний к нефрэктомии трансплантата проводится коррекция потенциально обратимых нарушений, консервативная терапия и/или применение малоинвазивных методов лечения с последующим решением вопроса о возможности отсроченного хирургического вмешательства.

Риски осложнений:

● кровотечение;

● тромбоз магистральных сосудов;

● лимфоцеле;

● инфицирование послеоперационной раны;

Анестезиологическое пособие:

Общая анестезия (эндотрахеальная интубация).

4. Дальнейшее ведение: [42]

● Амбулаторное наблюдение нефролога 1 раз в неделю по месту жительства в течение 1 месяца, далее 1 раз в 2 недели в течение 3 месяцев, далее 1 раз в месяц пожизненно.

● Определение лейкоцитарных HLA-антител 1 раз в 6 месяцев пожизненно;

● Контроль уровня креатинина, мочевины калия, СРБ 1 раз в неделю в течение 1 месяца, далее 1 раз в 2 недели в течение 3 месяцев, далее 1 раз в месяц до 1 года, далее 1 раз в 3 месяца пожизненно.

● Контроль уровня такролимуса либо циклоспорина 1 раз в неделю в течение месяца, далее 1 раз в месяц до 6 месяцев, далее 1 раз в 3 месяца пожизненно.

● Контроль ПЦР на ЦМВ 1 раз в месяц в течение 3 месяцев, далее 1 раз в 6 месяцев в течение 2 лет.

● УЗИ и УЗДГ трансплантата почки 1 раз в неделю в течение 1 месяца, далее 1 раз в месяц до 6 месяцев, далее 1 раз в 6 месяцев пожизненно.

Все пациенты нуждаются в противовирусной профилактике, так как имеют повышенный риск развития ЦМВ. Лечение проводится согласно клиническому протоколу «Цитомегаловирусная инфекция у взрослых».

5. Индикаторы эффективности лечения: [43]

Эффективность терапии отторжения почечного трансплантата оценивается по совокупности функциональных, ультразвуковых, морфологических, иммунологических и клинических критериев и зависит от типа иммунного повреждения (острое или хроническое активное TCMR, острое или хроническое активное ABMR). Положительный ответ характеризуется снижением уровня сывороточного креатинина ≥ 25% от исходного, нормализацией диуреза, снижением индекса резистентности (RI ≤ 0,8), регрессом активности по классификации Banff, снижением уровня донор-специфических антител (DSA) более чем на 50% (при ABMR), а также отсутствием вирусной репликации (BK-virus, CMV).

При остром TCMR основным критерием эффективности является регресс острого клеточного воспаления с потенциальной обратимостью морфологических изменений при своевременно начатой терапии. При хроническом активном TCMR целью лечения является подавление активного воспалительного компонента и стабилизация функции трансплантата на фоне необратимых фиброзно-атрофических изменений.

При остром ABMR терапевтический ответ определяется снижением гуморальной иммунной активности и улучшением либо стабилизацией функции трансплантата при возможной персистенции хронических морфологических изменений. При хроническом активном ABMR ключевым критерием эффективности является замедление прогрессирования трансплантационной васкулопатии и микрососудистого повреждения с частичным снижением иммунологической активности без обязательной морфологической обратимости.